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AVVERTIMENTO

Reazioni di infusione di cardiomiopatia Tossicità embrionale e tossicità polmonare

Cardiomiopatia

La somministrazione di prodotti trastuzumab può comportare insufficienza cardiaca sub-clinica e clinica. L'incidenza e la gravità erano più alte nei pazienti che ricevevano trastuzumab con regimi di chemioterapia contenenti antraciclina.

Valuta la funzione ventricolare sinistra in tutti i pazienti prima e durante il trattamento con Trazimera. Interrompere il trattamento trazimera in pazienti che ricevono terapia adiuvante e trattengono trazimera in pazienti con malattia metastatica per una riduzione clinicamente significativa della funzione ventricolare sinistra [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni di infusione; Tossicità polmonare

La somministrazione di prodotti trastuzumab può comportare reazioni di infusione gravi e fatali e tossicità polmonare. I sintomi di solito si verificano durante o entro 24 ore dalla somministrazione. Interrompere l'infusione di trazimera per dispnea o clinicamente significativa ipotensione . Monitorare i pazienti fino a quando i sintomi si risolvono completamente. Interrompere la trazimera per anafilassi dell'angioedema pneumonite interstiziale o acuta Sindrome da distress respiratorio [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicità dell'embrione-fetale

L'esposizione ai prodotti di trastuzumab durante la gravidanza può causare sequenze di oligoidramnios e oligoidramnios che si manifestano come anomalie scheletriche di ipoplasia polmonare e morte neonatale. Consiglia i pazienti di questi rischi e la necessità di una contraccezione efficace [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Descrizione per Trazimera

Trastuzumab-Qyyp è un anticorpo monoclonale di igg1 kappa umanizzato che si lega selettivamente con un'elevata affinità al dominio extracellulare della proteina del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano HER2. Trastuzumab-Qyyp è prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante in una coltura di cellule di mammifero (ovaio del criceto cinese).

Trazimera (Trastuzumab-Qyyp) per iniezione è una polvere liofilizzata senza conservanti bianchi sterili con un aspetto simile a una torta per la somministrazione endovenosa.

Ogni fiala a dosi multipla di Trazimera offre 420 mg di trastuzumab-qyyp 7,9 mg di l-istidina 9,5 mg L-isistidina HCl monoidrato 1,7 mg polisorbato 20 e 386 mg di saccarosio. La ricostituzione con 20 ml del diluente appropriato (BWFI o SWFI) produce una soluzione contenente 21 mg/ml di trastuzumab-qyyp che offre 20 mL (420 mg di trastuzumab-qyyp) a un pH di circa 6. Se trazimera viene ricostituita con SWFI senza preservativa la soluzione a singola dose.

Usi per Trazimera

Cancro al seno adiuvante

Trazimera è indicato per il trattamento adiuvante del nodo che sovraesprime HER2 positivo o nodo negativo (ER/PR negativo o con una caratteristica ad alto rischio [vedi Studi clinici ] tumore al seno

• Come parte di un regime di trattamento costituito da doxorubicina ciclofosfamide e paclitaxel o docetaxel
• Come parte di un regime di trattamento con docetaxel e carboplatino
• come un singolo agente a seguito di terapia a base di antraciclina multi-modalità.

Seleziona i pazienti per la terapia in base a una diagnostica compagna approvata dalla FDA per un prodotto trastuzumab [vedi Dosaggio e amministrazione

Cancro al seno metastatico

Trazimera è indicato:

• In combinazione con paclitaxel per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico che sovraesprime HER2
• Come singolo agente per il trattamento del carcinoma mammario che sovraesprime HER2 in pazienti che hanno ricevuto uno o più chemioterapia regimi per la malattia metastatica.

Seleziona i pazienti per la terapia in base a una diagnostica compagna approvata dalla FDA per un prodotto trastuzumab [vedi Dosaggio e amministrazione

Cancro gastrico metastatico

Trazimera è indicato in combinazione con cisplatino e capecitabina o 5-fluorouracile per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico metastatico o gastroesofageo che non ha ricevuto un trattamento precedente per malattia metastatica.

Seleziona i pazienti per la terapia in base a una diagnostica compagna approvata dalla FDA per un prodotto trastuzumab [vedi Dosaggio e amministrazione

Noioso per il ricercatore

Selezione del paziente

Seleziona i pazienti in base alla sovraespressione della proteina HER2 o all'amplificazione del gene HER2 nei campioni tumorali [vedi Indicazioni E Studi clinici ]. Assessment of HER2 protein overexpression E HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancros by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of HER2 protein overexpression E HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

La valutazione della sovraespressione della proteina HER2 e dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma gastrico metastatico deve essere eseguita utilizzando test approvati dalla FDA specificamente per i tumori gastrici a causa delle differenze negli istopatologia gastrica rispetto al seno, compresa la colorazione della membrana incompleta e la colorazione eterogenea più frequente di HER2 osservata nei cancelli gastrici.

Le prestazioni del test improprie, incluso l'uso di mancata utilità dei tessuti fissi in modo non ottimale di utilizzare la deviazione dei reagenti specificati da specifiche istruzioni del dosaggio e il mancato includere controlli appropriati per la convalida del dosaggio può portare a risultati inaffidabili.

Dosi e programmi consigliati

• Non somministrare come spinta e bolo per via endovenosa. Non mescolare trazimera con altri farmaci.
• Non sostituire Trazimera (trastuzumab-qyyp) con o con Ado-trastuzumab emtansina.

Trattamento adiuvante Cancro al seno

Somministrare secondo una delle seguenti dosi e programmi per un totale di 52 settimane di terapia trazimera:

Durante e seguendo paclitaxel docetaxel o docetaxel e carboplatino:

• Dose iniziale di 4 mg/kg come infusione endovenosa per oltre 90 minuti, quindi a 2 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30 minuti a settimana durante la chemioterapia per le prime 12 settimane (paclitaxel o docetaxel) o 18 settimane (docetaxel e carboplatino).
• Una settimana dopo l'ultima dose settimanale di Trazimera somministrano Trazimera a 6 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30-90 minuti ogni tre settimane.

Come singolo agente entro tre settimane dal completamento dei regimi di chemioterapia a base di antraciclina multi-modalità:

• Dose iniziale a 8 mg/kg come infusione endovenosa per 90 minuti.
• Dosi successive a 6 mg/kg come infusione endovenosa oltre 30-90 minuti ogni tre settimane [vedi Considerazioni sul dosaggio importanti ]
• Non è raccomandato l'estensione del trattamento adiuvante oltre un anno [vedi Reazioni avverse ].

Trattamento metastatico Cancro al seno

• Somministrare trazimera da solo o in combinazione con Paclitaxel a una dose iniziale di 4 mg/kg come infusione endovenosa di 90 minuti seguita da successive dosi una volta settimanali di 2 mg/kg come infusioni endovenose di 30 minuti fino alla progressione della malattia.

Cancro gastrico metastatico

• Somministrare trazimera a una dose iniziale di 8 mg/kg come infusione endovenosa di 90 minuti seguita da dosi successive di 6 mg/kg come infusione endovenosa per oltre 30-90 minuti ogni tre settimane fino alla progressione della malattia [vedi Considerazioni sul dosaggio importanti ].

Considerazioni sul dosaggio importanti

Se il paziente ha perso una dose di trazimera di una settimana o meno, la solita dose di manutenzione (programma settimanale: 2 mg/kg; programma di tre settimane: 6 mg/kg) dovrebbe essere somministrata il più presto possibile. Non aspettare fino al prossimo ciclo pianificato. Le successive dosi di manutenzione di Trazimera devono essere somministrate rispettivamente 7 giorni o 21 giorni dopo gli orari settimanali o tre settimane.

Se il paziente ha perso una dose di trazimera di più di una settimana, una dose di ricarica di trazimera dovrebbe essere somministrata per circa 90 minuti (programma settimanale: 4 mg/kg; programma di tre settimane: 8 mg/kg) il prima possibile. Le successive dosi di manutenzione di Trazimera (programma settimanale: 2 mg/kg; programma di tre settimane 6 mg/kg) dovrebbero essere amministrate 7 giorni o 21 giorni dopo, in base agli orari settimanali o di tre settimane.

Reazioni di infusione

[Vedere Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

• Diminuire il tasso di infusione per reazioni di infusione lievi o moderate
• Interrompere l'infusione in pazienti con dispnea o ipotensione clinicamente significativa
• Interrompere le trazimera per reazioni di infusione gravi o potenzialmente letali.

Cardiomiopatia

[Vedere Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) prima dell'inizio di Trazimera e a intervalli regolari durante il trattamento. Trattenere il dosaggio di Trazimera per almeno 4 settimane per una delle seguenti:

• ≥ 16% diminuzione assoluta di LVEF dai valori di pre-trattamento
• LVEF al di sotto dei limiti istituzionali della riduzione assoluta normale e ≥ 10% di LVEF dai valori di pretrattamento.

Trazimera può essere ripresa se entro 4-8 settimane la LVEF ritorna a limiti normali e la diminuzione assoluta dal basale è ≤ 15%. Interrompere permanentemente la trazimera per un declino persistente (> 8 settimane) LVEF o per la sospensione del dosaggio di trazimera in più di 3 occasioni per la cardiomiopatia.

Preparazione per l'amministrazione

Per prevenire gli errori dei farmaci è importante verificare le etichette della fiala per garantire che il farmaco venga preparato e somministrato sia trazimera (Trastuzumab-Qyyp) e non Ado-Trastuzumab emtansina.

420 mg di fiala a dosi multipla

Ricostituzione

Ricostituire ogni fiala di 420 mg di trazimera con 20 ml di acqua batteriostatica per iniezione (BWFI) contenente 1,1% di alcool benzilico come conservante per produrre una soluzione a dose multipla contenente 21 mg/mL Trastuzumab-Qyyp che offre 20 ml (420 mg di trastuzumab-Qyyp). Nei pazienti con ipersensibilità nota all'alcool benzilico ricostituire con 20 ml di acqua sterile per iniezione (SWFI) senza conservante per produrre una soluzione a uso singolo.

Utilizzare una tecnica asettica appropriata quando si esegue le seguenti fasi di ricostituzione:

• L'uso di una siringa sterile inietta lentamente i 20 ml di diluente nella fiala contenente la polvere liofilizzata di trazimera che ha un aspetto simile a una torta. La fiala ricostituita produce una soluzione per l'uso a dosi multipla contenente 21 mg/ml di trastuzumab-qyyp.
• Fai girare delicatamente la fiala per aiutare la ricostituzione. Non agitare.
• Un leggero foaming del prodotto può essere presente al momento della ricostituzione. Lasciare che la fiala sia indisturbata per circa 5 minuti.
• I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Ispezionare visivamente per particolati e scolorimento. La soluzione dovrebbe essere priva di particolati visibili trasparenti a leggermente opalescenti e incolori a marrone giallo pallido.
• Conservare la trazimera ricostituita in frigorifero a 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F); Scartare Trazimera inutilizzato dopo 28 giorni. Se Trazimera viene ricostituita con SWFI Senza l'uso del conservante immediatamente e scartare qualsiasi porzione inutilizzata. Non congelare.

Diluizione

• Determina la dose (mg) di Trazimera [vedi Dosi e programmi consigliati ].
• Calcola il volume della soluzione trazimera ricostituita da 21 mg/ml necessaria.
• Prelevare questo importo dalla fiala e aggiungerlo a una sacca di infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP. Non utilizzare la soluzione di destrosio (5%).
• Invertire delicatamente la borsa per mescolare la soluzione.
• La soluzione di trazimera per l'infusione diluita in polivinilcloruro polietilene polipropilene o sacchetti di acetato di etilene vinilico o bottiglie endovenose di vetro contenenti 0,9% di sodio iniezione USP deve essere immagazzinato a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) per non più di 24 ore prima di usare. Non congelare.

150 mg di fiala monodose

Ricostituzione

Ricostituire ogni flaciatura da 150 mg di trazimera con 7,4 ml di acqua sterile per iniezione (SWFI) (non fornita) per produrre una soluzione a dose singola contenente 21 mg/ml di Trastuzumab-Qyyp che offre 7,15 ml (150 mg di Trastuzumab-Qyyp).

Utilizzare una tecnica asettica appropriata quando si esegue le seguenti fasi di ricostituzione:

• L'uso di una siringa sterile inietta lentamente 7,4 ml di SWFI (non fornita) nella fiala contenente la polvere liofilizzata di trazimera che ha un aspetto simile a una torta. La fiala ricostituita produce una soluzione per l'uso a dose singola contenente 21 mg/ml di trastuzumab-qyyp.
• Fai girare delicatamente la fiala per aiutare la ricostituzione. Non agitare.
• Un leggero foaming del prodotto può essere presente al momento della ricostituzione. Lasciare che la fiala sia indisturbata per circa 5 minuti.
• I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Ispezionare visivamente per particolati e scolorimento. La soluzione dovrebbe essere priva di particolati visibili trasparenti a leggermente opalescenti e incolori a marrone giallo pallido.
• Utilizzare la soluzione Trazimera immediatamente dopo la ricostituzione con SWFI in quanto non contiene conservanti ed è destinato solo a dose singola. Se non utilizzato conservare immediatamente la soluzione Trazimera ricostituita per un massimo di 24 ore a 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F); Scartare Trazimera non utilizzato dopo 24 ore. Non congelare.

Diluizione

• Determina la dose (mg) di Trazimera [vedi Dosi e programmi consigliati ].
• Calcola il volume della soluzione trazimera ricostituita da 21 mg/ml necessaria.
• Prelevare questo importo dalla fiala e aggiungerlo a una sacca di infusione contenente 250 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP. Non utilizzare la soluzione di destrosio (5%).
• Invertire delicatamente la borsa per mescolare la soluzione.
• La soluzione di trazimera per l'infusione diluita in polivinilcloruro polietilene polipropilene o sacchetti di acetato di etilene vinilico o bottiglie endovenose di vetro contenenti 0,9% di sodio iniezione USP deve essere immagazzinato a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) per non più di 24 ore prima di usare. Discard after 24 hours. This storage time is additional to the time alBassoed for the reconstituted vials. Non congelare.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Per iniezione: 150 mg di trazimera come polvere liofilizzata bianca in una fiala monodosaggio.
• Per iniezione: 420 mg di trazimera come polvere liofilizzata bianca in una fiala a dose multipla.

Stoage e maneggevolezza

420 mg di fiala a dosi multipla

Ricerca (trastuzumab-qyyp) per iniezione 420 mg/fiala viene fornita in una fiala a dosi multipla come polvere liofilizzata bianca sterile. Ogni cartone contiene una fiala a dose multipla di trazimera e una fiala (20 ml) di acqua batteriostatica per iniezione (BWFI) contenente alcool benzilico dell'1,1% come conservante.

Ndc 0069-0305-01.

150 mg di fiala monodose

Ricerca (Trastuzumab-Qyyp) per iniezione di 150 mg/fiala viene fornito in una fiala monodose come polvere liofilizzata bianca sterile. Ogni cartone contiene una fiala monodose di trazimera.

Ndc 0069-0308-01.

Magazzinaggio

Conservare le fiale di trazimera in frigorifero da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) nel cartone originale per proteggere dalla luce.

Se necessario, fiale di trazimera non aperte possono essere rimosse dal frigorifero e conservate a temperatura ambiente fino a 30 ° C (86 ° F) per un singolo periodo fino a 3 mesi nel cartone originale per proteggere dalla luce. Una volta rimosso dal frigorifero non tornano al frigorifero e scartano dopo 3 mesi o dalla data di scadenza stampata sulla fiala prima che si verifichi per primo. Scrivi la data di scadenza rivista nello spazio fornito sull'etichettatura del cartone.

Prodotto da: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Cork Ireland. Revisionato: nov 2020

Effetti collaterali per Trazimera

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:

• Cardiomiopatia [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di infusione [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità dell'embrione-fetale [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Tossicità polmonare [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Esacerbazione della chemioterapia Neutropenia [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che ricevono prodotti di trastuzumab nell'impostazione del carcinoma mammario adiuvante e metastatico sono le reazioni di infusione di vomito di nausea febbre di diarrea infezioni da diarrea aumentate per la tosse fatica di fatica di dispnea neutropenia anemia e mialgia. Le reazioni avverse che richiedono l'interruzione o l'interruzione del trattamento del prodotto trastuzumab includono un significativo declino della CHF nella funzione cardiaca ventricolare sinistra reazioni di infusione grave e tossicità polmonare [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nell'impostazione del carcinoma gastrico metastatico le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) che sono state aumentate (differenza ≥ 5%) nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia sono stati la neutropenia diarrea anemia anemia e la dimissione della demissiva e la disfiggizione della disfiggenia. Le reazioni avverse più comuni che hanno comportato l'interruzione del trattamento del trastuzumab in assenza di progressione della malattia sono state la diarrea di infezione e la neutropenia febbrile.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Cancro al seno adiuvante Studies

I dati seguenti riflettono l'esposizione alla terapia di trastuzumab di un anno attraverso tre studi randomizzati di studi di etichette aperte 1 2 e 3 con (n = 3678) o senza (n = 3363) trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario.

I dati riassunti nella Tabella 3 di seguito dallo studio 3 riflettono l'esposizione al trastuzumab in 1678 pazienti; La durata del trattamento mediano è stata di 51 settimane e il numero medio di infusioni è stato 18. Tra i 3386 pazienti arruolati nell'osservazione e un anno di trastuzumab braccia di studio 3 a una durata mediana del follow-up di 12,6 mesi nel braccio di trastuzumab L'età media era di 49 anni (intervallo: 21-80 anni) 83% dei pazienti erano caucasiani e il 13% erano asiatici.

Tabella 3 Reazioni avverse per lo studio 3* Tutti i gradi ^†

Nello Studio 3 è stato anche eseguito un confronto tra il trattamento trastuzumab di 3 settimane per due anni contro un anno. Il tasso di disfunzione cardiaca asintomatica è stato aumentato nel braccio di trattamento del trastuzumab a 2 anni (NULL,1% contro 4,6% nel braccio di trattamento del trastuzumab di un anno). Più pazienti hanno sperimentato almeno una reazione avversa di grado 3 o superiore nel braccio di trattamento del trastuzumab a 2 anni (NULL,4%) rispetto al braccio di trattamento del trastuzumab di un anno (NULL,3%).

I dati di sicurezza degli studi 1 e 2 sono stati ottenuti da 3655 pazienti di cui 2000 hanno ricevuto trastuzumab; La durata del trattamento mediano è stata di 51 settimane. L'era mediana era di 49 anni (intervallo: da 24 a 80); L'84% dei pazienti era bianco 7% nero 4% ispanico e 3% asiatico.

Nello studio 1 solo eventi di eventi avversi di grado 2 di grado 2 e dispnea di grado 2 a 5 sono stati raccolti durante e per un massimo di 3 mesi dopo il trattamento specificato dal protocollo. The following non-cardiac adverse reactions of Grade 2 to 5 occurred at an incidence of at least 2% greater among patients receiving trastuzumab plus chemotherapy as compared to chemotherapy alone: ​​fatigue (29.5% vs. 22.4%) infection (24.0% vs. 12.8%) hot flashes (17.1% vs. 15.0%) anemia (12.3% vs. 6.7%) dyspnea (11.8% vs. 4,6%) eruzione cutanea/desquamazione (NULL,9%vs. 7,6%) Leucopenia (NULL,5%vs. 8,4%) Neutropenia (NULL,4%vs. 4,3%) mal di testa (NULL,2%vs. 3,8%) dolore (NULL,5%vs. 3,0%) edema (NULL,7%vs. 2,7%) e Insomnia (NULL,3%vs. 1,5). La maggior parte di questi eventi era di grado 2 di gravità.

Nello studio 2 La raccolta dei dati era limitata alle seguenti reazioni avverse legate al trattamento attribuite dallo investigatore: tossicità ematologica di grado 4 e 5 NCI-CTC di grado 4 e 5 di grado 3 a 5 tossicità non ematologiche selezionate di grado 2 a 5 tossicità associate a taxi (Myalgia Arthralgies cambi motouropatia e neuropatia sensoriale) e neuropatia sensoriale e di grado 1 a 5 tossicità cardiaci e che sono state associate al tassazione e al myalgia (Myalgia Myalgia Artratralgias ha cambiato la neuropatia motivata e sensoriale) e la neuropatia sensoriale) e la neuropatia di grado 1 a 5 a 5 a causa di tossicità carittali e di cardio. Trattamento trastuzumab. Le seguenti reazioni avverse non cardiache di grado 2 a 5 si sono verificate con un'incidenza di almeno il 2% maggiore tra i pazienti che hanno ricevuto trastuzumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia: artralgia (NULL,2% vs 9,1%) variazioni del chiodo (NULL,5% vs. 6,8%) Dyspnea (NULL,4% vs. 0,2%) e diarrha (NULL,2%). La maggior parte di questi eventi era di grado 2 di gravità.

I dati di sicurezza dello studio 4 riflettono l'esposizione al trastuzumab come parte di un regime di trattamento adiuvante di 2124 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento dello studio [AC-Th: n = 1068; TCH: n = 1056]. La durata complessiva del trattamento mediano è stata di 54 settimane sia nelle braccia AC-Th e TCH. Il numero mediano di infusioni era 26 nel braccio AC-Th e 30 nel braccio TCH, comprese le infusioni settimanali durante la fase di chemioterapia e ogni tre settimane di dosaggio nel periodo di monoterapia. Tra questi pazienti l'età media era di 49 anni (range da 22 a 74 anni). Nello studio 4 il profilo di tossicità era simile a quello riportato negli studi 1 2 e 3, ad eccezione di una bassa incidenza di CHF nel braccio TCH.

Cancro al seno metastatico Studies

I dati seguenti riflettono l'esposizione al trastuzumab in uno studio randomizzato di studio di etichetta aperta 5 della chemioterapia con (n = 235) o senza (n = 234) trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico e uno studio a braccio singolo (studio 6; n = 222) in pazienti con carcinoma mammario metastatico. I dati nella Tabella 4 si basano sugli studi 5 e 6.

Tra i 464 pazienti trattati nello studio 5 L'età media era di 52 anni (intervallo: da 25 a 77 anni). L'ottantanove per cento era bianco 5% nero 1% asiatico e 5% altri gruppi razziali/etnici. Tutti i pazienti hanno ricevuto 4 mg/kg di dose iniziale di trastuzumab seguito da 2 mg/kg a settimana. Le percentuali di pazienti che hanno ricevuto un trattamento trastuzumab per ≥ 6 mesi e ≥ 12 mesi erano rispettivamente del 58% e del 9%.

Tra i 352 pazienti trattati in studi a singolo agente (213 pazienti dello studio 6) l'età media era di 50 anni (intervallo da 28 a 86 anni) l'86% erano bianchi il 3% erano neri il 3% erano asiatici e l'8% in altri gruppi razziali/etnici. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto 4 mg/kg di dose iniziale di trastuzumab seguito da 2 mg/kg a settimana. Le percentuali di pazienti che hanno ricevuto un trattamento trastuzumab per ≥ 6 mesi e ≥ 12 mesi erano rispettivamente del 31% e del 16%.

Tabella 4 Incidenza per paziente di reazioni avverse che si verificano in ≥5% dei pazienti in studi non controllati o

Cancro gastrico metastatico

I dati seguenti si basano sull'esposizione di 294 pazienti a trastuzumab in combinazione con una fluoropirimidina (Capecitabina o 5-FU) e cisplatino (Studio 7). Nel braccio di chemioterapia di trastuzumab più la dose iniziale di trastuzumab 8 mg/kg è stata somministrata il giorno 1 (prima della chemioterapia) seguita da 6 mg/kg ogni 21 giorni fino alla progressione della malattia. Il cisplatino è stato somministrato a 80 mg/m ² il giorno 1 e la fluoropirimidina è stata somministrata come capecitabina 1000 mg/m ² Oralmente due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 o 5-fluorouracil 800 mg/m ² /giorno come un continuo giorno di infusione per via endovenosa da 1 a 5. La chemioterapia è stata somministrata per sei cicli di 21 giorni. La durata mediana del trattamento con trastuzumab è stata di 21 settimane; Il numero mediano di infusioni di trastuzumab somministrate era di otto.

Tabella 5 Studio 7: incidenza per paziente di reazioni avverse di tutti i gradi (incidenza ≥ 5% tra armi) o grado 3/4 (incidenza> 1% tra armi) e maggiore incidenza nel braccio trastuzumab

Le seguenti sottosezioni forniscono ulteriori dettagli sulle reazioni avverse osservate negli studi clinici sul carcinoma mammario adiuvante carcinoma mammario metastatico carcinoma gastrico metastatico o esperienza post-marketing.

Cardiomiopatia

La misurazione seriale della funzione cardiaca (LVEF) è stata ottenuta negli studi clinici nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario. Nello studio 3 la durata mediana del follow-up è stata di 12,6 mesi (NULL,4 mesi nel braccio di osservazione; 12,6 mesi nel braccio trastuzumab a 1 anno); e negli studi 1 e 2 7,9 anni nel braccio ACT 8,3 anni nel braccio AC-Th. Negli studi 1 e 2 6% di tutti i pazienti randomizzati con valutazione post-AC LVEF non è stato consentito iniziare il trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia CA a causa della disfunzione cardiaca (LVEF

Tabella 6* Incidenza per paziente di nuova disfunzione miocardica di insorgenza (da LVEF) Studi 1 2 3 3 e 4

Figura 1: Studi 1 e 2: incidenza cumulativa del tempo al primo declino LVEF di ≥ 10 punti percentuali dal basale e fino al 50% con la morte come evento di rischio concorrente

Il tempo 0 è l'inizio della terapia Paclitaxel o Trastuzumab Paclitaxel.

Figura 2: Studio 3: incidenza cumulativa del tempo al primo declino LVEF di ≥ 10 punti percentuali dal basale e fino al 50% con la morte come evento di rischio concorrente

L'ora 0 è la data di randomizzazione.

Figura 3: Studio 4: incidenza cumulativa del tempo al primo declino LVEF di ≥10 punti percentuali dal basale e fino al 50% con la morte come evento di rischio concorrente

L'ora 0 è la data di randomizzazione.

L'incidenza del trattamento insufficienza cardiaca congestizia emergente tra i pazienti negli studi metastatici per il carcinoma mammario è stata classificata per la gravità usando il sistema di classificazione dell'associazione cardiaca di New York (I -IV in cui IV è il livello più grave di insufficienza cardiaca) (vedi Tabella 2). Negli studi metastatici per il carcinoma mammario la probabilità di disfunzione cardiaca era più alta nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab contemporaneamente con antracicline.

Nello studio 7 5,0% dei pazienti nel braccio di trastuzumab più chemioterapia rispetto all'1,1% dei pazienti nella sola chemioterapia ha avuto un valore LVEF inferiore al 50% con una riduzione assoluta ≥ 10% di LVEF dai valori di pretrattamento.

Reazioni di infusione

Durante la prima infusione con trastuzumab i sintomi più comunemente riportati sono stati i brividi e la febbre che si verifica in circa il 40% dei pazienti in studi clinici. I sintomi sono stati trattati con paracetamolo difenidramina e meperidina (con o senza riduzione del tasso di infusione di trastuzumab); È stata richiesta l'interruzione permanente di trastuzumab per reazioni di infusione <1% of patients. Other signs E/or symptoms may include nausea vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors mal di testa dizziness dyspnea ipotensione elevated blood pressure eruzione cutanea E asthenia. Infusion reactions occurred in 21% E 35% of patients E were severe in 1.4% E 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monotherapy or in combination with chemioterapia respectively. In the post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis E angioedema have been reported.

Anemia

Negli studi clinici controllati randomizzati l'incidenza complessiva di anemia (30% vs. 21% [Studio 5]) di anemia selezionata NCI-CTC di grado 2 a 5 (NULL,3% vs. 6,7% [studio 1]) e di anemia che hanno richiesto le trasfusioni (NULL,1% vs. pazienti [studio 2]) sono stati aumentati nei pazienti che hanno ricevuto trastati di chemabumab e di solo. A seguito della somministrazione di trastuzumab come singolo agente (studio 6) l'incidenza dell'anemia di grado 3 NCI-CTC era <1%. In Studio 7 (metastatic gastric cancro) on the trastuzumab containing arm as compared to the chemioterapia alone arm the overall incidence of anemia was 28% compared to 21% E of NCI-CTC Grade 3/4 anemia was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropenia

In studi clinici controllati randomizzati nell'impostazione adiuvante l'incidenza di neutropenia NCI-CTC di grado 4 a 5 selezionata (NULL,7% vs. 0,8% [Studio 2]) e di neutropenia di grado 2 a 5 selezionate (NULL,4% vs. 4,3% [Studio 1]) sono aumentati nei pazienti che hanno ricevuto il trastuzumab e la chemiterapia rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola chemaithapia. In uno studio randomizzato controllato in pazienti con carcinoma mammario metastatico, le incidenze di neutropenia NCI-CTC di grado 3/4 (32% vs. 22%) e di neutropenia febbrile (23% vs. 17%) sono state aumentate anche nei pazienti randomizzati alla trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mielosprimente rispetto alla sola chemioterapia. Nello studio 7 (carcinoma gastrico metastatico) sul braccio contenente trastuzumab rispetto al solo braccio chemioterapia l'incidenza della neutropenia NCI-CTC di grado 3/4 era del 36,8% rispetto al 28,9%; Neutropenia febbrile 5,1% rispetto al 2,8%.

Infezione

Le incidenze complessive di infezione (46% vs. 30% [Studio 5]) di NCI-CTC selezionate di grado 2 a 5 di infezione/neutropenia febbrile (NULL,3% vs. 13,4% [Studio 1]) e di trastati di recessione e di recitazione separati rispetto a quelle chemioterapia di recitazione rispetto a quella chemioterapia di recitazione rispetto a quella neutropenia di recessione (che homabumazione febbrile da sola. Il sito più comune di infezioni nell'impostazione adiuvante prevedeva la pelle del tratto respiratorio superiore e il tratto urinario.

Nello studio 4 l'incidenza complessiva di infezione era maggiore con l'aggiunta di trastuzumab ad AC-T ma non a TCH [44% (AC-TH) 37% (TCH) 38% (ACT)]. Le incidenze dell'infezione da grado 3 a 4 NCI-CTC erano simili [25% (AC-TH) 21% (TCH) 23% (AC-T)] attraverso i tre bracci.

In uno studio randomizzato controllato nel trattamento del carcinoma mammario metastatico, l'incidenza segnalata di neutropenia febbrile era più alta (23% contro 17%) nei pazienti che ricevevano trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mielosoppressiva rispetto alla sola chemioterapia.

Tossicità polmonare

Cancro al seno adiuvante

Tra le donne che ricevono terapia adiuvante per il carcinoma mammario l'incidenza di tossicità polmonare NCI-CTC selezionata (NULL,3% vs. 5,4% [Studio 1]) e di NCI-CTC selezionata di grado 3 a 5 tossicità polmonare e che homabumi, che sono più alte con la trastati dipolati e la trastati dipolati da solo. La tossicità polmonare più comune era la dispnea (NCI-CTC di grado 2 a 5: 11,8% vs. 4,6% [Studio 1]; NCI-CTC Grado 2 a 5: 2,4% vs. 0,2% [Studio 2]).

La polmonite/infiltrati polmonari si sono verificati nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab rispetto allo 0,3% di quelli che hanno ricevuto da sola chemioterapia. L'insufficienza respiratoria fatale si è verificata in 3 pazienti che hanno ricevuto trastuzumab uno come componente dell'insufficienza del sistema multi-organico rispetto a 1 paziente che ha ricevuto la sola chemioterapia.

Nello studio 3 c'erano 4 casi di polmonite interstiziale nel braccio di trattamento del trastuzumab di un anno rispetto a nessuno nel braccio di osservazione con una durata mediana di follow-up di 12,6 mesi.

Cancro al seno metastatico

Tra le donne che hanno ricevuto trastuzumab per il trattamento del carcinoma mammario metastatico è stata aumentata anche l'incidenza della tossicità polmonare. Eventi avversi polmonari sono stati riportati nell'esperienza post-marketing come parte del complesso dei sintomi delle reazioni di infusione. Gli eventi polmonari includono l'edema polmonare pleurico non cardiogenico e la sindrome da distress respiratorio acuto e sindrome da distress respiratorio acuto non cardiogenico non cardiogenico e sindrome di distress respiratorio acuto. Per una descrizione dettagliata vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Trombosi/embolia

In 4 studi clinici controllati randomizzati l'incidenza di eventi avversi trombotici era più elevata nei pazienti che ricevono trastuzumab e chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia in tre studi (NULL,6% vs. 1,5% [Studio 1] 2,5% e 3,7% vs. 2,2% [Studio 4] e 2,1% contro 0% [Studio 5]).

Diarrea

Tra le donne che ricevono terapia adiuvante per il carcinoma mammario l'incidenza di diarrea NCI-CTC di grado 2 a 5 (NULL,7% vs. 5,4% [Studio 1]) e di NCI-CTC Grado 3 a 5 diarrea (NULL,2% vs. 0% [Studio 2]) e di grado 1 a 4 diarrea (7% vs. 1%; Studio 3; Trattamento di un anno di trastazione a un anno a un trattamento di trasporto di un anno a un cero follow-up]) erano più alti nei pazienti che ricevevano trastuzumab rispetto ai controlli. Nello studio 4 l'incidenza di diarrea di grado 3 a 4 era più elevata [5,7% AC-TH 5,5% TCH vs. 3,0% AC-T] e di grado 1 a 4 era più elevata [51% AC-Th 63% TCH vs. 43% AC-T] tra le donne che ricevevano trastuzumab. Dei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab come singolo agente per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, il 25% ha sperimentato diarrea. È stata osservata una maggiore incidenza di diarrea in pazienti che hanno ricevuto trastuzumab in combinazione con chemioterapia per il trattamento del carcinoma mammario metastatico.

Tossicità renale

Nello studio 7 (carcinoma gastrico metastatico) sul braccio contenente trastuzumab rispetto al braccio da solo chemioterapia, l'incidenza della compromissione renale era del 18% rispetto al 14,5%. L'insufficienza renale grave (grado 3/4) era del 2,7% sul braccio contenente trastuzumab rispetto all'1,7% solo sul braccio chemioterapia. L'interruzione del trattamento per l'insufficienza/fallimento renale è stata del 2% sul braccio contenente trastuzumab e allo 0,3% sul braccio solo della chemioterapia. Nell'impostazione post-marketing rari casi di sindrome nefrotica con evidenza patologica di glomerulopatia. Il tempo di insorgenza variava da 4 mesi a circa 18 mesi dall'inizio della terapia di Trastuzumab. I risultati patologici includevano glomerulonefrite focale glomerulosclerosi focale e glomerulonefrite fibrillare. Le complicazioni includevano il sovraccarico di volume e l'insufficienza cardiaca congestizia.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine ​​terapeutiche, esiste un potenziale per l'immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del dosaggio. Inoltre, l'incidenza osservata dell'anticorpo (compresa l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, i tempi di gestione dei campioni dei farmaci concomitanti di raccolta del campione e la malattia sottostante. Per questi motivi il confronto dell'incidenza degli anticorpi negli studi descritti di seguito con l'incidenza di anticorpi in altri studi o con altri prodotti di trastuzumab può essere fuorviante.

Tra le 903 donne con carcinoma mammario metastatico anticorpo antiumano umano (haha) a trastuzumab è stato rilevato in un paziente usando un saggio immunoassorbente enzimicolato (ELISA). Questo paziente non ha sperimentato una reazione allergica. I campioni per la valutazione di haha ​​non sono stati raccolti negli studi sul carcinoma mammario adiuvante.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del trastuzumab. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Reazione di infusione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sequenza di oligoidramnios o oligoidramnios tra cui anomalie scheletriche di ipoplasia polmonare e morte neonatale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Glomerulopatia [vedi Esperienza di studi clinici
• Trombocitopenia immunitaria
• Sindrome da lisi tumorale (TLS): sono stati riportati casi di possibili TL in pazienti trattati con prodotti trastuzumab. I pazienti con un onere tumorale significativo (ad esempio metastasi ingombranti) possono essere a rischio più elevato. I pazienti potrebbero presentare iperuricemia iperfosfatemia e insufficienza renale acuta che possono rappresentare possibili TLS. I fornitori dovrebbero considerare ulteriori monitoraggio e/o trattamento come indicato clinicamente.

Interazioni farmacologiche per Trazimera

I pazienti che ricevono antraciclina dopo aver interrotto i prodotti trastuzumab possono essere ad aumentato rischio di disfunzione cardiaca a causa del lungo periodo di lavaggio di Trastuzumab basato sull'analisi PK della popolazione [vedi Farmacologia clinica ]. If possible physicians should avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab products. If anthracyclines are used the patient's cardiac function should be monitored carefully.

Avvertimenti per Trazimera

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Trazimera

Cardiomiopatia

I prodotti di trastuzumab possono causare aritmie cardiache ventricolari sinistro ipertensione che disabilita la cardiomiopatia di insufficienza cardiaca e la morte cardiaca [vedi Avvertenza della scatola ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (Lvef).

Vi è un aumento di 4-6 volte nell'incidenza della disfunzione miocardica sintomatica tra i pazienti che hanno ricevuto prodotti di trastuzumab come singolo agente o in terapia di combinazione rispetto a quelli che non ricevono prodotti trastuzumab. La più alta incidenza assoluta si verifica quando un prodotto trastuzumab viene somministrato con un'antraciclina.

Trattenere la trazimera per una riduzione assoluta ≥ 16% di LVEF dai valori pre-trattamento o un valore LVEF al di sotto dei limiti istituzionali di riduzione assoluta normale e ≥ 10% di LVEF dai valori di pretrattamento [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The safety of continuation or resumption of Ricerca in patients with trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

I pazienti che ricevono antraciclina dopo aver fermato Trazimera possono anche essere ad aumentato rischio di disfunzione cardiaca [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Cardiaco Monitoring

Condurre una valutazione cardiaca approfondita, compresa l'esame fisico della storia e la determinazione di LVEF mediante ecocardiogramma o scansione MUGA. Si consiglia il seguente programma:

• Misurazione LVEF di base immediatamente prima dell'inizio di Trazimera
• Lvef measurements every 3 months during E upon completion of Ricerca
• Ripetere la misurazione LVEF a intervalli di 4 settimane se Trazimera è trattenuto per una significativa disfunzione cardiaca ventricolare sinistra [vedi Dosaggio e amministrazione ]
• Lvef measurements every 6 months for at least 2 years folBassoing completion of Ricerca as a component of adjuvant therapy.

Nello studio 1 15% (158/1031) dei pazienti ha interrotto il trastuzumab a causa di prove cliniche di disfunzione miocardica o significativo declino del LVEF dopo una durata mediana di follow-up di 8,7 anni nel braccio AC-Th (antraciclina ciclofosfamica paclitaxel e trastuzumab). Nello studio 3 (trattamento trastuzumab di un anno) il numero di pazienti che hanno interrotto il trastuzumab a causa della tossicità cardiaca a 12,6 mesi di durata mediana del follow-up è stato del 2,6% (44/1678). Nello studio 4 un totale del 2,9% (31/1056) dei pazienti nel braccio di TCH (docetaxel carboplatino trastuzumab) (NULL,5% durante la fase di chemioterapia e 1,4% durante la fase di monoterapia) e il 5,7% (61/1068) dei pazienti nel braccio AC (NULL,5% durante la fase di chemioterapia e il 4,2% a causa della fase di Monoterapia) e del 41% (61%) dei pazienti con il braccio AC (NULL,5% durante la fase di chemioterapia e il 4,2% a causa della fase di caricato) tossicità.

Tra 64 pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante (studi 1 e 2) che hanno sviluppato insufficienza cardiaca congestizia (CHF) un paziente è morto di cardiomiopatia, un paziente è morto improvvisamente senza eziologia documentata e 33 pazienti hanno ricevuto farmaci cardiaci durante l'ultimo follow-up. Circa il 24% dei pazienti sopravvissuti ha avuto un recupero a un normale LVEF (definito come ≥50%) e nessun sintomo sulla gestione medica continua al momento dell'ultimo follow-up. L'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia è presentata nella Tabella 1. Non è stata studiata la sicurezza della continuazione o la ripresa di trazimera nei pazienti con disfunzione cardiaca ventricolare sinistra indotta dal prodotto trastuzumab.

Tabella 1 Incidenza di insufficienza cardiaca congestizia negli studi adiuvanti per il cancro al seno

Nello studio 3 (trattamento trastuzumab di un anno) a una durata mediana di 8 anni l'incidenza di CHF grave (NYHA III

Tabella 2 Incidenza della disfunzione cardiaca* negli studi di carcinoma mammario metastatico Incidenza

Nello studio 4 L'incidenza di ischemia/infarto cardiaca di grado 3/4 NCI-CTC era più elevata nei regimi contenenti trastuzumab (AC-TH: 0,3% (3/1068) e TCH: 0,2% (2/1056)) rispetto a nessuno in AC-T.

Reazioni di infusione

Le reazioni di infusione sono costituite da un complesso di sintomi caratterizzato da febbre e brividi e a volte includevano il dolore di vomito di nausea (in alcuni casi in siti tumorali) Le vertigini del mal di testa eruzione dell'ipotensione e astenia [vedi Reazioni avverse ].

Nei rapporti post-marketing sono state riportate reazioni di infusione gravi e fatali. Le reazioni gravi che includono l'anafilassi del broncospasmo anafilassi ipossia e la grave ipotensione sono state generalmente riportate durante o immediatamente dopo l'infusione iniziale. Tuttavia, l'insorgenza e il corso clinico erano variabili, incluso il progressivo peggioramento del miglioramento iniziale seguito da deterioramento clinico o eventi post-infusione ritardati con rapido deterioramento clinico. Per eventi fatali la morte si è verificata entro pochi o giorni dopo una grave reazione di infusione.

L'infusione di trazimera interrompe in tutti i pazienti che manifestano la dispnea ipotensione clinicamente significativa e l'intervento della terapia medica somministrata (che può includere broncodilatatori di difenidramina e ossigeno). I pazienti devono essere valutati e attentamente monitorati fino alla completa risoluzione di segni e sintomi. La discontinua permanente dovrebbe essere fortemente considerata in tutti i pazienti con reazioni di infusione gravi.

Non ci sono dati relativi al metodo più appropriato di identificazione dei pazienti che possono essere ritirati in sicurezza con i prodotti trastuzumab dopo aver sperimentato una grave reazione di infusione. Prima della ripresa dell'infusione di trastuzumab, la maggior parte dei pazienti che ha avuto una grave reazione di infusione sono stati pre-medicati con antistaminici e/o corticosteroidi. Mentre alcuni pazienti tolleravano le infusioni di trastuzumab, altri avevano reazioni ricorrenti di infusione nonostante le pre-medicinali.

Tossicità dell'embrione-fetale

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios E oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities E neonatal death.

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di Trazimera. Consigliare le donne in gravidanza e le femmine di potenziale riproduttivo che l'esposizione a trazimera durante la gravidanza o entro 7 mesi prima del concepimento può comportare un danno fetale. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di trazimera [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Tossicità polmonare

Trastuzumab product use can result in serious E fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency E hypoxia acute Sindrome da distress respiratorio E pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [Vedere Reazioni di infusione ]. Pazienti with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Esacerbazione della neutropenia indotta dalla chemioterapia

Negli studi clinici controllati randomizzati le incidenze per paziente di neutropenia di grado 3 a 4 NCI-CTC e di neutropenia febbrile erano più alte nei pazienti che ricevevano trastuzumab in combinazione con la chemioterapia mielosoppressiva rispetto a coloro che hanno ricevuto la sola chemioterapia. L'incidenza della morte settica era simile tra i pazienti che hanno ricevuto trastuzumab e quelli che non lo hanno fatto [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Non è stata osservata alcuna evidenza di attività mutagenica quando il trastuzumab è stato testato nello standard AMES batterico e umano periferico dei linfociti di mutagenicità a concentrazioni fino a 5000 mcg/ml. In un in vivo Il test del micronucleo Non è stata osservata alcuna evidenza di danno cromosomico alle cellule del midollo osseo di topo a seguito di dosi endovenose bolo fino a 118 mg/kg di trastuzumab.

È stato condotto uno studio di fertilità nelle scimmie di cinomolgus femminili a dosi fino a 25 volte la dose umana raccomandata settimanale di 2 mg/kg di trastuzumab e non ha rivelato alcuna prova di una fertilità compromessa come misurata dalla durata del ciclo mestruale e dai livelli di ormone sessuale femminile.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios E of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities E neonatal death (see Dati ). Apprendere il paziente dei potenziali rischi per un feto. Esistono considerazioni cliniche se un prodotto trastuzumab viene utilizzato in una donna incinta o se un paziente rimane incinta entro 7 mesi dopo l'ultima dose di un prodotto trastuzumab (vedi Considerazioni cliniche ).

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Monitorare le donne che hanno ricevuto trazimera durante la gravidanza o entro 7 mesi prima del concepimento per oligoidramnios. Se si verificano oligoidramnios, eseguire test fetali appropriati per l'età gestazionale e coerentemente con gli standard di cura della comunità.

Dati

Dati umani

Nei rapporti post-marketing l'uso di trastuzumab durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios e di sequenza oligoidramnios che si manifesta nel feto come anomalie scheletriche di ipoplasia polmonare e morte neonatale. Questi casi clinici hanno descritto oligoidramnios nelle donne in gravidanza che hanno ricevuto trastuzumab da sole o in combinazione con la chemioterapia. In alcuni casi clinici l'indice del fluido amniotico è aumentato dopo che il trastuzumab è stato fermato. In un caso la terapia di trastuzumab è ripresa dopo il miglioramento dell'indice amniotico e gli oligoidramnios si sono ripresi.

Dati sugli animali

Negli studi in cui il trastuzumab è stato somministrato alle scimmie di cinomolgus incinta durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 25 mg/kg somministrate due volte a settimana (fino a 25 volte la dose umana settimanale di 20) di 20). Le concentrazioni risultanti di trastuzumab nel siero fetale e nel fluido amniotico erano circa il 33% e il 25% rispettivamente di quelle presenti nel siero materno ma non erano associate a effetti di sviluppo avversi.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di prodotti trastuzumab nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I dati pubblicati suggeriscono che le IgG umane sono presenti nel latte umano ma non entra nella circolazione neonatale e infantile in quantità sostanziali. Trastuzumab era presente nel latte di scimmie di cinomolgus in allattamento ma non associato alla tossicità neonatale (vedi Dati ). Consider the developmental E health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for Ricerca treatment E any potential adverse effects on the breastfed child from Ricerca or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [Vedere   Farmacologia clinica ]

Dati

Nelle scimmie cinomolgus in allattamento, il trastuzumab era presente nel latte materno a circa lo 0,3% delle concentrazioni sieriche materne dopo il pre-(inizio giorno di gestazione 120) e il post partum (attraverso il giorno post-partum 28) di 25 mg/kg somministrate due volte alla settimana (25 volte la dose umana a settimana raccomandata di 2 mg/kg di trastazuma). Le scimmie infantili con livelli sierici rilevabili di trastuzumab non hanno mostrato effetti negativi sulla crescita o lo sviluppo dalla nascita a 1 mese di età.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di Trazimera.

Contraccezione

Femmine

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ricerca E for 7 months folBassoing the last dose of Ricerca [Vedere Gravidanza E Farmacologia clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dei prodotti trastuzumab nei pazienti pediatrici non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment E 133 in metastatic breast cancro treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those receiving treatment for metastatic disease in Studies 5 E 6 or adjuvant therapy in Studies 1 E 2. Limitations in data collection E differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancro preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients <65 years of age for metastatic disease E adjuvant treatment.

Nello studio 7 (carcinoma gastrico metastatico) dei 294 pazienti trattati con trastuzumab 108 (37%) avevano 65 anni o più mentre 13 (NULL,4%) erano 75 e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia.

Informazioni per overdose per Trazimera

Non c'è esperienza con il sovradosaggio negli studi clinici umani. Dosi singoli superiori a 8 mg/kg non sono state testate.

Controindicazioni per Trazimera

Nessuno.

Farmacologia clinica for Trazimera

Meccanismo d'azione

Il proto-oncogene HER2 (o C-ERBB2) codifica una proteina del recettore transmembrana di 185 kDa che è strutturalmente correlata al recettore del fattore di crescita epidermico. I prodotti Trastuzumab sono stati mostrati in entrambi in vitro saggi e animali per inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro L'ADCC mediato dal prodotto TRASTUZumab ha dimostrato di essere preferenzialmente esercitata su cellule tumorali che sovraesprimono HER2 rispetto alle cellule tumorali che non sovraesprimono HER2.

Farmacodinamica

Cardiaco Electrophysiology

Gli effetti del trastuzumab sugli endpoint elettrocardiografici (ECG), incluso la durata dell'intervallo di QTC, sono stati valutati in pazienti con tumori solidi positivi HER2. Trastuzumab non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla durata dell'intervallo di QTC e non vi era alcuna relazione apparente tra concentrazioni sieriche di trastuzumab e cambiamento nella durata dell'intervallo di QTCF nei pazienti con tumori solidi positivi HER2.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del trastuzumab è stata valutata in una popolazione raggruppata analisi del modello di farmacocinetico (PK) di 1582 soggetti con carcinoma mammario principalmente e carcinoma gastrico metastatico (MGC) che riceveva trastuzumab per via endovenosa. La clearance del trastuzumab totale aumenta con le concentrazioni decrescenti dovute a percorsi di eliminazione lineari paralleli e non lineari.

Sebbene l'esposizione media di trastuzumab fosse più elevata dopo il primo ciclo dei pazienti con carcinoma mammario che ricevevano il programma di tre settimane rispetto al programma settimanale di trastuzumab, l'esposizione media a stato stazionario era essenzialmente la stessa in entrambi i dosaggi. L'esposizione al trastuzumab medio dopo il primo ciclo e allo stato stazionario e il tempo allo stato stazionario era più elevata nei pazienti con carcinoma mammario rispetto ai pazienti con MGC allo stesso dosaggio; Tuttavia, il motivo di questa differenza di esposizione non è noto. Ulteriori parametri di trastuzumab previsto e parametri PK a seguito del primo ciclo di trastuzumab e all'esposizione allo stato stazionario sono descritti rispettivamente nelle tabelle 7 e 8.

Le simulazioni basate su PK della popolazione indicano che in seguito all'interruzione delle concentrazioni di trastuzumab in almeno il 95% dei pazienti con carcinoma mammario e i pattini della MGC diminuiranno a circa il 3% della popolazione prevista per la concentrazione sierica allo stato stazionario (circa il 97% di lavaggio) di 7 mesi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tabella 7 Popolazione ha previsto il ciclo 1 esposizioni PK (mediana con 5 ^th a 95 ^th Percentili) nei pazienti con carcinoma mammario e MGC

Tabella 8 Popolazione prevedeva esposizioni PK a stato stazionario (mediana con 5 ^th a 95 ^th Percentili) nei pazienti con carcinoma mammario e MGC

Popolazioni specifiche

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del trastuzumab in base all'età ( <65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) E renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment endstage renal disease with or without hemodialysis or hepatic impairment are unknown.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono stati condotti studi di interazione droga formali con prodotti Trastuzumab nell'uomo. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra trastuzumab e farmaci concomitanti utilizzati negli studi clinici.

Paclitaxel e doxorubicina

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina e i loro principali metaboliti (ovvero 6-α idrossile-paclitaxel [Poh] e doxorubicinolo [DOL] rispettivamente non sono stati alterati in presenza di trastuzumab quando usati come terapia di combinazione in studi clinici. Le concentrazioni di trastuzumab non sono state alterate come parte di questa terapia di combinazione.

Docetaxel e carboplatino

Quando il trastuzumab è stato somministrato in combinazione con docetaxel o carboplatino né le concentrazioni plasmatiche di docetaxel o carboplatino né le concentrazioni plasmatiche di trastuzumab sono state alterate.

Cisplatino e Capecitabina

In un sottocostudio di interazione farmacologica condotta nei pazienti nello studio 7 la farmacocinetica della cisplatino capecitabina e i loro metaboliti non sono stati alterati quando somministrati in combinazione con trastuzumab.

Studi clinici

Cancro al seno adiuvante

La sicurezza e l'efficacia del trastuzumab nelle donne che ricevevano la chemioterapia adiuvante per HER2 che sovraesprimono il carcinoma mammario sono state valutate in un'analisi integrata di due studi clinici randomizzati di etichetta aperta (Studi 1 e 2) con un totale di 4063 donne durante l'analisi della sopravvivenza complessiva per la malattia da parte del protocollo, con una Sopravvissuta a una massima sopravvivenza per il protocollo, con una Sopravvivenza complessiva per il protocollo, con una sopravvivenza complessiva per il protocollo, con la sopravvivenza complessiva per la sopravvivenza, con una sopravvivenza complessiva per il protocollo. Trattamento del trastuzumab rispetto all'osservazione e un quarto studio clinico randomizzato con etichette aperte con un totale di 3222 pazienti (Studio 4).

Studi 1 e 2

Negli studi sono stati necessari campioni di tumore al seno 1 e 2 per mostrare la sovraespressione di HER2 (3 da IHC) o l'amplificazione genica (da parte del pesce). Il test HER2 è stato verificato da un laboratorio centrale prima della randomizzazione (studio 2) o doveva essere eseguito in un laboratorio di riferimento (Studio 1). I pazienti con una storia di malattie cardiache attive basate su sintomi anomali elettrocardiografici anormali radiologici o sinistra di frazione di eiezione ventricolare o ipertensione non controllata (diastolico> 100 mM Hg o sistolica> 200 mm Hg) non erano ammissibili.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere doxorubicina e ciclofosfamide seguita da paclitaxel (AC → Paclitaxel) da solo o paclitaxel più trastuzumab (AC → Paclitaxel trastuzumab). In entrambi gli studi i pazienti hanno ricevuto quattro cicli di 21 giorni di doxorubicina 60 mg/m ² E cyclophosphamide 600 mg/m ² . Paclitaxel è stato somministrato settimanalmente (80 mg/m ² ) o ogni 3 settimane (175 mg/m ² ) per un totale di 12 settimane nello studio 1; Il paclitaxel è stato somministrato solo dal programma settimanale nello Studio 2. Il trastuzumab è stato somministrato a 4 mg/kg il giorno di iniziazione di paclitaxel e quindi a una dose di 2 mg/kg a settimana per un totale di 52 settimane. Il trattamento con trastuzumab è stato permanentemente sospeso nei pazienti che si sono sviluppati insufficienza cardiaca congestizia o declino LVEF persistente/ricorrente [vedi Dosaggio e amministrazione ] Radioterapia Se somministrato è stato iniziato dopo il completamento della chemioterapia. I pazienti con tumori ER e/o PR hanno ricevuto terapia ormonale. L'endpoint primario dell'analisi di efficacia combinata era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) definita come il tempo dalla randomizzazione alla presenza di recidiva di carcinoma mammario controlaterale Altro secondo cancro primario o morte. L'endpoint secondario era la sopravvivenza globale (OS).

Un totale di 3752 pazienti sono stati inclusi nell'analisi di efficacia articolare dell'endpoint primario di DFS a seguito di un follow-up mediano di 2,0 anni nel braccio di trastuzumab AC → Paclitaxel. L'analisi del sistema operativa finale pre-pianificato dall'analisi congiunta includeva 4063 pazienti ed è stata eseguita quando si sono verificati 707 decessi dopo un follow-up mediano di 8,3 anni nel braccio di trastuzumab AC → Paclitaxel. I dati di entrambi i bracci nello studio 1 e due dei tre bracci di studio nello Studio 2 sono stati raggruppati per le analisi di efficacia. I pazienti inclusi nell'analisi DFS primaria avevano un'età media di 49 anni (intervallo da 22 a 80 anni; 6%> 65 anni) l'84% era bianco 7% nero 4% ispanico e 4% asiatico/isola del Pacifico. Le caratteristiche della malattia includevano istologia duttale infiltrante al 90% 38% T1 91% di coinvolgimento nodale 27% intermedio e patologia di alto grado del 66% e tumori ER e/o PR del 53%. Sono state riportate caratteristiche demografiche e basali simili per la popolazione valutabile di efficacia dopo 8,3 anni di follow-up mediano nel braccio di trastuzumab AC → Paclitaxel.

Studio 3

Nello studio 3 esemplari di tumore al seno erano necessari per mostrare la sovraespressione di HER2 (3 mediante IHC) o l'amplificazione genica (da parte dei pesci) determinati in un laboratorio centrale. I pazienti con malattia negativa al nodo dovevano avere un tumore primario ≥ T1C. Pazienti con una storia di congestizio insufficienza cardiaca o lvef <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg o diastolico> 100 mm Hg) non erano ammissibili.

Studio 3 was designed to compare one E two years of three-weekly trastuzumab treatment versus observation in patients with HER2 positive EBC folBassoing surgery established chemioterapia E radioterapia (se applicabile). I pazienti sono stati randomizzati (1: 1: 1) al completamento della chirurgia definitiva e almeno quattro cicli di chemioterapia per non ricevere alcun trattamento aggiuntivo o un anno di trattamento trastuzumab o due anni di trattamento trastuzumab. I pazienti sottoposti a lumpectomia avevano anche completato la radioterapia standard. I pazienti con malattia ER e/o PGR hanno ricevuto una terapia ormonale adiuvante sistemica a discrezione degli investigatori. Trastuzumab è stato somministrato con una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da dosi successive di 6 mg/kg una volta ogni tre settimane. La principale misura di risultato era la sopravvivenza libera da malattia (DFS) definita come negli studi 1 e 2.

Un'analisi di efficacia protocollo specificata dal protocollo che confronta il trattamento di trastuzumab di un anno con l'osservazione è stata eseguita con una durata mediana di follow-up di 12,6 mesi nel braccio trastuzumab e ha formato la base per i risultati definitivi DFS di questo studio. Tra i 3386 pazienti randomizzati all'osservazione (n = 1693) e trastuzumab un anno (n = 1693) bracci di trattamento l'età media di 49 anni (intervallo da 21 a 80) 83% erano caucasici e il 13% era asiatico. Caratteristiche della malattia: 94% di carcinoma duttale infiltrante 50% ER e/o PGR 57% di nodo positivo al 32% negativo del nodo e nell'11% dei pazienti lo stato nodale non era valutabile a causa della precedente chemioterapia neo-aduttante. Il novantasei per cento (1055/1098) dei pazienti con malattia negativa al nodo aveva caratteristiche ad alto rischio: tra i 1098 pazienti con malattia negativa al nodo il 49% (543) era ER-e PGR e 47% (512) ER e/o PGR e avevano almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio: dimensioni patologiche di grado più di 2 cm a 3 cm a 3 o di età <35 years. Prior to rEomization 94% of patients had received anthracycline-based chemioterapia regimens.

Dopo che i risultati definitivi del DFS hanno confrontato l'osservazione con il trattamento di trastuzumab di un anno è stata divulgata un'analisi prospetticamente pianificata che includeva il confronto di un anno contro due anni di trattamento trastuzumab a una durata mediana di 8 anni. Sulla base di questa analisi che estendeva il trattamento trastuzumab per una durata di due anni non ha mostrato ulteriori benefici rispetto al trattamento per un anno [rapporti di pericolo di due anni trastuzumab rispetto a un anno di trastuzumab nel trattamento dell'intenzione di trattare (ITT) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) = 0,99 (IC 95%: 0,87 1.13) PVALUE = 0.90 (OS) (NULL,83 1,15); Value p = 0,78].

Studio 4

Nello studio 4 esemplari di tumore al seno erano necessari per mostrare l'amplificazione del gene HER2 (solo pesce) come determinato in un laboratorio centrale. I pazienti dovevano avere una malattia positiva al nodo o una malattia negativa al nodo con almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio: dimensione del tumore ER/PR-negativa> 2 cm di età <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Qualsiasi T4 o N2 o il carcinoma mammario N3 o M1 noto non era ammissibile.

I pazienti sono stati randomizzati (1: 1: 1) per ricevere doxorubicina e ciclofosfamide seguita da doxorubicina e ciclofosfamide docetaxel (AC-T) e cycophosfosfamide seguite da docetaxel più trastuzumab (AC-th) o docetaxel e carboplatino più trastuzumab (TCH). In sia la doxorubicina AC-T che AC-Th 60 mg/m ² E cyclophosphamide 600 mg/m ² venivano somministrati ogni 3 settimane per quattro cicli; docetaxel 100 mg/m ² veniva somministrato ogni 3 settimane per quattro cicli. Nel braccio TCH docetaxel 75 mg/m ² E carboplatin (at a target AUC of 6 mg/mL/min as a 30- to 60-minute infusion) were administered every 3 weeks for six cycles. Trastuzumab was administered weekly (initial dose of 4 mg/kg folBassoed by weekly dose of 2 mg/kg) concurrently with either T or TC E then every 3 weeks (6 mg/kg) as monotherapy for a total of 52 weeks. Radioterapia if administered was initiated after completion of chemioterapia. Pazienti with ER+ E/or PR+ tumors received hormonal therapy. Disease-Free Survival (DFS) was the main outcome measure.

Tra i 3222 pazienti randomizzati l'età media era di 49 (intervallo da 22 a 74 anni; 6% ≥ 65 anni). Le caratteristiche della malattia includevano il 54% ER e/o PR e il 71% di nodo positivo. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti sono stati sottoposti a chirurgia primaria per il carcinoma mammario.

I risultati dei risultati per DFS per l'analisi integrata degli studi 1 e 2 dello studio 3 e dei risultati dello studio 4 e del sistema operativo per l'analisi integrata degli studi 1 e 2 e dello studio 3 sono presentati nella Tabella 9. Per gli studi 1 e 2 la durata della DFS dopo un follow-up mediano di 2,0 anni in Figura 5. 4 è presentato nella Figura 6. In tutti e quattro gli studi al momento dell'analisi DFS definitiva c'era un numero insufficiente di pazienti all'interno di ciascuno dei seguenti sottogruppi per determinare se l'effetto del trattamento fosse diverso da quello della popolazione complessiva del paziente N: pazienti con basso grado tumorale in sottogruppi etnici/razziali specifici (pazienti di isola dell'ispacica nera) Per gli studi 1 e 2 il rapporto di pericolo OS era 0,64 (IC 95%: 0,55 0,74). A 8,3 anni di follow-up mediano [AC → Th] il tasso di sopravvivenza è stato stimato all'86,9% nel braccio AC → TH e al 79,4% nel braccio AC → T. L'analisi del sistema operativa finale deriva dagli studi 1 e 2 indicano che il beneficio del sistema operativo da parte del numero di stato del recettore dell'ormone di età di dimensioni del tumore dei linfonodi positivi e il grado e la chirurgia/radioterapia era coerente con l'effetto del trattamento nella popolazione complessiva. Nei pazienti ≤ 50 anni di età (n = 2197) il rapporto di rischio OS era 0,65 (IC 95%: 0,52 0,81) e in pazienti> 50 anni (n = 1866) il rapporto di pericolo OS era 0,63 (IC 95%: 0,51 0,78). Nel sottogruppo di pazienti con malattia positiva al recettore ormonale (ER-positivo e/o PR-positivo) (n = 2223) il rapporto di pericolo per OS era 0,63 (IC 95%: 0,51 0,78). Nel sottogruppo di pazienti con malattia negativa del recettore ormonale (ER negativo e PR-negativo) (n = 1830) il rapporto di pericolo per l'OS era 0,64 (IC 95%: 0,52 0,80). Nel sottogruppo di pazienti con dimensione del tumore ≤ 2 cm (n = 1604) il rapporto di rischio per l'OS era 0,52 (IC al 95%: 0,39 0,71). Nel sottogruppo di pazienti con dimensioni del tumore> 2 cm (n = 2448) il rapporto di pericolo per l'OS era 0,67 (IC al 95%: 0,56 0,80).

Tabella 9 Risultati di efficacia dal trattamento adiuvante del carcinoma mammario (studi 1 2 Studio 3 e studio 4)

Figura 4: durata della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con trattamento adiuvante del carcinoma mammario (studi 1 e 2)

Qual è il generico per l'ossicodone

Figura 5: durata della sopravvivenza globale nei pazienti con trattamento adiuvante del carcinoma mammario (studi 1 e 2)

Figura 6: durata della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con trattamento adiuvante del carcinoma mammario (Studio 4)

Sono state condotte analisi esplorative di DFS in funzione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione genica per i pazienti negli studi 2 e 3 in cui erano disponibili dati di test di laboratorio centrali. I risultati sono mostrati nella Tabella 10. Il numero di eventi nello Studio 2 era piccolo ad eccezione del sottogruppo IHC 3 /FISH che costituiva l'81% di quelli con dati. Non è possibile trarre conclusioni definitive sull'efficacia all'interno di altri sottogruppi a causa del piccolo numero di eventi. Il numero di eventi nello Studio 3 è stato adeguato per dimostrare effetti significativi sulla DFS negli IHC 3 /pesci sconosciuti e nei sottogruppi di pesce /IHC sconosciuti.

Tabella 10 Risultati del trattamento negli studi 2 e 3 in funzione della sovraespressione o dell'amplificazione HER2

Cancro al seno metastatico

La sicurezza e l'efficacia del trastuzumab nel trattamento delle donne con carcinoma mammario metastatico sono state studiate in uno studio clinico controllato randomizzato in combinazione con la chemioterapia (studio 5 n = 469 pazienti) e uno studio clinico a singolo agente aperto (studio 6 N = 222 pazienti). Entrambi gli studi hanno studiato pazienti con carcinoma mammario metastatico i cui tumori sovraesprimono la proteina HER2. I pazienti erano ammissibili se avevano 2 o 3 livelli di sovraespressione (basati su una scala da 0 a 3) mediante valutazione immunoistochimica del tessuto tumorale eseguito da un laboratorio di test centrale.

Cancro al seno metastatico precedentemente non trattato (Studio 5)

Studio 5 was a multicenter rEomized open-label clinical trial conducted in 469 women with metastatic breast cancro who had not been previously treated with chemioterapia for metastatic disease. Tumor specimens were tested by Ihc (Clinical Trial Assay CTA) E scored as 0 1+ 2+ or 3+ with 3+ indicating the strongest positivity. Only patients with 2+ or 3+ positive tumors were eligible (about 33% of those screened). Pazienti were rEomized to receive chemioterapia alone or in combination with trastuzumab given intravenously as a 4 mg/kg loading dose folBassoed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg. For those who had received prior anthracycline therapy in the adjuvant setting chemioterapia consisted of paclitaxel (175 mg/m ² oltre 3 ore ogni 21 giorni per almeno sei cicli); Per tutti gli altri pazienti la chemioterapia consisteva in antraciclina più ciclofosfamide (AC: doxorubicina 60 mg/m ² o epirubicina 75 mg/m ² più 600 mg/m ² ciclofosfamide ogni 21 giorni per sei cicli). Il sessantacinque percento dei pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia da sola in questo studio ha ricevuto trastuzumab al momento della progressione della malattia come parte di uno studio di estensione separato.

Sulla base della determinazione da parte di un comitato di valutazione della risposta indipendente, i pazienti randomizzati a trastuzumab e la chemioterapia hanno subito un tempo mediano significativamente più lungo per la progressione della malattia, un tasso di risposta complessivo (ORR) più elevato e una durata mediana più lunga della risposta rispetto ai pazienti randomizzati alla sola chemioterapia. Anche i pazienti randomizzati a trastuzumab e chemioterapia avevano una sopravvivenza mediana più lunga (vedi Tabella 11). Questi effetti di trattamento sono stati osservati sia nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab più paclitaxel e in coloro che hanno ricevuto trastuzumab più AC; Tuttavia, l'entità degli effetti era maggiore nel sottogruppo paclitaxel.

Tabella 11 Studio 5: l'efficacia si traduce nel trattamento di prima linea per il carcinoma mammario metastatico

Dati from Studio 5 suggest that the beneficial treatment effects were largely limited to patients with the highest level of HER2 protein overexpression (3+) (see Table 12).

Tabella 12 Effetti del trattamento nello studio 5 in funzione della sovraespressione o dell'amplificazione HER2

Cancro al seno metastatico precedentemente trattato (Studio 6)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (Studio 6) in patients with HER2 overexpressing metastatic breast cancro who had relapsed folBassoing one or two prior chemioterapia regimi per la malattia metastatica. Of 222 patients enrolled 66% had received prior adjuvant chemioterapia 68% had received two prior chemioterapia regimens for metastatic disease E 25% had received prior myeloablative treatment with hematopoietic rescue. Pazienti were treated with a loading dose of 4 mg/kg IV folBassoed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV. The ORR (complete response + partial response) as determined by an independent Response Evaluation Committee was 14% with a 2% complete response rate E a 12% partial response rate. Complete responses were observed only in patients with disease limited to skin E lymph nodes. The overall response rate in patients whose tumors tested as CTA 3+ was 18% while in those that tested as CTA 2 it was 6%.

Cancro gastrico metastatico

La sicurezza e l'efficacia del trastuzumab in combinazione con cisplatino e fluoropirimidina (capitabina o 5-fluorouracile) sono state studiate in pazienti precedentemente non trattati per adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo metastatico (studio 7). In questo studio multi-centro di etichetta aperta 594 pazienti sono stati randomizzati 1: 1 a trastuzumab in combinazione con cisplatino e fluoropirimidina (FC H) o solo chemioterapia (FC). La randomizzazione è stata stratificata per estensione della malattia (metastatica vs. localmente avanzata) del sito primario (giunzione gastrica vs. giunzione gastroesofagea) (sì vs. no) Stato delle prestazioni ECOG (01 vs. 2) e fluoropirimidina (capitabina vs. 5-fluorouracile). Tutti i pazienti sono stati amplificati dal gene HER2 (FISH) o HER2 sovraesprimendo (IHC 3). I pazienti dovevano anche avere una funzione cardiaca adeguata (ad esempio LVEF> 50%).

Sul braccio contenente trastuzumab il trastuzumab è stato somministrato come infusione endovenosa a una dose iniziale di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia. Su entrambi i bracci di studio il cisplatino è stato somministrato alla dose di 80 mg/m ² Giorno 1 ogni 3 settimane per 6 cicli come infusione di 2 ore IV. Su entrambi gli armi di studio la capitabina è stata somministrata a 1000 mg/m ² dose per via orale due volte al giorno (dose giornaliera totale 2000 mg/m ² ) per 14 giorni di ogni ciclo di 21 giorni per 6 cicli. Alternativamente continuo l'infusione endovenosa (CIV) 5-fluorouracile è stata somministrata alla dose di 800 mg/m ² /giorno dal primo giorno al giorno 5 ogni tre settimane per 6 cicli.

L'età media della popolazione di studio era di 60 anni (intervallo: da 21 a 83); Il 76% era maschio; Il 53% era asiatico 38% caucasico 5% ispanico 5% altri gruppi razziali/etnici; Il 91% aveva ECOG PS di 0 o 1; L'82% aveva un carcinoma gastrico primario e il 18% aveva adenocarcinoma gastroesofageo primario. Di questi pazienti il ​​23% aveva subito una gastrectomia precedente che il 7% aveva ricevuto una precedente terapia neoadiuvante e/o adiuvante e il 2% aveva ricevuto una radioterapia precedente.

La principale misura di esito dello studio 7 era la sopravvivenza globale (OS) analizzata dal test log-rank non stratificato. L'analisi del sistema operativa finale basata su 351 decessi era statisticamente significativa (livello di significatività nominale di 0,0193). Un'analisi del sistema operativa aggiornata è stata condotta a un anno dopo l'analisi finale. I risultati di efficacia delle analisi finali e aggiornate sono riassunti nella Tabella 13 e nella Figura 7.

Tabella 13 Studio 7: sopravvivenza globale nella popolazione ITT

Figura 7: sopravvivenza globale aggiornata nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico (Studio 7)

Un'analisi esplorativa del sistema operativo nei pazienti in base al test di amplificazione del gene HER2 (FISH) e di sovraespressione proteica (IHC) è riassunta nella Tabella 14.

Tabella 14 Analisi esplorative per stato HER2 utilizzando i risultati di sopravvivenza complessivi aggiornati

Informazioni sul paziente per Trazimera

Cardiomiopatia

• Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente un professionista sanitario per uno dei seguenti: nuova insorgenza o peggioramento della mancanza di respiro che tosse il gonfiore delle caviglie/gambe che si gonfiano delle palpitazioni del viso aumento di peso di oltre 5 libbre in 24 ore di vertigini o perdita di coscienza [vedi Avvertenza della scatola ].

Tossicità dell'embrione-fetale

• Consigliare le donne in gravidanza e le femmine di potenziale riproduttivo che l'esposizione trazimera durante la gravidanza o entro 7 mesi prima del concepimento può provocare danni fetali. Consiglia alle pazienti di donna di contattare il proprio operatore sanitario con una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]
• Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l'ultima dose di trazimera [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]