Nulojah

AVVERTIMENTO

Disturbo linfoproliferativo post-trapianto Altre neoplasie e infezioni gravi

Aumento del rischio per lo sviluppo del disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) che coinvolge principalmente il sistema nervoso centrale (SNC). I destinatari senza immunità al virus Epstein-Barr (EBV) sono a rischio particolarmente aumentato; pertanto l'uso solo nei pazienti sieropositivi EBV. Non utilizzare Nulojix nei destinatari del trapianto che sono sieronegativi EBV o con EBV Serostatus sconosciuto [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Solo i medici sperimentati nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti con trapianto di rene dovrebbero prescrivere Nulojix. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere il requisito di informazioni completo per il follow-up del paziente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Una maggiore suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di neoplasie può derivare dall'immunosoppressione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'uso nei pazienti con trapianto di fegato non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di perdita di innesto e morte [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Nulojix

Nulojah ^® (belatacept) Un bloccante di costimolazione selettivo delle cellule T è una proteina di fusione solubile costituita dal dominio extracellulare modificato di CTLA-4 fuso in una porzione (domini di cerniera CH2-CH3) del dominio FC di un'anticorpo immunoglobulina G1 umana. BELATACEPT è prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante in un sistema di espressione cellulare dei mammiferi. Sono state effettuate due sostituzioni di aminoacidi (da L104 a E; A29 a Y) nella regione di legame del ligando di CTLA-4. Come risultato di queste modificazioni Betacept lega CD80 e CD86 in modo più avidamente di Abatacept la molecola genitore CTLA4-immunoglobulina (CTLA4-IG) da cui viene derivata. Il peso molecolare di belatacept è di circa 90 kilodalton.

Nulojah is supplied as a sterile white or off-white lyophilized powder for intravenous administration. Prior to use the lyophile is reconstituted with a suitable fluid to obtain a clear to slightly opalescent colorless to pale yellow solution with a pH in the range of 7.2 to 7.8. Suitable fluids for constitution of the lyophile include SWFI 0.9% NS or D5W [see Dosaggio e amministrazione ]. Each 250 mg single-use vial of Nulojah also contains: monobasic sodium phosphate (34.5 mg) sodium chloride (5.8 mg) E sucrose (500 mg).

Usi per Nulojix

Destinatari del trapianto di rene per adulti

Nulojah® (betacept) is indicated for prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a kidney transplant. Nulojah is to be used in combination with basiliximab induction mycophenolate mofetil E corticosteroids.

Limiti di utilizzo

Usa Nulojix solo in pazienti che sono sieropositivi EBV [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Non è stato stabilito l'uso di Nulojix per la profilassi del rifiuto degli organi in organi trapiantati diversi dai reni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dosaggio per Nulojix

Dosaggio nei destinatari del trapianto di rene per adulti

Nulojah should be administered in combination with basiliximab induction mycophenolate mofetil (MMF) E corticosteroids. In clinical trials the median (25th to 75th percentile) corticosteroid doses were tapered to approximately 15 mg (10 to 20 mg) per day by the first 6 weeks E remained at approximately 10 mg (5 to 10 mg) per day for the first 6 months post-transplant. L'utilizzo del corticosteroide dovrebbe essere coerente con l'esperienza di sperimentazione clinica di Nulojix [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

A causa di un aumentato rischio di disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) che coinvolge principalmente il sistema nervoso centrale (SNC) non è raccomandato la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e la somministrazione di gravi infezioni del SNC di oltre le dosi più raccomandate o il dosaggio più frequente di Nulojix non è raccomandato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Nulojah is for intravenous infusion only. Patients do not require premedication prior to administration of Nulojah.

Le istruzioni di dosaggio sono fornite nella Tabella 1.

• La dose totale di infusione di Nulojix dovrebbe basarsi sul peso corporeo effettivo del paziente al momento del trapianto e non dovrebbe essere modificata nel corso della terapia a meno che non vi sia un cambiamento nel peso corporeo superiore al 10%.
• La dose prescritta di Nulojix deve essere uniformemente divisibile di 12,5 mg affinché la dose venga preparata con precisione usando la soluzione ricostituita e la siringa disponibile senza silicone fornita. Gli incrementi uniformemente divisibili sono 0 12,5 25 37,5 50 62,5 75 87,5 e 100. Ad esempio:
  • Un paziente pesa 64 kg. La dose è di 10 mg per kg.
  • Dose calcolata: 64 kg ã— 10 mg per kg = 640 mg
  • Le dosi più vicine uniformemente divisibili di 12,5 mg al di sotto e sopra 640 mg sono 637,5 mg e 650 mg.
  • La dose più vicina a 640 mg è di 637,5 mg.
  • Pertanto, la dose effettiva prescritta per il paziente dovrebbe essere 637,5 mg.

Tabella 1: dosaggio ^ab di Nulojix per i destinatari del trapianto di rene

Istruzioni di preparazione e amministrazione

Nulojah is for intravenous infusion only.

Attenzione: Nulojah must be reconstituted/prepared using only the Siringa usa e getta senza silicone provided with each vial.

Se la siringa usa e getta senza silicone viene eliminata o diventa contaminata, usa una nuova siringa usa e getta senza silicone dall'inventario.

Preparazione per l'amministrazione

1. Calcola il numero di fiale di Nulojix necessarie per fornire la dose totale di infusione. Ogni fiala contiene 250 mg di polvere liofilizzata betacept.
2. Ricostituire il contenuto di ogni fiala di Nulojix con 10,5 ml di un diluente adatto usando la siringa usa e getta senza silicone fornita con ogni fiala e un ago da 18 a 21 calibri. I diluenti adatti includono: acqua sterile per iniezione (SWFI) 0,9% di cloruro di sodio (NS) o destrosio al 5% in acqua (D5W).
   Nota: se la polvere Nulojix viene ricostituita accidentalmente usando una siringa diversa da quella a condizione che la soluzione possa sviluppare alcune particelle traslucide. Scartare tutte le soluzioni preparate utilizzando siringhe siliconizzate.
3. Per ricostituire la polvere di Nulojix rimuovi il flip-top dalla fiala e asciuga la parte superiore con un tampone di alcol. Inserire l'ago della siringa nella fiala attraverso il centro del tappo di gomma e dirigere il flusso di diluente (NULL,5 ml di swfi ns o d5w) sulla parete di vetro della fiala.
4. Per ridurre al minimo la formazione di schiuma ruotare la fiala e invertire con delicato turbinio fino a quando il contenuto non viene completamente sciolto. Evita un'agitazione prolungata o vigorosa. Non agitare.
5. La soluzione ricostituita contiene una concentrazione betacept di 25 mg/mL e dovrebbe essere chiara a leggermente opalescente e incolore a giallo pallido. Non utilizzare se sono presenti scolorimento delle particelle opache o altre particelle estranee.
6. Calcola il volume totale della soluzione Nulojix da 25 mg ricostituita richiesta per fornire la dose totale di infusione. Volume di 25 mg/ml di soluzione Nulojix (in ml) = dose prescritta (in mg) ã 25 mg/ml
7. Prima dell'infusione endovenosa, il volume richiesto della soluzione Nulojix ricostituita deve essere ulteriormente diluito con un fluido di infusione adatto (NS o D5W). Nulojix ricostituito con:
   • SWFI deve essere ulteriormente diluito con NS o D5W
   • NS dovrebbe essere ulteriormente diluito con NS
   • D5W dovrebbe essere ulteriormente diluito con D5W
8. Dalla sacca di infusione di dimensioni appropriate o bottiglia ritira un volume di fluido di infusione che è uguale al volume della soluzione Nulojix ricostituita richiesta per fornire la dose prescritta. Con la stessa siringa usa e getta senza silicone utilizzata per la ricostituzione, prelevare la quantità richiesta di soluzione belatacept dalla fiala iniettala nella sacca di infusione o nella bottiglia e ruota delicatamente la borsa per infusione o la bottiglia per garantire la miscelazione.
   • La concentrazione finale di belatacept nella sacca di infusione o nella bottiglia dovrebbe variare da 2 mg/mL a 10 mg/mL. In genere un volume di infusione di 100 ml sarà appropriato per la maggior parte dei pazienti e dosi, ma possono essere utilizzati volumi di infusione totali che vanno da 50 ml a 250 ml. Qualsiasi soluzione inutilizzata rimasta nelle fiale deve essere scartata.
9. Prima della somministrazione, l'infusione di Nulojix dovrebbe essere ispezionata visivamente per il particolato e lo scolorimento. Scartare l'infusione se si osserva un particolato o scolorimento.
10. L'intera infusione di Nulojix deve essere somministrata per un periodo di 30 minuti e deve essere somministrata con un set di infusione e un filtro sterile non-pirogenico a basso legame (con una dimensione dei pori da 0,2 a 1,2 μm).
    • La soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dalla fiala alla sacca di infusione o alla bottiglia. L'infusione di Nulojix deve essere completata entro 24 ore dalla ricostituzione della polvere liofilizzata di Nulojix. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione di infusione può essere immagazzinata in condizioni di refrigerazione: da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) e protetta dalla luce per fino a 24 ore (una luce massima di 4 ore di 24 ore a temperatura ambiente: da 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] e la luce della stanza).
    • Infondere Nulojix in una linea separata da altri agenti in concomitanza. Nulojix non dovrebbe essere infuso in concomitanza nella stessa linea endovenosa con altri agenti. Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la somministrazione di co -nulojix con altri agenti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Polvere liofilizzata per iniezione: 250 mg per fiala.

Archiviazione e maneggevolezza

Nulojah® (betacept) La polvere liofilizzata per infusione endovenosa viene fornita come una fiala monouso con a Siringa usa e getta senza silicone Nella seguente configurazione di imballaggio:

Magazzinaggio

Nulojah lyophilized powder is stored refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Protect Nulojah from light by storing in the original package until time of use.

La soluzione ricostituita deve essere trasferita immediatamente dalla fiala alla sacca di infusione o alla bottiglia. L'infusione di Nulojix deve essere completata entro 24 ore dalla costituzione della polvere liofilizzata di Nulojix. Se non utilizzata immediatamente, la soluzione di infusione può essere immagazzinata in condizioni di refrigerazione: da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) e protetta dalla luce per fino a 24 ore (una luce massima di 4 ore di 24 ore in totale può essere a temperatura ambiente: da 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] e la luce della stanza) [vedi la luce della stanza) [vedi la luce della stanza) [vedi la luce della camera) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Bristol-Myers Squibb Company Princeton New Jersey 08543. Revisionato: luglio 2021

Effetti collaterali for Nulojix

Le reazioni avverse più gravi riportate con Nulojix sono:

• PTLD prevalentemente CNS PTLD e altri maligni [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Infezioni gravi tra cui PML associato al virus JC e nefropatia da virus polioma [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Studi clinici Experience

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversi osservati non possono essere direttamente confrontati con i tassi in altri studi e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I dati descritti di seguito derivano principalmente da due studi triennali randomizzati controllati attivo di Nulojix nei pazienti con trapianto di rene de novo. Nello studio 1 e dello studio 2 Nulojix è stato studiato alla dose e alla frequenza raccomandate [vedi Dosaggio e amministrazione ] in un totale di 401 pazienti rispetto a un regime di controllo della ciclosporina in un totale di 405 pazienti. Questi due studi includevano anche un totale di 403 pazienti trattati con un regime di Nulojix di dose cumulativa più elevata e un dosaggio più frequente di quanto raccomandato [vedi Studi clinici ]. All patients also received basiliximab induction mycophenolate mofetil E corticosteroids. Patients were treated E followed for three years.

PTLD PTLD del SNC e altre infezioni del SNC sono stati osservati più frequentemente in associazione con un regime di Nulojix di dose cumulativa più elevata e dosaggio più frequente rispetto al regime raccomandato; pertanto la somministrazione superiore alle dosi raccomandate e/o più frequente dosaggio di Nulojix non è raccomandata [vedi Dosaggio e amministrazione Studi clinici ].

L'età media dei pazienti negli studi 1 e 2 nei regimi di controllo della dose e della ciclosporina raccomandati di Nulojix era di 49 anni da 18 a 79 anni. Circa il 70% dei pazienti era maschio; Il 67% era bianco l'11% era nero e il 22% di altre gare. Circa il 25% dei pazienti proveniva dagli Stati Uniti e 75% da altri paesi.

Le reazioni avverse più comunemente riportate che si verificano in ≥20% dei pazienti trattati con la dose e la frequenza raccomandate di nulojix sono state l'anemia diarrea del tratto urinario di infezione periferica di costipazione periferica dell'ipertensione piressia di piressia della disfunzione tosse Nausea vomito il mal di testa ipercalemia.

The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse reactions was 13% for the recommended NULOJIX regimen and 19% for the cyclosporine control arm through three years of treatment. Le reazioni avverse più comuni che portano alla sospensione nei pazienti trattati con Nulojix erano citomegalovirus Infezione (NULL,5%) e complicanze dei reni trapiantati (NULL,5%).

Le informazioni su reazioni avverse significative selezionate osservate durante gli studi clinici sono riassunte di seguito.

Disturbo linfoproliferativo post-trapianto

Sono stati ottenuti casi riportati di disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) fino a 36 mesi post-trapianto per Nulojix raggruppando entrambi i regimi di dosaggio di Nulojix negli studi 1 e 2 (804 pazienti) con i dati di un terzo studio nel trapianto di rene (studio 35 pazienti) che hanno valutato due nullojix DOSAGE Simile ma leggermente diverso da uno studio 1 e 2. 2). Il numero totale di pazienti di Nulojix di questi tre studi (949) è stato confrontato con i gruppi di controllo della ciclosporina aggregati di tutti e tre gli studi (476 pazienti).

Tra 401 pazienti negli studi 1 e 2 trattati con il regime raccomandato di Nulojix e i 71 pazienti nello studio 3 trattati con un regime di Nulojix molto simile (ma non identico) c'erano 5 casi di PTLD: 3 nei pazienti sieropositivi EBV e 2 in pazienti sieronegativi EBV. Due dei 5 casi presentati con coinvolgimento del SNC.

Tra i 477 pazienti negli studi 1 2 e 3 trattati con il regime di Nulojix di dose cumulativa più elevata e un dosaggio più frequente di quanto raccomandato c'erano 8 casi di PTLD: 2 in pazienti sieropositivi EBV e 6 in pazienti sieronegativi o serostato EBV. Sei degli 8 casi presentati con coinvolgimento del SNC. Pertanto non è raccomandata somministrazione superiore alle dosi raccomandate o dosaggio più frequente di Nulojix [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Uno dei 476 pazienti trattati con ciclosporina ha sviluppato PTLD senza coinvolgimento del SNC.

Tutti i casi di PTLD hanno riportato fino a 36 mesi dopo il trapianto nei pazienti di Nulojix-Or Cyclosporineetrated presentati entro 18 mesi dal trapianto.

Complessivamente il tasso di PTLD in 949 pazienti trattati con uno qualsiasi dei regimi di Nulojix era di 9 volte più alto in quelli che erano EBV Seronegative o EBV Serostatus sconosciuti (8/139) rispetto a quelli che erano sieropositivi EBV (5/810 pazienti). Pertanto Nulojix è raccomandato per l'uso solo in pazienti che sono sieropositivi EBV [vedi Avvertenza in scatola E Controindicazioni ].

Tabella 2: Riepilogo del PTLD riportato negli studi 1 2 e 3 per tre anni di trattamento

PTLD nella sottopopolazione sieropositiva EBV

Tra gli 806 pazienti sieropositivi EBV con serostatus CMV noto trattati con regime di Nulojix negli studi 1 2 e 3 2% (4/210) dei pazienti sieronegativi CMV hanno sviluppato PTLD rispetto allo 0,2% (1/596) dei pazienti sieropositivi CMV. Tra i 404 destinatari sieropositivi EBV trattati con il regime di dosaggio raccomandato dei casi PTLD Nulojix 3 sono stati rilevati tra 99 pazienti sieronegativi CMV (3%) e non sono stati rilevati caso tra i pazienti sieropositivi di 303 CMV. Resta da determinare il significato clinico della sierologia CMV come fattore di rischio per il PTLD; Tuttavia, questi risultati dovrebbero essere considerati quando si prescrivono Nulojix [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Quanto magnesio nel citrato di magnesio

Altre maligne

Le neoplasie che escludono il carcinoma cutaneo non melanoma e il PTLD sono state riportate nello Studio 1 e nello studio 2 nel 3,5% (14/401) dei pazienti trattati con il regime di Nulojix raccomandato e 3,7% (15/405) dei pazienti trattati con il regime di controllo della ciclosporina. Il carcinoma cutaneo non melanoma è stato riportato nell'1,5% (6/401) dei pazienti trattati con il regime Nulojix raccomandato e nel 3,7% (15/405) dei pazienti trattati con ciclosporina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

Sono stati riportati due casi fatali di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) tra 1096 pazienti trattati con un regime contenente Nulojix: 1 paziente negli studi clinici di trapianto di rene (Studi 1 2 e 3 descritti sopra) e 1 paziente in uno studio di trapianto di fegato (processo di 250 pazienti). Non sono stati riportati casi di PML in pazienti trattati con il regime di Nulojix raccomandato o il regime di controllo in questi studi.

Il destinatario del trapianto di rene è stato trattato con il regime di Nulojix di dose cumulativa più elevata e dosaggio più frequente rispetto al micofenolato mofetile (MMF) e dei corticosteroidi raccomandati per due anni. Il destinatario del trapianto di fegato è stato trattato con 6 mesi di un regime di dosaggio di Nulojix che era più intenso di quello studiato nei destinatari del trapianto di rene MMF a dosi superiori alla dose raccomandata e ai corticosteroidi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Infezioni virali micobatteriche batteriche

Le reazioni avverse dell'eziologia infettiva sono state riportate basate sulla valutazione clinica da parte dei medici. Gli organismi causali per queste reazioni sono identificati quando forniti dal medico. Il numero complessivo di infezioni gravi e le infezioni selezionate con eziologia identificata riportate nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix o il controllo della ciclosporina negli studi 1 e 2 sono mostrati nella Tabella 3. Sono state riportate infezioni fungine nel 18% dei pazienti che hanno ricevuto Nulojix rispetto al 22% di ciclosporina principalmente a causa della pelle e della mucocut che sono le infezioni della pelle. Le infezioni da tubercolosi e herpes sono state riportate più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto nulojix rispetto alla ciclosporina. Dei pazienti che hanno sviluppato la tubercolosi per tre anni, tutti i pazienti tranne un Nulojix hanno vissuto in paesi con un'alta prevalenza di tubercolosi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tabella 3: infezioni complessive e infezioni selezionate con eziologia identificata per gruppo di trattamento in seguito a uno e tre anni di trattamento negli studi 1 e 2 ^a

Infezioni riportate nel sistema nervoso centrale

Dopo tre anni di trattamento negli studi 1 e 2 meningite criptococcica è stata riportata in 1 paziente su 401 pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix (NULL,2%) e 1 paziente su 405 trattati con il controllo della ciclosporina (NULL,2%).

Sono stati trattati con sei pazienti su 403 che sono stati trattati con il regime di Nulojix di dose cumulativa più elevata e un dosaggio più frequente di quanto raccomandato negli studi 1 e 2 (NULL,5%) hanno sviluppato infezioni del SNC tra cui 2 casi di meningite della meningite di cerebrale 1 di cerefalite di cerebrate di cerebrale e zolo di cerebrate di cerebrale e zolo di cerebrate di cerebrate e zolo di cerebrate di cerebrale e zoificia della meningite di cerebrate 1 di PML (discusso sopra).

Reazioni di infusione

Non ci sono state segnalazioni di anafilassi o ipersensibilità ai farmaci nei pazienti trattati con Nulojix negli studi 1 e 2 con un massimo di tre anni di follow-up. Tuttavia, nel 5% dei pazienti sono state riportate reazioni correlate all'infusione più lieve nel 5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di Nulojix simile al tasso di placebo. Le reazioni più frequenti erano ipotensione e ipertensione. Un caso di anafilassi è stato riportato nell'esperienza post -marketing [vedi Reazioni avverse ].

Proteinuria

Al mese 1 dopo il trapianto negli studi 1 e 2 La frequenza di 2 proteinuria sull'astina di spina delle urine nei pazienti trattati con il regime raccomandato di Nulojix era del 33% (130/390) e del 28% (107/384) nei pazienti trattati con il regime di controllo della ciclosporina. La frequenza di 2 proteinuria era simile tra i due gruppi di trattamento tra uno e tre anni dopo il trapianto ( <10% in both studies). There were no differences in the occurrence of 3+ proteinuria ( <4% in both studies) at any time point E no patients experienced 4+ proteinuria. The clinical significance of this increase in early proteinuria is unknown.

Immunogenicità

Gli anticorpi diretti contro la molecola betacept sono stati valutati in 398 pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix negli studi 1 e 2 (212 di questi pazienti sono stati trattati per almeno due anni). Dei 372 pazienti con valutazione dell'immunogenicità al basale (prima di ricevere il trattamento beatacept) 29 pazienti sono risultati positivi per gli anticorpi anti-malato; 13 di questi pazienti avevano anticorpi per l'antigene 4 associato ai linfociti citotossici modificati 4 (CTLA-4). I titoli di anticorpi anti-belatacept non sono aumentati durante il trattamento in questi 29 pazienti.

Otto (2%) pazienti hanno sviluppato anticorpi durante il trattamento con il regime raccomandato Nulojix. Nei pazienti che hanno sviluppato anticorpi durante il trattamento il titolo mediano (con metodo di diluizione) era di 8 con un intervallo da 5 a 80. di 56 pazienti che hanno testato negativo per gli anticorpi durante il trattamento e hanno rivalutato circa 7 emive dopo l'interruzione di Nulojix 1 testato l'anticorpo positivo. Lo sviluppo dell'anticorpo anti-belatacept non era associato a una clearance alterata di belatacept.

Campioni di 6 pazienti con attività di legame confermata alla regione di antigene 4 (CTLA-4) associata ai linfociti citotossici modificati della molecola beatacept sono stati valutati da un biotest in vitro per la presenza di anticorpi neutralizzanti. Tre di questi 6 pazienti sono risultati positivi per gli anticorpi neutralizzanti. Tuttavia, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti può essere sottostimato a causa della mancanza di sensibilità al saggio.

L'impatto clinico degli anticorpi anti-belatacept (inclusi anticorpi anticorpi neutralizzanti) non poteva essere determinato negli studi.

I dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati dei test erano positivi per gli anticorpi da bombardare in test specifici. L'incidenza osservata dell'anticorpo (incluso l'anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la sensibilità del dosaggio e la specificità Metodologia del test di gestione dei campioni di farmaci concomitanti di raccolta del campione e malattie sottostanti. Per questi motivi, il confronto dell'incidenza di anticorpi con Betatacept con l'incidenza di anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto

L'incidenza del diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto (NODAT) è stata definita negli studi 1 e 2 come uso di un agente antidiabetico per ≥30 giorni o ≥2 valori di glucosio al plasma a digiuno ≥126 mg/dl (NULL,0 mmol/L) dopo il trapianto. Dei pazienti trattati con il regime raccomandato di Nulojix il 5% (14/304) ha sviluppato nodat entro la fine di un anno rispetto al 10% (27/280) dei pazienti sul regime di controllo della ciclosporina. Tuttavia, alla fine del terzo anno, l'incidenza cumulativa di nodat era dell'8% (24/304) nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix e il 10% (29/280) nei pazienti trattati con il regime di ciclosporina.

Ipertensione

La pressione sanguigna e l'uso di farmaci antiipertensivi sono stati riportati negli studi 1 e 2. Entro l'anno 3 sono stati utilizzati uno o più farmaci antiipertensivi nell'85% dei pazienti trattati con Nulojix e al 92% dei pazienti trattati con ciclosporina. A un anno dopo il trapianto le pressioni del sangue sistolico erano inferiori di 8 mmHg e le pressioni del sangue diastolico erano più basse di 3 mmHg nei pazienti trattati con il regime raccomandato di Nulojix rispetto al regime di controllo della ciclosporina. A tre anni dopo il trapianto le pressioni del sangue sistolico erano inferiori di 6 mmHg e le pressioni del sangue diastolico erano più basse di 3 mmHg nei pazienti trattati con Nulojix rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina. L'ipertensione è stata riportata come una reazione avversa nel 32% dei pazienti trattati con Nulojix e il 37% dei pazienti trattati con ciclosporina (vedi Tabella 4).

Dislipidemia

Mean values ​​of total cholesterol HDL LDL and triglycerides were reported in Studies 1 and 2. At one year after transplantation these values ​​were 183 mg/dL 50 mg/dL 102 mg/dL and 151 mg/dL respectively in 401 patients treated with the NULOJIX recommended regimen and 196 mg/dL 48 mg/dL 108 mg/dL and 195 mg/dL respectively In 405 pazienti trattati con il regime di controllo della ciclosporina. A tre anni dopo il trapianto, il colesterolo totale HDL LDL e i trigliceridi erano 176 mg/dl 49 mg/dl 100 mg/dL e 141 mg/dl rispettivamente in pazienti trattati con Nulojix rispetto a 193 mg/dl 48 mg/dL 106 mg/dl e 180 mg/dl in cylosporine-trattati con ciclosazione.

Il significato clinico dei valori di trigliceridi medi più bassi nei pazienti trattati con Nulojix a uno e tre anni non è noto.

Altre reazioni avverse

Le reazioni avverse che si sono verificate a una frequenza di ≥10% nei pazienti trattati con il regime di controllo del regime raccomandato di Nulojix o della ciclosporina negli studi da 1 e 2 a tre anni sono riassunte da un termine preferito in ordine decrescente di frequenza all'interno della Tabella 4.

Tabella 4: reazioni avverse riportate da ≥10% dei pazienti trattati con il regime consigliato o il controllo di Nulojix negli studi da 1 e 2 a tre anni ^ab

Reazioni avverse selezionate che si verificano in <10% from Nulojah-treated patients in either regimen through three years in Studies 1 E 2 are listed below:

Disturbi del sistema immunitario: Sindrome di Guillain-Barre

Infezioni e infestazioni: Vedi Tabella 3

Disturbi gastrointestinali: stomatite compresa la stomatite afulosa

Avvelenamento da infortunio e complicanze procedurali: Nefropatia da allotrapiazione cronica Complicanze dei reni trapiantati, compresa la deiscenza della fistola artero -venosa trombosi

Disturbi del sistema e sangue e linfatici: Neutropenia

Disturbi renali e urinari: PUNITURAZIONE RENALE COMPETURE IL FULLIZIONE RENALE RENALE ACALE Stenosi della stenosi dell'incontinenza urinaria idronefrosi

Disturbi vascolari: ematoma linfocele

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: dolore muscoloscheletrico

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: iperidrosi alopecia

Disturbi cardiaci: fibrillazione atriale

Esperienza post -marketing

Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbo del sistema immunitario: anafilassi

I rapporti spontanei durante l'esperienza post -marketing includevano un caso di anafilassi che è stato osservato in un paziente trapianto di rene la cui terapia betacept era stata interrotta per due mesi durante il trattamento di un'infezione sistemica della varicella. Quando la terapia beatacept è stata ripresa entro cinque minuti dall'inizio dell'infusione beatacept, il paziente ha sviluppato un'essere respiratorio e sincope di fibrillazione atriale di ipotensione di ipotensione eruzione generalizzata che richiede cure mediche. Un'altra infusione di belatacept è stata tentata un mese dopo, ma è stata interrotta quando il paziente ha avuto sintomi più pronunciati di anafilassi e ha richiesto cure mediche.

Disturbo vascolare: trombosi venosa dell'allotrapianto renale

Nell'esperienza post-marketing nel trapianto di rene de novo, alcuni con altri fattori di rischio predisponenti per la trombosi venosa dell'allotrapianto renale trombosi venosa dell'allotrapianto renale si è verificata quando si è verificata la dose iniziale di antimocita globulina. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Studi di estensione a lungo termine

Dopo il completamento degli studi a 36 mesi che rimanevano in terapia randomizzata nello Studio 1 e nello Studio 2 erano ammissibili per l'arruolamento negli studi di estensione a lungo termine [vedi Studi clinici ]. No new adverse reactions were observed in the extension studies.

Interazioni farmacologiche for Nulojix

Micofenolato mofetile (MMF)

Monitorare la necessità di regolare il dosaggio concomitante di micofenolato mofetile (MMF) quando la terapia di un paziente viene commutata tra ciclosporina e nulojix poiché la ciclosporina diminuisce l'esposizione all'acido micofenolico (MPA) prevenendo il riecicolo enteroepatico di MPA mentre Nulojix non [vedi Farmacologia clinica ]:

• Un dosaggio MMF più elevato può essere necessario dopo essere passati da Nulojix alla ciclosporina poiché ciò può provocare concentrazioni di MPA più basse e aumentare il rischio di rigetto dell'innesto.
• Un dosaggio MMF inferiore può essere necessario dopo essere passati dalla ciclosporina a Nulojix poiché ciò può comportare concentrazioni di MPA più elevate e aumentare il rischio di reazioni avverse relative all'MPA (rivedere le informazioni complete sulla prescrizione per MMF).

Substrati di citocromo P450

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio per i farmaci metabolizzati tramite CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A e CYP2C19 quando si sono somministrati con Nulojix [vedi Farmacologia clinica ].

Globulina anti-timocita

La somministrazione di co-collaborazione (allo stesso tempo o quasi allo stesso tempo) di globulina anti-timocita (o qualsiasi altro trattamento di induzione che impoverisce cellulare) e belatacept in dedudenti di trapianto di reni de novo, in particolare quelli con altri fattori di rischio predisponenti per la trombosi venosa dell'allotrapianto renale possono porre un rischio per la trombosi venosa dell'allotrapianto Renale [See. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Nulojix

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Nulojix

Disturbo linfoproliferativo post-trapianto

Nulojah-treated patients have an increased risk for developing post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the CNS compared to patients on a cyclosporine-based regimen [see Reazioni avverse Studi clinici ]. As the total burden of immunosuppression is a risk factor for Ptld higher than the recommended doses or more frequent dosing of Nulojah E higher than recommended doses of concomitant immunosuppressive agents are not recommended [see Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Physicians should consider Ptld in patients reporting new or worsening neurological cognitive or behavioral signs or symptoms.

EBV Serostatus

Il rischio di PTLD era più elevato nei pazienti sieronegativi EBV rispetto ai pazienti sieropositivi EBV. I pazienti sieropositivi EBV sono definiti come prove dell'immunità acquisita mostrata dalla presenza di anticorpi IgG all'antigene capside virale (VCA) e all'antigene nucleare EBV (EBNA).

La sierologia del virus di Epstein-Barr dovrebbe essere accertata prima di iniziare la somministrazione di Nulojix e solo i pazienti che sono sieropositivi EBV dovrebbero ricevere Nulojix. I destinatari del trapianto che sono sieronegativi e con serostatus sconosciuto non dovrebbero ricevere Nulojix [vedi Avvertenza in scatola E Controindicazioni ].

Altri fattori di rischio

Altri fattori di rischio noti per il PTLD includono l'infezione da citomegalovirus (CMV) e la terapia che impoverisce le cellule T. Le terapie che riducono le cellule T per il trattamento del rifiuto acuto devono essere usate con cautela. La profilassi CMV è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I pazienti che sono sieropositivi EBV e sieronegativi CMV possono essere ad aumentato rischio di PTLD rispetto ai pazienti che sono sieropositivi EBV e sieropositivi CMV [vedi Reazioni avverse ]. Since CMV seronegative patients are at increased risk for CMV disease (a known risk factor for Ptld) the clinical significance of CMV serology for Ptld remains to be determined; however these findings should be considered when prescribing Nulojah.

Gestione dell'immunosoppressione

Solo i medici sperimentati nella gestione della terapia immunosoppressore sistemica nel trapianto dovrebbero prescrivere Nulojix. I pazienti che ricevono il farmaco devono essere gestiti in strutture attrezzate e gestite con adeguate risorse mediche di laboratorio e di supporto. Il medico responsabile della terapia di manutenzione dovrebbe avere un richiesto completo di informazioni per il follow-up del paziente [vedi Avvertenza in scatola ].

Altre maligne

I pazienti che ricevono immunosoppressori tra cui Nulojix hanno un aumentato rischio di sviluppare neoplasie oltre al PTLD, compresa la pelle [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Exposure to sunlight E ultraviolet (UV) light should be limited by wearing protective clothing E using a sunscreen with a high protection factor.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un'infezione opportunistica spesso progressiva e fatale del sistema nervoso centrale causato dal virus JC un virus del polioma umano. Negli studi clinici con Nulojix due casi di PML sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto Nulojix a dosi cumulative più elevate e più frequentemente del regime raccomandato insieme al mofetile micofenolato (MMF) e corticosteroidi; Un caso si è verificato in un destinatario del trapianto di rene e il secondo caso si è verificato in un destinatario del trapianto di fegato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse Studi clinici ]. As PML has been associated with high levels of overall immunosuppression the recommended doses E frequency of Nulojah E concomitant immunosuppressives including MMF should not be exceeded.

I medici dovrebbero considerare PML nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi cognitivi neurologici o comportamentali nuovi o peggioranti. La PML viene generalmente diagnosticata mediante test del liquido cerebrospinale (CSF) per imaging cerebrale per il DNA virale JC mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) e/o biopsia cerebrale. La consultazione con uno specialista (ad es. Neurologo e/o malattia infettiva) dovrebbe essere considerata per eventuali casi sospettati o confermati di PML.

Se la PML viene diagnosticata la considerazione deve essere presa in considerazione alla riduzione o al ritiro dell'immunosoppressione tenendo conto del rischio per l'allotrapianto.

Altre infezioni gravi

I pazienti che ricevono immunosoppressori tra cui Nulojix hanno un aumentato rischio di sviluppare infezioni fungine e protozoi virali batteriche (Cytomegalovirus [CMV] e herpes) tra cui infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a gravi compresi i risultati fatali [vedi Avvertenza in scatola E Reazioni avverse ].

La profilassi per citomegalovirus è raccomandata per almeno 3 mesi dopo il trapianto. La profilassi per pneumocystis jiroveci è raccomandata dopo il trapianto.

Tubercolosi

Tubercolosi was more frequently observed in patients receiving Nulojah than cyclosporine in clinical trials [see Reazioni avverse ]. Patients should be evaluated for tuberculosis E tested for latent infection prior to initiating Nulojah. Treatment of latent tuberculosis infection should be initiated prior to Nulojah use.

Nefropatia di polioma virus

Oltre ai casi di PML associato al virus JC [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ] I casi di nefropatia associata al virus del polioma (PVAN) sono stati riportati principalmente a causa dell'infezione da virus BK. PVAN è associato a risultati seri; tra cui deterioramento della funzione renale e perdita di innesto renale [vedi Reazioni avverse ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Trapianto di fegato

Non è raccomandato l'uso di Nulojix nei pazienti con trapianto di fegato [vedi Avvertenza in scatola ]. In a clinical trial of liver transplant patients use of Nulojah regimens with more frequent administration of betacept than any of those studied in kidney transplant along with mycophenolate mofetil (MMF) E corticosteroids was associated with a higher rate of graft loss E death compared to the tacrolimus control arms. In addition two cases of Ptld involving the liver allograft (one fatal) E one fatal case of PML were observed among the 147 patients rEomized to Nulojah. The two cases of Ptld were reported among the 140 EBV seropositive patients (1.4%). The fatal case of PML was reported in a patient receiving higher than recommended doses of Nulojah E MMF [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rifiuto acuto e perdita di innesto con minimizzazione del corticosteroide

Nell'esperienza post-marketing l'uso di Nulojix in combinazione con MMF di induzione di Basiliximab e minimizzazione del corticosteroide a 5 mg al giorno tra il giorno 3 e la settimana 6 post-trapianto post-trapianto è stato associato ad un aumento della velocità e del grado di rigetto acuto, in particolare il rifiuto di grado III. Questi rifiuti di grado III si sono verificati in pazienti con disallineamenti da 4 a 6 HLA. La perdita dell'innesto è stata una conseguenza del rifiuto di grado III in alcuni pazienti.

L'utilizzo del corticosteroide dovrebbe essere coerente con l'esperienza di sperimentazione clinica di Nulojix [vedi Dosaggio e amministrazione UN Studi clinici ].

Immunizzazioni

L'uso di vaccini vivi dovrebbe essere evitato durante il trattamento con Nulojix, incluso ma non limitato ai seguenti: vaccini a tifo per la febbre gialla Gialla BCG Polio BCG Varicella e Ty21A.

Doministerio con globulina anti-timocita

Nell'esperienza post-marketing nel trapianto di rene de novo, alcuni con altri fattori di rischio predisponenti per la trombosi venosa della trombosi venosa di allotrapianto renale dell'allotrapianto renale si è verificata quando si è verificata la dose iniziale di antimocita globulina. In tali pazienti la somministrazione di co-co-co-lo stesso o quasi allo stesso tempo) di globulina anti-timociti e belatacept può comportare un rischio per la trombosi venosa dell'allotrapianto renale. Se viene somministrato un intervallo anti-timocita globulina (o qualsiasi altro trattamento di induzione che riduce le cellule) e Beatacept verranno somministrati in concomitanza in concomitanza di un intervallo di dodici ore tra le due amministrazioni.

Rischio di rifiuto con conversione da un regime di manutenzione basato sul CNI

La conversione dei pazienti che ricevono un regime di mantenimento basato sul CNI in un regime di mantenimento a base di Nulojix aumenta il rischio di rifiuto acuto. In due studi randomizzati controllati di trapianto di rene almeno sei mesi dopo il trapianto e stabili su un regime a base di CNI che sono stati convertiti in un regime a base di beleatacept ha sperimentato tassi di rifiuto più elevati principalmente durante il primo anno post-conversione rispetto ai pazienti mantenuti sui loro regimi a base di CNI. La conversione dei destinatari del trapianto di rene stabile da una terapia di mantenimento a base di CNI a una terapia di mantenimento a base di belatacept non è raccomandata a meno che il paziente non sia intollerante al CNI.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Disturbo linfoproliferativo post-trapianto

Il rischio complessivo di PTLD, in particolare il PTLD del SNC è stato elevato nei pazienti trattati con Nulojix. Istruire i pazienti a segnalare immediatamente uno dei seguenti segni e sintomi cognitivi o comportamentali neurologici durante e dopo la terapia con Nulojix [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]:

• Cambiamenti di umore o comportamento abituale
• Problemi di confusione che pensano perdita di memoria
• Cambiamenti nel camminare o nel parlare
• ridotta forza o debolezza su un lato del corpo
• Cambiamenti nella visione

Altre maligne

Informare i pazienti sull'aumento del rischio di neoplasie oltre al PTLD durante l'assunzione di terapia immunosoppressiva, in particolare il cancro della pelle. Inserire i pazienti a limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare con un fattore di protezione elevato. Istruire i pazienti a cercare segni e sintomi di cancro della pelle come moli o lesioni sospette [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

Casi di PML sono stati riportati nei pazienti trattati con Nulojix. Istruire i pazienti a segnalare immediatamente uno dei seguenti segni e sintomi cognitivi o comportamentali neurologici durante e dopo la terapia con Nulojix [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]:

• Cambiamenti di umore o comportamento abituale
• Problemi di confusione che pensano perdita di memoria
• Cambiamenti nel camminare o nel parlare
• ridotta forza o debolezza su un lato del corpo
• Cambiamenti nella visione

Altre infezioni gravi

Informare i pazienti sull'aumento del rischio di infezione durante l'assunzione di terapia immunosoppressiva. Istruire i pazienti ad aderire ai regimi di profilassi antimicrobici come prescritto. Dì ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali segni e sintomi di infezione durante la terapia con Nulojix [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Immunizzazioni

Informare i pazienti che le vaccinazioni possono essere meno efficaci mentre vengono trattate con Nulojix. Consiglia ai pazienti che i vaccini vivi dovrebbero essere evitati [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Donne incinte e madri che allattano

Informare i pazienti che Nulojix non è stato studiato in donne in gravidanza o madri infermieristiche, quindi non sono noti gli effetti di Nulojix sulle donne in gravidanza o sui neonati infermieristici. Istruire i pazienti a dirlo al proprio operatore sanitario se sono incinte rimangono incinta o stanno pensando di rimanere incinta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Instruct patients to tell their healthcare provider if they plan to breast-feed their infant [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Uno studio di cancerogenicità non è stato condotto con belatacept. Tuttavia, è stato condotto uno studio di cancerogenicità murina con Abatacept (un analogo più attivo nei roditori) per determinare il potenziale cancerogeno del blocco CD28. Le iniezioni sottocutanee settimanali di 20 65 o 200 mg per kg di abatacept sono state associate ad aumenti dell'incidenza di linfomi maligni (tutte le dosi) e tumori della ghiandola mammaria (intermedi e alte dosi nelle femmine) a esposizioni clinicamente rilevanti. I topi in questo studio sono stati infettati da virus tumorali murini endogeni e mammari che sono associati ad una maggiore incidenza di linfomi e tumori della ghiandola mammaria rispettivamente nei topi immunosoppressi. Sebbene la rilevanza precisa di questi risultati per l'uso clinico di Nulojix sia casi sconosciuti di PTLD (una proliferazione premaligna o maligna di linfociti B) sono stati segnalati negli studi clinici.

Il test di genotossicità non è necessario per la terapia proteica; Pertanto non sono stati condotti studi di genotossicità con betacept.

Belatacept non ha avuto effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile nei ratti a dosi fino a 200 mg per kg al giorno (25 volte l'esposizione MRHD).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Per monitorare gli esiti di Fetale materna delle donne in gravidanza che hanno ricevuto immunosoppressori tra cui Nulojix o i cui partner hanno ricevuto i fornitori di servizi sanitari di Nulojix sono fortemente incoraggiati a registrare i pazienti in gravidanza nel trapianto di gravidanza Internazionale (TPR) chiamando il numero 1-877-955-6877.

Riepilogo del rischio

I dati con l'uso di Nulojix nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare il rischio associato al farmaco. Belatacept è noto per attraversare la placenta degli animali. La somministrazione di belatacept in ratti e conigli incinta durante il periodo di organogenesi non è stata teratogena alle esposizioni circa 16 e 19 volte maggiore di quella osservata alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 10 mg per kg di peso corporeo somministrato nel primo mese di trattamento in base all'area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC). In uno studio di sviluppo pre-e post-natale nei ratti le infezioni correlate al trattamento nelle dighe sono stati associati ad un aumento della mortalità del cucciolo presumibilmente secondario al deterioramento della salute materna a esposizioni 3 volte superiore a quella osservata a MRHD [vedi Dati sugli animali ].

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto; Tuttavia, nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita è dal 2 al 4% e di aborto spontaneo è del 15 al 20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi sullo sviluppo embrionale-fetale quotidiano la somministrazione endovenosa di belatacept in ratti e conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi non ha prodotto effetti avversi fetali a dosi fino a 200 mg per kg e 100 mg rispettivamente per kg (16 e 19 volte l'esposizione MRHD basata su AUC). In uno studio di sviluppo pre-e post-natale quotidiano la somministrazione endovenosa endovenosa di belatacept ai ratti dal giorno 6 di gestazione fino al giorno 20 del periodo di lattazione è stata associata alla tossicità materna (infezioni) in una piccola percentuale di dosi a dosi ≥20 mg per kg (3 volte l'esposizione MRHD basata sulla base della MRHD) con conseguente aumento della mortalità del cucciolo (fino alla mortalità al 100% in una damio). Nei cuccioli sopravvissuti non c'erano anomalie o malformazioni a dosi fino a 200 mg per kg (19 volte l'esposizione MRHD basata sull'AUC).

I dati in vitro indicano che Beatacept ha una minore affinità di legame con CD80/CD86 e una potenza inferiore nei roditori rispetto all'uomo. Sebbene gli studi sulla tossicità del ratto con belatacept siano stati condotti a dosi farmacologicamente saturanti la differenza in vivo nella potenza tra ratti e umani non è noto. Pertanto la rilevanza delle tossicità del ratto per l'uomo e il significato della grandezza delle esposizioni relative (ratti: gli esseri umani) sono sconosciuti.

Abatacept una proteina di fusione che differisce da betacept per due aminoacidi si lega agli stessi ligandi (CD80/CD86) e blocca la costimolazione delle cellule T come Beatacept ma è più attivo di Belatacept nei roditori. Pertanto le tossicità identificate con abatacept nei roditori, comprese le infezioni e l'autoimmunità, possono essere predittive degli effetti avversi negli esseri umani trattati con betacept [vedi Tossicologia non clinica ].

L'autoimmunità è stata osservata in 1 progenie di ratto esposta ad abatacept in utero e/o durante l'allattamento e nei ratti giovanili dopo il trattamento con abatacept. Tuttavia, la rilevanza clinica dell'autoimmunità nei ratti per i pazienti o un feto esposto in utero è sconosciuta [vedi Tossicologia non clinica ].

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Nulojix nel latte umano o sugli effetti di Nulojix sui neonati allattati o sulla produzione di latte umano per informare il rischio di Nulojix a un bambino durante l'allattamento. Belatacept viene escreto nel latte di ratto dopo la somministrazione endovenosa ed è possibile che il farmaco sia presente nel latte umano. Tuttavia, non è stato studiato l'assorbimento di belatacept intatto dal tratto gastrointestinale del bambino infermieristico. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Nulojix e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Nulojix o dalle condizioni materne sottostanti.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Nulojix nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Poiché lo sviluppo delle cellule T continua agli adolescenti, la potenziale preoccupazione per l'autoimmunità nei neonati si applica anche all'uso pediatrico [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Uso geriatrico

Dei 401 pazienti trattati con il regime di dosaggio raccomandato di Nulojix il 15% avevano 65 anni e più mentre il 3% aveva 75 anni e più. Non è stata osservata differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità o minore efficacia negli individui più anziani.

Informazioni per overdose per Nulojix

Dosi singoli fino a 20 mg per kg di Nulojix sono state somministrate a soggetti sani senza apparenti effetti tossici. La somministrazione di Nulojix di dose cumulativa più elevata e un dosaggio più frequente di quanto raccomandato nei pazienti con trapianto di rene ha comportato una frequenza più elevata di reazioni avverse correlate al SNC [vedi Reazioni avverse ]. In case of overdosage it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions E appropriate symptomatic treatment instituted.

Controindicazioni per Nulojix

Nulojah is contraindicated in transplant recipients who are Epstein-Barr virus (EBV) seronegative or with unknown EBV serostatus due to the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the central nervous system (CNS) [see Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmacologia clinica for Nulojix

Meccanismo d'azione

Bloccato un bloccante di costimolazione selettivo (linfocita) si lega a CD80 e CD86 su cellule presentanti antigene, bloccando così la costimolazione mediata da CD28 dei linfociti T. Il belatacept in vitro inibisce la proliferazione dei linfociti T e la produzione delle citochine interleukin-2 Interferone-γ Interleukin-4 e TNF-α. I linfociti T attivati ​​sono i mediatori predominanti del rifiuto immunologico.

Nei modelli di primati non umani di trapianto renale monoterapia bandonati di sopravvivenza dell'innesto prolungato e ridotto la produzione di anticorpi antidonori rispetto al veicolo.

Farmacodinamica

Il blocco di costimolazione mediato da belatacept provoca l'inibizione della produzione di citochine da parte delle cellule T richieste per la produzione di anticorpi specifici per l'antigene da parte delle cellule B. Negli studi clinici sono state osservate maggiori riduzioni delle concentrazioni medie di immunoglobulina (IgG IgM e IgA) dal basale al mese 6 e nel mese 12 post-trapianto in pazienti trattati con betacept rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina. In un'analisi del sottoinsieme esplorativo è stata osservata una tendenza alla riduzione delle concentrazioni di IgG con crescenti concentrazioni di depressione beatacept al mese 6. Anche in questa analisi esplorativa del sottoinsieme è stato osservato che sono stati osservati pazienti trattati con belatacept con il CNS PTLD infezioni del CNS (PML sono state osservate altre infezioni gravi e maligne gravi. <694 mg/dL) at Mese 6 than those patients who did not experience these adverse events. This observation was more pronounced with the higher than recommended dose of betacept. A similar trend was also observed for cyclosporine-treated patients with serious infections E malignancies.

Tuttavia, non è chiaro se qualsiasi relazione causale tra una concentrazione di IgG al di sotto del livello inferiore di normale e questi eventi avversi esiste in quanto l'analisi possa essere stata confusa da altri fattori (ad esempio maggiore di 60 anni di ricezione di un esteso esteso di reni da donatore di donazione in questi studi.

Farmacocinetica

La tabella 5 riassume i parametri farmacocinetici di belatacept in soggetti adulti sani dopo un singolo 10 mg per kg di infusione endovenosa; e nei pazienti con trapianto di rene dopo 10 mg per kg di infusione endovenosa alla settimana 12 e dopo 5 mg per kg di infusione endovenosa ogni quattro settimane al mese 12 post-trapianto o successive.

Tabella 5: parametri farmacocinetici (media ± DS [intervallo]) di betacept in soggetti sani e pazienti con trapianto di rene dopo 5 e 10 mg per kg di infusioni endovenose somministrate in 30 minuti

Nei soggetti sani la farmacocinetica di Belatacept era lineare e l'esposizione a Belatacept aumentava proporzionalmente dopo una singola dose di infusione endovenosa da 1 a 20 mg per kg. La farmacocinetica di Belatacept nei pazienti con trapianto di rene de novo e soggetti sani sono comparabili. A seguito del regime raccomandato, la concentrazione sierica medio belatacept ha raggiunto lo stato stazionario entro la settimana 8 nella fase iniziale dopo il trapianto e entro il mese 6 durante la fase di mantenimento. Dopo l'infusione endovenosa una volta mensile di 10 mg per kg e 5 mg per kg, vi era rispettivamente circa il 20% e il 10% di accumulo sistemico di belatacept nei pazienti con trapianto di rene.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione di 924 pazienti con trapianto di rene fino a un anno dopo il trapianto, la farmacocinetica di Belatacept era simile a diversi periodi dopo il trapianto. Negli studi clinici le concentrazioni di trogoli di belatacept sono state costantemente mantenute dal mese 6 fino a tre anni dopo il trapianto. Le analisi farmacocinetiche della popolazione nei pazienti con trapianto di rene hanno rivelato che c'era una tendenza verso una maggiore clearance di belatacept con l'aumentare del peso corporeo. Funzione renale di razza di genere per età (misurata dalla velocità di filtrazione glomerulare calcolata [GFR]) Funzione epatica (misurata dal diabete dell'albumina) e la dialisi concomitante non ha influenzato la clearance di Belatacept.

Interazioni farmacologiche

Micofenolato mofetile

In un sottostudio farmacocinetico degli studi 1 e 2 le concentrazioni plasmatiche di MPA sono state misurate in 41 pazienti che hanno ricevuto dosi MMF fisse da 500 a 1500 mg due volte al giorno con 5 mg per kg di Nulojix o ciclosporina. L'MPA CMAX e AUC0-12 medio normalizzati a dose erano rispettivamente di circa il 20% e il 40% rispettivamente con la somministrazione di co-somministrazione di Nulojix rispetto alla co-amministrazione della ciclosporina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Substrati di citocromo P450

Il potenziale di Nulojix di alterare le concentrazioni sistemiche di farmaci che sono substrati del CYP450 è stato studiato in soggetti sani a seguito della somministrazione di un cocktail di farmaci a sonda somministrati in concomitanza con e a tre giorni e a sette giorni dopo una singola endovenosa dose di kg di nulojix. Nulojix non ha alterato la farmacocinetica dei farmaci che sono substrati di CYP1A2 (caffeina) CYP2C9 (losartan) CYP2D6 (Dextromethorphan) CYP3A (MidAzolam) e CYP2C19 (Omeprazole) [vedi vedi Interazioni farmacologiche ].

Tossicologia animale e/o farmacologia

Abatacept una proteina di fusione che differisce da betacept per due aminoacidi si lega agli stessi ligandi (CD80/CD86) e blocca la costimolazione delle cellule T come Beatacept ma è più attivo di Belatacept nei roditori. Pertanto le tossicità identificate con abatacept nei roditori possono essere predittivi di effetti avversi negli esseri umani trattati con betacept.

Studi sui ratti esposti ad Abatacept hanno mostrato anomalie del sistema immunitario tra cui una bassa incidenza di infezioni che portano alla morte (osservate nei ratti giovanili e nei ratti in gravidanza), nonché l'autoimmunità della tiroide e del pancreas (osservata nei ratti esposti in utero come jowneli o come adulti). Gli studi sull'abatacept nei topi e nelle scimmie adulti, nonché in belatacept nelle scimmie adulte, non hanno dimostrato risultati simili.

La maggiore suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservate nei ratti giovanili è probabilmente associata all'esposizione ad Abatacept prima del completo sviluppo delle risposte immunitarie della memoria. Nei ratti in gravidanza la maggiore suscettibilità alle infezioni opportunistiche può essere dovuta ai decapi intrinseci nell'immunità che si verificano nei ratti durante la fine della gravidanza/lattazione. Le infezioni relative a Nulojix sono state osservate negli studi clinici umani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

La somministrazione di abatacept ai ratti è stata associata a una significativa riduzione delle cellule regolatori T (fino al 90%). La carenza di cellule regolatori T nell'uomo è stata associata all'autoimmunità. Il verificarsi di eventi autoimmuni attraverso gli studi clinici di base è stato poco frequente. Tuttavia, la possibilità che i pazienti somministrato Nulojix possano sviluppare l'autoimmunità (o che i feti esposti a Nulojix in utero potrebbero sviluppare autoimmunità) non possono essere escluse.

In uno studio di tossicità di 6 mesi con betacept nelle scimmie di Cynomolgus somministrate dosi settimanali fino a 50 mg per kg (6 volte l'esposizione MRHD) e in uno studio di tossicità di 1 anno con abatacept nelle scimmie di Cynomolgus per adulti somministrate somministrate settimanali somministrate su 50 mg per KG non sono stati osservati tossici. Gli effetti farmacologici reversibili consistevano in una riduzione transitoria minima delle IgG sieriche e l'esaurimento linfoide minimo a grave dei centri germinali nella milza e/o nei linfonodi.

Following 5 doses (10 mg per kg or 50 mg per kg once a week for five weeks) of systemic administration belatacept was not detected in brain tissue of normal healthy cynomolgus monkeys. The number of cells expressing major histocompatibility complex (MHC) class-II antigens (potential marker of immune cell activation) in the brain were increased in monkeys administered belatacept compared to vehicle control. However distribution of some other cells expressing CD68 CD20 CD80 and CD86 typically expressed on MHC class II-positive cells was not altered and there were no other histological changes in the brain. The clinical relevance of the findings is unknown.

Studi clinici

Prevenzione del rifiuto degli organi nei trapianti di rene

L'efficacia e la sicurezza di Nulojix nel trapianto di rene de novo sono stati valutati in due studi randomizzati controllati attivo multicentrico randomizzati (Studio 1 e Studio 2). Questi studi hanno valutato due regimi di dose di Nulojix il regime di dosaggio raccomandato [vedi Dosaggio e amministrazione ] e un regime con dosi cumulative più elevate e dosaggio più frequente rispetto al regime di dosaggio raccomandato rispetto a un regime di controllo della ciclosporina. Tutti i gruppi di trattamento hanno anche ricevuto micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi.

Regime terapeutico

Il regime raccomandato di Nulojix consisteva in una dose di 10 mg per kg somministrata il giorno 1 (il giorno del trapianto prima dell'impianto) Giorno 5 (circa 96 ore dopo la dose del giorno 1) Fine 2 e 4; Quindi ogni quattro settimane alla settimana 12 dopo il trapianto. A partire dalla settimana 16 dopo il trapianto Nulojix è stato somministrato alla dose di mantenimento di 5 mg per kg ogni quattro settimane (più o meno tre giorni). Nulojix è stato somministrato come infusione endovenosa per oltre 30 minuti [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Basiliximab 20 mg è stato somministrato per via endovenosa il giorno del trapianto e quattro giorni dopo.

La dose iniziale di MMF era di 1 grammo due volte al giorno ed è stata regolata in base alle esigenze cliniche di eventi avversi o fallimento di efficacia.

Il dosaggio specificato dal protocollo di corticosteroidi negli studi 1 e 2 al giorno 1 era metilprednisolone (come sodio succinato) 500 mg IV all'arrivo nella sala operatoria Giorno 2 Metilprednisolone 250 mg IV e Giorno 3 Prednisone 100 mg per via orale. Le dosi di corticosteroidi mediane effettive utilizzate con il regime raccomandato Nulojix dalla settimana 1 al mese 6 sono riassunte nella tabella seguente (Tabella 6).

Tabella 6: corticosteroide reale ^a Dosarsi negli studi 1 e 2

Studio 1 enrolled recipients of living donor E stEard criteria deceased donor organs E Studio 2 enrolled recipients of extended criteria donor organs. StEard criteria donor organs were defined as organs from a deceased donor with anticipated cold ischemia time of <24 hours and not meeting the definition of extended criteria donor organs. Extended criteria donors were defined as deceased donors with at least one of the following: (1) donor age ≥60 years; (2) donor age ≥50 years and other donor comorbidities (≥2 of the following: stroke hypertension serum creatinine> 1,5 mg/dl); (3) donazione di organo dopo morte cardiaca; o (4) tempo di ischemia fredda prevista dell'organo di ≥24 ore. Studio 1 I destinatari esclusi che sottoposti a un primo trapianto i cui attuali anticorpi reattivi del pannello (PRA) erano ≥50% e i destinatari sottoposti a un ritraspianto la cui attuale PRA era ≥30%; Studio 2 destinatari esclusi con un PRA corrente ≥30%. Entrambi gli studi hanno escluso i destinatari con epatite C da HIV o l'evidenza dell'attuale infezione da epatite B; destinatari con tubercolosi attiva; e destinatari in cui era difficile ottenere l'accesso per via endovenosa.

I dati di efficacia sono presentati per il regime raccomandato di Nulojix e regime di ciclosporina negli studi 1 e 2.

Il regime di Nulojix con dosi cumulative più elevate e un dosaggio più frequente di belatacept era associato a maggiori guasti di efficacia. Non sono raccomandate dosi più elevate e/o più frequenti di Nulojix [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Studio 1: Recipients Of Living Donor And StEard Criteria Deceased Donor Kidneys

Nello studio 1 (NCT00256750) 666 pazienti sono stati arruolati randomizzati e trapiantati: 226 al regime raccomandato di Nulojix 219 al regime di Nulojix con dosi cumulative più elevate e dosaggio più frequente di quanto raccomandato e 221 al regime di controllo della ciclosporina. L'era mediana era di 45 anni; Il 58% degli organi proveniva da donatori viventi; Il 3% è stato ritrattato; Il 69% della popolazione dello studio era maschio; Il 61% dei pazienti era bianco l'8% era nero/afro-americano, il 31% era classificato ad altre razze; Il 16% aveva PRA ≥10%; Il 41% aveva disallineamenti da 4 a 6 HLA; e il 27% aveva il diabete prima del trapianto. L'incidenza della funzione di innesto ritardata era simile in tutti i bracci di trattamento (dal 14% al 18%).

L'interruzione prematura dal trattamento alla fine del primo anno si è verificata nel 19% dei pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato Nulojix e il 19% dei pazienti nel regime di ciclosporina. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato di Nulojix il 10% ha interrotto a causa della mancanza di efficacia del 5% a causa di eventi avversi e del 4% per altri motivi. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime di ciclosporina il 9% ha interrotto a causa di eventi avversi del 5% a causa della mancanza di efficacia e del 5% per altri motivi.

Alla fine di tre anni il 25% dei pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato di Nulojix e il 34% dei pazienti che riceveva il regime di ciclosporina si è interrotto dal trattamento. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato di Nulojix il 12% ha interrotto a causa della mancanza di efficacia del 7% a causa di eventi avversi e del 6% per altri motivi. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime di ciclosporina il 15% ha interrotto a causa di eventi avversi dell'8% a causa della mancanza di efficacia e dell'11% per altri motivi.

Valutazione dell'efficacia

La tabella 7 riassume i risultati dello studio 1 dopo uno e tre anni di trattamento con il regime di dosaggio raccomandato di Nulojix e il regime di controllo della ciclosporina. Il fallimento di efficacia a un anno è stato definito come il verificarsi del rifiuto acuto comprovato dalla biopsia (BPAR) decesso alla perdita dell'innesto o perduto al follow-up. Il BPAR è stato definito come un rifiuto acuto istologicamente confermato da parte di un patologo centrale su una biopsia fatta per qualsiasi motivo se accompagnato o meno da segni clinici di rifiuto. Anche la sopravvivenza del paziente e dell'innesto è stata valutata separatamente.

Tabella 7: Risultati di efficacia per anni 1 e 3 per lo studio 1: destinatari di criteri standard reni del donatore deceduto

Nello studio 1 il tasso di BPAR a un anno e tre anni era più elevato nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix rispetto al regime di ciclosporina. Dei pazienti che hanno sperimentato BPAR con Nulojix il 70% ha sperimentato BPAR entro il mese 3 e l'84% ha sperimentato BPAR entro il mese 6. Di tre anni si è verificato un BPAR ricorrente con frequenza simile tra i gruppi di trattamento ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (sua.Clinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

I pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix hanno sperimentato episodi di BPAR classificati come Banff Grade IIB o superiore (6% [14/226] a un anno e 7% [15/226] a tre anni a tre anni) rispetto ai pazienti trattati con il regime ciclosporino (2% [4/221] a un anno e 2% [5/221] a tre anni). Anche la terapia di impovestire le cellule T è stata utilizzata più frequentemente per trattare gli episodi di BPAR nei pazienti trattati con Nulojix (10%; 23/226) rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina (2%; 5/221). Al mese 12 la differenza nel tasso di filtrazione glomerulare calcolata media (GFR) tra pazienti con e senza storia di BPAR era di 19 ml/min/1,73 m² tra i pazienti trattati con Nulojix rispetto a 7 ml/min/1,73 m² tra i pazienti trattati con ciclosporina. Entro tre anni il 22% (11/50) di pazienti trattati con Nulojix con una storia di BPAR ha sperimentato perdita di innesto e/o morte rispetto al 10% (3/31) di pazienti trattati con ciclosporina con una storia di BPAR; A quel momento il 10% (5/50) di pazienti trattati con Nulojix ha subito perdita di innesto e il 12% (6/50) di pazienti trattati da Nulojix era morto a seguito di un episodio di BPAR mentre il 7% (2/31) di pazienti trainati da ciclosporina ha sperimentato perdita di innesto e il 7% (2/31) di ciclosporinetri di ciclosporinoreva in seguito a un episodio di BPAR. La prevalenza complessiva di anticorpi specifici del donatore era del 5% e dell'11% per il regime raccomandato Nulojix e la ciclosporina rispettivamente fino a 36 mesi dopo il trapianto.

Mentre la differenza nel GFR nei pazienti con BPAR rispetto a quelli senza BPAR era maggiore nei pazienti trattati con Nulojix rispetto alla ciclosporina, il GFR medio dopo BPAR era simile in Nulojix (49 mL/min/1,73 m²) e pazienti trattati con ciclosporina (43 ml/min/min/1,73 m²) a un anno. La relazione tra BPAR GFR e la sopravvivenza del paziente e dell'innesto non è chiara a causa del numero limitato di pazienti che hanno avuto differenze di BPAR nell'emodinamica renale (e di conseguenza GFR) attraverso i regimi di immunosoppressione di mantenimento e l'alto tasso di regime di trattamento della commutazione dopo BPAR.

Valutazione dell'efficacia In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indicazioni e utilizzo ].

Nello studio 1 circa l'87% dei pazienti era sieropositivo EBV prima del trapianto. I risultati dell'efficacia nella sottopopolazione sieropositiva EBV erano coerenti con quelli nella popolazione totale studiata.

Di un anno il tasso di insufficienza di efficacia nella popolazione sieropositiva EBV era del 21% (42/202) nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix e il 17% (31/184) nei pazienti trattati con ciclosporina (differenza = 4% 97,3% IC [-4,8 12,8]). La sopravvivenza del paziente e dell'innesto era del 98% (198/202) nei pazienti trattati con Nulojix e al 92% (170/184) nei pazienti trattati con ciclosporina (differenza = 5,6% 97,3% IC [0,8 10,4]).

A tre anni l'insufficienza di efficacia era del 25% nei gruppi di trattamento e la sopravvivenza del paziente e dell'innesto era del 94% (187/202) nei pazienti trattati da Nulojix rispetto all'88% (162/184) nei pazienti con ciclosporineetrate (differenza = 4,6% 97,3% IC [-2,1 11,3]).

Valutazione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR)

Il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) è stato misurato a uno e due anni ed è stato calcolato usando la modifica della dieta nella formula della malattia renale (MDRD) a uno due e tre anni dopo il trapianto. Come mostrato nella Tabella 8 sia GFR misurato che calcolato era più elevato nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix rispetto ai pazienti trattati con il regime di controllo della ciclosporina in tutti i punti temporali. Come mostrato nella Figura 1, le differenze nel GFR erano evidenti nel primo mese dopo il trapianto e sono state mantenute fino a tre anni (36 mesi). Un'analisi della variazione del GFR medio calcolato tra tre e 36 mesi ha dimostrato un aumento di 0,8 ml/min/anno (IC 95% [-0,2 1,8]) per pazienti trattati con Nulojix e una diminuzione di 2,2 ml/min/anno (IC 95% [-3,2 -1,2]) per i pazienti trainati da ciclosporine.

Tabella 8: GFR misurato e calcolato per lo studio 1: destinatari di criteri standard reni donatrici deceduti

Figura 1: GFR calcolato (MDRD) al mese 36; Studio 1: destinatari di criteri standard reni donatrici deceduti

Valutazione della nefropatia da allotrapianto cronico (CAN)

La prevalenza della nefropatia cronica allotrapianto (CAN) a un anno come definito dal sistema di classificazione di Banff â € 97 era del 24% (54/226) nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix e nel 32% (71/219) dei pazienti trattati con il regime di controllo ciclosporino. CAN non è stato valutato dopo il primo anno successivo al trapianto. Il significato clinico di questa scoperta è sconosciuto.

Studio 2: Recipients Of Extended Criteria Donor Kidneys

Nello studio 2 (NCT00114777) 543 pazienti sono stati arruolati e trapiantati: 175 al regime raccomandato Nulojix 184 al regime di Nulojix con dosi cumulative più elevate e dosaggio più frequente di quanto raccomandato e 184 al regime di controllo della ciclosporina. L'era mediana era di 58 anni; Il 67% della popolazione dello studio era maschio; Il 75% dei pazienti era bianco il 13% era nero/afro-americano, il 12% era classificato ad altre razze; Il 3% aveva PRA ≥10%; Il 53% aveva disallineamenti da 4 a 6 HLA; e il 29% aveva il diabete prima del trapianto. L'incidenza della funzione di innesto ritardata era simile in tutti i bracci di trattamento (dal 47% al 49%).

L'interruzione prematura dal trattamento alla fine del primo anno si è verificata nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato Nulojix e il 30% dei pazienti che hanno ricevuto il regime di controllo della ciclosporina. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato di Nulojix il 14% ha interrotto a causa di eventi avversi del 9% a causa della mancanza di efficacia e del 2% per altri motivi. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime di ciclosporina il 17% ha interrotto a causa di eventi avversi del 7% a causa della mancanza di efficacia e del 6% per altri motivi.

Alla fine di tre anni il 35% dei pazienti che ricevevano il regime raccomandato Nulojix e il 44% dei pazienti che riceveva il regime di ciclosporina si era interrotto dal trattamento. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime raccomandato da Nulojix il 20% ha interrotto a causa di eventi avversi del 9% a causa della mancanza di efficacia e del 6% per altri motivi. Tra i pazienti che hanno ricevuto il regime di ciclosporina il 25% ha interrotto a causa di eventi avversi del 10% a causa della mancanza di efficacia e del 10% per altri motivi.

Valutazione dell'efficacia

La tabella 9 riassume i risultati dello studio 2 in seguito a uno e tre anni di trattamento con il regime di dosaggio raccomandato Nulojix e il regime di controllo della ciclosporina. Il fallimento di efficacia a un anno è stato definito come il verificarsi del rifiuto acuto comprovato dalla biopsia (BPAR) decesso alla perdita dell'innesto o perduto al follow-up. Il BPAR è stato definito come un rifiuto acuto istologicamente confermato da parte di un patologo centrale su una biopsia fatta per qualsiasi motivo se accompagnato o meno da segni clinici di rifiuto. È stata anche valutata la sopravvivenza del paziente e dell'innesto.

Tabella 9: Risultati di efficacia per anni 1 e 3 per lo studio 2: destinatari di reni del donatore di criteri estesi

Nello studio 2 il tasso di BPAR a un anno e tre anni era simile nei pazienti trattati con Nulojix e Ciclosporina. Dei pazienti che hanno sperimentato BPAR con Nulojix il 62% ha sperimentato BPAR entro il mese 3 e il 76% ha sperimentato BPAR entro il mese 6. A tre anni si è verificato BPAR ricorrente con frequenza simile tra i gruppi di trattamento ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (sua.Clinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Una percentuale simile di pazienti nel gruppo di regimi raccomandato di Nulojix ha sperimentato BPAR classificato come Banff Grade IIB o superiore (5% [9/175] a un anno e 6% [10/175] a tre anni) rispetto ai pazienti trattati con il regime di ciclosporina (4% [7/184] a un anno e 5% [9/184] a tre anni). Inoltre, è stata utilizzata anche la terapia di impovestire le cellule con frequenza simile per trattare qualsiasi episodio di BPAR nei pazienti trattati con Nulojix (5% o 9/175) rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina (4% o 7/184). Al mese 12 la differenza nella GFR calcolata media tra i pazienti con e senza una storia di BPAR era di 10 ml/min/1,73 m² tra i pazienti trattati con Nulojix rispetto a 14 ml/min/1,73 m² tra i pazienti trattati con ciclosporina. Entro tre anni 24% (10/42) di pazienti trattati con Nulojix con una storia di BPAR ha sperimentato perdita di innesto e/o morte rispetto al 31% (13/42) di pazienti trattati con ciclosporina con una storia di BPAR; A quel momento il 17% (7/42) dei pazienti trattati da Nulojix ha subito perdita di innesto e il 14% (6/42) di pazienti trattati da Nulojix era morto a seguito di un episodio di BPAR mentre il 19% (8/42) di pazienti trainati da ciclosporina ha sperimentato perdita di innesto e il 19% (8/42) di pazienti trainati da ciclosporine erano morti dopo un episodio di BPAR. La prevalenza complessiva di anticorpi specifici del donatore era del 6% e del 15% per il regime raccomandato Nulojix e la ciclosporina rispettivamente fino a 36 mesi dopo il trapianto.

Il GFR medio dopo BPAR era di 36 ml/min/1,73 m² nei pazienti Nulojix e 24 mL/min/1,73 m² nei pazienti trattati con ciclosporina a un anno. La relazione tra BPAR GFR e la sopravvivenza del paziente e dell'innesto non è chiara a causa del numero limitato di pazienti che hanno avuto differenze di BPAR nell'emodinamica renale (e di conseguenza GFR) attraverso i regimi di immunosoppressione di mantenimento e l'alto tasso di regime di trattamento della commutazione dopo BPAR.

Valutazione dell'efficacia In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indicazioni e utilizzo ].

Nello studio 2 circa il 91% dei pazienti era sieropositivo EBV prima del trapianto. I risultati dell'efficacia nella sottopopolazione sieropositiva EBV erano coerenti con quelli nella popolazione totale studiata.

Di un anno il tasso di fallimento dell'efficacia nella popolazione sieropositiva EBV era del 29% (45/156) nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix e il 28% (47/168) nei pazienti trattati con ciclosporina (differenza = 0,8% 97,3% IC [-10.3 11,9]). Il tasso di sopravvivenza del paziente e dell'innesto nella popolazione sieropositiva EBV era dell'89% (139/156) nei pazienti trattati con Nulojix e 86% (144/168) nei pazienti trattati con ciclosporina (differenza = 3,4% 97,3% IC [-4,7 11,5]).

Entro tre anni l'insufficienza di efficacia era del 35% (54/156) nei pazienti trattati con Nulojix e il 36% (61/168) nei pazienti trattati con ciclosporina. La sopravvivenza del paziente e dell'innesto era dell'83% (130/156) nei pazienti trattati con Nulojix rispetto al 77% (130/168) nei pazienti trattati con ciclosporina (differenza = 5,9% 97,3% IC [-3,8 15,6]).

Valutazione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR)

Il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) è stato misurato a uno e due anni ed è stato calcolato usando la modifica della dieta nella formula della malattia renale (MDRD) a uno due e tre anni dopo il trapianto. Come mostrato nella Tabella 10 sia GFR misurato che calcolato era più elevato nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix rispetto ai pazienti trattati con il regime di controllo della ciclosporina in tutti i punti temporali. Come mostrato nella Figura 2, le differenze nel GFR erano evidenti nel primo mese dopo il trapianto e sono state mantenute fino a tre anni (36 mesi). Un'analisi della variazione del GFR medio calcolato tra il mese 3 e il mese 36 ha dimostrato una diminuzione di 0,8 ml/min/anno (IC 95% [-1,9 0,3]) per i pazienti trattati con Nulojix e una diminuzione di 2,0 mL/min/anno (IC 95% [-3,1 -0,8]) per i pazienti trattati con ciclosporina.

Tabella 10: GFR misurato e calcolato per lo studio 2: destinatari di criteri estesi reni donatori

Figura 2: GFR calcolato (MDRD) fino al mese 36; Studio 2: destinatari dei reni del donatore di criteri estesi

Valutazione della nefropatia da allotrapianto cronico (CAN)

La prevalenza della nefropatia cronica allotrapianto (CAN) a un anno come definito dal sistema di classificazione di Banff â € 97 era del 46% (80/174) nei pazienti trattati con il regime raccomandato Nulojix e il 52% (95/184) dei pazienti trattati con il regime di controllo ciclosporino. CAN non è stato valutato dopo il primo anno successivo al trapianto. Il significato clinico di questa scoperta è sconosciuto.

Estensione a lungo termine (LTE) dello studio 1 e dello studio 2

Sebbene inizialmente progettati come studi triennali 1 e 2 siano stati successivamente estesi a sette anni per fornire dati descrittivi di sicurezza ed efficacia a lungo termine. Solo i pazienti che hanno completato il trattamento assegnato per tre anni e hanno acconsentito a rimanere nel trattamento assegnato da tre a sette anni erano ammissibili per gli studi di estensione a lungo termine (LTE).

Estensione a lungo termine dello studio 1

Nella LTE dello studio 1 dei 666 pazienti originariamente randomizzati e trapiantati 457 (69%) pazienti arruolati nello studio LTE: 73% (166/226) nel gruppo di regime di Nulojix Nulojix nel gruppo di regime (136% (136%) nel gruppo di regime di Nulojix nel gruppo di regime di Nulojix nel gruppo di regime di Nulojix nel gruppo Regimen Nulojix nel gruppo Regimen Nulojix nel gruppo Regimen Nulojix. Quattordici (2%) pazienti che hanno completato il trattamento assegnato alla fine dell'anno 3 non si sono iscritti allo studio LTE: 4 nel gruppo di regime 3 raccomandato Nulojix nel gruppo di regime non raccomandato di Nulojix e 7 nel gruppo Cyclosporine.

Dei 457 pazienti arruolati nello studio LTE 356 (79%) pazienti hanno completato il trattamento assegnato alla fine dell'anno 7: 82% (136/166) nel gruppo di regime raccomandato di Nulojix nel gruppo di reggiseni Nulojix nel gruppo di regimen Nulojix. I motivi più comuni per l'interruzione dello studio LTE includevano eventi avversi e morte.

Sette (NULL,2%) decessi e 2 (NULL,2%) perdite di innesto sono state riportate nel gruppo di regime raccomandato di Nulojix, mentre sono stati riportati morti per 7 (NULL,5%) decessi e non sono state riportate perdite di innesto di innesto nel gruppo ciclosporino di Nulojix.

Non è stato riportato alcun PTLD nei gruppi Nulojix mentre 1 caso di PTLD non CNS è stato riportato nel gruppo ciclosporina in un paziente che era sieropositivo EBV al momento del trapianto.

Non è stato segnalato alcun PML nei gruppi Nulojix mentre 1 caso di PML è stato riportato nel gruppo Cyclosporine a 82 mesi dopo il trapianto (56 giorni dopo l'interruzione della terapia).

Il GFR calcolato più elevato osservato nei pazienti trattati con Nulojix rispetto ai pazienti con ciclosporine di cylosporineate durante i primi tre anni è stato mantenuto durante il periodo LTE.

Tabella 11: eventi riportati in estensione a lungo termine da 36 a 84 mesi dopo il trapianto dello studio 1: destinatari di viventi e criteri standard deceduti reni donatori deceduti

Estensione a lungo termine dello studio 2

Nella LTE dello studio 2 dei 543 pazienti originariamente randomizzati e trapiantati 304 (56%) pazienti arruolati nello studio LTE: 65% (113/175) nel gruppo di regime di Nulojix Nulojix nel gruppo di regime (87%) nel gruppo di regime di Nulojix nel gruppo di regime di Nulojix nel gruppo di regime non ammissionato da Nulojix. Diciannove (NULL,5%) pazienti che hanno completato il trattamento assegnato alla fine dell'anno 3 non si sono iscritti allo studio LTE: 1 nel gruppo di regime raccomandato di Nulojix nel gruppo di regime non raccomandato Nulojix e 13 nel gruppo Cycosporine.

Dei 304 pazienti arruolati nello studio LTE 215 (71%) pazienti hanno completato il trattamento assegnato alla fine dell'anno 7: 74% (84/113) nel gruppo di regimi raccomandato di Nulojix nel gruppo di regime di Nulojix e 66% (57/87) nel gruppo Cyclosforine. I motivi più comuni per l'interruzione dello studio LTE includevano eventi avversi e morte.

Sono stati segnalati ventuno decessi (NULL,6%) e 1 (NULL,9%) perdita di innesto nel gruppo di regime raccomandato di Nulojix, mentre il gruppo di regime di Nulojix non è stato segnalato un gruppo di regime di Nulojix e 9 (NULL,3%) di perdite di innesto e 6 (NULL,9%).

Sono stati segnalati sei casi di PTLD tra i tre gruppi di trattamento: 4 nel gruppo di regime raccomandato di Nulojix nel gruppo di regime non raccomandato di Nulojix e 1 nel gruppo ciclosporina. Tre di questi casi (1 in ciascun gruppo di trattamento) si sono verificati in pazienti che erano sieropositivi EBV al momento del trapianto e gli altri 3 casi (nel regime raccomandato di Nulojix) si sono verificati in pazienti che erano sieronegativi EBV. Non è stato riportato alcun caso di PML tra i tre gruppi di trattamento.

Il GFR calcolato medio più alto osservato nei pazienti trattati con Nulojix rispetto ai pazienti trattati con ciclosporina durante i primi tre anni è stata mantenuta durante il periodo LTE.

Tabella 12: eventi riportati in estensione a lungo termine da 36 a 84 mesi dopo il trapianto dello studio 2: destinatari di reni del donatore di criteri estesi

Dati di follow-up di pazienti con sopravvivenza completa di 7 anni e innesto

Nello studio 1 della popolazione originale di intenzione di trattamento (ITT) (n = 666) 72% (163/226) dei pazienti nel gruppo di regimi raccomandato di Nulojix al 70% (153/219) di pazienti di assistenza non ritrovati di Nulojix. Tra questi completatori la percentuale di pazienti che deceduceva o avevano una perdita di innesto era del 17% (27/163) nel gruppo di regimi raccomandato di Nulojix 16% (25/153) nel gruppo di regime non riconosciuto di Nulojix e 30% (40/132) nel gruppo ciclosporina.

Nello studio 2 della popolazione ITT originale (n = 543) 79% (138/175) dei pazienti nel gruppo di regimi raccomandato di Nulojix 128/184 (70%) dei pazienti nel gruppo di reggiseni non riconosciuto da Nulojix e il gruppo di reagimen non riconosciuto. Tra questi completatori la percentuale di pazienti che deceduceva o avevano una perdita di innesto era del 39% (54/138) nel gruppo di regimi raccomandato di Nulojix 42% (54/128) nel gruppo di regimi non comunicato di Nulojix e 48% (52/108) nel gruppo ciclosporino.

Tabella 13: eventi riportati in pazienti con dati completi di follow-up di sopravvivenza a 7 anni e innesti

Informazioni sul paziente per Nulojix

Nulojah®
(Jiks di dimensioni umide)
(belatacept) per iniezione per uso endovenoso

Leggi questa guida ai farmaci prima di iniziare a ricevere Nulojix e prima di ogni trattamento. Potrebbero esserci nuove informazioni. Questa guida ai farmaci non prende il posto di parlare con il proprio medico delle tue condizioni mediche o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Nulojix?

Nulojah increases your risk of serious side effects including:

• Disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD). Ptld is a condition that can happen if certain white blood cells grow out of control after an organ transplant because your immune system is weak. Ptld can get worse E become a type of cancer. Ptld can lead to death.
• Le persone trattate con Nulojix hanno un rischio maggiore di ottenere PTLD. Se ottieni PTLD con Nulojix, sei particolarmente ad alto rischio di portarlo nel tuo cervello. Il tuo rischio per PTLD è anche più elevato se tu:
  • non sono mai stati esposti al virus Epstein-Barr (EBV). Il medico dovrebbe testarti per EBV. Non ricevere Nulojix a meno che tu non sia positivo EBV (sei stato esposto a EBV).
  • Ottieni un'infezione con un virus chiamato citomegalovirus (CMV).
  • Ricevi il trattamento per il rifiuto del trapianto che abbassa alcuni globuli bianchi chiamati linfociti T.
• Aumento del rischio di ottenere tumori diversi da PTLD. Le persone che assumono medicine che indeboliscono il sistema immunitario, incluso Nulojix, hanno un rischio maggiore di ottenere altri tumori tra cui il cancro della pelle. Parla con il tuo medico del rischio di cancro. Vedere Cosa dovrei evitare durante la ricezione di Nulojix?
• Leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML). PML is a rare serious brain infection caused by JC virus. People with weakened immune systems are at risk for getting PML. PML can result in death or severe disability. There is no known prevention treatment or cure for PML.
• Aumento del rischio di ottenere altre gravi infezioni tra cui la tubercolosi (TB) e altre infezioni causate da virus o funghi di batteri. Queste gravi infezioni possono portare alla morte. Anche un virus chiamato virus BK può influenzare il modo in cui il rene funziona e far fallire il rene trapiantato.

Di 'subito al medico se si ottiene uno dei seguenti sintomi durante il trattamento con Nulojix:

• Cambiamento dell'umore o del tuo solito comportamento
• confusione o problemi a pensare o con memoria
• Cambia nel modo in cui cammini o parli
• ridotta forza o debolezza da un lato del tuo corpo
• cambiamento nella visione
• febbre sudori notturni or tiredness that does not go away
• perdita di peso
• ghiandole gonfie
• sintomi a freddo flu -freddo o tosse
• Dolore dell'area dello stomaco
• vomito or diarrea
• tenerezza sul rene trapiantato
• Cambia nella quantità di urina che fai sangue nel dolore delle urine o bruciando sulla minzione
• una nuova lesione cutanea o urto o cambio di dimensioni o colore di una talpa

Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Nulojix? Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

I pazienti con trapianto di fegato non devono ricevere Nulojix a causa di un aumentato rischio di perdere il fegato trapianto (perdita di innesto) e la morte. Parla con il tuo medico se desideri maggiori informazioni su questo rischio.

Cos'è Nulojix?

Nulojah is a prescription medicine used in adults to prevent transplant rejection in people who have received a kidney transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system senses that the new transplanted kidney is different or foreign E attacks it. Nulojah is used with corticosteroids E certain other medicines to help prevent rejection of your new kidney.

Non è noto se Nulojix è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Nulojah is only used in people who have been exposed to the EBV virus.

Non è noto se Nulojix è sicuro ed efficace nelle persone che ricevono un trapianto di organi diverso da un trapianto di rene.

Chi non dovrebbe ricevere Nulojix?

Non ricevere cure con Nulojix se sei negativo EBV. Il medico farà un test per vedere se sei stato esposto a EBV in passato.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di ricevere Nulojix?

Prima di ricevere Nulojix dillo al tuo medico se tu:

• Pianificare di ricevere eventuali vaccini. Parla con il tuo medico di quali vaccini sono sicuri da ricevere durante il trattamento con Nulojix. Vedere Cosa dovrei evitare durante la ricezione di Nulojix?
• avere altre condizioni mediche
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Nulojix danneggerà il tuo bambino non ancora nato. Se rimani incinta mentre prendi Nulojix:
  • Di 'subito al tuo medico. Tu e il tuo medico dovreste decidere se continuerai a ricevere Nulojix mentre siete incinta.
  • Parla con il tuo medico di iscriversi al National Transplant Pregnancy Registry (NTPR). Questo registro raccoglie informazioni sulle gravidanze nelle donne che hanno ricevuto Nulojix o se il loro partner ha ricevuto Nulojix e ha avuto un trapianto. Puoi anche iscriverti chiamando il numero 1-877-955-6877.
• sono all'allattamento o pianificano di allattare al seno. Non è noto se Nulojix passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovreste decidere se riceverai Nulojix o allattate. Non dovresti fare entrambe le cose.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui medicinali di prescrizione e non prescrizione vitamine e integratori a base di erbe.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco per mostrare il tuo medico e il farmacista quando ottieni un nuovo medicinale. Non prendere alcuna nuova medicina senza prima parlare con il tuo medico di trapianto.

Come riceverò Nulojix?

• Per aiutare a prevenire il rifiuto del tuo nuovo rene riceverai regolarmente Nulojix come prescritto dal medico. È importante per te mantenere tutti gli appuntamenti per il trattamento di Nulojix e il follow -up.
• Riceverai Nulojix come infusione per via endovenosa (IV) nel braccio. Ogni infusione IV dura circa 30 minuti.
• Durante il trattamento con Nulojix, il medico testerà il sangue e le urine per verificare come funziona il tuo rene.
• Prendi tutti i medicinali prescritti dal medico per prevenire l'infezione o il rifiuto del trapianto. Prendilo esattamente come ti dice il tuo medico. Parla con il tuo medico o farmacista se hai domande su come prendere le tue medicine.

Cosa dovrei evitare durante la ricezione di Nulojix?

• Limita la quantità di tempo trascorri alla luce solare. Evita di usare letti abbronzanti o elamp. Le persone che assumono medicine che indeboliscono il sistema immunitario, incluso Nulojix, hanno un rischio maggiore di ottenere il cancro, incluso il cancro della pelle. Indossa indumenti protettivi e usa la protezione solare con un fattore di protezione elevato (SPF) quando devi essere al sole.
• Evita di ricevere vaccini vivi durante il trattamento con Nulojix. Parla con il tuo medico per scoprire quali vaccini sono sicuri per te durante questo periodo. Alcuni vaccini potrebbero non funzionare altrettanto bene mentre si riceve Nulojix. Vedere Cosa dovrei dire al mio medico prima di ricevere Nulojix?

Quali sono i possibili effetti collaterali di Nulojix?

Nulojah increases your risk of serious side effects that can cause death. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Nulojix?

Gli effetti collaterali comuni di Nulojix includono:

• Emocromo rosso basso (anemia)
• diarrea
• infezione renale o vescicale
• Piedi o caviglie di gambe gonfie
• stipsi
• ipertensione
• febbre
• Nuovo rene non funziona bene
• tosse
• nausea or vomito
• mal di testa
• potassio basso o potassio alto nel sangue
• Conta dei globuli bianchi bassi

Racconta al tuo medico di qualsiasi effetto collaterale che ti disturba o che non scompare. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Nulojix. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

È inoltre possibile segnalare gli effetti collaterali al BMS al numero 1-800-321-1335.

Informazioni generali su Nulojix

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su Nulojix. Se desideri ulteriori informazioni su Nulojix Talk con il tuo medico. Puoi chiedere informazioni al farmacista o al medico su Nulojix scritto per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, visitare www.nulojix.com o chiamare il numero 1-800-321-1335.

Quali sono gli ingredienti di Nulojix?

Ingrediente attivo: betacept

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Ingredienti inattivi: cloruro di sodio sodio di sodio monobasico e saccarosio

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.