OnPatro

Descrizione per OnPatro

OnPatro contiene Patisiran un piccolo acido ribonucleico interferente a doppio filamento (siRNA) formulato come complesso lipidico per il parto agli epatociti. Patisiran si lega specificamente a una sequenza geneticamente conservata nella regione non tradotta (3’UTR) di 3'UTR) di tranhiretina di tipo selvaggio e di tipo selvaggio (TTR) RNA (mRNA).

La formula strutturale è:

Un adenosina; C citidina; G guanosina; U uridina; CM 2’-O-metilcytidina; UM 2’-O-metiluridina; Timidina DT

OnPatro è fornito come una soluzione omogenea da bianco senza conservante sterile a bianco-bianco per l'infusione endovenosa in una fiala di vetro a dose singola. Ogni 1 ml di soluzione contiene 2 mg di patisiran (equivalente 2,1 mg di sodio patisiran). Ogni 1 ml contiene anche 6,2 mg di colesterolo USP 13,0 mg (6Z9Z28Z31Z) -Heptatriaconta-692831Tetraen- 19-il-4-4- (dimetilammino) butanoato (Dlin-MC3-DMA) 3.3 mg 12-Distearoyl-sn-Glycer-3-fosfocholina (dspc) 1.6 mg α- (3 ’-{[12-di (miristiloxy) propanossi] carbonilammino} propyl) -ω-metossi poliossietilene (PEG ₂₀₀₀ C- dmg) 0,2 mg di potassio fosfato monobasico anidro NF 8,8 mg di cloruro di sodio USP 2,3 mg di sodio fosfato dibasico USP e acqua per l'iniezione USP. Il pH è ~ 7,0.

La formula molecolare di patisiran sodio è c ₄₁₂ H ₄₈₀ N ₁₄₈ N / a ₄₀ O ₂₉₀ P ₄₀ e il peso molecolare è 14304 da.

Usi per onpatro

OnPatro è indicato per il trattamento della poliniopatia dell'amiloidosi mediata dalla transitina ereditaria negli adulti.

Dosaggio per onpatro

Informazioni sul dosaggio

OnPatro dovrebbe essere amministrato da un operatore sanitario.

OnPatro viene somministrato tramite infusione per via endovenosa (IV). Il dosaggio si basa sul peso corporeo reale.

Per i pazienti che pesano meno di 100 kg il dosaggio raccomandato è 0,3 mg/kg una volta ogni 3 settimane.

Per i pazienti che pesano 100 kg o più il dosaggio raccomandato è di 30 mg una volta ogni 3 settimane.

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Dose persa

Se una dose viene persa, somministrare il più presto possibile.

• Se OnPatro viene somministrato entro 3 giorni dalla dose mancata, continua a dosare in base al programma originale del paziente.
• Se OnPatro viene somministrato più di 3 giorni dopo che la dose mancata continua a dosare ogni 3 settimane dopo.

Premedicazione richiesta

Tutti i pazienti dovrebbero ricevere la premedicazione prima della somministrazione di onpattro per ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione (IRR) [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Ciascuna delle seguenti premedizioni dovrebbe essere fornita il giorno dell'infusione di onpattro almeno 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione:

• Corticosteroide per via endovenosa (ad es. Dexametasone 10 mg o equivalente)
• Paracetamolo orale (500 mg)
• Blocatore H1 per via endovenosa (ad es. Difenidramina 50 mg o equivalente)
• Blocatore H2 per via endovenosa (ad es. Ranitidina 50 mg o equivalente)

Per le premedizioni non disponibili o non tollerate endovenose possono essere somministrate per via orale.

Per i pazienti che tollerano le loro infusioni onpattro ma sperimentano reazioni avverse correlate alla premedicazione del corticosteroide, il corticosteroide può essere ridotto di incrementi di 2,5 mg a una dose minima di 5 mg di desametasone (endovenoso) o equivalente.

Alcuni pazienti possono richiedere dosi aggiuntive o più elevate di una o più premedizioni per ridurre il rischio di IRR [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Istruzioni di preparazione

OnPatro deve essere filtrato e diluito prima dell'infusione endovenosa. La soluzione diluita per l'infusione dovrebbe essere preparata da un operatore sanitario utilizzando la tecnica asettica come segue:

• Rimuovere OnPatro dal frigorifero e lasciare riscaldare a temperatura ambiente. Non agitare o vortice.
• Ispezionare visivamente per particolato e scolorimento. Non utilizzare se sono presenti scolorimento o particelle estranee. OnPatro è una soluzione omogenea opalescente bianca a bianca. Un rivestimento da bianco a bianco sporco può essere osservato sulla superficie interna della fiala in genere nell'interfaccia di spazio liquido. La qualità del prodotto non è influenzata dalla presenza del rivestimento bianco a bianco sporco.
• Calcola la dose richiesta di onpatro in base al dosaggio basato sul peso raccomandato [vedi Informazioni sul dosaggio ].
• Rilevare l'intero contenuto di una o più fiale in una singola siringa sterile.
• Filtro onpattro attraverso un filtro a siringa sterile da 0,45 micron in polietersulfone (PES) in un contenitore sterile.
• Prelevare il volume richiesto di OnPatro filtrato dal contenitore sterile usando una siringa sterile.
• Diluire il volume richiesto di onpattro filtrato in una sacca di infusione contenente USP di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% per un volume totale di 200 ml. Utilizzare sacche di infusione che sono DI (2-etilhexil) senza ftalati (privi di dehp).
• Invertire delicatamente la borsa per mescolare la soluzione. Non agitare. Non mescolare o diluire con altri farmaci.
• Scartare qualsiasi porzione inutilizzata di onpatro.
• OnPatro non contiene conservanti. La soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non utilizzato conservare immediatamente nella borsa per infusione a temperatura ambiente (fino a 30 ° C [86 ° F]) per un massimo di 16 ore (incluso il tempo di infusione). Non congelare.

Istruzioni per l'infusione

• Utilizzare una linea dedicata con un set di infusione contenente un filtro di infusione in linea da 1,2 micron (PES). Usa set di infusioni e linee prive di DEHP.
• Infondere la soluzione diluita di onpatra per via endovenosa tramite una pompa di infusione ambulatoriale su circa 80 minuti a una velocità di infusione iniziale di circa 1 ml/min per i primi 15 minuti, quindi aumenta a circa 3 ml/min per il resto dell'infusione. La durata dell'infusione può essere estesa in caso di IRR [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Amministrare solo attraverso una linea di accesso venoso a flusso libero. Monitorare il sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco. Sospetta stravaso deve essere gestita in base alla pratica standard locale per i non vetici.
• Osservare il paziente durante l'infusione e se indicato clinicamente in seguito all'infusione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Dopo il completamento dell'infusione, il set di somministrazione endovenosa con USP di iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% per garantire che tutto onpattro sia stato somministrato.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Lipidico Complex Injection

10 mg/5 ml (2 mg/mL) da bianco a una soluzione omogenea opalescente in bianco in una fiala monodose.

OnPatro è una soluzione omogenea opalescente da bianco a bianco-bianco senza conservante sterile per l'infusione endovenosa fornita come soluzione da 10 mg/5 ml (2 mg/mL) in una fiala di vetro a dose singola. Il tappo della fiala non è realizzato con lattice in gomma naturale. OnPatro è disponibile in cartoni contenenti una fiala monodose ciascuno.

IL Ndc IS: 71336-1000-1.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F).

Non congelare. Scartare la fiala se è stata congelata. Se la refrigerazione non è disponibile onPatro può essere immagazzinata a temperatura ambiente fino a 25 ° C (fino a 77 ° F) per un massimo di 14 giorni.

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Per le condizioni di conservazione di onpactro dopo diluizione nella borsa per infusione, vedere Dosaggio e amministrazione .

Prodotto da: Ajinomoto Althea Inc. 11040 Roselle Street San Diego CA 92121. Revisionato: gennaio

Effetti collaterali per OnPatro

IL following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Reazioni correlate all'infusione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di OnPatro non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Un totale di 224 pazienti con polieuropatia causati dall'amiloidosi ereditaria mediata dalla transitina (amiloidosi Hatr) ha ricevuto onpattro negli studi clinici controllati con placebo e in aperto, inclusi 186 pazienti esposti per almeno 1 anno 137 pazienti esposti per almeno 2 anni e 52 pazienti esposti per almeno 3 anni. Nello studio controllato con placebo, 148 pazienti hanno ricevuto onpattro per un massimo di 18 mesi (esposizione media 17,7 mesi). Le caratteristiche demografiche e della malattia basali erano generalmente simili tra i gruppi di trattamento. L'età media dei pazienti in studio era di 62 anni e il 74% era maschio. Il 7% dei pazienti in studio era il 23% caucasico era che il 2% asiatico era nero e il 2% era riportato come altro. Al basale il 46% dei pazienti era nella fase 1 della malattia e il 53% era nella fase 2. Il 40% dei pazienti aveva mutazioni Val30Met nel gene della trantiretina; I restanti pazienti avevano altre 38 mutazioni di punti. Il sessantadue percento dei pazienti trattati con OnPatro aveva mutazioni non Val30Met rispetto al 48% dei pazienti trattati con placebo.

Le infezioni del tratto respiratorio superiore e le reazioni correlate all'infusione erano le reazioni avverse più comuni. Un paziente (NULL,7%) ha interrotto OnPatro a causa di una reazione correlata all'infusione.

Ai pazienti è stato chiesto di assumere l'indennità giornaliera raccomandata di vitamina A [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Sixty-four percent of patients treated with OnPatro had normal vitamin A levels at baseline and 99% of those with a normal baseline developed low vitamin A levels. In one case the decreased vitamin A level was reported as an adverse reaction.

La tabella 1 elenca le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti nel gruppo trattato con OnPatro e che si sono verificate almeno il 3% più frequentemente rispetto al gruppo trattato con placebo nello studio clinico controllato randomizzato.

Tabella 1: reazioni avverse dallo studio controllato con placebo che si è verificato in almeno il 5% dei pazienti trattati con OnPatro e almeno il 3% in più rispetto ai pazienti trattati con placebo

Quattro gravi reazioni avverse del blocco cardiaco atrioventricolare (AV) (NULL,7%) si sono verificati in pazienti trattati con onpattro, inclusi 3 casi di blocco AV completo. Non sono state riportate reazioni avverse gravi del blocco AV nei pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse oculari che si sono verificate nel 5% o meno dei pazienti trattati con OnPatro nello studio clinico controllato, ma in almeno il 2% dei pazienti trattati con onpattro e più frequentemente rispetto al placebo includono l'occhio secco (5% vs. 3%), la visione offuscata (3% vs. 1%) e i galleggianti vitrei (2% vs. 1%).

L'estrasolazione è stata osservata in meno dello 0,5% delle infusioni negli studi clinici, compresi i casi che sono stati segnalati come gravi. Segni e sintomi includevano flebite o tromboflebite di infusione o iniezione Dermatite da gonfiore (infiammazione sottocutanea) Cellulite eritema o sito di arrossamento del sito di arrossamento o dolore al sito di iniezione.

Immunogenicità

IL detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. In addition the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology sample handling timing of sample collection concomitant medications and underlying disease. For these reasons comparison of the incidence of antibodies to OnPatro in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Gli anticorpi anti-farmaco su onPatro sono stati valutati misurando anticorpi specifici per PEG2000-C-DMG Un componente lipidico esposto sulla superficie di OnPatro. Negli studi clinici controllati da placebo e in aperto 7 di 194 (NULL,6%) pazienti con amiloidosi HATTR hanno sviluppato anticorpi anticorpi anticorpi durante il trattamento con onPatro. Un ulteriore paziente aveva anticorpi anticorpi preesistenti. Non vi è stata prove di un effetto degli anticorpi antidroga sulla sicurezza dell'efficacia clinica o sui profili farmacocinetici o farmacodinamici dell'onpatra. Sebbene questi dati non dimostrino un impatto dello sviluppo degli anticorpi anticorpi anticorpi sull'efficacia o sulla sicurezza di OnPatro in questi pazienti, i dati disponibili sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

Esperienza post -marketing

IL following adverse reactions have been identified during postapproval use of OnPatro. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

I sintomi delle reazioni correlate all'infusione hanno incluso la sincope [vedi Avvertimenti e precauzioni ] e prurito.

Interazioni farmacologiche per onpatro

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per onpattrro

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per OnPatro

Reazioni correlate all'infusione

Reazione correlata all'infusiones (IRRs) have been observed in patients treated with OnPatro. In clinical studies all patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and antihistamines (H1 and H2 blockers) to reduce the risk of IRRs. In a controlled clinical study 19% of OnPatro-treated patients experienced IRRs compared to 9% of placebo-treated patients. Among OnPatro-treated patients who experienced an IRR 79% experienced the first IRR within the first 2 infusions. IL frequency of IRRs decreased over time. IRRs led to infusion interruption in 5% of patients. IRRs resulted in permanent discontinuation of OnPatro in less than 1% of patients in clinical studies. Across clinical studies the most common symptoms (reported in greater than 2% of patients) of IRRs with OnPatro were arrossamento mal di schiena nausea Dolore addominale dyspnea and mal di testa [see Reazioni avverse ]. Severe hypotension and syncope have been reported as symptoms of IRRs in the expanded access program and postmarketing setting.

I pazienti devono ricevere premedizioni il giorno dell'infusione onpattro almeno 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRRs. If an IRR occurs consider slowing or interrupting the OnPatro infusion and instituting medical management (e.g. corticosteroids or other symptomatic treatment) as clinically indicated. If the infusion is interrupted consider resuming at a slower infusion rate only if symptoms have resolved. In the case of a serious or life-threatening IRR the infusion should be discontinued and not resumed.

Alcuni pazienti che sperimentano IRR possono beneficiare di un tasso di infusione più lento o dosi aggiuntive o più elevate di una o più delle premedizioni con le successive infusioni per ridurre il rischio di IRR [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Livelli sierici di vitamina A ridotti e supplementazione raccomandata

OnPatro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels. Supplementation at the recommended daily allowance of vitamin A is advised for patients taking OnPatro. Higher doses than the recommended daily allowance of vitamin A should not be given to try to achieve normal serum vitamin A levels during treatment with OnPatro as serum vitamin A levels do not reflect the total vitamin A in the body.

I pazienti devono essere indirizzati a un oftalmologo se sviluppano sintomi oculari che suggeriscono la carenza di vitamina A (ad esempio cecità notturna).

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Patisiran-LC non era cancerogeno nei topi Tgrash2 quando somministrati a dosi endovenose (IV) di 0 0,5 2 o 6 mg/kg ogni due settimane per 26 settimane.

Mutagenesi

Patisiran-LC era negativo per la genotossicità in in vitro (Saggio di mutagenicità batterica dosaggio cromosomico nei linfociti del sangue periferico umano) e in vivo (Micronucleo del midollo osseo del topo).

Compromissione della fertilità

La somministrazione endovenosa (IV) di Patisiran-LC (0 0,03 0,1 o 0,3 mg/kg) o un surrogato (farmacologicamente attivo) surrogato (NULL,1 mg/kg) ogni due settimane prima e durante l'accoppiamento alle femmine non trattate non ha prodotto effetti avversi sulla fertilità.

La somministrazione endovenosa di Patisiran-LC (0 0,15 0,50 o 1,5 mg/kg) o un surrogato specifico per roditori (farmacologicamente attivo) (NULL,5 mg/kg) ai ratti femmine ogni settimana per due settimane prima di accoppiarsi e continuare in tutta l'organogenesi ha comportato effetti negativi sulla fittilità o sullo sviluppo embriofetale.

La somministrazione endovenosa di Patisiran-LC (0 0,3 1 o 2 mg/kg) a scimmie adulte ogni tre settimane per 39 settimane non ha prodotto effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili o sulla morfologia o sul conteggio degli spermatozoi.

Ciò che è Keytruda usato per trattare

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

ILre is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to OnPatro during pregnancy. Physicians are encouraged to enroll pregnant patients or pregnant women may register themselves in the program by calling 1-877-256-9526 or by contacting [e-mail .

Riepilogo del rischio

ILre are no available data on OnPatro use in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. OnPatro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels and vitamin A supplementation is advised for patients taking OnPatro. Vitamin A is essential for normal embryofetal development; however excessive levels of vitamin A are associated with adverse developmental effects. IL effects on the fetus of a reduction in maternal serum TTR caused by OnPatro and of vitamin A supplementation are unknown [see Farmacologia clinica Avvertimenti e precauzioni ].

Negli studi sugli animali la somministrazione endovenosa del complesso lipidico patisiano (Patisiran-LC) a conigli incinta ha provocato tossicità dello sviluppo (mortalità embriofetale e ridotto peso corporeo fetale) a dosi associate anche alla tossicità materna. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando sono stati somministrati su ratti in gravidanza Patisiran-LC o un surrogato specifico per roditori (farmacologicamente attivo) Dati ).

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione endovenosa di Patisiran LC (0 0,15 0,50 o 1,5 mg/kg) o un surrogato specifico per roditori (farmacologicamente attivo) (NULL,5 mg/kg) ai ratti femmine ogni settimana per due settimane prima di accoppiarsi e continuare in tutta l'organogenesi ha portato a effetti negativi sulla fittilità o sullo sviluppo di integrazione.

La somministrazione endovenosa di Patisiran-LC (0 0,1 0,3 o 0,6 mg/kg) a conigli in gravidanza ogni settimana durante il periodo di organogenesi non ha prodotto effetti avversi sullo sviluppo dell'embriofetale. In uno studio separato Patisiran-LC (0 0,3 1 o 2 mg/kg) somministrato ai conigli incinta ogni settimana durante il periodo di organogenesi ha provocato la mortalità embriofetale e la ridotta peso corporeo fetale a medie e alte dosi associate a tossicità materna.

La somministrazione endovenosa di Patisiran-LC (0 0,15 0,50 o 1,5 mg/kg) o un surrogato specifico per roditori (NULL,5 mg/kg) ogni settimana in gravidanza durante la gravidanza e l'allattamento non hanno provocato effetti avversi sullo sviluppo della prole.

Lattazione

Riepilogo del rischio

ILre is no information regarding the presence of OnPatro in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. IL developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for OnPatro and any potential adverse effects on the breastfed infant from OnPatro or from the underlying maternal condition.

Nei ratti in allattamento il patisiran non è stato rilevato nel latte; Tuttavia, i componenti lipidici (Dlin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG) erano presenti nel latte.

Augmentin a cosa è usato

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti ≥65 anni [vedi Farmacologia clinica ]. A total of 62 patients ≥65 years of age including 9 patients ≥75 years of age received OnPatro in the placebo-controlled study. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina ≤1 x Uln e AST> 1 x Uln o bilirubina> 1,0 a 1,5 x Uln) [vedi Farmacologia clinica ]. OnPatro has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment.

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (tasso di filtrazione glomerulare stimata [EGFR] da ≥30 a <90 mL/min/1.73m ² ) [Vedere Farmacologia clinica ]. OnPatro has not been studied in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease.

Informazioni per overdose per onpatro

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per onpatro

Nessuno.

Farmacologia clinica for Onpattro

Meccanismo d'azione

Il patisiran è un siRNA a doppio filamento che causa la degradazione dell'mRNA di TTR di tipo mutante e selvaggio attraverso l'interferenza dell'RNA che provoca una riduzione dei depositi sierici di proteina TTR e proteina TTR nei tessuti.

Farmacodinamica

IL pharmacodynamic effects of OnPatro were evaluated in hATTR amyloidosis patients treated with 0.3 mg/kg OnPatro via intravenous infusion once every 3 weeks.

Il TTR sierico medio è stato ridotto di circa l'80% entro 10-14 giorni dopo una singola dose. Con il dosaggio ripetuto ogni 3 settimane significa che riduzioni sieriche di TTR dopo 9 e 18 mesi di trattamento erano rispettivamente dell'83% e dell'84%. La riduzione massima media del TTR sierico in 18 mesi è stata dell'88%. Sono state osservate riduzioni di TTR simili indipendentemente dalla razza dell'età sessuale di mutazione TTR o dal trapianto di fegato precedente. In uno studio dose-range è stata mantenuta una maggiore riduzione del TTR nel corso dell'intervallo di dosaggio con il regime di dosaggio raccomandato di 0,3 mg/kg ogni 3 settimane rispetto a 0,3 mg/kg ogni 4 settimane.

Il siero TTR è un vettore di proteina legante il retinolo che è coinvolto nel trasporto della vitamina A nel sangue. Sono state osservate riduzioni medie della proteina legante il retinolo sierica del 45% e la vitamina A sierica del 62% Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacocinetica

A seguito di un'unica esposizione sistemica per la somministrazione endovenosa a Patisiran aumenta in modo lineare e dose-proporzionale nell'intervallo da 0,01 a 0,5 mg/kg. Maggiore al 95% di Patisiran nella circolazione è associato al complesso lipidico. Al regime di dosaggio raccomandato di 0,3 mg/kg ogni 3 settimane lo stato stazionario viene raggiunto da 24 settimane di trattamento. Le concentrazioni di picco di picco dello stato stazionario medio ± SD stimato (CMAX) delle concentrazioni di depressione (CTROUGH) e dell'area sotto la curva (AUCτ) erano rispettivamente 7,15 ± 2,14 μg/mL 0,021 ± 0,044 μg/ml e 184 ± 159 μg · h/ml. L'accumulo di AUCτ era di 3,2 volte allo stato stazionario rispetto alla prima dose. Nello studio controllato con placebo, la variabilità inter-paziente nell'esposizione a Patisiran non ha comportato differenze nell'efficacia clinica (cambiamento di MNIS 7 dal basale) o sicurezza (eventi avversi gravi eventi avversi).

Distribuzione

Il legame della proteina plasmatica di onPatro è basso con il legame ≤2,1% osservato in vitro con albumina sierica umana e glicoproteina acida α1 umana. OnPatro si distribuisce principalmente al fegato. Al regime di dosaggio raccomandato di 0,3 mg/kg ogni 3 settimane il volume medio ± SD stazionario di distribuzione di patisiran (VSS) era 0,26 ± 0,20 L/kg.

Eliminazione

IL terminal elimination half-life (mean ± SD) of patisiran is 3.2 ± 1.8 days. Patisiran is mainly cleared through metabolism and the total body clearance (mean ± SD) at steady state (CLss) is 3.0 ± 2.5 mL/h/kg.

Metabolismo

Il patisiran è metabolizzato da nucleasi a nucleotidi di varie lunghezze.

Escrezione

Meno dell'1% della dose somministrata di patisiran viene escreto invariato nelle urine.

Popolazioni specifiche

Sesso di razza di età (sesso non caucasico contro caucasico) e il precedente trapianto di fegato non ha avuto alcun impatto sulla farmacocinetica stazionaria della riduzione di Patisiran o TTR. Le analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche della popolazione non hanno indicato alcun impatto di compromissione renale lieve o moderata (EGFR da ≥30 a <90 mL/min/1.73m ² ) o lieve compromissione epatica (bilirubina ≤1 x Uln e AST> 1 x Uln o bilirubina> da 1,0 a 1,5 x Uln) sull'esposizione a patisiran o la riduzione del TTR. OnPatro non è stato studiato in pazienti con grave malattia renale renale o danni epatici moderati o gravi.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono stati condotti studi di interazione clinica formale. I componenti di OnPatro non sono inibitori o induttori di enzimi o trasportatori di citocromo P450 a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Patisiran non è un substrato di enzimi del citocromo P450. In un'analisi farmacocinetica della popolazione in concomitanza di induttori e inibitori del CYP3A forti o moderati non hanno avuto un impatto sui parametri farmacocinetici di Patisiran. Non si prevede che OnPatro causerà interazioni farmaco-farmaco o essere influenzato da inibitori o induttori di enzimi P450 del citocromo.

Studi clinici

IL efficacy of OnPatro was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial in adult patients with polyneuropathy caused by hATTR amyloidosis (NCT 01960348). Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive OnPatro 0.3 mg/kg (N = 148) or placebo (N = 77) respectively via intravenous infusion once every 3 weeks for 18 months. All patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and H1 and H2 blockers. Ninety-three percent of OnPatro-treated patients and 62% of placebo-treated patients completed 18 months of the assigned treatment.

IL primary efficacy endpoint was the change from baseline to Month 18 in the modified Neuropathy Impairment Score +7 (7.). IL 7. is an objective assessment of neuropathy and comprises the NIS and Modified +7 (+7) composite scores. In the version of the 7. used in the trial the NIS objectively measures deficits in cranial nerve function muscle strength and reflexes and the +7 assesses postural blood pressure quantitative sensory testing and peripheral nerve electrophysiology. IL maximum possible score was 304 points with higher scores representing a greater severity of disease.

IL clinical meaningfulness of effects on the 7. was assessed by the change from baseline to Month 18 in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score. IL Norfolk QOL-DN scale is a patient-reported assessment that evaluates the subjective experience of neuropathy in the following domains: physical functioning/large fiber neuropathy activities of daily living symptoms small fiber neuropathy and autonomic neuropathy. IL version of the Norfolk QOL-DN that was used in the trial had a total score range from -4 to 136 with higher scores representing greater impairment.

IL changes from baseline to Month 18 on both the 7. and the Norfolk QOL-DN significantly favored OnPatro (Table 2 Figure 1 and Figure 3). IL distributions of changes in 7. and Norfolk QOL-DN scores from baseline to Month 18 by percent of patients are shown in Figure 2 and Figure 4 respectively.

IL changes from baseline to Month 18 in modified body mass index (MBMI) and gait speed (10-meter walk test) significantly favored OnPatro (Table 2).

Tabella 2: Efficacia clinica risulta dallo studio controllato con placebo

Figura 1: cambiamento dal basale in MNIS 7

Una diminuzione di MNIS 7 indica un miglioramento. Δ Indica la differenza di trattamento tra gruppi mostrata come differenza media LS (IC 95%) per OnPatro-Placebo.

Figura 2: istogramma di MNIS 7 cambia dal basale al mese 18

7. change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Le categorie si escludono a vicenda; I pazienti che sono morti prima di 18 mesi sono riassunti solo nella categoria di morte.

Figura 3: cambiamento dal basale nel punteggio Norfolk QOL-DN

Una diminuzione del punteggio QOL-DN Norfolk indica un miglioramento. Δ Indica la differenza di trattamento tra gruppi mostrata come differenza media LS (IC 95%) per OnPatro-Placebo.

Figura 4: istogramma di Norfolk QOL-DN Modifica dal basale al mese 18

Norfolk QOL-DN change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Le categorie si escludono a vicenda; I pazienti che sono morti prima di 18 mesi sono riassunti solo nella categoria di morte.

I pazienti che ricevono OnPatro hanno subito miglioramenti simili rispetto al placebo nel punteggio MNIS 7 e Norfolk QOL-DN in tutti i sottogruppi, tra cui la regione di razza sessuale di età NIS SCORO DELLA Mutazione Val30Met e lo stadio della malattia.

Informazioni sul paziente per OnPatro

Reazioni correlate all'infusione

Informare i pazienti sui segni e sui sintomi delle reazioni correlate all'infusione (ad es. Sincopio di dolori toracici di dispnea per la dispnea ridotta ha aumentato la frequenza cardiaca edema facciale). Consiglia ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se sperimentano segni e sintomi delle reazioni correlate all'infusione [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Effetti collaterali di troppo progesterone

Supplementazione raccomandata di vitamina A

Informare i pazienti che il trattamento con OnPatro porta a una diminuzione dei livelli di vitamina A misurati nel siero. Chiedere ai pazienti di prendere l'indennità giornaliera raccomandata di vitamina A. consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se si verificano sintomi oculari suggestivi di carenza di vitamina A (ad es. cecità notturna ) e riferirli a un oftalmologo se sviluppano questi sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gravidanza

Istruire ai pazienti che se sono incinti o prevedono di rimanere incinta durante l'assunzione di onpatrO, dovrebbero informare il loro operatore sanitario. Consiglia a pazienti di sesso femminile di potenziale di gravidanza del potenziale rischio per il feto. Incoraggia i pazienti ad iscriversi al registro dell'esposizione alla gravidanza Onpattro se rimangono incinti durante l'assunzione di onPatro [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].