Nuedexta

Descrizione per le capsule Nuedexta

Nuedexta è una formulazione orale di destrometorfano idrobromide USP e chinidina solfato USP in una combinazione di dose fissa.

L'idrobromide destrometorfana è l'ingrediente farmacologicamente attivo di Nuedexta che agisce sul sistema nervoso centrale (SNC). Il nome chimico è idrobromide destrometorfano: morfinano 3-metossi-17-metil- (9α 13α 14α) idrobromide monoidrato. L'idrobromide destrometorfano ha la formula empirica C ₁₈ H ₂₅ No • HBr • H. ₂ O con un peso molecolare di 370,33. La formula strutturale è:

La chinidina solfato è un inibitore specifico del metabolismo ossidativo dipendente dal CYP2D6 utilizzato in Nuedexta per aumentare la biodisponibilità sistemica del destrometorfano. Il nome chimico è la chinidina solfato: Cinchonan-9-O1 6'-metossi- (9S) solfato (2: 1) (sale) diidrato. La chinidina solfato diidrato ha la formula empirica di (c ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ ) ₂ • H. ₂ COSÌ ₄ • 2h ₂ O con un peso molecolare di 782,96. La formula strutturale è:

Il prodotto combinato Nuedexta è una polvere bianca a bianca. Nuedexta è disponibile per l'uso orale come Nuedexta che contiene 20 mg di idrobromuro di destrometorfano e chinidina solfato da 10 mg. Gli ingredienti attivi sono idrobromuro di destrometorfano monoidrato USP e chinidina solfato diidrato USP. Gli ingredienti inattivi nella capsula sono croscarmellosio sodico nf nf microcristallino cellulosa NF di biossido di silicio colloidale NF lattosio monoidrato NF e magnesio stearato NF.

Usi per le capsule Nuedexta

Nuedexta è indicato per il trattamento dell'effetto pseudobulbar (PBA).

La PBA avviene secondaria a una varietà di condizioni neurologiche altrimenti non correlate ed è caratterizzato da episodi improvvisi e frequenti involontari di ridere e/o pianti. Gli episodi di PBA si verificano in genere in meno o incongruenti allo stato emotivo sottostante. La PBA è una condizione specifica distinta dagli altri tipi di labilità emotiva che può verificarsi nei pazienti con malattia neurologica o lesioni.

Dosaggio per Nuedexta Capsules

Dose consigliata

La dose di partenza raccomandata di NueDexta è una capsula ogni giorno in bocca per i sette giorni iniziali di terapia. L'ottavo giorno della terapia e successivamente la dose giornaliera dovrebbe essere un totale di due capsule al giorno somministrate come una capsula ogni 12 ore.

Cos'è una pillola chiamata Roxy

La necessità di un trattamento continuo dovrebbe essere rivalutata periodicamente poiché si verifica un miglioramento spontaneo della PBA in alcuni pazienti.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le capsule Nuedexta contengono 20 mg di idrobromide destrometorfano e da 10 mg di chinidina solfato in una capsula di gelatina rossa in mattoni con DMQ 20-10 stampata con inchiostro bianco sulla capsula.

Archiviazione e maneggevolezza

Nuedexta è fornito come capsule di gelatina rossa in mattoni impresse con DMQ 20-10. NueDexta è fornito nella seguente configurazione del pacchetto:

Magazzinaggio

Conservare le capsule NueDexta a temperatura ambiente controllata 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Commercializzato da: Avanir Pharmaceuticals Inc. Aliso Viejo CA 92656 1-949-389-6700. Revisionato: giugno 2019

Effetti collaterali for Nuedexta Capsules

Un totale di 946 pazienti hanno partecipato a studi PBA controllati e incontrollati a quattro fasi 3 e hanno ricevuto almeno una dose del prodotto di combinazione del destrometorfano/chinidina in vari punti di forza alla raccomandata o superiore alla dose raccomandata. Di questi pazienti 393 pazienti sono stati esposti per almeno 180 giorni e 294 pazienti sono stati esposti per almeno un anno. L'esposizione mediana è stata di 168 giorni.

Gli studi controllati hanno arruolato solo pazienti con Als o MS. Studi non controllati hanno arruolato 136 pazienti con PBA secondari a un'ampia varietà di condizioni neurologiche sottostanti tra cui ictus (45 pazienti) e lesioni cerebrali traumatiche (23 pazienti). Di conseguenza i pazienti con altre malattie neurologiche sottostanti possono sperimentare altre reazioni avverse non descritte di seguito.

Esperienza di studi clinici

Uno studio controllato con placebo di 12 settimane ha valutato NueDEXTA (destrometorfano 20 mg/chinidina 10 mg) (n = 107) e una combinazione di quinidina destrometorfana/10 mg da 30 mg (n = 110) rispetto al placebo (n = 109). Circa il 60% dei pazienti aveva SLA e il 40% aveva MS. I pazienti avevano 25-80 anni con un'età media di circa 51 anni. Tre (3) pazienti con SLA in ciascun braccio di trattamento farmacologico e 1 paziente con SLA nel braccio placebo sono morti durante il periodo di controllo del placebo di 12 settimane. Tutte le morti erano coerenti con la naturale progressione della SLA.

Reazioni avverse che portano alla sospensione

Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥ 2%e maggiore del placebo) che hanno portato alla sospensione con il destrometorfano da 20 mg/10 mg di chinidina dose due volte al giorno sono stati spasticità muscolare (3%) insufficienza respiratoria (1%) dolori addominali (2%) Astenia (2%) Dizzine (2%) (1%) e spasti (1%).

Reazioni avverse più comuni

Le reazioni avverse del farmaco che si sono verificate in ≥ 3% dei pazienti che hanno ricevuto il destrometorfano da 20 mg/10 mg di chinidina due volte al giorno e ad un'incidenza di ≥ 2 volte il placebo nelle velocità cliniche sono state condotte direttamente in materia di studi clinici. di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Tabella 1: reazioni avverse al farmaco con un'incidenza di ≥ 3% dei pazienti e ≥ 2x placebo nei pazienti trattati con NueDexta mediante classe di sistema-organo e termine preferito

Esposizione a lungo termine con Nuedexta

L'esperienza negli studi clinici in aperto è coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici controllati con placebo.

Esperienza di sicurezza dei singoli componenti

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse con l'uso dei singoli componenti di NueDexta dextromethorphan e chinidina dall'esperienza post-marketing. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Destrometorfano

Nsumini sonnolenza nervosismo o irrequietezza nausea vomito e mal di stomaco.

Chinidina

Il cinchonismo è spesso un segno di tossicità cronica di chinidina, ma può apparire in pazienti sensibili dopo una singola dose moderata di diverse centinaia di milligrammi. Il cinchonismo è caratterizzato da nausea vomito diarrea mal di testa perdita dell'udito per la perdita di udito Vertigo Blurred Vision diplopia Fotofobia Confusione e delirio.

Le convulsioni di apprensione e atassia sono state riportate con terapia di chinidina, ma non è chiaro che questi non erano semplicemente i risultati dell'ipotensione e della conseguente ipoperfusione cerebrale nei pazienti trattati per indicazioni cardiovascolari. È stato riportato che le reazioni psicotiche acute seguono la prima dose di chinidina ma queste reazioni sembrano essere estremamente rare. Altre reazioni avverse riportate occasionalmente con terapia di chinidina includono la depressione midriasi disturbata percezione del colore Night Blindness Scotomata Optic Neurite Visual Field Loss Cheratopatia e Anomalies of Skin Pigmentation.

Interazioni farmacologiche for Nuedexta Capsules

Mosé

Non utilizzare Nuedexta con inibitori della monoamina ossidasi (MAOIS) o in pazienti che hanno assunto MAOIS entro 14 giorni precedenti [vedi Controindicazioni ].

Farmaci che prolungano Qt e sono metabolizzati dal CYP2D6

Non utilizzare con farmaci che prolungano sia l'intervallo QT che vengono metabolizzati da CYP2D6 (ad esempio la tioridazina o Pimozide) [vedi Controindicazioni ].

Farmati che prolungano Qt e concomitanti inibitori del CYP3A4

Raccomandare l'ECG nei pazienti che assumono farmaci con NueDexta che prolungano l'intervallo QT e nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 moderati o forti concomitanti [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Ssris e antidepressivi triciclici

L'uso di Nuedexta con ssRI o antidepressivi triciclici aumenta il rischio di sindrome della serotonina [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Substrato CYP2D6

La co-somministrazione di NueDexta con farmaci sottoposti a un ampio metabolismo del CYP2D6 può comportare effetti di droga alterati a causa dell'accumulo di farmaci genitore e/o fallimento della formazione del metabolita [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Therapy with medications that are primarily metabolized by CYP2D6 E that have a relatively narrow therapeutic index should be initiated at a low dose if a patient is receiving Nuedexta concurrently. If Nuedexta is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug primarily metabolized by CYP2D6 the need for a dose modification of the original medication should be considered. The extent to which CYP2D6 interactions may pose clinical problems will depend on the pharmacokinetics of the substrate involved.

In caso di profarmaci le cui azioni sono mediate dai metaboliti prodotti dal CYP2D6 (ad esempio codeina e idrocodone i cui effetti analgesici e antitussiti sembrano essere mediati rispettivamente dalla morfina e dall'idromorfone). Considerare l'uso di un trattamento alternativo con NueDexta quando clinicamente indicato.

Le interazioni farmacologiche con desipramina e paroxetina sono state studiate in studi clinici controllati con una combinazione di dose più elevata di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) rispetto a Nuedexta; I risultati dello studio sono descritti di seguito. Non sono state studiate sistematicamente nessun altro farmaco con i substrati CYP2D6, sebbene l'uso concomitante di tali farmaci sia stato consentito negli studi clinici con NueDexta e in studi clinici con formulazioni di dose più elevate di destrometorfano/chinidina.

Desipramina (substrato CYP2D6)

La desipramina antidepressiva triciclica viene metabolizzata principalmente dal CYP2D6. È stato condotto uno studio di interazione farmacologica tra una dose di combinazione più elevata di destrometorfano (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) e desipramina 25 mg. La dose di combinazione di destrometorfana/chinidina ha aumentato i livelli di desipramina a stato stazionario di circa 8 volte. Se Nuedexta e Desipramina sono prescritti in concomitanza, la dose iniziale di desipramina dovrebbe essere notevolmente ridotta. La dose di desipramina può quindi essere regolata in base alla risposta clinica; Tuttavia non è raccomandata una dose superiore a 40 mg/die.

Paroxetina (inibitore e substrato del CYP2D6)

Quando la dose di combinazione di destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg è stata aggiunta alla paroxetina all'esposizione a paroxetina a stato stazionario (AUC0-24) è aumentata di 1,7 volte e CMAX è aumentata di 1,5 volte. Si dovrebbe prendere in considerazione l'inizio del trattamento con una dose inferiore di paroxetina se somministrata con Nuedexta. La dose di paroxetina può quindi essere regolata in base alla risposta clinica; Tuttavia non è consigliato un dosaggio superiore a 35 mg/die.

Digossina

Chinidina is an inhibitor of P-glycoprotein. Concomitant administration of quinidine with digoxin a Pglycoprotein substrate results in serum digoxin levels that may be as much as doubled. Plasma digoxin concentrations should be closely monitored in patients taking Nuedexta concomitantly E the digoxin dose reduced as necessary.

Alcool

Come con qualsiasi altro farmaco del SNC dovrebbe essere usato quando Nuedexta viene preso in combinazione con altri farmaci e alcol ad azione centralmente.

Abuso e dipendenza da droghe

Nuedexta is a low-affinity uncompetitive NMDA antagonist E sigma-1 receptor agonist that has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. However Nuedexta is a combination product containing destrometorfano E quinidine E cases of destrometorfano abuse have been reported predominantly in adolescents.

Mentre gli studi clinici non hanno rivelato un comportamento in cerca di droghe, queste osservazioni non erano sistematiche e non è possibile prevedere sulla base di questa esperienza in che misura NueDexta verrà utilizzata in modo improprio di deviazione e/o abusata una volta commercializzati. Pertanto, i pazienti con una storia di abuso di droghe dovrebbero essere osservati da vicino per i segni di uso improprio o abuso di Nuedexta (ad esempio lo sviluppo di aumenti di tolleranza nel comportamento della ricerca di droghe dose).

Avvertenze per le capsule di Nuedexta

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per le capsule Nuedexta

Trombocitopenia e altre reazioni di ipersensibilità

Chinidina can cause immune-mediated thrombocytopenia that can be severe or fatal. Non-specific symptoms such as Accendino chills febbre nausea E vomito can precede or occur with thrombocytopenia.Nuedexta should be discontinued immediately if thrombocytopenia occurs unless the thrombocytopenia is clearly not drug-related as continued use increases the risk for fatal hemorrhage. Likewise Nuedexta should not be restarted in sensitized patients because more rapid E more severe thrombocytopenia than the original episode can occur. Nuedexta should not be used if immune-mediated thrombocytopenia from structurally related drugs including quinine E mefloquine is suspected as cross-sensitivity can occur. Chinidina-associated thrombocytopenia usually but not always resolves within a few days of discontinuation of the sensitizing drug.

Chinidina has also been associated with a lupus-like syndrome involving polyarthritis sometimes with a positive antinuclear antibody test. Other associations include rash bronchospasm lymphadenopathy hemolytic anemia vasculitis uveitis angioedema agranulocytosis the sicca syndrome myalgia elevation in serum levels of skeletal-muscle enzymes E pneumonitis.

Epatotossicità

L'epatite, incluso l'epatite granulomatosa, è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto chinidina in generale durante le prime settimane di terapia. La febbre può essere un sintomo di presentazione e una trombocitopenia o altri segni di ipersensibilità. La maggior parte dei casi ricorda quando la chinidina viene ritirata.

Effetti cardiaci

Nuedexta causes dose-dependent QTc prolongation [see Farmacologia clinica ]. QT prolongation can cause torsades de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. When initiating Nuedexta in patients at risk of QT prolongation E torsades de pointes electrocardiographic (ECG) evaluation of QT interval should be conducted at baseline E 3-4 hours after the first dose.This includes patients concomitantly taking/initiating drugs that prolong the QT interval or that are strong or moderate CYP3A4 inhibitors E patients with left ventricular hypertrophy (LVH) or left ventricular dysfunction (LVD). LVH E LVD are more likely to be present in patients with chronic hypertension known coronary artery disease or history of stroke. LVH E LVD can be diagnosed utilizing echocardiography or another suitable cardiac imaging modality.

Strong and moderate CYP3A inhibitors include but are not limited to atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole ketoconazole nefazodone nelfinavir ritonavir saquinavir telithromycin amprenavir aprepitant diltiazem erythromycin fluconazole fosamprenavir grapefruit juice and verapamil.

Rivalutare l'ECG se i fattori di rischio per l'aritmia cambiano nel corso del trattamento con Nuedexta. I fattori di rischio includono l'uso concomitante di farmaci associati all'anomalia dell'elettroliti di prolungamento QT (ipomagnesemia ipomagnesemia) e alla storia familiare di anomalia QT. L'iprokalemia e l'ipomagnesemia dovrebbero essere corretti prima dell'inizio della terapia con Nuedexta e devono essere monitorati durante il trattamento.

Se i pazienti che assumono nuedexta sperimentano sintomi che potrebbero indicare il verificarsi di aritmie cardiache, ad es. La sincope o le palpitazioni nuedexta devono essere interrotte e il paziente è ulteriormente valutato.

Uso concomitante di substrati CYP2D6

La chinidina in Nuedexta inibisce il CYP2D6 nei pazienti in cui il CYP2D6 non è altrimenti geneticamente assente o la sua attività altrimenti inibita farmacologicamente [vedi Cyp2d6 poveri metabolizzatori E Farmacologia clinica ]. Because of this effect on CYP2D6 accumulation of parent drug E/or failure of active metabolite formation may decrease the safety E/or the efficacy of drugs used concomitantly with Nuedexta that are metabolized by CYP2D6 [see Interazioni farmacologiche ].

Vertigini

Nuedexta may cause vertigini [see Reazioni avverse ]. Precautions to reduce the risk of falls should be taken particularly for patients with motor impairment affecting gait or a history of falls. In a controlled trial of Nuedexta 10% of patients on Nuedexta E 5% on placebo experienced vertigini.

Sindrome di Seroton

Se usato con ssRI (come fluoxetina) o antidepressivi triciclici (come clomipramina e imipramina) nuedexta possono causare la sindrome della serotonin con cambiamenti tra cui ipertensione mentale alterata ipertensione irrequietezza dell'ipertermia iperreflessia diaforesi e tremore Interazioni farmacologiche Sovradosaggio ].

Effetti anticolinergici della chinidina

Monitorare per il peggioramento delle condizioni cliniche nella miastenia grave e in altre condizioni che possono essere influenzate negativamente da effetti anticolinergici.

Cyp2d6 poveri metabolizzatori

La componente chinidina di NueDexta ha lo scopo di inibire il CYP2D6 in modo che possa essere raggiunta una maggiore esposizione al destrometorfano rispetto a quando il destrometorfano è somministrato da solo [vedi Uso concomitante di substrati CYP2D6 E Farmacologia clinica ]. Approximately 7-10% of Caucasians E 3-8% of African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates E are classified as poor metabolizers (PMs). The quinidine component of Nuedexta is not expected to contribute to the effectiveness of Nuedexta in PMs but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with Nuedexta.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

In uno studio di cancerogenicità di 26 settimane nel dextrometorfano e chinidina del topo transgenico TG.Rash2 e in combinazione a dosi orali fino a 100/100 mg/kg/giorno non hanno mostrato alcuna prova del potenziale cancerogeno.

In uno studio di cancerogenicità di due anni nei ratti il ​​destrometorfano/chinidina è stato somministrato a dosi orali di 0/0 5/100 20/100 50/100 50/0 0/100 mg/kg/giorno. Non sono stati osservati risultati biologicamente significativi del tumore. La dose più alta testata (50/100 mg/kg/giorno) è circa 12/50 volte la dose umana raccomandata (RHD) di 40/20 mg/giorno su base mg/m².

Mutagenesi

Destrometorfano/quinidine was negative in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Destrometorfano was negative in in vitro (bacterial reverse mutation chromosomal aberration in human lymphocytes) E in vivo (mouse micronucleus) assays.

Chinidina was negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay E in an in vivo mouse micronucleus assay. Chinidina induced chromosomal aberrations in an in vitro chromosomal aberration assay in the presence of metabolic activation.

Compromissione della fertilità

Quando il destrometorfano/chinidina veniva somministrato per via orale (0/0 5/100 15/100 e 50/100 mg/kg/giorno) ai ratti maschi e femmine prima e durante l'accoppiamento e continuano al giorno 7 di gestazione in base alle femmine.

Amministrazione RemDesivir

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati adeguati sul rischio di sviluppo associato all'uso di Nuedexta nelle donne in gravidanza. Negli studi orali condotti su ratti e conigli una combinazione di destrometorfana/chinidina ha dimostrato tossicità dello sviluppo tra cui la teratogenicità (conigli) ed embrioletalità quando viene somministrata agli animali in gravidanza (vedi Dati ).

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%. Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto.

Dati

Dati sugli animali

Quando il destrometorfano/chinidina veniva somministrato per via orale (0/0 5/100 15/100 e 50/100 mg/kg/giorno) ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi embrioni-morti embrionali-fetali sono state osservate a tutti i dosi di ossificazione scheletrica. La dose più bassa testata (5/100 mg/kg/giorno) è circa 1/50 volte la dose umana raccomandata (RHD) di 40/20 mg/giorno su base mg/m². La somministrazione orale ai conigli incinta durante l'organogenesi in due studi separati (0/0 5/60 15/60 e 30/60 mg/kg di giorno; 0/0 5/100 15/100 e 50/100 mg/kg/giorno) ha portato a una maggiore incidenza di malformazioni fetali a tutti, ma il test dose più basso. La dose senza effetto (5/100 mg/kg/giorno) è circa 2/100 volte il RHD su base mg/m².

When dextromethorphan/quinidine was orally administered to female rats during pregnancy and lactation in two separate studies (0/0 5/100 15/100 and 30/100 mg/kg/day; 0/0 5/100 15/100 and 50/100 mg/kg/day) pup survival and pup weight were decreased at all doses and developmental delay was observed in offspring at the mid and high dosi. Non è stata identificata una dose senza effetto per effetti di sviluppo avversi. La dose più bassa testata (5/100 mg/kg/giorno) è di circa 1/50 volte il RHD su base mg/m².

Quando il destrometorfano/chinidina è stato somministrato oralmente (0/0 5/50 15/50 25/50 mg/kg) ai ratti maschi e femmine il giorno post -natale (PND) 7 La dose più alta ha provocato la morte neuronale nel cervello (talamo e medulabata). PND 7 nel ratto corrisponde al terzo trimestre di gestazione durante i primi mesi di vita, ma può estendersi a circa tre anni nell'uomo.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Chinidina is excreted in human milk. It is not known whether destrometorfano is excreted in human milk. There are no data on the effects of quinidine or destrometorfano on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Nuedexta E any potential adverse effects on the breastfed infant from Nuedexta or from the underlying maternal condition.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono stati stabiliti.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti con PBA negli studi clinici di Nuedexta il 14 percento avevano 65 anni e oltre il 2 % era di 75 anni. Studi clinici di Nuedexta non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione renale

L'adeguamento della dose di NueDexta non è richiesto nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata [vedi Farmacologia clinica ]. The pharmacokinetics of Nuedexta have not been evaluated in patients with severe renal impairment; however increases in destrometorfano E/or quinidine levels are likely to be observed.

Compromissione epatica

L'adeguamento della dose di Nuedexta non è richiesto nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica di Nuedexta non è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica; Tuttavia, è probabile che si osservano aumenti dei livelli di destrometorfano e/o chinidina.

Overdose Information for Nuedexta Capsules

La valutazione e il trattamento del sovradosaggio di NueDexta si basano sull'esperienza con i singoli componenti destrometorfani e chinidina. Il metabolismo della componente destrometorfana di Nuedexta è inibito dalla componente di chinidina in modo tale che gli effetti avversi del sovradosaggio dovuti a Nuedexta potrebbero essere più gravi o più persistenti rispetto al sovradosaggio del solo dextrometorfano.

Durante lo sviluppo di combinazioni di dose di NueDexta di destrometorfano/chinidina contenenti una dose di destrometorfana fino a 6 volte più alta e sono state studiate una dose di chinidina più alta. Gli eventi avversi più comuni erano vertigini e mal di testa da lieve a moderata.

Gli effetti avversi più importanti del sovradosaggio di chinidina acuta sono aritmie ventricolari e ipotensione. Altri segni e sintomi del sovradosaggio possono includere la diarrea di vomito diarrea acufene ad alta frequenza perdita dell'udito vertigini Blurred Vision Diplopia Photofobia Confusione e delirio.

Mentre le dosi terapeutiche di chinidina per il trattamento di aritmia cardiaca o malaria sono generalmente 10 volte o più superiori alla dose di chinidina in nuedexta potenzialmente fatale arritmia cardiaca, comprese le torsade che i punti possono verificarsi a esposizioni di chinidine che sono possibili da nuedexta overdose.

Effetti collaterali a lungo termine di Lorazepam

Gli effetti avversi del sovradosaggio di destrometorfano includono nausea che vomito lo stupore coma convulsioni della depressione respiratoria di tachicardia iperexcitabilità e psicosi tossica. Altri effetti avversi includono l'Atassia Nystagmus Dystonia Blurding Vision e i cambiamenti nei riflessi muscolari. Il destrometorfano può causare la sindrome della serotonina e questo rischio viene aumentato per overdose, in particolare se assunto con altri agenti serotonergici SSRI o antidepressivi triciclici.

Trattamento del sovradosaggio

Mentre i livelli sierici di chinidina possono essere misurati il ​​monitoraggio elettrocardiografico dell'intervallo QTC è un predittore migliore dell'aritmia indotta da chinidina. Il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfica emodinamicamente instabile (comprese le torsades de punta) è una cardioversione immediata o se è in atto un pacemaker cardiaco o immediatamente disponibile. Dopo la stimolazione o la cardioversione ulteriore gestione deve essere guidata dalla lunghezza dell'intervallo QTC. I fattori che contribuiscono al prolungamento del QTC (in particolare all'iprokalemia e all'ipomagnesemia) dovrebbero essere ricercati e (se possibile) corretti in modo aggressivo. La prevenzione di torsades ricorrenti de poines può richiedere un ritmo esagerato prolungato o la cauta somministrazione di isoproterenolo (30-150 ng/kg/min).

A causa della possibilità teorica di effetti di prolungamento del QT che potrebbero essere additivi a quelli della chinidina, altre antiaritmiche con le attività di classe I (procainamide) o di classe III dovrebbero (se possibile).

If the post-cardioversion QTc interval is prolonged then the pre-cardioversion polymorphic ventricular tachyarrhythmia was (by definition) torsades de pointes. In this case class Ib antiarrhythmics like lidocaine are unlikely to be of value and other Class I and Class III antiarrhythmics are likely to exacerbate the situation.

Chinidina-induced hypotension that is not due to an arrhythmia is likely to be a consequence of quinidinerelated α-blockade E vasorelaxation. Treatment of hypotension should be directed at symptomatic E supportive measures. Repletion of central volume (Trendelenburg positioning saline infusion) may be sufficient therapy; other interventions reported to have been beneficial in this setting are those that increase peripheral vascular resistance including α-agonist catecholamines (norepinephrine).

Chinidina

Non sono stati segnalati studi adeguati sul carbone attivo somministrato per via orale in overdosi umane di chinidina, ma ci sono dati sugli animali che mostrano un significativo miglioramento dell'eliminazione sistemica a seguito di questo intervento e vi è almeno un caso umano in cui l'emivita di eliminazione della chinidina nel siero è stata apparentemente abbreviata da ripetute lavate gastriche. Il carbone attivo dovrebbe essere evitato se è presente un ileo; La dose convenzionale è di 1 grammo/kg somministrata ogni 2-6 ore come una sospensione con 8 ml/kg di acqua di rubinetto. Sebbene l'eliminazione renale della chinidina potrebbe teoricamente essere accelerata dalle manovre per acidificare l'urina, tali manovre sono potenzialmente pericolose e senza benefici dimostrati. La chinidina non viene utilmente rimossa dalla circolazione per dialisi. A seguito di farmaci per overdose di chinidina che ritardano l'eliminazione della chinidina (inibitori dell'anidrasi carbonica della cimetidina, i diuretici tiazidici) devono essere ritirati se non assolutamente richiesti.

Destrometorfano

Il trattamento del sovradosaggio del destrometorfano deve essere diretto a misure sintomatiche e di supporto.

Controindicazioni for Nuedexta Capsules

Chinidina And Related Drugs

Nuedexta contains quinidine E should not be used concomitantly with other drugs containing quinidine quinine or mefloquine.

Ipersensibilità

Nuedexta is contraindicated in patients with a history of Nuedexta quinine mefloquine or quinidine-induced thrombocytopenia hepatitis bone marrow depression or lupus-like syndrome. Nuedexta is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to destrometorfano (e.g. rash orticaria) [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Mosé

Nuedexta is contraindicated in patients taking monoamine oxidase inhibitors (Mosé) or in patients who have taken Mosé within the preceding 14 days due to the risk of serious E possibly fatal drug interactions including serotonin syndrome. Allow at least 14 days after stopping Nuedexta before starting an MAOI [see Interazioni farmacologiche ].

Cardiovascolare

Nuedexta is contraindicated in patients with a prolonged QT interval congenital long QT syndrome or a history suggestive of torsades de pointes E in patients with heart failure [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Nuedexta is contraindicated in patients receiving drugs that both prolong QT interval E are metabolized by CYP2D6 (e.g. thioridazine E pimozide) as effects on QT interval may be increased [see Interazioni farmacologiche ].

Nuedexta is contraindicated in patients with complete atrioventricular (AV) block without implanted pacemakers or in patients who are at high risk of complete AV block.

Farmacologia clinica for Nuedexta Capsules

Meccanismo d'azione

Destrometorfano (DM) is a sigma-1 receptor agonist E an uncompetitive NMDA receptor antagonist. Chinidina increases plasma levels of destrometorfano by competitively inhibiting cytochrome P450 2D6 which catalyzes a major biotransformation pathway for destrometorfano. The mechanism by which destrometorfano exerts therapeutic effects in patients with pseudobulbar affect is unknown.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto del destrometorfano 30 mg/chinidina 10 mg (per 7 dosi) sul prolungamento del QTC è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco (ad eccezione della moxifloxacina) placebo-e-positivo (400 mg di moxifloxacina). I cambiamenti medi in QTCF erano 6,8 ms per destrometorfano 30 mg/chinidina 10 mg e 9,1 ms per il controllo positivo di riferimento (moxifloxacina). La differenza massima media (95% di confidenza superiore) rispetto al placebo dopo la correzione basale era 10,2 (NULL,6) ms. Questa dose di test è adeguata per rappresentare l'esposizione allo stato stazionario nei pazienti con fenotipo del metabolizzatore esteso CYP2D6.

Gli effetti delle dosi supraterapeutiche di destrometorfano/chinidina (30 mg/30mg e 60 mg/60 mg per 7 dosi) sul prolungamento del QTC sono stati valutati in un braccio di crossover randomizzato in 36 volontari sani. Le differenze massime medie (95% di confidenza superiore) rispetto al placebo dopo la correzione basale erano 10,2 (NULL,6) e 18,4 (NULL,7) ms a seguito di dosi di destrometorfano/chinidina rispettivamente di 30 mg/30 mg e 60/60 mg. Le dosi supraterapeutiche sono adeguate per rappresentare gli aumenti dell'esposizione a causa delle interazioni farmaco-farmaco e delle disfunzioni degli organi.

Farmacocinetica

Nuedexta contains destrometorfano E quinidine both of which are metabolized primarily by liver enzymes. Chinidina’s primary pharmacological action in Nuedexta is to competitively inhibit the metabolism of destrometorfano catalyzed by CYP2D6 in order to increase E prolong plasma concentrations of destrometorfano [see Avvertimenti e PRECAUZIONI E Farmacogenomica ]. Studies were conducted with the individual components of Nuedexta in healthy subjects to determine single-dose E multiple-dose kinetics of orally administered destrometorfano in combination with quinidine. The increase in destrometorfano levels appeared approximately dose proportional when the destrometorfano dose was increased from 20 mg to 30 mg in the presence of 10 mg of quinidine.

Assorbimento

A seguito di dosi di combinazione singola e ripetuta di destrometorfano 30 mg/chinidina 10 mg di destrometorfano/chinidina, i soggetti trattati con un aumento di circa 20 volte nell'esposizione al destrometorfano rispetto al destrometorfano somministrato senza chinidina.

A seguito di dosi ripetute di destrometorfano 30 mg/ chinidina 10 mg e destrometorfano 20 mg/ chinidina 10 mg (nuedexta) Le concentrazioni plasmatiche massime (cmax) di dextromethorphan sono raggiungibili circa 1 ore a 2 ore a 2 ore a 2 ore a 2 ore a 2 ore.

In ampi metabolizzatori significano CMAX e AUC _0-12 I valori di destrometorfano e destrerfano sono aumentati quando le dosi di destrometorfano sono aumentate da 20 a 30 mg; Medio CMAX e AUC _0-12 I valori di chinidina sono apparsi simili.

Il plasma cmax medio di chinidina dopo la co-somministrazione due volte al giorno di destrometorfano 30 mg/chinidina 10 mg in pazienti con PBA era entro l'1 al 3% delle concentrazioni richieste per l'efficacia antiaritmica (da 2 a 5 mcg/ml).

Nuedexta may be taken without regard to meals as food does not affect the exposure of destrometorfano E quinidine significantly.

Distribuzione

Dopo il legame proteico di somministrazione di Nuedexta rimane essenzialmente uguale a quella dopo la somministrazione dei singoli componenti; Il destrometorfano è circa il 60-70% di proteina e la chinidina è circa l'80-89% legata alle proteine.

Metabolismo ed escrezione

Nuedexta is a combination product containing destrometorfano E quinidine. Destrometorfano is metabolized by CYP2D6 E quinidine is metabolized by CYP3A4. After destrometorfano 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers the elimination half-life of destrometorfano was approximately 13 hours E the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours.

Esistono diversi metaboliti idrossilati di chinidina. Il principale metabolita della chinidina è 3 idrossiquinidina. Il 3-idrossimetabolite è considerato almeno la metà come farmacologicamente attiva come chinidina rispetto agli effetti cardiaci come il prolungamento del QT.

Quando il pH delle urine è inferiore a 7 circa il 20% della chinidina somministrata appare invariata nelle urine ma questa frazione scende a un minimo del 5% quando l'urina è più alcalina. La clearance renale comporta sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare attiva moderata dal riassorbimento tubulare (dipendente da pH).

Elenco RX

Popolazioni specifiche

Uso geriatrico

La farmacocinetica del destrometorfano/chinidina non è stata studiata sistematicamente in soggetti anziani (di età> 65 anni) sebbene tali soggetti siano stati inclusi nel programma clinico. Un'analisi farmacocinetica della popolazione di 170 soggetti (148 soggetti <65 years old E 22 subjects ≥ 65 years old) administered destrometorfano 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years E those ≥ 65 years of age.

Uso pediatrico

La farmacocinetica di Nuedexta nei pazienti pediatrici non è stata studiata.

Genere

Un'analisi farmacocinetica della popolazione basata su dati di 109 soggetti (75 maschi; 34 femmine) non ha mostrato differenze di genere apparenti nella farmacocinetica di Nuedexta.

Gara

Un'analisi farmacocinetica della popolazione di razza con 109 soggetti (20 caucasici; 71 ispanici; 18 neri) non ha rivelato differenze razziali apparenti nella farmacocinetica di Nuedexta.

Compromissione renale

In uno studio di una dose di combinazione di destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg due volte al giorno in 12 soggetti con lieve (Clcr 50-80 ml/min) o moderata (Clcr 30-50 ml/min) compromissione renale (ciascuno) rispetto a 9 soggetti sani (abbinati in età e ground di peso ai soggetti con impossibili) Farmacocinetica rispetto a soggetti sani. Pertanto, non è richiesto l'aggiustamento della dose in compromissione renale lieve o moderata. Nuedexta non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale.

Compromissione epatica

In uno studio di una dose di combinazione di destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg due volte al giorno in 12 soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (come indicato dal metodo infantile-pugh; 6 ciascuno) rispetto a 9 soggetti sani (abbinati in età di genere e range di peso per compromettere soggetti in materia di peso). soggetti. La compromissione epatica da lieve a moderata ha avuto scarso effetto sulla farmacocinetica chinidina. I pazienti con compromissione moderata hanno mostrato una maggiore frequenza di eventi avversi. Pertanto, non è richiesto l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, sebbene sia necessario prendere in considerazione un ulteriore monitoraggio delle reazioni avverse. La clearance della chinidina non è influenzata dalla cirrosi epatica sebbene vi sia un aumento del volume di distribuzione che porta ad un aumento dell'emivita di eliminazione. Né il solo destrometorfano né NueDexta sono stati valutati in pazienti con grave compromissione epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

Il potenziale per il destrometorfano e la chinidina per inibire o indurre il citocromo P450 in vitro sono stati valutati nei microsomi umani. Destrometorfano non ha inibito ( <20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Chinidina did not inhibit ( < 30% inhibition) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Chinidina inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC ₅₀ ) di meno di 0,05 microm. Né il destrometorfano né la chinidina hanno indotto CYP1A2 CYP2B6 o CYP3A4 negli epatociti umani a concentrazioni fino a 4,8 microm.

Desipramina (substrato CYP2D6)

Co-somministrazione di destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg con antidepressivo triciclico Desipramina un substrato di CYP2D6 quando la desipramina è stata somministrata a una dose di 25 mg una volta al giorno in 13 volontari sani hanno provocato un aumento di circa 8 volte nell'esposizione alla desipramina a stato stazionario (cmin) rispetto alla dessiprammina data da sola. Pertanto la somministrazione concomitante di NueDexta e farmaci sottoposti a metabolismo del CYP2D6 dovrebbe essere valutata per un adeguato regolazione della dose o un farmaco alternativo se il farmaco concomitante dipende principalmente dal metabolismo del CYP2D6 e ha uno stretto indice terapeutico o se si basa su CYP2D6 per una conversione in una specie attiva [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Paroxetina (inibitore e substrato del CYP2D6)

La co-somministrazione della paroxetina selettiva dell'inibitore del reuptake e una dose di combinazione più elevata di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) è stata studiata in 27 volontari sani. Il gruppo 1 (n = 14) ha ricevuto paroxetina 20 mg una volta al giorno per 12 giorni, seguito dall'aggiunta di destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg due volte al giorno per 8 giorni. Il gruppo 2 (n = 13) ha ricevuto destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg due volte al giorno per 8 giorni seguiti dall'aggiunta di paroxetina 20 mg una volta al giorno per 12 giorni. Esposizione a destrometorfano (AUC _0-12 ) e CMAX è aumentato rispettivamente di 1,5 volte e 1,4 volte e esposizione alla chinidina (AUC _0-12 ) e CMAX è aumentato rispettivamente di 1,4 volte e 1,3 volte e l'esposizione a dextrorphan (AUC _0-12 ) e CMAX è diminuito rispettivamente del 14% e del 18% e l'esposizione di paroxetina (AUC0-24) e CMAX sono aumentate rispettivamente di 2,3 volte e 2,0 volte quando la paroxetina è stata aggiunta alla dose di combinazione di destrometorfano/chinidina a stato stazionario (gruppo 2).

Quando la dose di combinazione di destrometorfano/chinidina è stata aggiunta alla paroxetina a stato stazionario (gruppo 1) L'esposizione alla paroxetina (AUC0-24) e CMAX sono aumentate rispettivamente di 1,7 volte e 1,5 volte mentre il dextrometorfano e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 34% e il 33% e il 34% e il 34% e il 33% di chinidine non hanno cambiato l'esposizione di DEXTRORPHAN (AUC012.

Sulla base di questi risultati quando NueDEXTA è prescritto con farmaci come la paroxetina che inibiscono o sono ampiamente metabolizzati mediante considerazione CYP2D6 dovrebbe essere somministrata per iniziare il trattamento con una dose inferiore. La dose di paroxetina può quindi essere regolata in base alla risposta clinica; Tuttavia non è consigliato un dosaggio superiore a 35 mg/die [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Antagonisti del recettore NMDA (memantina)

È stato condotto uno studio di interazione farmacologica tra una dose di combinazione più elevata di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) e memantina 20 mg/die per studiare le interazioni farmacokinetiche e farmacodinamiche in 52 soggetti sani. Sia il destrometorfano che la memantina sono antagonisti del N -metil-D-aspartato (NMDA) Recettore che potrebbe teoricamente provocare un effetto additivo nei recettori NMDA e potenzialmente una maggiore incidenza di eventi avversi. Non vi era alcuna differenza significativa nelle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e dextrorphan prima e dopo la somministrazione di memantina. Le concentrazioni plasmatiche di chinidina sono aumentate del 20-30% quando la memantina è stata aggiunta al destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg.

Farmacogenomica

La componente di chinidina di NueDexta ha lo scopo di inibire il CYP2D6 in modo da poter ottenere una maggiore esposizione al destrometorfano rispetto a quando viene somministrato il destrometorfano. Circa il 7-10% dei caucasici e il 3-8% degli afroamericani non hanno generalmente la capacità di metabolizzare i substrati del CYP2D6 e sono classificati come PMS. Non si prevede che la componente chinidina di Nuedexta contribuirà all'efficacia di Nuedexta in PMS, ma gli eventi avversi della chinidina sono ancora possibili. In quei pazienti che possono essere a rischio di tossicità significativa a causa della genotipizzazione della chinidina per determinare se si tratta di PMS dovrebbe essere considerato prima di prendere la decisione di trattare con NueDexta [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI E Farmacocinetica ].

Studi clinici

L'efficacia di Nuedexta è stata dimostrata in uno studio su pazienti con effetto pseudobulbar (PBA). Questi pazienti avevano la sclerosi laterale amiotrofica sottostante (SLA) o la sclerosi multipla (SM). Altri studi a dosi più elevate (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) hanno fornito prove di supporto.

Nello studio NueDEXTA, i pazienti con PBA sono stati randomizzati a ricevere NueDexta Dextromethorphan 20 mg/chinidina 10 mg (n = 107) desxtromethorphan 30 mg/chinidina 10 mg (n = 110) o placebo (n = 109) per 12 settimane.

La misura di esito primaria che rideva e gli episodi di pianto (Figura 1) era statisticamente significativamente più basso in ciascun braccio destrometorfano/chinidina rispetto al placebo in base a un'analisi delle somme dei conteggi degli episodi durante la fase in doppio cieco. L'endpoint secondario era il Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS) un questionario di auto-report di sette elementi con 3 elementi che valutano il pianto e 4 valutando le risate. Il CNS-LS è stato analizzato in base alla differenza tra i punteggi medi nel giorno 84 e la linea di base ed è stato anche statisticamente significativamente più basso in ciascun braccio destrometorfano/chinidina rispetto al placebo (Figura 2). Non ci sono state differenze clinicamente importanti tra NueDexta e il braccio da 10 mg di destrometorfano 30 mg/chinidina.

Figura 1: Media Episode PBA Episode per visita

Figura 2: punteggi CNS-LS media meno quadrati per visita

Due ulteriori studi condotti utilizzando una combinazione di dose più elevata di destrometorfano/chinidina (destrometorfano 30 mg/chinidina 30 mg) hanno fornito prove di supporto dell'efficacia di NueDexta. Il primo è stato uno studio di 4 settimane su pazienti con PBA con SLA sottostante e il secondo è stato uno studio di 12 settimane in pazienti con SM sottostante. In entrambi gli studi la misura di risultato primaria CNS-LS e la misura del risultato secondario che ridono e gli episodi di pianto sono stati statisticamente significativamente ridotti dalla combinazione destrometorfana/chinidina.

Informazioni sul paziente per le capsule Nuedexta

Ipersensibilità

Ai pazienti dovrebbe essere consigliato una reazione di ipersensibilità a Nuedexta. I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente cure mediche se sperimentano sintomi indicativi di ipersensibilità dopo aver preso Nuedexta [vedi Controindicazioni Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Effetti cardiaci

Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di consultare immediatamente il proprio operatore sanitario se si sentono svenuti o perdono coscienza. I pazienti dovrebbero essere consigliati per informare il proprio operatore sanitario se hanno una storia personale o familiare di prolungamento del QTC [vedi Controindicazioni Avvertimenti e PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Vertigini

I pazienti dovrebbero essere informati che NueDexta può causare vertigini. Le precauzioni per ridurre il rischio di cadute dovrebbero essere prese in particolare per i pazienti con compromissione motoria che colpisce l'andatura o una storia di cadute [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI Reazioni avverse ].

Interazioni farmacologiche

Informare i pazienti che Nuedexta aumenta il rischio di interazioni avverse ai farmaci. Chiedi ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario su tutti i farmaci che stanno assumendo prima di assumere Nuedexta. Prima di assumere nuovi farmaci, i pazienti dovrebbero dire al proprio operatore sanitario che stanno assumendo Nuedexta [vedi Interazioni farmacologiche ].

Dosaggio

Le istruzioni chiedono ai pazienti di prendere Nuedexta esattamente come prescritto. Istruire i pazienti a non prendere più di 2 capsule in un periodo di 24 ore e di assicurarsi che ci sia un intervallo approssimativo di 12 ore tra le dosi e non di fare una doppia dose dopo aver perso una dose [vedi Dosaggio e amministrazione ].

I pazienti generali non devono condividere o dare nuedexta ad altri anche se hanno gli stessi sintomi perché possono danneggiarli.

Consiglia ai pazienti di contattare il proprio operatore sanitario se i loro sintomi della PBA persistono o peggiorano.

Consiglia ai pazienti di mantenere questo e tutti i farmaci fuori portata di bambini e animali domestici.