Prograf

AVVERTIMENTO

Maligni e gravi infezioni

• Aumento del rischio di sviluppo di gravi infezioni e neoplasie con programma o altri immunosoppressori che possono portare a ricovero in ospedale o morte. (Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI )

Descrizione per programma

Tacrolimus precedentemente noto come FK506 è il principio attivo in Prograf. Tacrolimus è un immunosoppressore macrolide prodotto da Streptomyces tsukubaensis . Chimicamente tacrolimus è designato come [3 S [3 R *[E (1 S *3 S *4 S *)] 4 S *5 R *8 S *9 E 12 R *14 R *15 S *16 R *18 S *19 S *26a R *]] 56811121314151617181924252626a-hexadecaidro-519-diidrossi-3- [2- (4-idrossi-3-metossicicloesia l) -1metiletenil] -1416-dimetossi-4101218-tetrametil-8- (2-propenil) -1519-epoxy-3H-pyrido [21- c ] [14] Oxaazacyclotricosine-172021 (4H23H) -Tetrone monoidrato.

La struttura chimica di Tacrolimus è:

Tacrolimus ha una formula empirica di C ₄₄ H ₆₉ NO ₁₂ • H ₂ O e un peso della formula di 822,03. Il tacrolimus appare come cristalli bianchi o polvere cristallina. È praticamente insolubile in acqua liberamente solubile in etanolo e molto solubile in metanolo e cloroformio.

Prograf è disponibile per la somministrazione orale come capsule (tacrolimus capsule USP) contenente l'equivalente di 0,5 mg 1 mg o 5 mg di tacrolimus USP anidro. Gli ingredienti inattivi comprendono il croscarmellosio sodico nf ipromellosio lattosio USP monoidrato NF e il magnesio stearato NF. Il guscio di capsule da 0,5 mg contiene gelatina NF di ossido ferrico NF e biossido di titanio USP Il guscio di capsula da 1 mg contiene gelatina NF e diossido di titanio USP e il guscio della capsula da 5 mg contiene gelatina di ossido di ossido di ossido di ossido di ossido ferrico.

Prograf è anche disponibile come soluzione sterile (iniezione di Tacrolimus) contenente l'equivalente di 5 mg di Tacrolimus USP anidro in 1 ml per somministrazione solo mediante infusione endovenosa. Ogni ML contiene i seguenti ingredienti inattivi: alcol disidratato USP 80,0% V/V e olio di ricino idrogenato al polioxil 60 (HCO-60) 200 mg. L'iniezione di programma deve essere diluita con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o iniezione di destrosio al 5% prima dell'uso.

I granuli Prograf sono disponibili per la somministrazione orale come sospensione contenente l'equivalente di 0,2 mg o 1 mg di tacrolimus USP anidro. Gli ingredienti inattivi comprendono il croscarmellosio sodico nf ipromellosio USP e il lattosio monoidrato NF.

Usi per prograf

Profilassi del rifiuto degli organi nel trapianto di fegato o polmone renale

Prograf® è indicato per la profilassi del rifiuto degli organi nei pazienti adulti e pediatrici che ricevono trapianto di rene allogenico [vedi Studi clinici ] trapianto di fegato [vedi Studi clinici ] trapianto di cuore [vedi Studi clinici ] o trapianto polmonare [vedi Studi clinici ] in combinazione con altri immunosoppressori.

Dosaggio per prografer

Importanti istruzioni di amministrazione

Prograf non deve essere utilizzato senza supervisione da un medico con esperienza nella terapia immunosoppressiva.

Le capsule programma e i granuli di programma non sono intercambiabili o sostituibili con altri prodotti Tacrolimus Extendedrelease. Questo perché il tasso di assorbimento a seguito della somministrazione di un prodotto Tacrolimus a rilascio prolungato non è equivalente a quello di un prodotto farmacologico Tacrolimus a rilascio immediato. La sottoesposizione o la sovraesposizione a Tacrolimus può provocare rifiuto dell'innesto o altre gravi reazioni avverse. I cambiamenti tra tacrolimus a rilascio immediato e forme di dosaggio esteso devono verificarsi sotto la supervisione del medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Formulazione endovenosa - Precauzioni di somministrazione dovute al rischio di anafilassi

Si raccomanda l'uso endovenoso per i pazienti che non possono tollerare le formulazioni orali e si raccomanda la conversione dall'inavenosa a programma AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I pazienti che ricevono l'iniezione di programmazione devono essere sotto osservazione continua per almeno i primi 30 minuti dopo l'inizio dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se si verificano segni o sintomi di anafilassi, l'infusione deve essere arrestata. Una soluzione acquosa di epinefrina dovrebbe essere disponibile sul capezzale e una fonte di ossigeno.

Formulazioni orali (capsule e sospensione orale)

Se i pazienti sono in grado di iniziare la terapia orale, devono essere iniziate le dosi di partenza raccomandate. I granuli programmati per sospensione orale o capsule programma possono essere prese con o senza cibo. Tuttavia, poiché la presenza di cibo influisce sulla biodisponibilità di Prograf se assunto con il cibo, dovrebbe essere assunta costantemente allo stesso modo ogni volta [vedi Farmacologia clinica ].

Istruzioni di amministrazione generale

I pazienti non devono mangiare pompelmo o bere il succo di pompelmo in combinazione con Prograf [vedi Interazioni farmacologiche ].

Prograf non deve essere utilizzato contemporaneamente con la ciclosporina. Prograf o ciclosporina deve essere sospeso almeno 24 ore prima di iniziare l'altro. In presenza di elevate concentrazioni di Prograf o Cyclosporine che si dosano con l'altro farmaco di solito dovrebbe essere ulteriormente ritardato.

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) è raccomandato per tutti i pazienti che ricevono PROGRAF [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Raccomandazioni sul dosaggio per pazienti con trapianto di fegato renale o polmone per adulti - capsule e iniezione

Capsule

Se i pazienti sono in grado di tollerare la terapia orale, devono essere iniziate le dosi di partenza orale raccomandate. La dose iniziale di capsule programma deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo il trapianto nei pazienti con trapianto di fegato o polmone. Nei pazienti con trapianto di rene la dose iniziale di capsule programma può essere somministrata entro 24 ore dal trapianto, ma dovrebbe essere ritardata fino al recupero della funzione renale.

Le raccomandazioni iniziali di dosaggio della capsula programma orale per i pazienti adulti con trapianti di cuore o polmone renale e intervallo di concentrazione della depressione del sangue intero sono mostrate nella Tabella 1. Eseguire il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) per garantire che i pazienti siano all'interno delle gamme elencate nella Tabella 1.

Tabella 1: Riepilogo delle raccomandazioni di dosaggio delle capsule programmate orali iniziali e intervallo di concentrazione del sangue intero negli adulti

Il dosaggio dovrebbe essere titolato in base alle valutazioni cliniche di rifiuto e tollerabilità. I dosaggi di programmati inferiori al dosaggio iniziale raccomandato possono essere sufficienti come terapia di mantenimento. La terapia aggiuntiva con corticosteroidi surrenali è raccomandata precoce post-trapianto.

I dati nei pazienti con trapianto di rene indicano che i pazienti afro-americani hanno richiesto una dose più elevata per ottenere concentrazioni di depressione comparabili rispetto ai pazienti caucasici (Tabella 2) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

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Tabella 2: concentrazioni comparative di dose e depressione basate sulla razza

Nel trapianto polmonare i pazienti con fibrosi cistica possono avere una ridotta biodisponibilità del tacrolimus somministrato per via orale con conseguente necessità di dosi più elevate per ottenere concentrazioni target di tacrolimus. Monitorare le concentrazioni di depressione di tacrolimus e regolare la dose di conseguenza.

Iniezione endovenosa

L'iniezione di programmata dovrebbe essere utilizzata solo come infusione endovenosa continua e dovrebbe essere sospesa non appena il paziente può tollerare la somministrazione orale. La prima dose di capsule programma dovrebbe essere somministrata 8-12 ore dopo aver interrotto l'infusione endovenosa.

La dose di partenza raccomandata dell'iniezione di Prograf è 0,03-0,05 mg/kg/giorno nel trapianto di rene o fegato 0,01 mg/kg/giorno nel trapianto di cuore e 0,01-0,03 mg/kg/giorno nel trapianto di polmone somministrato come infusione endovenosa continua. I pazienti adulti devono ricevere dosi all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio. La terapia corticosteroide surrenale concomitante è raccomandata dopo il trapianto precoce.

L'intervallo di concentrazione del sangue intero descritto nella Tabella 1 riguarda solo la somministrazione orale di Prograf; Mentre il monitoraggio delle concentrazioni di PROGRAF nei pazienti che ricevono l'iniezione di programmazione come infusione endovenosa continua può avere una certa utilità, le concentrazioni osservate non rappresenteranno esposizioni comparabili a quelle stimate dalle concentrazioni di depressione osservate nei pazienti in terapia orale.

Si sono verificate reazioni anafilattiche con iniettabili contenenti derivati ​​dell'olio di ricino come l'iniezione di programma. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei segni e dei sintomi dell'anafilassi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Raccomandazioni sul dosaggio per pazienti con trapianto di fegato renale pediatrico o polmone

Formulazioni orali (capsule o sospensione orale)

I pazienti pediatrici in generale hanno bisogno di dosi di tacrolimus più elevate rispetto agli adulti: i requisiti di dose più elevati possono diminuire man mano che il bambino invecchia. Le raccomandazioni per il dosaggio orale iniziale per i pazienti con trapianto pediatrico e l'intervallo di concentrazione del sangue intero sono mostrate nella Tabella 3. Eseguire il TDM per garantire che i pazienti siano all'interno delle gamme elencate nella Tabella 3.

Tabella 3: Riepilogo della capsula Prografa iniziale e delle raccomandazioni di dosaggio dei granuli di Prograf e gamma di concentrazione intero nel sangue nei bambini

Nel trapianto polmonare i pazienti con fibrosi cistica possono avere una ridotta biodisponibilità del tacrolimus somministrato per via orale con conseguente necessità di dosi più elevate per ottenere concentrazioni target di tacrolimus. Monitorare le concentrazioni di depressione di tacrolimus e regolare la dose di conseguenza.

Per la conversione dei pazienti pediatrici dai granuli programmati a capsule programmate o dalle capsule programmate ai granuli di programmazione, la dose giornaliera totale dovrebbe rimanere la stessa. È raccomandata dopo la conversione da una formulazione a un'altra formulazione del monitoraggio del farmaco terapeutico di Tacrolimus [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Iniezione endovenosa

Se un paziente non è in grado di ricevere una formulazione orale, il paziente può essere avviato con l'iniezione di Prograf. Per i pazienti con trapianto di fegato pediatrico la dose endovenosa è di 0,03-0,05 mg/kg/giorno.

Modifica del dosaggio per i pazienti con compromissione renale

A causa del suo potenziale per la nefrotossicità, considerare il dosaggio di Prograf all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio terapeutico in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di cuore e polmone e fegato e hanno una compromissione renale preesistente. Potrebbero essere necessarie ulteriori riduzioni della dose al di sotto dell'intervallo mirato.

Nei pazienti con trapianto di rene con oliguria post-operatoria, la dose iniziale di Prograf deve essere somministrata non prima di 6 ore e entro 24 ore dal trapianto ma può essere ritardata fino a quando la funzione renale non mostra evidenza di recupero [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Modifica del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica

A causa della ridotta clearance e dei pazienti di emivita prolungati con grave compromissione epatica (Child-Pugh ≥ 10) possono richiedere dosi più basse di Prograf. È garantito un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche.

L'uso di programma nei destinatari del trapianto di fegato che sperimentano una compromissione epatica post-trapianto può essere associato ad un aumento del rischio di sviluppare l'insufficienza renale correlata alle alte concentrazioni di ematici interi di Tacrolimus. Questi pazienti devono essere monitorati da vicino e devono essere presi in considerazione gli aggiustamenti del dosaggio. Alcune prove suggeriscono che in questi pazienti dovrebbero essere utilizzate dosi più basse Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Monitoraggio terapeutico dei farmaci

Il monitoraggio delle concentrazioni ematiche di Tacrolimus in combinazione con altri parametri di laboratorio e clinici è considerato un aiuto essenziale per la gestione dei pazienti per la valutazione degli aggiustamenti della dose di tossicità del rifiuto e della conformità. L'intervallo di concentrazione del sangue intero è disponibile nella Tabella 1.

I fattori che influenzano la frequenza del monitoraggio includono ma non sono limitati alla disfunzione epatica o renale L'aggiunta o l'interruzione di farmaci potenzialmente interagenti e il tempo post-trapianto. Il monitoraggio della concentrazione di sangue non è una sostituzione per il monitoraggio della funzione renale e epatica e le biopsie tissutali. I dati degli studi clinici mostrano che le concentrazioni di sangue intero di Tacrolimus erano più variabili durante la prima settimana dopo il trapianto.

I rischi relativi di tossicità e insufficienza di efficacia sono correlati alle concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus. Pertanto è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di depressione del sangue intero per aiutare nella valutazione clinica della tossicità e dell'insufficienza di efficacia.

I metodi comunemente usati per il dosaggio di Tacrolimus includono cromatografia liquida ad alte prestazioni con rilevamento spettrometrico di massa tandem (HPLC/MS/MS) e immunologici. I test immunologici possono reagire con i metaboliti e il composto genitore. Pertanto i risultati del dosaggio ottenuti con i test immunologici possono avere una distorsione positiva rispetto ai risultati di HPLC/MS. La distorsione può dipendere dal test e dal laboratorio specifici. Il confronto delle concentrazioni nella letteratura pubblicata con le concentrazioni dei pazienti usando i test attuali deve essere effettuato con una conoscenza dettagliata dei metodi di dosaggio e delle matrici biologiche impiegate. Il sangue intero è la matrice di scelta e i campioni devono essere raccolti in tubi contenenti anticoagulanti acido tetraacetico (EDTA) di acido tetraacetico. L'anticoagulazione dell'eparina non è raccomandata a causa della tendenza a formare coaguli sulla conservazione. I campioni che non vengono analizzati immediatamente devono essere conservati a temperatura ambiente o in frigorifero e analizzati entro 7 giorni; Vedere le istruzioni del dosaggio per i dettagli. Se i campioni devono essere mantenuti più a lungo, dovrebbero essere congelati profondamente a -20 ° C. Uno studio ha mostrato un recupero del farmaco> 90% per i campioni conservati a -20 ° C per 6 mesi con una ridotta recupero osservata dopo 6 mesi.

Istruzioni di preparazione e somministrazione di iniezione di programma per i farmacisti

Il tacrolimus può causare danni fetali. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili1 [Vedi Come fornito / Archiviazione e maneggevolezza ].

L'iniezione di programmata deve essere diluita con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o iniezione di destrosio al 5% a una concentrazione tra 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL prima dell'uso. La soluzione di infusione diluita deve essere immagazzinata in contenitori di vetro o polietilene e deve essere scartata dopo 24 ore. La soluzione di infusione diluita non deve essere immagazzinata in un contenitore di polivinil cloruro (PVC) a causa della ridotta stabilità e del potenziale per l'estrazione dei ftalati. In situazioni in cui vengono utilizzate più soluzioni diluite (ad es. Dosaggio pediatrico ecc.) I tubi privi di PVC dovrebbero essere utilizzati per ridurre al minimo il potenziale per l'adsorbimento di farmaci significativi sul tubo.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

A causa dell'instabilità chimica di Tacrolimus nell'iniezione di programma di media alcalina non deve essere miscelata o co-infusa con soluzioni di pH 9 o superiore (ad esempio Ganciclovir o aciclovir).

Istruzioni di preparazione e amministrazione dei granuli di programma

Il tacrolimus può causare danni fetali. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili1 [Vedi Come fornito / Archiviazione e maneggevolezza ].

La dose richiesta per i granuli Prograf viene calcolata in base al peso del paziente. Utilizzare il numero intero minimo di pacchetti che corrispondono alla dose mattutina o serale richiesta. Se la dose mattutina o serale non è coperta dal numero intero di pacchetti, utilizza un pacchetto da 0,2 mg aggiuntivo per arrotondare la dose. Non utilizzare siringhe di tubi e altre attrezzature (tazze) contenenti PVC per preparare o amministrare i prodotti Tacrolimus. Non cospargere i granuli di programmazione sul cibo. Preparare e somministrare i granuli Prograf come segue:

• Per preparare la dose svuotare l'intero contenuto di ciascun pacchetto di granuli Prograf in una tazza di vetro. Controlla eventuali granuli rimanenti nei pacchetti e svuotali nella tazza.
• Aggiungi 1 a 2 cucchiai (da 15 a 30 millilitri) di acqua potabile a temperatura ambiente alla tazza contenente i granuli Prograf.
• Mescolare e somministrare l'intero contenuto della tazza. I granuli non si dissolveranno completamente. La sospensione dovrebbe essere data immediatamente dopo la preparazione.
• Per i pazienti più giovani la sospensione può essere redatta tramite una siringa orale non PVC che verrà dispensata con la prescrizione.
• La tazza o la siringa deve essere sciacquata con la stessa quantità di acqua (da 15 a 30 millilitri) e somministrata al paziente per garantire che tutti i farmaci vengano assunti.
• La farmacia deve rinunciare alle istruzioni per l'uso. Avvicina il paziente a leggere le istruzioni per l'uso.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Prograf è disponibile nelle seguenti forme di dosaggio e punti di forza:

Archiviazione e maneggevolezza

Prograf (tacrolimus) Capsule USP

NOTA: le capsule programmati USP non sono riempite alla massima capacità della capsula. La capsula contiene un importo etichettato.

Memorizzare e dispensare

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prograf (tacrolimus) Iniezione

(solo per infusione endovenosa)

Ndc 0469-3016-01 Codice prodotto 301601

5 mg/ml (equivalente di 5 mg di tacrolimus USP anidro per ml) fornito come soluzione sterile in un'ampola da 1 ml in scatole di 10 ampoli

Memorizzare e dispensare

Conservare tra 5 ° C e 25 ° C (41 ° F e 77 ° F).

Prograf Granules (Tacrolimus per sospensione orale)

Memorizzare e dispensare

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Gestione e smaltimento

Il tacrolimus può causare danni fetali. Le capsule programma non devono essere aperte o schiacciate. Si raccomanda indossare guanti usa e getta durante la diluizione dell'iniezione o quando si prepara la sospensione orale in ospedale e quando si asciugano eventuali fuoriuscite. Evitare l'inalazione o il contatto diretto con la pelle o le mucose della polvere o dei granuli contenuti rispettivamente nelle capsule programma e nei granuli programmati. Se tale contatto si verifica, lavare accuratamente la pelle con acqua e sapone; Se si verifica un contatto oculare risciacquare con acqua. Nel caso in cui si verifichi una fuoriuscita pulizia la superficie con un tovagliolo di carta bagnato. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili1.

Distribuito da: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062. Revisionato: agosto 2023

Effetti collaterali for Prograf

Le seguenti reazioni avverse di droghe gravi e altrimenti importanti sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni di etichettatura:

• Linfoma e altre neoplasie [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni gravi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Nefrotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Neurotossicità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperkalemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipertensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni anafilattiche con iniezione di programma [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipertrofia miocardica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Aplasia a cellule rosse pura [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Microgiopatia trombotica tra cui la sindrome uremica emolitica e la porpura trombocitopenica trombotica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Studi clinici Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Inoltre, gli studi clinici non sono stati progettati per stabilire differenze comparative tra le armi di studio per quanto riguarda le reazioni avverse discusse di seguito.

Trapianto renaleation

L'incidenza di reazioni avverse è stata determinata in tre studi randomizzati di trapianto di rene. Uno degli studi ha utilizzato azatioprina (AZA) e corticosteroidi e due degli studi hanno usato micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi in concomitanza per immunosoppressione di mantenimento.

Prograf-based immunosuppression in conjunction with azathioprine E corticosteroids following kidney transplantation was assessed in a trial where 205 patients received Prograf-based immunosuppression E 207 patients received cyclosporine-based immunosuppression. The trial population had a mean age of 43 years (mean ± Sd was 43 ± 13 years on Prograf E 44 ± 12 years on cyclosporine arm) the distribution was 61% male E the composition was White (58%) Afro-americano (25%) ispanico (12%) E Altro (5%). The 12-month post-transplant information from this trial is presented below.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) osservate nei pazienti con trapianto di reni trattati in programma sono: Ipertensione del tremore di infezione Ipertensione anormale di costipazione renale Diarrea Diarrea mal di testa Dolore addominale Insonnia Ipomagnesemia Ipomagnesemia Ipofosfatemia periferica Edema periferico Astiana ano iperticidemia e anemia e anemia e anemia e anemia. Sulla base di termini di reazione avversa riportati correlati alla riduzione della nefrotossicità della funzione renale è stata riportata in circa il 52% dei pazienti con trapianto di rene.

Di seguito sono presentate le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 15% dei pazienti con trapianto renale trattati con programma in combinazione con azatioprina:

Tabella 4: trapianto di rene: reazioni avverse che si verificano in ≥ 15% dei pazienti trattati con prograf in combinazione con azatioprina (AZA)

Sono stati condotti due studi per l'immunosoppressione basata su programmazione in combinazione con MMF e corticosteroidi. Nello studio non USA (Studio 1) l'incidenza di reazioni avverse si basava su 1195 pazienti con trapianto di rene che hanno ricevuto programmi (gruppo C n = 403) o uno dei due regimi di ciclosporina (CSA) (gruppo A n = 384 e gruppo B n = 408) in combinazione con MMF e corticosteroidi; Tutti i pazienti tranne quelli in uno dei due gruppi di ciclosporina hanno anche ricevuto l'induzione con Daclizumab. La popolazione di prova aveva un'età media di 46 anni (range da 17 a 76); La distribuzione era maschile del 65% e la composizione era caucasica al 93%. Di seguito sono presentate le informazioni post-trapianto di 12 mesi di questo processo.

Reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 10% dei pazienti con trapianto di rene trattati con Prograf in combinazione con MMF nello Studio 1 [NOTA: questo studio è stato condotto interamente al di fuori degli Stati Uniti. Tali studi riportano spesso un'incidenza inferiore di reazioni avverse rispetto alle prove statunitensi] di seguito:

Tabella 5: trapianto di rene: reazioni avverse che si verificano in ≥ 10% dei pazienti trattati con programma in combinazione con MMF (Studio 1)

Nello studio statunitense (Studio 2) con immunosoppressione basata su PROGRAF in combinazione con MMF e corticosteroidi 424 pazienti con trapianto di rene hanno ricevuto programmi (n = 212) o ciclosporina (n = 212) in combinazione con MMF 1 gram basiximab due volte al giorno induttura e corticosteroidi. La popolazione di prova aveva un'età media di 48 anni (range da 17 a 77); La distribuzione era del 63%maschile e la composizione era bianca (74%) afro-americana (20%) asiatica (3%) e altro (3%). Di seguito sono presentate le informazioni post-trapianto di 12 mesi di questo processo.

Di seguito sono presentate le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 15% dei pazienti con trapianto di rene trattati con programma in combinazione con MMF nello Studio 2:

Tabella 6: trapianto di rene: reazioni avverse che si verificano in ≥ 15% dei pazienti trattati con prograf in combinazione con MMF (Studio 2)

Le reazioni avverse meno frequentemente osservate nei pazienti con trapianto di rene sono descritte nella sottosezione reazioni avverse meno frequentemente riportate (> 3% e <15%) in Fegato Rene E Trapianto di cuore Studies.

Trapianto di fegatoation

C'erano due studi randomizzati di trapianto di fegato comparativo. Nello studio statunitense 263 pazienti adulti e pediatrici hanno ricevuto tacrolimus e steroidi e 266 pazienti hanno ricevuto regime immunosoppressivo a base di ciclosporina (CSA/AZA). La popolazione di prova aveva un'età media di 44 anni (intervallo da 0,4 a 70); La distribuzione era del 52%maschile e la composizione era bianca (78%) afro-americana (5%) asiatica (2%) ispanica (13%) e altro (2%). Nello studio europeo 270 pazienti hanno ricevuto tacrolimus e steroidi e 275 pazienti hanno ricevuto CSA/AZA. La popolazione di prova aveva un'età media di 46 anni (intervallo da 15 a 68); La distribuzione era del 59%maschile e la composizione era bianca (NULL,4%) nera (1%) asiatica (2%) e altro (2%).

La percentuale di pazienti che riportava più di un evento avverso era> 99% sia nel gruppo Tacrolimus che nel gruppo CSA/AZA. Le precauzioni devono essere prese quando si confrontano l'incidenza di reazioni avverse nello studio statunitense nel processo europeo. Di seguito sono presentate le informazioni post-trapianto di 12 mesi dal processo negli Stati Uniti e dal processo europeo. I due studi includevano anche diverse popolazioni di pazienti e i pazienti sono stati trattati con regimi immunosoppressivi di intensità diverse. Le reazioni avverse riportate in ≥ 15% nei pazienti con tacrolimus (risultati di studio combinati) sono presentate di seguito per i due studi controllati nel trapianto di fegato.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 40%) osservate nei pazienti con trapianto di fegato trattati a programmazione sono: tremore mal di testa diarrea ipertensione nausea anormale funzione renale Insonne della parestesia anemia anemia anemia astenia iperkalemia ipomagnesemia e iperglicemia. These all occur with oral and IV administration of PROGRAF and some may respond to a reduction in dosing (e.g. tremor headache paresthesia hypertension). La diarrea era talvolta associata ad altre lamentele gastrointestinali come nausea e vomito. Sulla base di termini di reazione avversa riportati correlati alla riduzione della nefrotossicità della funzione renale è stata riportata in circa il 40% e il 36% dei pazienti con trapianto di fegato che hanno ricevuto programma negli Stati Uniti e negli studi randomizzati europei.

Tabella 7: trapianto di fegato: reazioni avverse che si verificano in ≥ 15% dei pazienti trattati con programma

Tabella 8: trapianto di fegato pediatrico: reazioni avverse che si verificano in> 10% dei pazienti trattati con granuli programmati (studio 01-13)

Le reazioni avverse meno frequentemente osservate nei pazienti con trapianto di fegato sono descritte nella sottosezione reazioni avverse meno frequentemente riportate (> 3% e <15%) in Fegato Rene E Trapianto di cuore Studies.

Trapianto di cuoreation

L'incidenza di reazioni avverse è stata determinata in base a due studi nel trapianto di cuore ortotopico primario. In uno studio condotto in Europa, 314 pazienti hanno ricevuto un regime di corticosteroidi di induzione anticorpale e azatioprina (AZA) in combinazione con Prograf (n = 157) o ciclosporina (n = 157) per 18 mesi. La popolazione di prova aveva un'età media di 51 anni (range da 18 a 65); La distribuzione era dell'82%maschile e la composizione era bianca (96%) nera (3%) e altro (1%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 15%) osservate nei pazienti con trapianto di cuore trattati in programma sono: funzionalità renale anormale ipertensione diabete mellito mellito CMV Infezione da tremore iperglicemia leucopenia Infezione da anemia bronchite pericardiale Effusione pericardica Infezione del tratto urinario e iperlipemia. Sulla base di termini di reazione avversa riportati correlati alla riduzione della nefrotossicità della funzione renale è stata riportata in circa il 59% dei pazienti con trapianto di cuore nello studio europeo.

Di seguito sono presentate le reazioni avverse nei pazienti con trapianto di cuore nello studio europeo:

Tabella 9: trapianto di cuore: reazioni avverse che si verificano in ≥ 15% dei pazienti trattati con programma in combinazione con azatioprina (AZA)

Nello studio europeo le concentrazioni di depressione ciclosporina erano al di sopra dell'intervallo bersaglio predefinito (cioè da 100 a 200 ng/ml) al giorno 122 e oltre nel 32% al 68% dei pazienti nel braccio di trattamento della ciclosporina, mentre le concentrazioni di tacrolimus si trovavano all'interno della gamma di bersaglio predefinita (cioè 5 a 15 ng/ml) nel 74% di tacrolimus in un tetto con le concentrazioni di terapia.

In uno studio statunitense l'incidenza di reazioni avverse si basava su 331 pazienti con trapianto di cuore che hanno ricevuto corticosteroidi e programma in combinazione con Sirolimus (n = 109) Prograf in combinazione con MMF (n = 107) o ciclosporina modificata in combinazione con MMF (n = 115) per 1 anno. La popolazione di prova aveva un'età media di 53 anni (range da 18 a 75); La distribuzione era del 78%maschile e la composizione era bianca (83%) afro-americana (13%) e altro (4%). Sono state raccolte solo reazioni avverse emergenti target selezionate selezionate nella sperimentazione del trapianto di cuore degli Stati Uniti. Quelle reazioni che sono state riportate ad un tasso del 15%o superiore nei pazienti trattati con programma e MMF includono quanto segue: qualsiasi reazioni avverse target (99%) ipertensione (89%) Iperglicemia che richiede ipertrigliceridemia (70%) (70%) <10.0 g/dL) (65%) fasting blood glucose> 140 mg/dl (in due occasioni separate) (61%) Ipercolesterolemia (57%) Iperlipidemia (34%) WBCS <3000 cells/mcL (34%) serious bacterial infections (30%) magnesium < 1.2 mEq/L (24%) platelet count < 75000 cells/mcL (19%) E other opportunistic infections (15%).

Altre reazioni avverse emergenti dal trattamento mirate nei pazienti trattati con programmazione si sono verificati ad un tasso inferiore al 15% e includono i seguenti: Caratteristiche del cushingoide Iperkaliemia di guarigione della ferita compromessa Infezione da candida e infezione da CMV. Altre reazioni avverse meno frequentemente osservate nei pazienti con trapianto cardiaco sono descritte nella sottosezione reazioni avverse meno frequentemente riportate (> 3% e <15%) in Fegato Rene E Trapianto di cuore Studies.

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Trapianto renaleation

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto (NODAT) is defined as a composite of fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dL HbA1c ≥ 6% insulin use ≥ 30 days or oral hypoglycemic use. In a trial in kidney transplant patients (Study 2) NODAT was observed in 75% in the Prograf-treated E 61% in the NEORAL-treated patients without pre-transplant history of diabete mellito (Table 10) [Vedere Studi clinici ].

Tabella 10: Incidenza di nuovi diabete di insorgenza dopo trapianto a 1 anno nei destinatari del trapianto di rene in uno studio di fase 3 (Studio 2)

Nelle prime prove del diabete mellito post-trapianto di Prograf (PTDM) è stato valutato con un criterio più limitato di utilizzo dell'insulina per 30 o più giorni consecutivi con <5-day gap in patients without a prior history of insulin-dependent diabete mellito or non-insulin dependent diabete mellito. Dati are presented in Tables 11 to 14. PTDM was reported in 20% of Prograf/Azathioprine (AZA)-treated kidney transplant patients without pre-transplant history of diabete mellito in a Phase 3 trial (Table 11). The median time to onset of PTDM was 68 days. Insulin dependence was reversible in 15% of these PTDM patients at one year E in 50% a 2 anni post-transplant. Afro-americano E ispanico kidney transplant patients were at an increased risk of development of PTDM (Table 12).

Tabella 11: Incidenza del diabete mellito post-trapianto e dell'uso di insulina a 2 anni nei destinatari del trapianto di rene in uno studio di fase 3 usando azathioprine (AZA)

Tabella 12: Sviluppo del diabete mellito post-trapianto per razza o etnia e per gruppo di trattamento durante il trapianto renale del primo anno in uno studio di fase 3

Trapianto di fegatoation

Il PTDM insulino-dipendente è stato riportato nel 18% e nell'11% dei pazienti trapianti epatici trattati con programmazione ed è stato reversibile nel 45% e nel 31% di questi pazienti a 1 anno dopo il trapianto negli studi randomizzati negli Stati Uniti ed europei (Tabella 13). L'iperglicemia era associata all'uso di Prograf nel 47% e al 33% dei destinatari del trapianto di fegato negli Stati Uniti e negli studi randomizzati europei rispettivamente e può richiedere un trattamento [vedi Reazioni avverse ].

Tabella 13: Incidenza del diabete mellito post-trapianto e uso dell'insulina a 1 anno nei destinatari del trapianto di fegato

Trapianto di cuoreation

Il PTDM insulino-dipendente è stato riportato nel 13% e nel 22% dei pazienti trapianti cardiaci trattati in programma che hanno ricevuto micofenolato mofetile (MMF) o azathioprina (AZA) ed è stato reversibile nel 30% e 17% di questi pazienti a un anno dopo il trapianto dopo gli studi randomizzati europei (Tabella 14). L'iperglicemia definita come due livelli di glucosio plasmatico a digiuno ≥ 126 mg/dl è stata riportata con l'uso di Prograf più MMF o AZA nel 32% e il 35% dei destinatari del trapianto cardiaco negli Stati Uniti e negli studi randomizzati europei rispettiva Reazioni avverse ].

Tabella 14: Incidenza del diabete mellito post-trapianto e uso dell'insulina a 1 anno nei destinatari del trapianto di cuore

Reazioni avverse meno frequentemente riportate (> 3% e <15%) In Fegato Rene And Trapianto di cuore Studies

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nei reni del fegato e/o nei destinatari del trapianto di cuore che sono stati trattati con tacrolimus negli studi clinici.

• Sistema nervoso: Sogni anormali Agitazione Amnesia Ansia Confusione Convulsione che piange depressione elevata dell'umore labilità emotiva encefalopatia ictus emorragico allucinazioni ipertonia Incoordinazione monoparesi Myoclonus nervoso Nervozza della neuropa, neuropatia per la paralisi della neuropatia flaccida per le capacità psicomotorie psicomoto
• Sensi speciali: Visione anormale Amblite dell'orecchio Otite Media Acufene
• Gastrointestinale: Cholangitis cholestatic jaundice duodenitis dysphagia esophagitis flatulence gastritis gastroesophagitis gastrointestinal hemorrhage GGT increase GI disorder GI perforation hepatitis hepatitis granulomatous ileus increased appetite jaundice liver damage esophagitis ulcerative oral moniliasis pancreatic pseudocyst stomatitis
• Cardiovascolare: Annama anga angina pecentais aritmia fibrillazione atriale flutter atriale bradicardia fibrillazione cardiaca di fibrillazione cardiopolmonare insufficienza cardiaca congestizia insufficienza cardiaca profonda tromboflebiti ecocardiogramma eclebiti di insufficienza cardiaca del cardiofasto anormale di insufficienza cardiaca del cardio Syncope Tachicardia Trombosi vasodilatazione
• Urogenitale: Insufficienza renale acuta albuminuria bk nefropatia vescicata spasmo cistite disuria ematuria idronefrosi insufficienza renale Necrosi tubolare renale Nocturia pyuria tossica nefropatia da nefropatia urina l'incontinenza urinaria di frequenza urinaria Vaginitite
• Metabolico/nutrizionale: Acidosi alkaline phosphatase increased alkalosis ALT (SGPT) increased AST (SGOT) increased bicarbonate decreased bilirubinemia dehydration GGT increased gout healing abnormal hypercalcemia hypercholesterolemia hyperphosphatemia hyperuricemia hypervolemia hypocalcemia hypoglycemia hyponatremia hypoproteinemia lactic dehydrogenase increased weight gain
• Endocrino: Sindrome di Cushing
• Emico/linfatico: Disturbo della coagulazione ecchimosi ematocrito aumentato l'anemia ipocromica Leucocitosi Policitemia Protrombina Diminuce il ferro sierico diminuito
• Varie: Addome allargato USCESS Asscesso Lesioni accidentali Reazione allergica Cellulite freddo Fall Flue Sindrome generalizzata Edema Mobilità dell'ernia ridotta Riduzione della peritonite Reazione di fotosensibilità Sepsi Temperanza Intolleranza Ulce
• Muscoloscheletrico: Artralgia cramps generalized spasm leg cramps myalgia myasthenia osteoporosis
• Respiratorio: Hiccup di enfisema dell'asma Funzione polmonare ridotta Faringite polmonite pneumotorace Edema polmonare Renusite Sinusite Voce Alterazione
• Pelle: Acne alopecia esfoliativa dermatite dermatite fungina herpes simplex herpes zoster irsutismo neoplasia cutanea scolorimento della pelle benigna ulcera cutanea

Trapianto polmonareation

Le reazioni avverse nei pazienti con trapianto di polmone erano simili a quelle nei pazienti con trapianto di fegato renale o cardiaco trattati con programma Reazioni avverse ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall'esperienza di marketing mondiale con Tacrolimus. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. Le decisioni per includere queste reazioni nell'etichettatura si basano in genere su uno o più dei seguenti fattori: (1) gravità della reazione (2) frequenza del segnalazione o (3) resistenza della connessione causale al farmaco.

Altro Reactions Include

• Cardiovascolare: Fibrillazione atriale flutter atriale aritmia cardiaca di arresto cardiaco elettrocardiogramma t onde tvallo anormale di lavaggio miocardico Infarzione miocardiale ischemia effusione pericardica Qt prolungamento torsade de punta trombosi venosa trombosi profonda ventricolare ventricolare ventricolare ventricolare miocardica ipertrofia iperocardia
• Gastrointestinale: Stenosi del dotto biliare Colite enterocolite gastroenterite gastroesofageo Malattia epatica della citolisi epatica Epatotossicità Epatotossicità Amenati Svuotazione gastrica Svuota epatica del fegato Fucero Ulcerazione Pancreatite Emorretite Emorretite emorragica NECROTIZI
• Emico/linfatico: Agranulocitosi diffusa coagulazione intravascolare anemia emolitica anemia neutropenia neutropenia febbrile previcocitopenia trombocitopenica trombocitopenica trombocitopenica pura a cellule rosse a rada pura aplasia microangiticato trombotico microangitico microangitico microangitico microangitico
• Infeziones: Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) a volte fatale; Nefropatia (PVAN) di polioma virus (PVAN) compresa la perdita di innesto
• Metabolico/nutrizionale: Glicosuria aumentata amilasi, incluso il peso della pancreatite è diminuito
• Varie: Sentirsi caldo e freddo sentendo le vampate di calore nervosa a caldo disfunzione dell'innesto primario
• Muscoloscheletrico E Connective Tissue Disorders: Dolore in extremity including Calcineurin-Inhibitor Induced Dolore Syndrome (CIPS)
• Sistema nervoso: Sindrome del tunnel carpale Infarto cerebrale emiparesi Leucoencefalopatia Mutismo mutismo posteriore reversibile encefalopatia sindrome (PRES) Leucoencefalopatia multifocale progressiva sincope del disturbo del linguaggio quadriplegia
• Respiratorio: Sindrome da distress respiratorio acuto Infiltrazione polmonare interstiziale infiltrazione respiratoria insufficienza respiratoria
• Pelle: Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica
• Sensi speciali: Cecità neuropatia ottica cecità perdita dell'udito corticale compresa la fotofobia di sordità
• Urogenitale: Insufficienza renale acuta cistite emorragica sindrome emolitica-uremica

Reazioni avverse post -marketing nel trapianto polmonare

Sulla base dei dati clinici pubblicati nel registro scientifico degli Stati Uniti (SRTR) Registry of Transplant (SRTR) e rapporti post -marketing Il profilo di sicurezza per i pazienti con trapianto polmonare trattati con PROGE è coerente con il profilo di sicurezza nei pazienti con trapianto di fegato e cardiaco trattati con Prograf. Le reazioni avverse primarie descritte includono i disturbi gastrointestinali di infezione della disfunzione renale (ad es. Ipertensione ed eventi neurologici di diarrea) (ad es. Tremore). Come previsto, i pazienti con trapianto polmonare hanno una maggiore incidenza di complicanze polmonari (ad es. Sindrome da polmonite bronchiolite obliterans) rispetto ad altri pazienti con trapianto di organi solidi che sono in parte dovuti alla malattia sottostante e alla natura dell'organo trapianto.

Interazioni farmacologiche for Prograf

Acido micofenolico

Quando Prograf è prescritto con una data dose di un'esposizione al prodotto di acido micofenolico (MPA) all'MPA è più elevata con la co-somministrazione di Prograf che con la co-somministrazione di ciclosporina con MPA perché la ciclosporina interrompe il ricevitura enteroepatica di MPA mentre Tacrolimus non lo fa. Monitorare le reazioni avverse associate all'MPA e ridurre la dose di prodotti di acido micofenolico somministrati in concomitanza se necessario.

Effetti di altri farmaci su prograf

La tabella 15 mostra gli effetti di altri farmaci su Prograf.

Tabella 15: Effetti di altri farmaci/sostanze su Prograf ¹

Terapia antivirale ad azione diretta (DAA)

La farmacocinetica di Tacrolimus può essere influenzata dai cambiamenti nella funzione epatica durante la terapia DAA relative alla clearance del virus HCV. Il monitoraggio ravvicinato e la potenziale dose di regolazione di Prograf sono garantiti per garantire l'efficacia e la sicurezza continue [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Cannabidiolo

I livelli ematici di tacrolimus possono aumentare con un uso concomitante con il cannabidiolo. Quando il cannabidiolo e il Prograf vengono co-somministrati attentamente monitorano attentamente un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono tossicità da tacrolimus. Una riduzione della dose di Prograf dovrebbe essere considerata come necessaria quando Prograf viene somministrato con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Prograf

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Prograf

Linfoma e altre neoplasie

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Prograf, hanno un aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie in particolare della pelle. Il rischio sembra essere correlato all'intensità e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di qualsiasi agente specifico.

Come al solito per i pazienti con aumentato rischio di carcinoma cutaneo, esaminano i pazienti per i cambiamenti della pelle; L'esposizione alla luce solare e alla luce UV dovrebbe essere limitata indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare ad ampio spettro con un elevato fattore di protezione.

Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) è stato riportato nei destinatari del trapianto di organi immunosoppressi. La maggior parte degli eventi PTLD sembra correlata all'infezione da virus Epstein-Barr (EBV). Il rischio di PTLD appare maggiore in quegli individui che sono una popolazione sieronegativa EBV che include molti bambini piccoli. Monitorare la sierologia EBV durante il trattamento.

Infezioni gravi

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Prograf, hanno un aumentato rischio di sviluppare infezioni batteriche di funghi virali e protozoi, comprese le infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a gravi tra cui risultati fatali. Gravi infezioni virali riportate includono:

• Nefropatia associata al poliomavirus (PVAN) principalmente a causa dell'infezione da virus BK
• Leucoencefalopatia progressiva del virus JC (PML)
• Infezioni da citomegalovirus: i pazienti con trapianto sieronegativo CMV che ricevono un organo da una malattia da donatore sieropositivo CMV hanno un rischio maggiore di sviluppare la viremia CMV e la malattia di CMV.

Monitorare lo sviluppo dell'infezione e regolare il regime immunosoppressivo per bilanciare il rischio di rifiuto con il rischio di infezione [vedi Reazioni avverse ].

Non intercambiabile con prodotti Tacrolimus a rilascio prolungato - Errori di farmaci

Gli errori dei farmaci tra cui la sostituzione e gli errori di erogazione tra i prodotti a rilascio immediato di Tacrolimus e i prodotti a rilascio prolungato di Tacrolimus sono stati riportati al di fuori degli Stati Uniti, ciò ha portato a gravi reazioni avverse tra cui il rifiuto dell'innesto o altre reazioni avverse dovute alla sottoesposizione a Tacrolimus. Prograf non è intercambiabile o sostituibile con i prodotti a rilascio prolungato Tacrolimus. I cambiamenti tra tacrolimus a rilascio immediato e forme di dosaggio esteso devono verificarsi sotto la supervisione del medico. Istruire i pazienti e gli operatori sanitari di riconoscere la comparsa di forme di dosaggio di programmazione [vedi Forme di dosaggio e punti di forza ] e per confermare con il fornitore di assistenza sanitaria se viene erogato un prodotto diverso.

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Prograf was shown to cause new onset diabete mellito in clinical trials of kidney liver heart or lung transplantation. New onset diabetes after transplantation may be reversible in some patients. Afro-americano E ispanico kidney transplant patients are at an increased risk. Blood glucose concentrations should be monitored closely in patients using Prograf [Vedere Reazioni avverse ].

Nefrotossicità dovuta a interazioni programmate e farmacologiche

Prograf like other calcineurin inhibitors can cause acute or chronic nephrotoxicity in transplant patients due to its vasoconstrictive effect on renal vasculature toxic tubulopathy E tubular-interstitial effects. Nefrotossicità was reported in clinical trials [Vedere Reazioni avverse ].

La compromissione renale acuta associata alla tossicità da tacrolimus può provocare un'elevata iperkalemia sierica di creatinina ridotta la secrezione di urea e iperuricemia ed è generalmente reversibile. Nei pazienti con elevati concentrazioni di depressione del sangue intero di creatinina e tacrolimus superiori alla gamma raccomandata considerano la riduzione del dosaggio o l'interruzione temporanea della somministrazione di tacrolimus.

Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando Prograf viene somministrato in concomitanza con inibitori del CYP3A (aumentando le concentrazioni di sangue intero di tacrolimus) o farmaci associati alla nefrotossicità (ad esempio aminoglicosidi ganciclovir amfotericina B cisplatin nucleotide di reverseprispese -inibitore). Quando il tacrolimus viene utilizzato contemporaneamente con altri farmaci nefrotossici noti monitorano la funzione renale e le concentrazioni del sangue di tacrolimus e regolano le dosi di tacrolimus e/o farmaci concomitanti durante l'uso concomitante [vedi Interazioni farmacologiche ].

Neurotossicità

Prograf may cause a spectrum of neurotoxicities. The most severe neurotoxicities include posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure E coma; others include tremori paresthesias mal di testa mental status changes E changes in motor E sensory functions [Vedere Reazioni avverse ]. As symptoms may be associated with tacrolimus whole blood trough concentrations at or above the recommended range monitor for neurologic symptoms E consider dosage reduction or discontinuation of Prograf if neurotoxicity occurs.

Iperkalemia

Iperkalemia has been reported with Prograf use. Serum potassio levels should be monitored. Careful consideration should be given prior to use of other agents also associated with hyperkalemia (e.g. potassio-sparing diuretics ACE inhibitors angiotensin receptor blockers) during Prograf therapy [Vedere Reazioni avverse ]. Monitor serum potassio levels periodically during treatment.

Ipertensione

Ipertensione is a common adverse effect of Prograf therapy E may require antihypertensive therapy [Vedere Reazioni avverse ]. The control of blood pressure can be accomplished with any of the common antihypertensive agents though careful consideration should be given prior to use of antihypertensive agents associated with hyperkalemia (e.g. potassio-sparing diuretics ACE inhibitors angiotensin receptor blockers) [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Calcium-channel blocking agents may increase tacrolimus blood concentrations E therefore require dosage reduction of Prograf [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Reazioni anafilattiche con iniezione di programma

Si sono verificate reazioni anafilattiche con iniettabili contenenti derivati ​​dell'olio di ricino incluso PROGRAF in una piccola percentuale di pazienti (NULL,6%). La causa esatta di queste reazioni non è nota. L'iniezione di programma deve essere riservata ai pazienti che non sono in grado di assumere programmazioni oralmente. Monitorare i pazienti per l'anafilassi quando si utilizza la via di somministrazione endovenosa [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Non consigliato per l'uso con Sirolimus

Prograf is not recommended for use with sirolimus:

• L'uso di Sirolimus con Prograf negli studi sui pazienti con trapianto di fegato de novo è stato associato a una perdita di innesto di mortalità in eccesso e trombosi epatica dell'arteria (HAT) e non è raccomandato.
• L'uso di Sirolimus (2 mg al giorno) con programma nei pazienti con trapianto di cuore in uno studio statunitense è stato associato ad un aumento del rischio di compromissioni di guarigione delle ferite di funzionalità renale e diabete mellito post-trapianto insulino-dipendente e non è raccomandato [vedi vedi [vedi Studi clinici ].
• L'uso di Sirolimus con Prograf può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni con inibitori e induttori del CYP3A4

Quando si somministrano il co-amministratore con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Telaprevir boceprevir ritonavir ketoconazolo itraconazolo voriconazolo chiaritromicina) e forti induttori (induttori di sotterranei di sotterranei e sottili induttori di elaborazioni di elaborazioni di emergenza e di sotterranei. Si raccomandano reazioni avverse associate al tacrolimus. Un rapido aumento forte dei livelli di tacrolimus è stato riportato dopo la co-somministrazione con una forte chiaritromicina di inibitore del CYP3A4 nonostante una riduzione iniziale della dose di tacrolimus. Si raccomanda un monitoraggio precoce e frequente dei livelli di depressione del sangue intero di Tacrolimus [vedi Interazioni farmacologiche ].

Prolungamento QT

Prograf may prolong the QT/QTc interval E may cause Torsades de pointes. Avoid Prograf in patients with congenital long QT syndrome. In patients with congestive heart failure bradyarrhythmias those taking certain antiarrhythmic medications or other medicinal products that lead to QT prolongation E those with electrolyte disturbances such as hypokalemia hypocalcemia or hypomagnesemia consider obtaining electrocardiograms E monitoring electrolytes (magnesium potassio calcium) periodically during treatment.

When co-administering PROGRAF with other substrates and/or inhibitors of CYP3A4 that also have the potential to prolong the QT interval a reduction in PROGRAF dose frequent monitoring of tacrolimus whole blood concentrations and monitoring for QT prolongation is recommended. È stato riportato che l'uso di programma con amiodarone provoca un aumento delle concentrazioni di sangue intero di tacrolimus con o senza prolungazione QT simultanea [vedi Interazioni farmacologiche ].

Ipertrofia miocardica

L'ipertrofia miocardica è stata riportata nei bambini e negli adulti in particolare quelli con elevate concentrazioni di depressione di tacrolimus ed è generalmente manifestata da aumenti concentrici ecocardiograficamente dimostrati nella parete posteriore ventricolare sinistra e nello spessore del setto interventricolare. Questa condizione appare reversibile nella maggior parte dei casi a seguito di riduzione della dose o di interruzione della terapia. Nei pazienti che sviluppano insufficienza renale o manifestazioni cliniche di disfunzione ventricolare durante la ricezione di una valutazione ecocardiografica della terapia programmatica. Se l'ipertrofia miocardica viene diagnosticata la riduzione del dosaggio o l'interruzione di Prograf dovrebbe essere considerata [vedi Reazioni avverse ].

Immunizzazioni

Ogni volta che è possibile somministrare il complemento completo dei vaccini prima del trapianto e del trattamento con Prograf.

L'uso di vaccini vivi dovrebbe essere evitato durante il trattamento con tacrolimus; Esempi includono (non limitato a) quanto segue: vaccini per la febbre gialla per la febbre gialla e non limitato) di Morbillo influenzale intranasale.

I vaccini inattivati ​​rilevati per essere sicuri per la somministrazione dopo il trapianto potrebbero non essere sufficientemente immunogeni durante il trattamento con PROGRAF.

Aplasia a cellule rosse puro

Casi di aplasia a cellule rosse pure (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Un meccanismo per PRCA indotto da tacrolimus non è stato chiarito. Tutti i pazienti hanno riportato fattori di rischio per PRCA come l'infezione da parvovirus B19 alla base della malattia o dei farmaci concomitanti associati a PRCA. Se la PRCA viene diagnosticata l'interruzione di Prograf dovrebbe essere considerata [vedi Reazioni avverse ].

Microangiopatia trombotica (compresa la sindrome uremica emolitica e la porpura trombocitopenica trombotica)

Casi di microangiopatia trombotica (TMA) tra cui la sindrome emolitica uremica (HUS) e la purpura trombocitopenica trombotica (TTP) sono stati riportati in pazienti trattati con Prograf. TMA può avere un'eziologia multifattoriale. I fattori di rischio per la TMA che possono verificarsi nei pazienti con trapianto includono ad esempio infezioni gravi che la malattia da innesto (GVHD) l'antigene dei leucociti umani non corrisponde all'uso degli inibitori della calcineurina e del bersaglio dei mammiferi degli inibitori della rapamicina (mTOR). Questi fattori di rischio possono essere soli o combinati contribuire al rischio di TMA.

Nei pazienti con segni e sintomi di TMA considerano tacrolimus come un fattore di rischio. L'uso concomitante di tacrolimus e inibitori di mTOR può contribuire al rischio di TMA.

Cannabidiolo Interazioni farmacologiche

Quando il cannabidiolo e il Prograf vengono co-somministrati attentamente monitorano attentamente un aumento dei livelli ematici di tacrolimus e per le reazioni avverse che suggeriscono tossicità da tacrolimus. Una riduzione della dose di Prograf dovrebbe essere considerata come necessaria quando Prograf viene somministrato con cannabidiolo [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ).

Amministrazione

Consiglia il paziente o il caregiver a:

• Ispeziona la loro medicina prograf quando ricevono una nuova prescrizione e prima di prenderlo. Se l'aspetto della capsula non è uguale al solito o se le istruzioni di dosaggio hanno cambiato consulenza ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario il più presto possibile per assicurarsi di avere la medicina giusta. Altri prodotti Tacrolimus non possono essere sostituiti con Prograf.
• Prendi PROGRAF agli stessi intervalli di 12 ore ogni giorno per ottenere concentrazioni ematiche coerenti.
• Prendi programma costantemente con o senza cibo perché la presenza e la composizione del cibo riducono la biodisponibilità di Prograf.
• Non mangiare pompelmo o bere il succo di pompelmo in combinazione con Prograf [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Se il paziente sta ricevendo granuli Prograf, consiglia che la dose debba essere somministrata immediatamente dopo la preparazione e non salva la dose per dopo. Consiglia al caregiver di leggere attentamente le istruzioni per l'uso.

Sviluppo di linfoma e altre neoplasie

Informare i pazienti che sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie in particolare della pelle a causa dell'immunosoppressione. Consiglia ai pazienti di limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta (UV) indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare ad ampio spettro con un fattore di protezione elevato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Aumentato rischio di infezione

Informare i pazienti che hanno un aumentato rischio di sviluppare una varietà di infezioni, comprese le infezioni opportunistiche dovute all'immunosoppressione e di contattare il proprio medico se sviluppano sintomi di infezione come sudorazione della febbre o tosse i brividi o sintomi simili a flu-flu-fluom. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nuovo diabete di insorgenza dopo il trapianto

Informare i pazienti che PROGRAF può causare diabete mellito e dovrebbe essere consigliato di contattare il proprio medico se sviluppano una minzione frequente aumenta la sete o la fame [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nefrotossicità

Informare i pazienti che Prograf può avere effetti tossici sul rene che dovrebbero essere monitorati. Consiglia ai pazienti di partecipare a tutte le visite e completare tutti gli esami del sangue ordinati dal loro team medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Neurotossicità

Informare i pazienti che sono a rischio di sviluppare reazioni neurologiche avverse, incluso lo stato mentale alterato con crisi e tremore. Consiglia ai pazienti di contattare il proprio medico qualora sviluppano i cambiamenti della vista delirium o tremori [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperkalemia

Informare i pazienti che Prograf può causare iperkaliemia. Il monitoraggio dei livelli di potassio può essere necessario soprattutto con l'uso concomitante di altri farmaci noti per causare iperkaliemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipertensione

Informare i pazienti che Prograf può causare ipertensione che può richiedere un trattamento con terapia antiipertensiva. Consiglia ai pazienti di monitorare la pressione sanguigna [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Microangiopatia trombotica

Informare i pazienti che Prograf può causare problemi di coagulazione del sangue. Il rischio che ciò si verifichi aumenta quando i pazienti assumono in concomitanza Prograf e Sirolimus o Everolimus o quando i pazienti sviluppano determinate infezioni. Consiglia loro di consultare tempestivamente cure mediche se sviluppano febbre petequiae o lividi la confusione di fatica oliguria. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Interazioni farmacologiche

Chiedi ai pazienti di dire ai loro operatori sanitari quando iniziano o smettono di assumere medicinali tra cui medicinali da prescrizione e medicinali senza prescrizione integratori e vitamine nutrizionali naturali o erbe. Consiglia ai pazienti di evitare il succo di pompelmo e pompelmo [vedi Interazioni farmacologiche ].

L'allattamento in gravidanza e infertilità

Informare le donne del potenziale di gravidanza che Prograf può danneggiare il feto. Istruire i pazienti maschi e femmine di discutere con le loro opzioni di pianificazione familiare del proprio operatore sanitario, compresa la contraccezione adeguata. Discutere anche con i pazienti in gravidanza i rischi e i benefici dell'allattamento al seno il loro bambino [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Incoraggiare i pazienti di trapianto di sesso femminile che rimangono in gravidanza e pazienti maschi che hanno generato una gravidanza esposta agli immunosoppressori tra cui Tacrolimus per iscriversi al trapianto di trapianto di gravidanza Internazionale. Per iscrivere o registrare i pazienti possono chiamare il numero verde numero 1-877-955-6877 o https://www.trasplantpregnancyregistry.org/ [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Sulla base di studi sugli animali, il programma può influire sulla fertilità nei maschi e nelle femmine [vedi Tossicologia non clinica ].

Ipertrofia miocardica

Informare i pazienti a segnalare i sintomi del gonfiore della stanchezza e/o della mancanza di respiro (insufficienza cardiaca).

Immunizzazioni

Informare i pazienti che Prograf può interferire con la solita risposta alle immunizzazioni e che dovrebbero evitare i vaccini vivi. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi di cancerogenicità sono stati condotti su ratti e topi maschi e femmine. Nello studio orale di topo di 80 settimane e nello studio orale di ratto di 104 settimane non è stata trovata alcuna relazione di incidenza tumorale con il dosaggio di Tacrolimus. La dose più alta utilizzata nel topo era di 3,0 mg/kg/giorno (da 0,9 a 2,2 volte l'AUC a dosi cliniche da 0,075 a 0,2 mg/kg/giorno) e nel ratto era 5,0 mg/kg/giorno (da 0,265 a 0,65 volte l'AUC a dosi cliniche di 0,075 a 0,2 mg/kg/da giorno) AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Uno studio di carcinogenicità cutanea di 104 settimane è stato condotto in topi con unguento Tacrolimus (NULL,03%-3%) equivalenti alle dosi di Tacrolimus di 1,1-118 mg/kg/giorno o 3,3-354 mg/m²/giorno. Nello studio l'incidenza dei tumori della pelle è stata minima e l'applicazione topica di Tacrolimus non era associata alla formazione di tumori della pelle sotto l'illuminazione della stanza ambientale. Tuttavia, un aumento statisticamente significativo nell'incidenza del linfoma pleomorfico in animali maschili ad alto dosaggio (25/50) e femmine (27/50) e nell'incidenza del linfoma indifferenziato negli animali femminili ad alte dosi (13/50) nello studio di carcinogenicità dermica del topo. I linfomi sono stati osservati nello studio di carcinogenicità cutanea di topo alla dose giornaliera di 3,5 mg/kg (unguento di tacrolimus 0,1%). Non sono stati rilevati tumori legati al farmaco nello studio di carcinogenicità dermica di topo alla dose giornaliera di 1,1 mg/kg (unguento di tacrolimus 0,03%). La rilevanza della somministrazione topica di Tacrolimus nell'impostazione dell'uso sistemico di tacrolimus non è nota.

Le implicazioni di questi studi di cancerogenicità alla condizione umana sono limitate; Sono state somministrate dosi di tacrolimus che probabilmente hanno indotto l'immunosoppressione in questi animali che compromettono la capacità del loro sistema immunitario di inibire la carcinogenesi non correlata.

Mutagenesi

Nessuna evidenza di genotossicità è stata osservata nei test batterici (Salmonella ed E. coli) o mammiferi (cellule cinesi derivate dai polmoni) in vitro di mutagenicità Il test in vitro Cho/HGPRT di mutagenicità o saggi di clastogenicità in vivo eseguiti nei topi; Il tacrolimus non ha causato sintesi del DNA non programmata negli epatociti dei roditori.

Compromissione della fertilità

Tacrolimus somministrato sottocutaneamente somministrato a ratti maschi a dosi paternamente tossiche di 2 mg/kg/giorno (da 1,6 a 4,3 volte la gamma di dose cliniche raccomandate [0,2 a 0,075 mg/kg/giorno] su una riduzione m²) su una riduzione di scarici) su base clinica tramite sper. contare. Tacrolimus somministrato per via orale a

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Prograf durante la gravidanza.

Il trapianto di gravidanza International (TPRI) è un registro volontario di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nei destinatari del trapianto di sesso femminile e quelli detenuti da destinatari di trapianti maschi esposti a immunosoppressori incluso il tacrolimus. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a consigliare ai loro pazienti di registrarsi contattando il trapianto di gravidanza internazionale al numero 1-877-955-6877 o https://www.trasplantPregnancyregistry.org/.

Riepilogo del rischio

Il tacrolimus può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. I dati della sorveglianza post -marketing e della TPRI suggeriscono che i bambini esposti a tacrolimus in utero sono a rischio di difetti alla nascita di prematurità/anomalie congenite a basso peso alla nascita e disagio fetale [vedi Dati umani ]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.

Amministrazione of oral tacrolimus to pregnant rabbits E rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality E an increased incidence of abortion malformation E embryofetal death at clinically relevant doses (0.5 to 6.9 times the recommended clinical dose range [0.2 to 0,075 mg/kg/giorno] on a mg/m² basis). Amministrazione of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis E throughout lactation produced maternal toxicity effects on parturition reduced pup viability E reduced pup weight at clinically relevant doses (0.8 to 6.9 times the recommended clinical dose range on a mg/m² basis). Amministrazione of oral tacrolimus to rats prior to mating E throughout gestation E lactation produced maternal toxicity/lethality marked effects on parturition embryofetal loss malformations E reduced pup viability at clinically relevant doses (0.8 to 6.9 times the recommended clinical dose range on a mg/m² basis). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations E skeletal effects were observed in offspring that died [Vedere Dati sugli animali ].

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo nella popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione associato alla malattia

I rischi durante la gravidanza sono aumentati nei destinatari del trapianto di organi.

Il rischio di consegna prematura a seguito del trapianto è aumentato. L'ipertensione e il diabete preesistenti conferiscono un ulteriore rischio alla gravidanza di un destinatario del trapianto di organi. Il diabete pregale e gestazionale è associato a difetti alla nascita/anomalie congenite ipertensione basso peso alla nascita e morte fetale.

La colestasi della gravidanza (COP) è stata riportata nel 7% dei destinatari del trapianto di fegato o fegato-kidney (LK) rispetto a circa l'1% delle gravidanze nella popolazione generale. Tuttavia, i sintomi della COP hanno risolto il postpartum e non sono stati segnalati effetti a lungo termine sulla prole.

Reazioni avverse materne

Prograf may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Prograf may exacerbate hypertension in pregnant women E increase pre-eclampsia. Monitor E control blood pressure [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni avverse fetali/neonatali

Disfunzione renale Iperkalemia neonatale transitoria e un basso peso alla nascita al momento del parto nei neonati di madri che assumono programma.

Manodopera o parto

C'è un rischio maggiore di consegna prematura ( <37 weeks) following transplantation E maternal exposure to Prograf.

Dati

Dati umani

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sugli effetti di Tacrolimus nella gravidanza umana. I dati sulla sicurezza della sorveglianza TPRI e dei post-marketing suggeriscono che i bambini esposti a Tacrolimus in utero hanno un rischio maggiore di consegna pre-termine per aborto spontaneo ( <37 weeks) low birth weight ( < 2500 g) birth defects/congenital anomalies E fetal distress.

TPRI ha riportato 450 e 241 gravidanze totali nei destinatari del trapianto di reni e del fegato esposti rispettivamente a Tacrolimus. Gli esiti di gravidanza TPRI sono riassunti nella Tabella 16. Nella tabella sotto il numero di destinatari esposti a tacrolimus in concomitanza con i prodotti di acido micofenolico (MPA) durante il preconcetto e i periodi di primo trimestre è elevato (27% e 29% per i destinatari del trapianto renali e epatici). Poiché i prodotti MPA possono anche causare difetti alla nascita, il tasso di difetti alla nascita può essere confuso e questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si esaminano i dati in particolare per i difetti alla nascita. I difetti alla nascita osservati includono malformazioni cardiache malformazioni cranifacciali disturbi renali/urogenitali anomalie scheletriche anomalie neurologiche e malformazioni multiple.

Tabella 16: TRPRI hanno riportato risultati di gravidanza nei destinatari del trapianto con esposizione a tacrolimus

Ulteriori informazioni riportate da TPRI nei pazienti con trapianto in gravidanza che ricevevano tacrolimus includevano il diabete durante la gravidanza nel 9% dei destinatari renali e il 13% dei destinatari del fegato e l'ipertensione durante la gravidanza nel 53% dei destinatari dei reni e il 16,2% dei destinatari del fegato.

Dati sugli animali

Amministrazione of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity E abortion at 0.32 mg/kg (0.5 to 1.4 times the recommended clinical dose range [0.2 to 0,075 mg/kg/giorno] on a mg/m² basis). At 1 mg/kg (1.6 to 4.3 times the recommended clinical dose range) embryofetal lethality E fetal malformations (ventricular hypoplasia interventricular septal defect bulbous aortic arch stenosis of ductus arteriosus omphalocele gallbladder agenesis skeletal anomalies) were observed. Amministrazione of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality embryofetal lethality E decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; E decreased pup viability E interventricular septal defect in offspring of dams that delivered.

In uno studio per lo sviluppo per/postnatale, la somministrazione orale di tacrolimus ai ratti in gravidanza durante la gestazione tardiva (dopo organogenesi) e in tutta l'allattamento ha prodotto effetti di tossicità materna sul parto e ridotta vitalità del cucciolo a 3,2 mg/kg (da 2,6 a 6,9 volte la gamma dose clinica raccomandata); Tra questi cuccioli che sono morti presto è stata osservata una maggiore incidenza di idronefrosi renale. Il peso del cucciolo ridotto è stato osservato a 1,0 mg/kg (da 0,8 a 2,2 volte l'intervallo di dose clinica raccomandata).

Amministrazione of oral tacrolimus to rats prior to mating E throughout gestation E lactation produced maternal toxicity/lethality embryofetal loss E reduced pup viability at 3.2 mg/kg (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range). Interventricular septal defects hydronephrosis craniofacial malformations E skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (0.8 to 2.2 times the recommended clinical dose range) [Vedere Tossicologia non clinica ].

Lattazione

Riepilogo del rischio

Studi sull'allattamento controllato non sono stati condotti nell'uomo; Tuttavia, è stato segnalato che Tacrolimus è presente nel latte umano. Gli effetti di Tacrolimus sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte non sono stati valutati. Il tacrolimus è escreto nel latte di ratto e negli studi di ratto per-/postnatale; L'esposizione al tacrolimus durante il periodo postnatale è stata associata alla tossicità dello sviluppo nella prole a dosi clinicamente rilevanti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Tossicologia non clinica ].

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Prograf e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Prograf o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Prograf can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise female E male patients of reproductive potential to speak to their healthcare provider on family planning options including appropriate contraception prior to starting treatment with Prograf [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Sulla base dei risultati degli animali che la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con programma [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia sono stati stabiliti nei pazienti con trapianto renale e polmone epatico pediatrico.

Trapianto di fegatoation

Sicurezza e efficacia che utilizzano granuli Prografa nei pazienti con trapianto di fegato de novo pediatrici di età inferiore a 16 anni si basano su prove di studi attivi controllati che includevano 56 pazienti pediatrici 31 dei quali hanno ricevuto prograf e supportati da due studi farmacocinetici e di sicurezza in 151 bambini che hanno ricevuto Prograf. Inoltre, 122 pazienti pediatrici sono stati studiati in uno studio incontrollato di Tacrolimus nel trapianto di fegato di donatori correlati alla vita. Sono stati effettuati aggiustamenti della dose negli studi PK basati sullo stato clinico e sulle concentrazioni di ematici interi. I pazienti pediatrici hanno generalmente richiesto dosi più elevate di Prograf per mantenere le concentrazioni di depressione del sangue di tacrolimus simili ai pazienti adulti [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Rene And Trapianto di cuoreation

L'uso di capsule programma e granuli programmati nei pazienti renali e trapianti di cuore pediatrici è supportato da studi adeguati e ben controllati e dati farmacocinetici in pazienti reni e cardiaci adulti con ulteriori dati farmacocinetici nei pazienti reni pediatrici e trapianto di cuore e dati sulla sicurezza nei pazienti con trapianto di fegato pediatrico [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Trapianto polmonareation

L'uso di capsule programmate e granuli programmati nel trapianto di polmone pediatrico è supportato dall'esperienza nel registro scientifico degli Stati Uniti dei destinatari del trapianto (SRTR) inclusi 450 pazienti pediatrici che ricevono prodotti di tacrolim di tacrolimus con micofenola 1999-2017.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Prograf non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione renale

La farmacocinetica di Prograf nei pazienti con compromissione renale era simile a quella dei volontari sani con normale funzione renale. Tuttavia, si dovrebbe prendere in considerazione il dosaggio di Prograf all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio terapeutico in pazienti che hanno ricevuto un trapianto di fegato o cardiaco e hanno una compromissione renale preesistente. Potrebbero essere richieste ulteriori riduzioni della dose al di sotto dell'intervallo mirato [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

La clearance media di Tacrolimus era sostanzialmente più bassa nei pazienti con grave compromissione epatica (punteggio medio-bambino-pugh:> 10) rispetto ai volontari sani con normale funzione epatica. Il monitoraggio ravvicinato delle concentrazioni di depressione di tacrolimus è garantito in pazienti con compromissione epatica [vedi Farmacologia clinica ].

L'uso di programma nei destinatari del trapianto di fegato che sperimentano una compromissione epatica post-trapianto può essere associato ad un aumento del rischio di sviluppare l'insufficienza renale correlata alle alte concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus. Questi pazienti devono essere monitorati da vicino e devono essere presi in considerazione gli aggiustamenti del dosaggio. Alcune prove suggeriscono che in questi pazienti dovrebbero essere utilizzate dosi più basse Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Razza o etnia

Afro-americano patients may need to be titrated to higher dosages to attain comparable trough concentrations compared to caucasico patients [Vedere Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Afro-americano E ispanico patients are at increased risk for new onset diabetes after transplant. Monitor blood glucose concentrations E treat appropriately [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per PROGRAF

È disponibile un'esperienza di sovradosaggio limitata. Sono stati segnalati overdosaggi acuti fino a 30 volte la dose prevista. Quasi tutti i casi sono stati asintomatici e tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele. Il sovradosaggio acuto è stato talvolta seguito da reazioni avverse coerenti con quelle riportate con l'uso di Prograf [vedi Reazioni avverse ] inclusi i tremori anormale funzionalità renale ipertensione ed edema periferico; In un caso di overdosage acute è stata osservata orticaria e letargia transitoria. Sulla base della scarsa solubilità acquosa e della vasta eritrocita e delle proteine ​​plasmatiche si prevede che Tacrolimus non sia dialzabile in misura significativa; Non c'è esperienza con l'emoperfusione di carbone. L'uso orale del carbone attivo è stato riportato nel trattamento delle overdose acute, ma l'esperienza non è stata sufficiente per giustificarne di raccomandarne l'uso. Le misure di supporto generali e il trattamento di sintomi specifici dovrebbero essere seguiti in tutti i casi di sovradosaggio.

Controindicazioni per Prograf

Prograf is contraindicated in patients with a hypersensitivity to tacrolimus. Prograf injection is contraindicated in patients with a hypersensitivity to HCO-60 (polyoxyl 60 hydrogenated castor oil). Hypersensitivity symptoms reported include dyspnea rash pruritus E acute respiratory distress syndrome [Vedere Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Prograf

Meccanismo d'azione

Il tacrolimus si lega a una proteina intracellulare FKBP-12. Un complesso di tacrolimus-FKBP-12 calmodulina e calcineurina (un enzima intracellulare di mammifero onnipresente) viene quindi formata dopo di che è inibita l'attività della fosfatasi della calcineurina. Tale inibizione impedisce la defosforilazione e la traslocazione di vari fattori come il fattore nucleare delle cellule T attivate (NF-AT) e il potenziatore della catena kappa a luce nucleare di cellule B attivate (NF-κB).

Il tacrolimus inibisce l'espressione e/o la produzione di diverse citochine che includono interleuchina (IL) -1 beta IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-8 IL-10 Gamma Interferone NECROSIZIONE NECROSIZIONE-ALPHA-ALPHA E GRANULOCITE MACOLOPHAGE MACROPHAGE MACROFAGE. Il tacrolimus inibisce anche l'espressione del recettore di IL-2 e il rilascio di ossido nitrico induce l'apoptosi e la produzione di beta del fattore di crescita trasformante che può portare ad attività immunosoppressiva. Il risultato netto è l'inibizione dell'attivazione e della proliferazione dei linfociti T, nonché della risposta a cellule B-cella-cellula-dipendente (cioè immunosoppressione).

Farmacocinetica

L'attività di tacrolimus è dovuta principalmente al farmaco genitore. I parametri farmacocinetici (media ± S.D.) di Tacrolimus sono stati determinati a seguito di somministrazione endovenosa (IV) e/o orale (PO) in volontari sani e nei pazienti con trapianto di fegato e trapianto di cuore (Tabella 17).

Tabella 17: parametri di farmacocinetica (media ± s.d.) di tacrolimus in volontari e pazienti sani

A causa della variabilità intersoggetto nella farmacocinetica tacrolimus L'individualizzazione del regime di dosaggio è necessaria per la terapia ottimale [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Pharmacokinetic data indicate that whole blood concentrations rather than plasma concentrations serve as the more appropriate sampling compartment to describe tacrolimus pharmacokinetics.

Assorbimento

Assorbimento of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete E variable. The absolute bioavailability of tacrolimus was 17 ± 10% in adult kidney transplant patients (N = 26) 22 ± 6% in adult liver transplant patients (N = 17) 23 ± 9% in adult heart transplant patients (N = 11) E 18 ± 5% in healthy volunteers (N = 16).

Un singolo studio di dose condotto in 32 volontari sani ha stabilito la bioequivalenza delle capsule da 1 mg e 5 mg. Un altro studio a dose singola in 32 volontari sani ha stabilito la bioequivalenza delle capsule da 0,5 mg e 1 mg. Le concentrazioni massime del sangue di Tacrolimus (CMAX) e l'area sotto la curva (AUC) sembravano aumentare in modo doseproporzionale in 18 volontari salutari a digiuno che ricevevano una singola dose orale di 3 7 e 10 mg.

In 18 pazienti con trapianto di rene tacrolimus concentrazioni di depressione da 3 a 30 ng/ml misurate a 10-12 ore dopo la dose (CMIN) correlata bene con l'AUC (coefficiente di correlazione 0,93). In 24 pazienti con trapianto di fegato in un intervallo di concentrazione da 10 a 60 ng/ml il coefficiente di correlazione era 0,94. In 25 pazienti con trapianto di cuore in un intervallo di concentrazione da 2 a 24 ng/ml il coefficiente di correlazione era 0,89 dopo una dose orale di 0,075 o 0,15 mg/kg/giorno a stato stazionario.

In uno studio di adulti volontari sani, l'esposizione sistemica a Tacrolimus (AUC) per i granuli di Prograf era circa il 16% superiore a quello per le capsule Prograf quando somministrate come singole dosi. Se i pazienti pediatrici vengono convertiti tra le formulazioni devono essere eseguiti il ​​monitoraggio terapeutico dei farmaci e apportati regolamenti di dose per garantire che venga mantenuta l'esposizione sistemica a Tacrolimus.

Effetti alimentari

La velocità e l'estensione dell'assorbimento del tacrolimus erano maggiori in condizioni a digiuno. La presenza e la composizione del cibo hanno ridotto sia la velocità che l'estensione dell'assorbimento di tacrolimus quando somministrati a 15 volontari sani.

L'effetto è stato più pronunciato con un pasto ricco di grassi (848 kcal 46% grassi): AUC medio e CMAX sono diminuiti rispettivamente del 37% e del 77%; TMAX è stato allungato di 5 volte. Un pasto ad alto contenuto di carboidrati (668 kcal 85% di carboidrati) ha ridotto l'AUC medio e la CMAX media rispettivamente del 28% e del 65%.

In volontari sani (n = 16) il tempo del pasto ha anche influenzato la biodisponibilità di Tacrolimus. Se somministrato immediatamente dopo il pasto, la cMAX media è stata ridotta del 71% e l'AUC media è stata ridotta del 39% rispetto alla condizione a digiuno. Quando somministrato 1,5 ore dopo il pasto, CMAX medio è stato ridotto del 63% e l'AUC media è stata ridotta del 39% rispetto alla condizione a digiuno.

In 11 pazienti con trapianto di fegato PROGRAF ha somministrato 15 minuti dopo una colazione ad alto contenuto di grassi (400 kcal 34%di grasso) ha comportato una riduzione dell'AUC (27 ± 18%) e CMAX (50 ± 19%) rispetto a uno stato a digiuno.

Prograf capsules should be taken consistently every day either with or without food because the presence E composition of food decreases the bioavailability of Prograf [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Distribuzione

Il legame plasmatico della proteina di Tacrolimus è di circa il 99% ed è indipendente dalla concentrazione su un intervallo di 5-50 ng/mL. Tacrolimus è legato principalmente alla glicoproteina di albumina e alfa-1-acido e ha un alto livello di associazione con gli eritrociti. La distribuzione di tacrolimus tra sangue intero e plasma dipende da diversi fattori come la temperatura dell'ematocrito al momento della concentrazione del farmaco di separazione plasmatica e della concentrazione di proteine ​​plasmatiche. In uno studio statunitense il rapporto tra concentrazione ematica intera e concentrazione plasmatica era in media 35 (intervallo da 12 a 67).

Eliminazione

Metabolismo

Il tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal sistema ossidasi della funzione mista principalmente dal sistema P-450 del citocromo (CYP3A4 e CYP3A5). È stato proposto un percorso metabolico che porta alla formazione di 8 possibili metaboliti. La demetilazione e l'idrossilazione sono state identificate come meccanismi primari di biotrasformazione in vitro. Il principale metabolita identificato nelle incubazioni con microsomi epatici umani è 13-demetil tacrolimus. Negli studi in vitro è stato riportato che un metabolita di 31 -detil ha la stessa attività di Tacrolimus.

Escrezione

La clearance media a seguito della somministrazione IV di Tacrolimus è 0,040 0,083 0,053 e 0,051 L/ora/kg in volontari sani pazienti trapianti di rene per adulti pazienti con trapianto di fegato adulto e pazienti con trapianto di cuore adulto rispettivamente. Nell'uomo meno dell'1% della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine.

In uno studio di bilanciamento di massa del tacrolimus radiomarico somministrato con IV a 6 volontari sani, il recupero medio di Radiolabel era del 77,8 ± 12,7%. L'eliminazione fecale rappresentava il 92,4 ± 1,0% e l'emivita di eliminazione basata sulla radioattività era di 48,1 ± 15,9 ore mentre era 43,5 ± 11,6 ore in base alle concentrazioni di tacrolimus. La clearance media di Radiolabel era 0,029 ± 0,015 L/ora/kg e la clearance di Tacrolimus era 0,029 ± 0,009 L/ora/kg. Quando somministrato PO, il recupero medio del Radiolabel era del 94,9 ± 30,7%. L'eliminazione fecale rappresentava l'eliminazione urinaria di 92,6 ± 30,7% rappresentava il 2,3 ± 1,1% e l'emivita di eliminazione basata sulla radioattività era di 31,9 ± 10,5 ore mentre era di 48,4 ± 12,3 ore sulla base delle concentrazioni di tacrolimus. La clearance media di Radiolabel era 0,226 ± 0,116 L/ora/kg e la clearance di Tacrolimus era 0,172 ± 0,088 L/ora/kg.

Popolazioni specifiche

Pazienti pediatrici

CAPSULE PROGRAF Farmacocinetica In Pazienti pediatrici

Farmacocinetica of tacrolimus have been studied in liver transplantation patients 0.7 to 13.2 years of age. Following IV

La somministrazione di una dose di 0,037 mg/kg/giorno a 12 pazienti pediatrici medio emivita terminale del volume di distribuzione e clearance era di 11,5 ± 3,8 ore 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/ora/kg rispettivamente. Dopo la somministrazione orale a 9 pazienti medio AUC e CMAX erano rispettivamente 337 ± 167 ng/mL e 48,4 ± 27,9 ng/ml. La biodisponibilità assoluta era del 31 ± 24%.

Farmacocinetica of tacrolimus have also been studied in kidney transplantation patients 8.2 ± 2.4 years of age.

A seguito dell'infusione IV di 0,06 mg/kg/giorno a 12 pazienti pediatrici (8 maschi e 4 femmine) emivita terminale e clearance erano rispettivamente di 10,2 ± 5,0 ore e 0,12 ± 0,04 L/ora/kg. Dopo la somministrazione orale agli stessi pazienti medio AUC e CMAX erano rispettivamente di 181 ± 65 ng/mL e 30 ± 11 ng/ml. La biodisponibilità assoluta era del 19 ± 14%.

Le concentrazioni di depressione del sangue intero da 31 pazienti di età inferiore a 12 anni hanno mostrato che i pazienti pediatrici avevano bisogno di dosi più elevate rispetto agli adulti per ottenere simili concentrazioni di depressione del tacrolimus [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Prograf Granules Farmacocinetica In Pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio farmacocinetico multicentrico a braccio aperto a braccio singolo (opzione NCT01371331) utilizzando granuli di Tacrolimus per la sospensione orale in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene epatico de novo. Dopo un'infusione IV continua iniziale di tacrolimus (NULL,025 mg/kg/ora) per 12 ore a 4 giorni, i granuli di prograde orali sono stati dosato a 0,3 mg/kg/giorno in dosi divise due volte al giorno. Le concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus variavano da 5-15 ng/mL per il primo mese dopo il trapianto e 5-10 ng/mL in seguito. Due profili farmacocinetici (PK) AUC CMAX TMAX e CTROugh sono stati presi dopo la prima dose orale (giorno 1) e allo stato stazionario (giorno 7). Le successive dosi orali di granuli programmati sono state adeguate in base all'evidenza clinica di efficacia i livelli di depressione di tutto il sangue e/o la presenza di eventi avversi. Dei 52 pazienti arruolati trentotto (38) avevano un profilo PK valutabile. L'età pediatrica media era di 6,1 anni per il trapianto di cuore 1,1 anni per il trapianto di fegato e 3,6 anni per il trapianto di rene. I risultati di riepilogo dei parametri PK sono presentati nella Tabella 18.

Tabella 18: Riepilogo dei parametri PK del sangue intero di Tacrolimus dopo la somministrazione di granuli programmati nei pazienti pediatrici

Pazienti renali ed epatici con disabilità

I parametri farmacocinetici medi per Tacrolimus a seguito di singole somministrazioni a pazienti adulti con compromissione renale ed epatica sono riportati nella Tabella 19.

Tabella 19: farmacocinetica in pazienti adulti renali ed epatici

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di Tacrolimus a seguito di una singola somministrazione IV è stata determinata in 12 pazienti (7 non in dialisi e 5 sulla creatinina sierica di dialisi rispettivamente di 3,9 ± 1,6 e 12,0 ± 2,4 mg/dl) prima del loro trapianto di rene. I parametri farmacocinetici ottenuti erano simili per entrambi i gruppi. La clearance media di Tacrolimus nei pazienti con disfunzione renale era simile a quella dei volontari normali (Tabella) [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica tacrolimus è stata determinata in sei pazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio medio Pugh: 6.2) a seguito di singoli IV e somministrazioni orali. La clearance media di tacrolimus nei pazienti con disfunzione epatica lieve non era sostanzialmente diversa da quella dei volontari normali (vedi tabella precedente). La farmacocinetica di Tacrolimus è stata studiata in 6 pazienti con grave disfunzione epatica (punteggio medio Pugh:> 10). La clearance media era sostanzialmente inferiore nei pazienti con grave disfunzione epatica indipendentemente dalla via di somministrazione [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con fibrosi cistica

Una minore biodisponibilità di Tacrolimus è stata riportata in pazienti con fibrosi cistica [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Gruppi razziali o etnici

La farmacocinetica di Tacrolimus è stata studiata dopo la singola IV e la somministrazione orale di Prograf a 10 volontari sani latinoamericani e 12 caucasici afroamericani. Non ci sono state differenze farmacocinetiche significative tra i tre gruppi etnici a seguito di un'infusione IV di 4 ore di 0,015 mg/kg. Tuttavia, dopo una singola somministrazione orale di 5 mg di media (± DS) Tacrolimus cmax negli afro-americani (NULL,6 ± 12,1 ng/ml) era significativamente inferiore rispetto ai caucasici (NULL,2 ± 12,6 ng/ml) e il latino-americano (NULL,2 ± 15,8 ng/ml) (p. <0.01). Mean Auc0-Inf tended to be lower in Afro-americanos (203 ± 115 ng·hr/mL) than caucasicos (344 ± 186 ng·hr/mL) E Latino-Americans (274 ± 150 ng·hr/mL). The mean (± Sd) absolute oral bioavailability (F) in Afro-americanos (12 ± 4.5%) E Latino- Americans (14 ± 7.4%) was significantly lower than in caucasicos (19 ± 5.8% p = 0.011). There was no significant difference in mean terminal T½ among the three ethnic groups (range from approximately 25 to 30 hours). A retrospective comparison of Afro-americano E caucasico kidney transplant patients indicated that Afro-americano patients required higher tacrolimus doses to attain similar trough concentrations [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Pazienti maschi e femmine

Uno studio formale per valutare l'effetto del genere sulla farmacocinetica di Tacrolimus non è stato condotto, tuttavia non vi era alcuna differenza nel dosaggio da parte del genere nella sperimentazione del trapianto di rene. Un confronto retrospettivo della farmacocinetica in volontari sani e nei pazienti con trapianto di fegato e cardiaco renale non ha indicato differenze basate sul genere.

Studi sull'interazione farmacologica

Si raccomandano frequenti monitoraggio delle concentrazioni ematiche intero e appropriati aggiustamenti del dosaggio di tacrolimus quando viene avviato o interrotto l'uso concomitante dei seguenti farmaci con tacrolimus [vedi Interazioni farmacologiche ].

• Telaprevir: In uno studio monodosaggio su 9 volontari sani, la co-somministrazione di tacrolimus (NULL,5 mg a dose singola) con telaprevir (750 mg tre volte al giorno per 13 giorni) ha aumentato il cmax normalizzato per dose di tacrolimus da 9,3 volte e AUC di 70 volte rispetto a Tacrolimus da solo [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Boceprevir: In uno studio monodosaggio su 12 soggetti la co-somministrazione di tacrolimus (NULL,5 mg a dose singola) con boceprevir (800 mg tre volte al giorno per 11 giorni) ha aumentato il tacrolimus cmax di 9,9 volte e AUC di 17 volte rispetto al solo tacrolimus [vedi vedi solo [vedi [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Netfavir: Basato su uno studio clinico su 5 destinatari del trapianto di fegato Co-somministrazione di tacrolimus con Nelfinavir ha aumentato significativamente le concentrazioni ematiche di tacrolimus e, di conseguenza, è stata necessaria una riduzione della dose di tacrolimus di una media di 16 volte per mantenere la trama media delle concentrazioni sanguigne di Tacrolimus di 9,7 Ng/ml. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di prograf e nelfinavir a meno che i benefici non superino i rischi [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Rifampin: In uno studio su 6 volontari normali è stata osservata una riduzione significativa della biodisponibilità orale di Tacrolimus (14 ± 6% contro 7 ± 3%) con la somministrazione concomitante di rifampina (600 mg). Inoltre, si è verificato un aumento significativo della clearance del tacrolimus (NULL,036 ± 0,008 L/ora/kg vs. 0,053 ± 0,010 L/ora/kg) con somministrazione concomitante di rifampina [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Magnesio e idrossido di alluminio: In uno studio crossover a dosi monodosaggio su volontari sani la co-somministrazione di tacrolimus e idrossido di magnesio-alluminio ha comportato un aumento del 21% del tacrolimus AUC medio e una riduzione del 10% nella tacrolimus cmax media rispetto alla sola somministrazione di Tacrolimus [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Ketoconazolo: In uno studio su 6 volontari normali è stato osservato un aumento significativo della biodisponibilità orale di Tacrolimus (14 ± 5% contro 30 ± 8%) con concomitante somministrazione di ketoconazolo (200 mg). La clearance orale apparente di Tacrolimus durante la somministrazione di ketoconazolo è stata significativamente ridotta rispetto al solo tacrolimus (NULL,430 ± 0,129 L/hr/kg vs. 0,148 ± 0,043 L/ora/kg). L'autorizzazione complessiva IV di Tacrolimus non è stata significativamente modificata dalla co-somministrazione di ketoconazolo sebbene fosse molto variabile tra i pazienti [vedi Interazioni farmacologiche ].
• VORICONAZOLE (vedi informazioni complete sulla prescrizione per vfend): Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours for one day then 200 mg every 12 hours for 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) Cmax and AUCτ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7 3.8) respectively [see Interazioni farmacologiche ].
• Posaconazole (vedi informazioni complete di prescrizione per noxafil): Ripetere la somministrazione orale di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato il tacrolimus (NULL,05 mg/kg a dose singola) e AUC in soggetti sani con una media di 2 volte (IC al 90%: 2,01 2,42) e 4,5 volte (IC 90% 4,03 5,19) rispettiva Interazioni farmacologiche ].
• Caspofungin (Vedere complete prescribing information for CANCIDAS): Caspofungin reduced the blood AUC0-12 of tacrolimus by approximately 20% peak blood concentration (Cmax) by 16% E 12-hour blood concentration (C12hr) by 26% in healthy adult subjects when tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of CANCIDAS 70 mg daily as compared to results from a control period in which tacrolimus was administered alone [Vedere Interazioni farmacologiche ]. The mechanism of interaction has not been confirmed.

Studi clinici

Trapianto renaleation

Prograf/Azathioprine (AZA)

Prograf-based immunosuppression in conjunction with azathioprine E corticosteroids following kidney transplantation was assessed in a rEomized multicenter non-blinded prospective trial. There were 412 kidney transplant patients enrolled at 19 clinical sites in the United States. Study therapy was initiated when renal function was stable as indicated by a serum creatinine ≤ 4 mg/dL (median of 4 days after transplantation range 1 to 14 days). Patients less than 6 years of age were excluded.

C'erano 205 pazienti randomizzati all'immunosoppressione basata su programma e 207 pazienti sono stati randomizzati all'immunosoppressione a base di ciclosporina. Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione profilattica costituita da corticosteroidi di preparazione di anticorpi anticorpi anticorpi e azatioprina. Complessivamente i sopravvissuti a 1 anno di pazienti e innesti erano rispettivamente del 96,1% e dell'89,6%.

Dati from this trial of Prograf in conjunction with azathioprine indicate that during the first 3 months of that trial 80% of the patients maintained trough concentrations between 7-20 ng/mL E then between 5-15 ng/mL through 1 year.

Prograf/Mycophenolate Mofetil (MMF)

Prograf-based immunosuppression in conjunction with MMF corticosteroids E induction has been studied. In a rEomized open-label multicenter trial (Study 1) 1589 kidney transplant patients received Prograf (Gruppo C n = 401) sirolimus (Gruppo D n = 399) or one of two cyclosporine (CsA) regimens (Gruppo A n = 390 E Gruppo B n = 399) in combination with MMF E corticosteroids; all patients except those in one of the two cyclosporine groups also received induction with daclizumab. The trial was conducted outside the United States; the trial population was 93% caucasico. In this trial mortality at 12 months in patients receiving Prograf/MMF was similar (3%) compared to patients receiving cyclosporine/MMF (3% E 2%) or sirolimus/MMF (3%). Patients in the Prograf group exhibited higher estimated creatinine clearance rates (eCLcr) using the Cockcroft-Gault formula (Table 20) E experienced fewer efficacy failures defined as biopsy-proven acute rejection (BPAR) graft loss death E/or loss to follow-up (Table 21) in comparison to each of the other three groups. Patients rEomized to Prograf/MMF were more likely to develop diarrea E diabetes after the transplantation E experienced similar rates of infections compared to patients rEomized to either cyclosporine/MMF regimen [Vedere Reazioni avverse ].

Tabella 20: clearance della creatinina stimata a 12 mesi (Studio 1)

Tabella 21: Incidenza della perdita di innesto BPAR decesso o perdita al follow-up a 12 mesi (Studio 1)

Le concentrazioni di depressione tacrolimus target specificate dal protocollo (Ctroughtc) erano 3-7 ng/mL; Tuttavia, il ctroughstac mediano osservato ha approssimatamente approssimati 7 ng/mL durante la prova di 12 mesi (Tabella 22). Circa l'80% dei pazienti ha mantenuto le concentrazioni di sangue intero di Tacrolimus tra 4-11 ng/ml a 1 anno dopo il trapianto.

Tabella 22: Tacrolimus Intero Corrent Concentration Range (Studio 1)

Le concentrazioni di depressione ciclosporina target specificate dal protocollo (CtroughCSA) per il gruppo B erano 50-100 ng/mL; Tuttavia, la ctroughscsa mediana osservata ha approssimato 100 ng/mL durante la prova di 12 mesi. Il ctroughscsa target specificato dal protocollo per il gruppo A era di 150-300 ng/mL per i primi 3 mesi e 100-200 ng/mL dal mese 4 al mese 12; La ctroughscsa mediana osservata ha approssimato 225 ng/mL per i primi 3 mesi e 140 ng/mL dal mese 4 al mese 12.

Mentre i pazienti di tutti i gruppi hanno iniziato MMF a 1 grammi due volte al giorno, la dose MMF è stata ridotta a meno di 2 g al giorno nel 63% dei pazienti nel braccio di trattamento di Tacrolimus entro il mese 12 (Tabella 23); Circa il 50% di queste riduzioni della dose MMF erano dovute a reazioni avverse. In confronto, la dose MMF è stata ridotta a meno di 2 g al giorno nel 49% e il 45% dei pazienti nei due bracci di ciclosporina (rispettivamente gruppo A e gruppo B) entro il mese 12 e circa il 40% delle riduzioni della dose MMF erano dovuti a reazioni avverse.

Tabella 23: Dose MMF nel tempo in Prograf/MMF (Gruppo C) (Studio 1)

In un secondo studio multicentrico randomizzato con etichette aperte (Studio 2) 424 pazienti trapianti renali hanno ricevuto PROGAF (n = 212) o ciclosporina (n = 212) in combinazione con induzione di basilixima di basixima e corticosteroidi MMF da 1 grammo e corticosteroidi. In questo studio il tasso per l'endpoint combinato di decesso di guasto dell'innesto BPAR e/o perso per il follow-up a 12 mesi nel gruppo Prograf/MMF era simile al tasso nel gruppo ciclosporina/MMF. Vi è stato tuttavia uno squilibrio nella mortalità a 12 mesi in quei pazienti che hanno ricevuto Prograf/MMF (4%) rispetto a quelli che hanno ricevuto ciclosporina/MMF (2%), inclusi i casi attribuiti all'eccessiva immunosoppressione (Tabella 24).

Tabella 24: Incidenza della perdita di innesto BPAR decesso o perdita al follow-up a 12 mesi (Studio 2)

Le concentrazioni di depressione intera di Tacrolimus Target specificate dal protocollo (CTROUGHTAC) nello Studio 2 erano 7-16 ng/mL per i primi tre mesi e 5-15 ng/mL successivamente. Il ctroughstac mediano osservato ha approssimato 10 ng/mL durante i primi tre mesi e 8 ng/mL dal mese 4 al mese 12 (Tabella 25). Circa l'80% dei pazienti ha mantenuto le concentrazioni di depressione del sangue intero di Tacrolimus tra 6 e 16 ng/mL durante i mesi da 1 a 3 e quindi tra 5 e 12 ng/ml dal mese 4 a 1 anno.

Tabella 25: intervallo di concentrazione del sangue intero di Tacrolimus (Studio 2)

Le concentrazioni di ciclosporina intera di ciclosporina target specificate dal protocollo (CTRoughCSA) erano da 125 a 400 ng/mL per i primi tre mesi e da 100 a 300 ng/mL successivamente. La ctroughscsa mediana osservata ha approssimato 280 ng/mL durante i primi tre mesi e 190 ng/mL dal mese 4 al mese 12.

I pazienti di entrambi i gruppi hanno iniziato MMF a 1 grammo due volte al giorno. La dose MMF è stata ridotta a meno di 2 grammi al giorno entro il mese 12 nel 62% dei pazienti nel gruppo Prograf/MMF (Tabella 26) e nel 47% dei pazienti nel gruppo ciclosporina/MMF. Circa il 63% e il 55% di queste riduzioni della dose MMF erano dovute alle reazioni avverse nel gruppo Prograf/MMF e rispettivamente nel gruppo ciclosporina/MMF [vedi Reazioni avverse ].

Tabella 26: dose MMF nel tempo nel gruppo Prograf/MMF (Studio 2)

Trapianto di fegatoation

La sicurezza e l'efficacia dell'immunosoppressione basata su PROGRAF a seguito di trapianto di fegato ortotopico sono state valutate in due studi multicentrici non bloccanti randomizzati prospettici. I gruppi di controllo attivi sono stati trattati con un regime immunosoppressivo a base di ciclosporina (CSA/AZA). Entrambi gli studi hanno utilizzato corticosteroidi surrenali concomitanti come parte dei regimi immunosoppressivi. Questi studi hanno confrontato i tassi di sopravvivenza del paziente e dell'innesto a 12 mesi dopo il trapianto.

In uno studio 529 pazienti sono stati arruolati in 12 siti clinici negli Stati Uniti; Prima dell'intervento chirurgico 263 erano randomizzati al regime immunosoppressivo basato su PRuaF e 266 al CSA/AZA. In 10 dei 12 siti è stato utilizzato lo stesso protocollo CSA/AZA mentre 2 siti utilizzavano protocolli di controllo diversi. Questo studio ha escluso i pazienti con insufficienza epatica fulminante disfunzione renale con encefalopatia e tumori in stadio IV; Sono stati ammessi pazienti pediatrici (≤ 12 anni).

Nel secondo studio 545 pazienti sono stati arruolati in 8 siti clinici in Europa; Prima dell'intervento chirurgico 270 erano randomizzati al regime immunosoppressivo basato su PRuaF e 275 a CSA/AZA. In questa prova ogni centro ha utilizzato il suo protocollo CSA/AZA standard locale nel braccio di controllo attivo. Questo studio ha escluso i pazienti pediatrici ma ha consentito l'iscrizione di soggetti con disfaggio epatico fulminante della disfunzione renale nell'encefalopatia in stadio IV e tumori diversi dall'epatico primario con le metastasi.

La sopravvivenza dei pazienti di un anno e la sopravvivenza dell'innesto nei gruppi di trattamento basati su PROGRAF erano simili a quelli nei gruppi di trattamento CSA/AZA in entrambi gli studi. La sopravvivenza complessiva dei pazienti a 1 anno (gruppi di trattamento basati su CSA/AZA e PROGRAF) è stata dell'88% nello studio statunitense e del 78% nello studio europeo. La sopravvivenza complessivamente di innesto di 1 anno (gruppi di trattamento con sede a CSA/AZA e Prograf) è stata dell'81% nello studio statunitense e del 73% nello studio europeo. In entrambe le prove il tempo mediano per convertire da IV in dosaggio orale programma era di 2 giorni.

Sebbene vi sia una mancanza di correlazione diretta tra le concentrazioni di tacrolimus e i dati sull'efficacia dei farmaci da studi clinici sui pazienti con trapianto di fegato hanno mostrato una crescente incidenza di reazioni avverse con l'aumentare delle concentrazioni del sangue. La maggior parte dei pazienti è stabile quando le concentrazioni di sangue intero intero sono mantenute tra 5 e 20 ng/mL. I pazienti post-trapianto a lungo termine sono spesso mantenuti nella fascia bassa di questo intervallo target.

Dati from the U.S. clinical trial show that the median trough blood concentrations measured at intervals from the second week to one year post-transplantation ranged from 9.8 ng/mL to 19.4 ng/mL.

Trapianto di fegato pediatrico mediante granuli programmati

L'efficacia e la sicurezza dei granuli di programmati più corticosteroidi sono stati confrontati con un triplo regime di ciclosporina/corticosteroidi/azathioprina in uno studio randomizzato in aperto in pazienti con trapianto di fegato pediatrico de novo. Lo studio è stato condotto al di fuori degli Stati Uniti e ha arruolato i pazienti di età pari o inferiore a 16 anni. La distribuzione dei pazienti pediatrici per età era simile in entrambi i gruppi di trattamento con la maggioranza <5 years. Patients were rEomized to either tacrolimus for oral suspension 0,3 mg/kg/giorno (N = 91) or cyclosporine 10 mg/kg/day orally (N = 90) initiated 6 hours after completion of transplant surgery. Doses throughout the 1-year study period were adjusted to maintain whole blood trough levels within 5-20 ng/mL [Vedere Dosaggio e amministrazione ]. Based on trough levels doses of tacrolimus were adjusted to 0.17 mg/kg/day E 0.14 mg/kg/day by days 2 E 3 respectively. At 12 months the incidence rate of BPAR graft loss death or loss to follow-up was 52.7% in the tacrolimus group E 61.1% in the cyclosporine group (Table 27).

Tabella 27: Risultati chiave di efficacia a 12 mesi nei destinatari del trapianto di fegato pediatrici che ricevono granuli di programmazione o ciclosporina

Trapianto di cuoreation

Due studi comparativi randomizzati in aperto hanno valutato la sicurezza e l'efficacia dell'immunosoppressione basata su Cylaf e basata sulla ciclosporina nel trapianto di cuore ortotopico primario. In uno studio condotto in Europa, 314 pazienti hanno ricevuto un regime di corticosteroidi di induzione anticorpi e azatioprina in combinazione con prograf o ciclosporina modificata per 18 mesi. In uno studio a 3 bracci condotto negli Stati Uniti 331 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi e Prograf più Sirolimus Prograf più micofenolato mofetile (MMF) o ciclosporina modificata più MMF per 1 anno.

Nella sopravvivenza europea del paziente/innesto di prova a 18 mesi dopo il trapianto era simile tra le braccia di trattamento il 92% nel gruppo Tacrolimus e il 90% nel gruppo ciclosporina. Nello studio statunitense il paziente e la sopravvivenza del trapianto a 12 mesi era simile con la sopravvivenza del 93% nel gruppo PROGRAF Plus MMF e l'86% di sopravvivenza nel gruppo MMF modificato con ciclosporina. Nello studio europeo le concentrazioni di depressione ciclosporina erano al di sopra dell'intervallo bersaglio predefinito (cioè da 100 a 200 ng/ml) al giorno 122 e oltre nel 32% al 68% dei pazienti nel braccio di trattamento della ciclosporina, mentre le concentrazioni di tacrolimus si trovavano all'interno della gamma di bersaglio predefinita (cioè 5 a 15 ng/ml) nel 74% di tacrolimus in un tetto con le concentrazioni di terapia. I dati di questo studio europeo indicano che da 1 settimana a 3 mesi dopo la trapianto circa l'80% dei pazienti hanno mantenuto concentrazioni di depressione tra 8 e 20 ng/mL e da 3 mesi a 18 mesi dopo il trapianto circa l'80% dei pazienti ha mantenuto concentrazioni di depressione tra 6 e 18 ng/mL.

Lo studio statunitense conteneva un terzo braccio di un regime di combinazione di Sirolimus 2 mg al giorno e programma a dose completa; Tuttavia, questo regime era associato ad un aumento del rischio di complicanze della funzione di guarigione della ferita e post-trapianto insulino-dipendente diabete mellito E is not recommended [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Trapianto polmonareation

L'efficacia e la sicurezza dell'immunosoppressione basata su PROGRAF nel trapianto polmonare primario sono state valutate in uno studio non intervenzionale (osservazionale) utilizzando i dati del Registro scientifico degli Stati Uniti dei destinatari del trapianto (SRTR). Lo studio ha analizzato i risultati basati sul regime di trattamento dell'immunosoppressione di scarico nei destinatari di un polmone primario

Riferimenti

1. Droghe pericolose OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Informazioni sul paziente per PROGRAF

Prograf®
(Pro-Graph)
(tacrolimus) capsule per uso orale

Prograf®
(Pro-Graph) Granules
(Tacrolimus per sospensione orale)

Leggi queste informazioni sul paziente prima di iniziare a prendere Prograf e ogni volta che ottieni una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio operatore sanitario sulla tua condizione medica o il trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Prograf?

Prograf can cause serious side effects tra cui:

• Aumentato rischio di cancro. Le persone che assumono Prograf hanno un aumentato rischio di ottenere qualche tipo di cancro, tra cui il cancro della pelle e della linfono (linfoma).
• Aumento del rischio di infezione. Prograf is a medicine that affects your immune system. Prograf can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Prograf that can cause death. Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai dei sintomi di un'infezione tra cui:
  • febbre
  • sudore o brividi
  • Tosse o sintomi simili a influenza
  • dolori muscolari
  • aree rosse calde o dolorose sulla pelle

Cos'è Prograf?

• Prograf is a prescription medicine used with other medicines to help prevent organ rejection in people who have had a kidney liver heart or lung transplant.
• Prograf capsules E Prograf GRANULES are types of tacrolimus immediate-release drugs E they are not the same as tacrolimus extended-release tablets or tacrolimus extended-release capsules. Your healthcare provider should decide what medicine is right for you.

Chi non dovrebbe prendere Prograf?

Non prendere Prograf se tu:

• sono allergici al tacrolimus o a uno qualsiasi degli ingredienti in programma. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in Prograf.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Prograf?

Prima di prendere Prograf, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• Pianificare di ricevere eventuali vaccini. Le persone che prendono Prograf non dovrebbero ricevere vaccini vivi.
• avere o avere problemi renali e cardiaci epatici.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Prograf può danneggiare il tuo bambino non ancora nato.
  • Se sei in grado di rimanere incinta, dovresti usare un controllo delle nascite efficace prima e durante il trattamento con Prograf. Parla con il tuo operatore sanitario prima di iniziare il trattamento con Prograf sui metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te.
  • I maschi che hanno partner femminili che sono in grado di rimanere incinta dovrebbero anche usare un controllo delle nascite efficace prima e durante il trattamento con Prograf. Parla con il tuo operatore sanitario prima di iniziare il trattamento con Prograf sui metodi di controllo delle nascite che potrebbero essere giusti per te.
  • Esiste un registro di gravidanza per le femmine che rimangono incinte e maschi che hanno generato una gravidanza durante il trattamento con Prograf. Lo scopo di questo registro è raccogliere informazioni sulla salute di te e del tuo bambino. Per iscriversi a questo registro volontario chiama il numero 1-877-955-6877 o vai su https://www.trasplantPregnancyregistry.org/.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Prografa passa nel latte materno. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste decidere se allattate mentre prendi Prograf.
• Pianifica di avere figli. Prograf può influire sulla capacità di avere bambini in femmine e maschi (problemi di fertilità).

Dì al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi e quando inizi una nuova medicina o smetti di prendere un medicinale compresi i medicinali da banco e le vitamine naturali integratori a base di erbe o nutrizionali naturali.

Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi:

• Sirolimus (Rapamune): non dovresti prendere Prograf se prendi Sirolimus
• Ciclosporina (Gengraf Neoral e Sandimmune)
• medicinali chiamati aminoglicosidi usati per trattare le infezioni batteriche
• Ganciclovir (Cytovene IV Valcyte)
• Amplotericina B (Abelcet Ambisome)
• cisplatino
• antivirale medicinali chiamati inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica
• antivirale medicines called protease inhibitors
• pillola d'acqua (diuretico)
• medicinale per trattare la pressione alta
• Nelfinavir (Viracept)
• Telaprevir (Incivek)
• Bocecevir
• Ritonavir (Kaletra Norvir Technivie Viekira Pak Viekira XR)
• LeTermovir (Prevymis)
• ketoconazolo
• itraconazole (Onmel sporanox)
• Voriconazole (vfend)
• Caspofungin (Cancidas)
• Claritromicina (biaxina biaxina XL prevPac)
• Rifadin (Rimactane scioccato in cortocircuito)
• Rifabutin (Mycobutin)
• amiodarone (nexterone pacerone)
• Cannabidiolo (Epidiolex)

Chiedi al tuo medico o al tuo farmacista se non sei sicuro di prendere uno dei medicinali sopra elencati. Prograf può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influire sul funzionamento di Progre. Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Prograf?

• Prendi Prograf esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Il tuo operatore sanitario ti dirà quanto programma prendere e quando prenderlo. Il tuo operatore sanitario può cambiare la tua dose Prograf se necessario. Non smettere di assumere o cambiare la tua dose di Prograf senza parlare con il tuo operatore sanitario.
• Prendi Prografa con o senza cibo.
• Prendi Prograf allo stesso modo ogni giorno. Ad esempio, se scegli di prendere Prograf con il cibo, dovresti sempre prendere Prograf con il cibo.
• Prendi Prograf allo stesso tempo ogni giorno a 12 ore di distanza. Ad esempio, se prendi la tua prima dose alle 7:00. Dovresti prendere la tua seconda dose alle 19:00.
• Prendere Prograf allo stesso tempo ogni giorno aiuta a mantenere la quantità di medicine nel tuo corpo a un livello costante.
• Se prendi troppi programmi chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Prograf capsules:

• Non aprire o schiacciare le capsule programma.

Prograf Granules:

• I bambini che hanno difficoltà a deglutire le capsule possono essere somministrati granuli Prograf.
• Dai la dose di granuli Prograf subito dopo la preparazione. Non salvare i granuli Prograf preparati come liquido da prendere in un secondo momento.
• Vedere the Istruzioni per l'uso at the end of this Patient Information Per istruzioni dettagliate su come mescolare e dare granuli Prograf come liquido in una tazza di vetro o una siringa orale.
• Se ottieni i granuli o preparate sospensioni orali sulla pelle, lava bene l'area con acqua e acqua.
• Se ottieni i granuli o preparati sospensioni orali negli occhi, sciacquare con acqua semplice.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Prograf?

• Mentre prendi Prograf non dovresti ricevere vaccini vivi.
• Limitare la quantità di tempo trascorri alla luce solare ed evita l'esposizione alla luce ultravioletta (UV) come macchine abbronzanti. Indossare indumenti protettivi e utilizzare una protezione solare con un fattore di protezione solare elevato (SPF).
• Non mangiare pompelmo o bere il succo di pompelmo durante il trattamento con programma.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Prograf?

Prograf may cause serious side effects tra cui:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Prograf?
• Problemi da errori di medicina. Le persone che prendono a Prime hanno talvolta dato il tipo sbagliato di prodotto Tacrolimus. I medicinali a rilascio prolungato di tacrolimus non sono uguali alle capsule programmate o ai granuli E cannot be substituted for each other. Controlla il tuo programma quando ottieni una nuova prescrizione e prima di prenderlo per assicurarti di aver ricevuto capsule programma o granuli programmati.
• Verifica con il farmacista e chiama il tuo medico se pensi di aver ricevuto la medicina sbagliata.
• glicemia alta (diabete). Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per verificare il diabete mentre prendi Prograf. Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai dei sintomi di glicemia alta tra cui:
  • minzione frequente
  • Sete o fame aumentata
  • visione sfocata
  • confusione
  • sonnolenza
  • perdita di appetito
  • odore fruttato sul respiro
  • nausea vomito or dolori di stomaco
• Problemi renali. Rene problems are a serious E common side effect of Prograf. Your healthcare provider may do blood tests to check your kidney function while you take Prograf.
• Problemi del sistema nervoso. I problemi del sistema nervoso sono un effetto collaterale grave e comune di Prograf. Chiama subito il tuo medico se si ottiene uno di questi sintomi durante l'assunzione di Prograf. Questi potrebbero essere segni di un grave problema del sistema nervoso:
  • mal di testa
  • confusione
  • convulsioni
  • Cambiamenti nella tua visione
  • cambiamenti nel comportamento
  • coma
  • tremori
  • intorpidimento e formicolio
• Alti livelli di potassio nel sangue. Il tuo operatore sanitario può fare esami del sangue per controllare il livello di potassio mentre prendi Prograf.
• ipertensione. L'ipertensione è un effetto collaterale grave e comune di Prograf. Il tuo operatore sanitario monitorerà la pressione sanguigna mentre prendi Prograf e potrebbe prescrivere la medicina della pressione sanguigna per te, se necessario. Il tuo operatore sanitario può istruirti a controllare la pressione sanguigna a casa.
• Cambiamenti nell'attività elettrica del tuo cuore (prolungamento del QT).
• Problemi cardiaci (ipertrofia miocardica). Dì subito al tuo medico se si ottiene uno di questi sintomi di problemi cardiaci durante l'assunzione di Prograf:
  • fiato corto
  • dolore al petto
  • sentirsi stordito
  • sentirsi svenire
• Conta dei globuli rossi bassi gravi (anemia).
• Problemi di coagulazione del sangue: Di 'subito al tuo operatore sanitario se hai febbre e lividi sotto la pelle che possono apparire come punti rossi con o senza inspiegabile stanchezza che si ingiallino di confusione della pelle o gli occhi diminuiscono la minzione. Se assunto con sirolimus o everolimus, il rischio di sviluppare questi sintomi può aumentare.

Gli effetti collaterali più comuni di Prograf nelle persone che hanno ricevuto un trapianto di fegato o polmone renale sono:

• infezioni in generale, incluso citomegalovirus Infezione (CMV)
• tremori (tremante of the body)
• stipsi
• diarrea
• mal di testa
• dolori di stomaco
• difficoltà a dormire
• nausea
• glicemia alta (diabetes)
• Bassi livelli di magnesio nel sangue
• bassi livelli di fosfato nel sangue
• gonfiore delle gambe delle mani caviglie o piedi
• debolezza
• Dolore
• Alti livelli di grasso nel sangue
• Alti livelli di potassio nel sangue
• Conteggio dei globuli rossi bassi (anemia)
• Conta dei globuli bianchi bassi
• febbre
• intorpidimento o formicolio nelle mani e nei piedi
• Infiammazione delle vie aeree (bronchite)
• Fluido intorno al tuo cuore

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Prograf. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Prograf?

Prograf capsules

• Conservare le capsule programmate a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Prograf Granules

• Conservare i pacchetti di granuli PROGRAF a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni Prograf e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Prograf.

• Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Prograf per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare programma ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su prograf che è scritto per gli operatori sanitari.
• Questo opuscolo di informazioni sul paziente riassume le informazioni più importanti su Prograf. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo operatore sanitario.

Quali sono gli ingredienti di Prograf?

Ingrediente attivo: tacrolimus

Ingredienti inattivi:

Prograf capsules: Croscarmellosio il lattosio di lattosio ipromellosio di sodio e magnesio stearato. Il guscio della capsula da 0,5 mg contiene gelatina di ossido ferrico e biossido di titanio. La conchiglia da 1 mg di capsula contiene gelatina e biossido di titanio. Il guscio della capsula da 5 mg contiene gelatina di ossido ferrico e biossido di titanio.

Prograf Granules: Croscarmellosio sodico ipromellosio e lattosio monoidrato.

Istruzioni per l'uso

Prograf® Granules
(Pro-Graph) (Tacrolimus per sospensione orale)

Il tuo operatore sanitario ha prescritto granuli Prograf® che sono disponibili in singoli pacchetti che dovranno essere miscelati con acqua prima di dare il medicinale al bambino.

Leggi queste istruzioni per l'uso e le informazioni sul paziente per la prima volta e ogni volta che si ottiene una ricarica di granuli Prograf (Tacrolimus per la sospensione orale). Potrebbero esserci nuove informazioni.

Queste istruzioni per l'uso non prendono il posto di parlare con il fornitore di assistenza sanitaria del bambino sulla loro condizione medica o cure. Chiedi al medico se hai domande su come mescolare o dare una dose di granuli Prograf nel modo giusto.

Informazioni importanti:

Queste istruzioni sono per preparare solo granuli Prograf.

Queste istruzioni non devono essere utilizzate per le capsule programma.

• Mescola i granuli di programmazione in acqua per fare una sospensione orale.
• Dare subito tutte le sospensioni orali preparate a tuo figlio dopo aver preparato. Non salvare la sospensione orale preparata per un uso successivo.
• Usa materiali di vetro o metallo Per preparare la dose di granuli di tuo figlio.
  • Non farlo Utilizzare qualsiasi materiale di plastica (PVC) per preparare granuli Prograf. I granuli si attaccheranno a un contenitore di plastica e il bambino potrebbe non ricevere la loro dose completa.
• Non farlo Respirare (inspira) o lasciare che i granuli in programma o la sospensione orale preparata vengano a contatto con la pelle o gli occhi.
  • Se ottieni i granuli o le sospensioni orali preparate sulla pelle, lava bene l'area con acqua e acqua.
  • Se ottieni i granuli o la sospensione orale preparata negli occhi, sciacquare con acqua semplice.

Se si versano i granuli pulire la superficie con un tovagliolo di carta bagnato. Se si versano le sospensioni orali preparate asciugare l'area con un tovagliolo di carta asciutto e quindi asciugarti l'area con un tovagliolo di carta bagnato. Getta via gli asciugamani di carta nella spazzatura e lavati bene le mani con acqua e sapone.

Per ogni dose di granuli programmati mescolati con acqua che verrà somministrata usando una tazza di vetro Avrai bisogno delle seguenti forniture (vedi Figura A):

• Cartone contenente pacchetti di granuli programma. Segui le istruzioni sul cartone per il numero di pacchetti che il fornitore di assistenza sanitaria del bambino ha prescritto per ogni dose.
• asciugamani di carta
• Coppia di forbici
• Giovano agitato in metallo
• dispositivo di misurazione
• Non è necessario utilizzare 1 piccola tazza di vetro pulito (non devono essere utilizzati i contenitori di plastica)
• contenitore con acqua potabile

Figura A.

Passaggio 1 Scegli una superficie di lavoro piatta pulita. Posizionare un tovagliolo di carta pulito sulla superficie di lavoro. Posizionare le forniture per preparare la dose sul tovagliolo di carta.

Passaggio 2 Lavare e asciugare le mani.

Passaggio 3 Rimuovere il numero prescritto di pacchetti di granuli Prograf dal cartone.

Passaggio 4 Usando una coppia di forbici tagliate lungo la linea tratteggiata su 1 pacchetto Prograf granule per aprirlo.

Passaggio 5 Svuota tutti i granuli nel pacchetto nella tazza di vetro. Controlla eventuali granuli rimanenti nel pacchetto e svuotali nella tazza di vetro.

Passaggio 6 Se sono necessari più di 1 pacchetto di granuli Prografa per la dose prescritta del bambino i passaggi di ripetizione 4 e 5 utilizzando il numero di pacchetti necessari per la dose prescritta.

Passaggio 7 Aggiungi 1-2 cucchiai (da 15 a 30 millilitri) di acqua potabile a temperatura ambiente alla tazza di vetro contenente i granuli.

Passaggio 8 Mescolare delicatamente i granuli e l'acqua nella tazza di vetro con un cucchiaio mescolato in metallo. I granuli non si dissolveranno completamente. Vedrai granuli che sono sospesi in acqua.

Passaggio 9 Dai i granuli e le sospensioni dell'acqua nella tazza di vetro al bambino. Assicurati che tuo figlio beva tutto il medicinale in tazza. Dai subito tutto la medicina a tuo figlio dopo aver preparato. Non salvare il medicinale per un uso successivo.

Passaggio 10 Per assicurarsi che tutto il medicinale sia dato al bambino, ricaricare la tazza di vetro con la stessa quantità di acqua utilizzata nel passaggio 7.

Passaggio 11 Stupisci delicatamente la tazza di vetro per mescolare eventuali granuli rimanenti.

Passaggio 12 Dai tutto il medicinale nella tazza al bambino.

Passaggio 13 Lavare la tazza di vetro. Getta via il tovagliolo di carta e pulisci la superficie di lavoro. Lavati le mani.

4 giorni a Bangkok

Per ogni dose di granuli programma (tacrolimus per sospensione orale) mescolata con acqua che verrà redatta e somministrata usando una siringa orale avrai bisogno delle seguenti forniture (vedere Figura B):

• Cartone contenente pacchetti di granuli programma. Segui le istruzioni sul cartone per il numero di pacchetti che il fornitore di assistenza sanitaria del bambino ha prescritto per ogni dose.
• asciugamani di carta
• Coppia di forbici
• Giovano agitato in metallo
• dispositivo di misurazione
• Non è necessario utilizzare 1 piccola tazza di vetro pulito (non devono essere utilizzati i contenitori di plastica)
• contenitore con acqua potabile
• 1 siringa orale non PVC (chiedi al farmacista la siringa orale che dovresti usare)

Figura b

Passaggio 1 Scegli una superficie di lavoro piatta pulita. Posizionare un tovagliolo di carta pulito sulla superficie di lavoro. Posizionare le forniture per preparare la dose sul tovagliolo di carta.

Passaggio 2 Lavare e asciugare le mani.

Passaggio 3 Rimuovere il numero prescritto di pacchetti di granuli Prograf dal cartone.

Passaggio 4 Usando una coppia di forbici tagliate lungo la linea tratteggiata su 1 pacchetto Prograf granule per aprirlo.

Passaggio 5 Svuota tutti i granuli nel pacchetto nella tazza di vetro. Controlla eventuali granuli rimanenti nel pacchetto e svuotali nella tazza di vetro.

Passaggio 6 Se sono necessari più di 1 pacchetto di granuli Prografa per la dose prescritta del bambino i passaggi di ripetizione 4 e 5 utilizzando il numero di pacchetti necessari per la dose prescritta.

Passaggio 7 Aggiungi 1-2 cucchiai (da 15 a 30 millilitri) di acqua potabile a temperatura ambiente alla tazza di vetro contenente i granuli.

Passaggio 8 Mescolare delicatamente i granuli e bere acqua nella tazza di vetro con un cucchiaio mescolato in metallo. I granuli non si dissolveranno completamente. Vedrai granuli che sono sospesi nell'acqua potabile.

Passaggio 9 Inserire la punta della siringa orale nella tazza di vetro.

Tirare indietro sullo stantuffo della siringa orale per elaborare la sospensione.

Passaggio 10 Posiziona la punta della siringa orale nella bocca del bambino lungo la guancia interna. Spingere lentamente lo stantuffo fino in fondo per dare a tuo figlio tutta la medicina nella siringa orale.

Ripeti i passaggi 9 e 10 fino a quando la tazza di vetro è vuota.

Dai subito tutto la medicina a tuo figlio dopo aver preparato. Non salvare il medicinale per un uso successivo.

Passaggio 11 Per assicurarsi che tutto il medicinale sia dato al bambino, ricaricare la tazza di vetro con la stessa quantità di acqua potabile utilizzata nel passaggio 7.

Passaggio 12 Stupisci delicatamente la tazza di vetro per mescolare eventuali granuli rimanenti.

Passaggio 13 Ripeti i passaggi 9 e 10 fino a quando la tazza di vetro è vuota.

Passaggio 14 Sciacquare bene lo stantuffo e la canna della siringa con acqua potabile e asciugare bene prima di conservare la siringa orale.

Passaggio 15 Lavare la tazza di vetro. Getta via il tovagliolo di carta e pulisci la superficie di lavoro. Lavati le mani.

Come dovrei archiviare i pacchetti di granuli Prograf?

Conservare i pacchetti di granuli PROGRAF a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Non farlo throw away any medicines via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to throw away medicines you no longer use.

Mantieni i granuli Prograf e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Queste istruzioni per l'uso sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.