Nexavar

Descrizione per nexavar

Nexavar Un inibitore della chinasi è il sale tosilato di sorafenib.

Sorafenib tosilato ha il nome chimico 4- (4- {3- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] ureido} fenossi) n2metilpiridina- 2-carbossammide 4-metilbenzenesulfondata e la sua formula strutturale è:

Tosilato sorafenib è un solido da bianco a giallastro o brunastro con una formula molecolare di c ₂₁ H ₁₆ CLF ₃ N ₄ O ₃ x c ₇ H ₈ O ₃ S e un peso molecolare di 637,0 g/mole. Il tosilato di sorafenib è praticamente insolubile in mezzi acquosi leggermente solubili in etanolo e solubile in PEG 400.

Each red round NEXAVAR film-coated tablet contains sorafenib tosylate (274 mg) equivalent to 200 mg of sorafenib and the following inactive ingredients: croscarmellose sodium microcrystalline cellulose hypromellose sodium lauryl sulphate magnesium stearate polyethylene glycol titanium dioxide and ferric oxide red.

Cosa fa la crema di solfadiazina d'argento

Usi per nexavar

Carcinoma epatocellulare

Nexavar® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile (HCC).

Carcinoma a cellule renali

Il nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzate (RCC).

Carcinoma tiroideo differenziato

Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma tiroideo differenziato progressivo localmente ricorrente o metastatico (DTC) che è refrattario al trattamento con iodio radioattivo.

Dosaggio per nexavar

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di Nexavar è di 400 mg per via orale due volte al giorno senza cibo (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto) fino a quando il paziente non beneficia più clinicamente della terapia o fino alla tossicità inaccettabile.

Modifica del dosaggio per reazioni avverse

Dosaggio consigliato Modifications

Le modifiche del dosaggio raccomandate per le reazioni avverse sono fornite nelle tabelle 1 2 e 3.

Tabella 1: riduzioni della dose consigliate per le reazioni avverse

Tabella 2: modifiche al dosaggio consigliate di nexavar per reazioni avverse

Tabella 3: modifiche del dosaggio consigliate per le tossicità dermatologiche

A seguito del miglioramento della tossicità dermatologica di grado 2 o 3 per il grado 0 o 1 per almeno 28 giorni su una dose ridotta di nexavar, la dose di nexavar può essere aumentata di 1 livello di dose dalla dose ridotta. Circa il 50% dei pazienti che richiedono una riduzione della dose per la tossicità dermatologica dovrebbe soddisfare questi criteri per la ripresa della dose più elevata e circa il 50% dei pazienti che riprendono la dose precedente dovrebbe tollerare la dose più elevata (che mantiene il livello di dose più elevato senza una tossica dermatologica di grado 2 o più elevata).

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse

• 200 mg di sorafenib rotonde di tavolette rivestite di film rosso biconvex debossato con la bayer croce da un lato e 200 dall'altra parte.
• 200 mg di tavolette con pellicola rossa a faccia di biconvex a sfaccettatura rotonda di Sorafenib con la croce di Bayer da un lato e 200 dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Nexavar è fornito in bottiglie di 120:

Tabert a pellicola rossa da 200 mg rotondi debossa con la croce di Bayer da un lato e 200 dall'altra parte. Ndc 50419-488-58

Tablet a pellicola rossa a ghiottoneria sfaccettati da 200 mg a faccia in gamba rossa debossa con la croce di Bayer da un lato e 200 dall'altra parte. Ndc 50419-489-01

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Conservare in un luogo asciutto.

Prodotto per: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Revisionato: agosto 2023

Effetti collaterali fO Nexavar

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Eventi cardiovascolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Emorragia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Ipertensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tossicità dermatologiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Perforazione gastrointestinale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ]
• Lesione epatica indotta da farmaci [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Compromissione della soppressione di TSH in DTC [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

I dati descritti riflettono l'esposizione a Nexavar in 955 pazienti che hanno partecipato a studi controllati con placebo nel carcinoma epatocellulare (n = 297) carcinoma a cellule renali avanzate (n = 451) o carcinoma tiroideo differenziato (n = 207). Il più Comune Le reazioni avverse (≥20%) che sono state considerate correlate al nexavar nei pazienti con HCC RCC o DTC sono l'ipertensione e l'emorragia della reazione cutanea di reazione cutanea al piede a mano ridotta per l'ipertensione e l'emorragia dei dolori addominali.

Carcinoma epatocellulare

La tabella 4 mostra la percentuale di pazienti nello studio Sharp (HCC) che subisce reazioni avverse che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti e a un tasso più elevato nel gruppo trattato con nexavar rispetto a quelli che ricevono placebo.

Tabella 4: reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti e a un tasso più elevato nel braccio nexavar rispetto al braccio placebo - Sharp (HCC)

L'ipertensione è stata riportata nel 9% dei pazienti trattati con nexavar e il 4% di quelli che hanno ricevuto placebo. L'ipertensione di grado 3 è stata riportata nel 4% dei pazienti trattati con Nexavar e nell'1% di quelli che hanno ricevuto placebo.

Emorragia/sanguinamento è stato riportato nel 18% di quelli che hanno ricevuto nexavar e il 20% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. I tassi di sanguinamento di grado 3 e 4 erano anche più elevati nei pazienti che ricevevano placebo (nexavar di grado 3 - 3% e 5% placebo e nexavar di grado 4 - 2% e placebo al 4%). Il sanguinamento da varici esofagei è stato riportato nel 2,4% nei pazienti trattati con Nexavar e il 4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

L'insufficienza renale è stata segnalata in <1% of patients treated with Nexavar E 3% of patients receiving placebo. Clinical pancreatitis was repOted in 1 of 297 Nexavar-treated patients (Grado 2).

Il tasso di reazioni avverse (comprese quelle associate alla malattia progressiva) con conseguente interruzione permanente era simile sia nei pazienti trattati con Nexavar sia in quelli che hanno ricevuto placebo (32% dei pazienti trattati con nexavar e il 35% dei pazienti che hanno ricevuto placebo).

Le anomalie del test di laboratorio riportate in Sharp sono presentate nella Tabella 5.

Tabella 5: anomalie del test di laboratorio riportate in Sharp (HCC)

Carcinoma a cellule renali

La tabella 6 mostra la percentuale di pazienti nello studio del bersaglio (RCC) che presenta reazioni avverse che sono state riportate in almeno il 10% dei pazienti e ad un tasso più elevato nel braccio dei pazienti trattato con nexavar rispetto a quelli che ricevono placebo.

Il tasso di reazioni avverse (comprese quelle associate alla malattia progressiva) con conseguente interruzione permanente era simile sia nei pazienti trattati con Nexavar sia nei pazienti che hanno ricevuto placebo (rispettivamente 10% e 8%).

La pancreatite clinica è stata riportata in 3 su 451 pazienti trattati con nexavar (uno grado 2 e due di grado 4).

Tabella 6: reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti e a un tasso più elevato nel braccio nexavar rispetto al braccio placebo - bersaglio (RCC)

Le anomalie dei test di laboratorio riportate nell'obiettivo sono presentate nella Tabella 7.

Tabella 7: anomalie del test di laboratorio riportate in Target (RCC)

Carcinoma tiroideo differenziato

La sicurezza di Nexavar è stata valutata in decisione in 416 pazienti con carcinoma tiroideo differenziato progressivo differenziato (DTC) al trattamento con iodio radioattivo (RAI) radiocchisi randomizzati a ricevere 400 mg due volte al giorno (n = 207) o abbinarsi al placebo (n = 209) fino a una progressione intuibile o in una doppia blinda [vedere al giorno in nexavar (n = 207) o abbinamento a placebo (n = 209) fino a una progressione intuibile o in una malattia a doppia blusda al giorno. Studi clinici ]. I dati descritti di seguito riflettono un'esposizione mediana a Nexavar per 46 settimane (intervallo da 0,3 a 135). La popolazione esposta a Nexavar era del 50% di maschio e aveva un'età media di 63 anni.

Nel 66% sono state necessarie interruzioni della dose per reazioni avverse nel 66% dei pazienti sottoposti a nexavar e nel 64% dei pazienti sono state necessarie riduzioni della dose. Le reazioni avverse che hanno provocato l'interruzione del trattamento sono state riportate nel 14% dei pazienti trattati con Nexavar rispetto all'1,4% dei pazienti in ricezione del placebo.

La tabella 8 mostra la percentuale di pazienti con DTC che subiscono reazioni avverse a un ritmo più elevato nei pazienti trattati con nexavar rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo nella fase in doppio cieco dello studio sulle decisioni. Le reazioni avverse di grado 3 si sono verificate nel 53% dei pazienti trattati con Nexavar rispetto al 23% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse di grado 4 si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con Nexavar rispetto al 7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Tabella 8: reazioni avverse selezionate che si verificano con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con nexavar [tra la differenza del braccio ≥ 5% (tutti i gradi) ¹ O ≥ 2% (Grades 3 E 4)]

L'aumento relativo per le seguenti anomalie di laboratorio osservate nei pazienti trattati con nexavar rispetto ai pazienti che ricevono placebo nello studio delle decisioni è simile a quello osservato negli studi RCC e HCC: la lipasi amilasi ipokalemia ipofosfatemia neutropenia neutropenia anemia e la trombictopenia. L'ipocalcemia era più frequente e più grave nei pazienti con DTC, in particolare quelli con una storia di ipoparatiroidismo rispetto ai pazienti con RCC o HCC. Altre anomalie di test di laboratorio riportate nella decisione sono presentate nella Tabella 9

Tabella 9: Anomalie del test di laboratorio riportate nella decisione (DTC)

Ulteriori dati da più studi clinici

Le seguenti ulteriori reazioni avverse legate alla droga e anomalie di laboratorio sono state riportate dagli studi clinici di Nexavar ( Molto comune 10% o superiore Comune 1 a meno del 10% Insolito 0,1% a meno dell'1% Raro Meno dello 0,1 %):

Cardiovascolare: Comune : insufficienza cardiaca congestizia*† ischemia miocardica e/o infarto Insolito : crisi ipertensiva* Raro : Prolungamento QT*

Dermatologico: Molto comune : Eritema Comune : dermatite esfoliativa acne arrossamento follicolite ipercheratosi Insolito : Eczema eritema multiforme

Digestivo: Molto comune : aumento della lipasi aumentata amilasi Comune : Mucosite stomatite (compresa la bocca secca e la glossodinia) Dispepsia Disfagia Reflusso gastrointestinale Insolito : perforazioni gastrointestinali gastrite da pancreate* colangite da colecistite

Si noti che le elevazioni in lipasi sono Molto comune (41% vedi sotto); Una diagnosi di pancreatite non dovrebbe essere fatta esclusivamente sulla base di valori di laboratorio anormali

Disturbi generali: Molto comune : emorragia di infezione (incluso il tratto gastrointestinale* e respiratorio* e Insolito I casi di emorragia cerebrale*) Dolore di astenia (incluso il dolore osseo e tumore) Pyrexia diminuiva appetito Comune : malattia simile all'influenza

Ematologico: Molto comune : Linfopenia Leucopenia Comune : anemia neutropenia trombocitopenia Insolito : INR anormale

Mucinex Blue and White Pill 600

Disturbi epatobiliari : Raro : lesione epatica indotta da farmaci (incluso insufficienza epatica e morte)

Ipersensibilità: Insolito : reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni cutanee e orticaria) reazione anafilattica

Metabolico e nutrizionale : Molto comune : ipofosfichemia Comune : aumenti transitori delle transaminasi ipocalcemia iponatriemia ipotiroidismo Insolito : aumento transitorio di disidratazione nell'ipertiroidismo alcalino fosfatasi ha aumentato la bilirubina (incluso l'ittero)

Muscoloscheletrico: Molto comune : Artralgia Comune : spasmi muscolari della mialgia

Sistema nervoso e psichiatrico: Comune : Depressione disgeusia Insolito : leucoencefalopatia posteriore reversibile dell'acufene*

Renale e genitourinario: Comune : proteinuria insufficienza renale Raro : sindrome nefrotica

Riproduttivo: Comune : disfunzione erettile Insolito : ginecomastia

Respiratorio: Comune : Rhinorrea Insolito : eventi interstiziali simili a malattie polmonari (include segnalazioni di polmonite da radiazione polmonite polmonite da polmonite da polmonite interstiziale e infiammazione polmonare)

Inoltre, le seguenti reazioni avverse significative dal punto di vista medico erano Insolito Durante gli studi clinici di Nexavar: aritmia transitoria di attacco ischemico e tromboembolia. Per queste reazioni avverse la relazione causale con il nexavar non è stata stabilita.

*Le reazioni avverse possono avere un risultato pericoloso per la vita o fatale.

† riportato nell'1,9% dei pazienti trattati con nexavar (n = 2276).

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Nexavar. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sangue e linfatici: Microangiopatia trombotica (TMA)

Dermatologico: Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (dieci)

Ipersensibilità: Angiedema

Muscoloscheletrico: Rabdomiolisi osteonecrosi della mascella

Respiratorio: Eventi interstiziali simili a malattie polmonari (che possono avere un risultato potenzialmente letale o fatale)

Vascolare: Dissezioni e rottura arteriose (comprese aortiche) aneurismi

Interazioni farmacologiche fO Nexavar

Effetto di altri farmaci su Nexavar

Forti induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di nexavar con rifampino un forte induttore di CYP3A4 ha ridotto l'AUC media di sorafenib che può ridurre l'attività antitumorale [vedi Farmacologia clinica ]. Evitare l'uso concomitante di Nexavar con forti induttori del CYP3A4 quando possibile perché questi farmaci possono ridurre l'esposizione sistemica a sorafenib.

Neomicina

L'uso concomitante di nexavar con neomicina ha ridotto l'AUC media di sorafenib che può ridurre l'attività antitumorale. Evita l'uso concomitante di nexavar con neomicina. Gli effetti di altri antibiotici sulla farmacocinetica di sorafenib non sono stati studiati [vedi Farmacologia clinica ].

Uso concomitante di warfarin

L'uso concomitante di nexavar e warfarin può aumentare il rischio di sanguinamento o aumentare l'INR. Monitorare INR e per episodi di sanguinamento clinico in pazienti che assumono warfarin mentre ricevono nexavar [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Nexavar is associated with QTc interval prolongation. Avoid coadministration of Nexavar with medicinal products with a known potential to prolong QT/QTc interval [see Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Nexavar

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Nexavar

Eventi cardiovascolari

Nello studio acuto (HCC) l'incidenza di ischemia/infarto cardiaco era del 2,7% nei pazienti trattati con nexavar rispetto all'1,3% in quelli che ricevono placebo; Nello studio Target (RCC), l'incidenza di ischemia/infarto cardiaco era più elevata nel gruppo trattato con nexavar (NULL,9%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (NULL,4%) e nella decisione (DTC) studiano l'incidenza di ischemia cardiaca/infarto era l'1,9% nel gruppo trattato nexavar rispetto allo 0% nei pazienti che riceveva il placebo. I pazienti con malattia coronarica instabile o recente infarto del miocardio sono stati esclusi da questo studio. In molteplici studi clinici l'insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata nell'1,9% dei pazienti trattati con Nexavar (n = 2276) [vedi Reazioni avverse ].

Prendi in considerazione l'interruzione temporanea o permanente del nexavar nei pazienti che sviluppano eventi cardiovascolari [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Emorragia

Un aumentato rischio di sanguinamento può verificarsi dopo la somministrazione di Nexavar. Nello studio Sharp (HCC) i tassi di sanguinamento dalle varici esofagee (NULL,4% e 4%) e di sanguinamento con un risultato fatale da qualsiasi sito (NULL,4% e 4%) erano simili nei pazienti ricchi di nexavar e quelli che ricevono il placebo rispettivamente. Nello studio del bersaglio (RCC) è stato riportato nel 15,3% dei pazienti nel gruppo trattato con Nexavar e nell'8,2% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. L'incidenza del sanguinamento di grado 3 e 4 è stata rispettivamente del 2% e dello 0% nei pazienti trattati con nexavar e 1,3% e 0,2% rispettivamente in quelli che hanno ricevuto placebo. C'era un'emorragia fatale in ciascun gruppo di trattamento nello studio Target (RCC). Nella decisione (DTC) lo studio è stato riportato nel 17,4% dei pazienti trattati con Nexavar e il 9,6% di quelli che hanno ricevuto placebo; Tuttavia, l'incidenza del sanguinamento di grado 3 era simile (1% e 1,4%) nei pazienti trattati con Nexavar e in quelli che ricevono placebo.

Se un sanguinamento richiede un intervento medico, considera l'interruzione permanente di Nexavar [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Due to the potential risk of bleeding treat tracheal bronchial E esophageal infiltration with local therapy priO to administering Nexavar in patients with DTC.

Ipertensione

Nello studio Sharp (HCC) ipertensione è stata riportata nel 9,4% dei pazienti trattati con Nexavar e nel 4,3% dei pazienti in ricezione del placebo. Nel bersaglio (RCC) è stato riportato l'ipertensione dello studio nel 16,9% dei pazienti trattati con Nexavar e l'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Nella decisione (DTC), lo studio è stato riportato nel 40,6% dei pazienti trattati con Nexavar e nel 12,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. L'ipertensione era generalmente da lieve a moderata si è verificata all'inizio del trattamento ed è stata gestita con terapia antiipertensiva standard. La discontinuazione permanente dovuta all'ipertensione si è verificata in 1 su 297 pazienti trattati con nexavar nello studio Sharp (HCC) 1 di 451 pazienti trattati con nexavar nello studio bersaglio (RCC) e 1 su 207 pazienti trattati con Nexavar nella decisione (DTC).

Monitorare la pressione sanguigna settimanalmente durante le prime 6 settimane di Nexavar. Successivamente monitorare la pressione sanguigna e trattare l'ipertensione, se necessario secondo la pratica medica standard. In caso di ipertensione grave o persistente nonostante l'istituzione di terapia antiipertensiva, considera l'interruzione temporanea o permanente del nexavar [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dermatologiche

Reazione della pelle del piede manuale E eruzione cutanea represent the most Comune Reazioni avverse attribuite a Nexavar. La reazione cutanea erulata e piede a mano sono generalmente di grado 1 e 2 e generalmente appaiono durante le prime sei settimane di trattamento con Nexavar. L'interruzione permanente della terapia dovuta alla reazione cutanea dei piedi a mano si è verificata in 4 (NULL,3%) di 297 pazienti trattati con Nexavar con HCC 3 (NULL,7%) di 451 pazienti trattati con Nexavar con RCC e 11 (NULL,3%) di 207 pazienti trattati con DTC.

La gestione delle tossicità dermatologiche può includere terapie topiche per l'interruzione temporanea del trattamento e/o una dose di riduzione della dose di nexavar o in casi gravi o persistenti interruzione permanente di nexavar [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Sono stati segnalati gravi tossicità dermatologiche tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci). Questi casi possono essere pericolosi per la vita. Interrompere il nexavar se si sospetta SJS o dieci.

Gastrointestinale PerfOation

Gastrointestinale perfOation has been repOted in less than 1% of patients taking Nexavar. In some cases this was not associated with apparent intra-abdominal tumO. In the event of a gastrointestinal perfOation permanently discontinue Nexavar.

Aumento del rischio di sanguinamento con un uso concomitante di warfarin

Sanguinamento raro o elevazioni nel rapporto internazionale normalizzato (INR) sono stati segnalati in alcuni pazienti che hanno assunto warfarin mentre era su Nexavar. Monitorare i pazienti che assumono regolarmente warfarin concomitanti per i cambiamenti nei tempi di protrombina (PT) INR o episodi di sanguinamento clinico.

Rischio di guarigione della ferita compromessa

La guarigione della ferita compromessa può verificarsi in pazienti che ricevono farmaci che inibiscono la via di segnalazione VEGF. Pertanto Nexavar ha il potenziale per influenzare negativamente la guarigione delle ferite.

Trattenere Nexavar per almeno 10 giorni prima della chirurgia elettiva. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante e fino a quando non è stata un'adeguata guarigione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa di Nexavar dopo la risoluzione delle complicanze di guarigione delle ferite.

Aumento della mortalità osservata con Nexavar somministrato in combinazione con carboplatino/paclitaxel e gemcitabina/cisplatino nel carcinoma polmonare a cellule squamose

In a subset analysis of two randomized controlled trials in chemo-naive patients with Stage IIIB-IV non-small cell lung cancer patients with squamous cell carcinoma experienced higher mortality with the addition of NEXAVAR compared to those treated with carboplatin/paclitaxel alone (HR 1.81; 95% CI 1.19 2.74) and gemcitabine/cisplatin alone (HR 1.22; 95% CI 0,82 1,80). L'uso di nexavar in combinazione con carboplatino/paclitaxel è controindicato nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose.

Nexavar in combination with gemcitabine/cisplatin is not recommended in patients with squamous cell lung cancer. The safety E effectiveness of Nexavar has not been established in patients with non-small cell lung cancer.

Prolungamento dell'intervallo di QT

Nexavar can prolong the QT/QTc interval. QT/QTc interval prolongation increases the risk fO ventricular arrhythmias.

Evitare il nexavar nei pazienti con sindrome di QT lunga congenita. Monitorare elettroliti e elettrocardiogrammi in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Bradyarritmie farmacole noti per prolungare l'intervallo QT tra cui antiaritmica di classe IA e III. Anomalie dell'elettroliti corretti (calcio di potassio di magnesio). Interrompere nexavar se l'intervallo QTC è superiore a 500 millisecondi o per un aumento rispetto al basale di 60 millisecondi o superiore [vedi Farmacologia clinica ].

Lesioni epatiche indotte dal farmaco

L'epatite indotta da sorafenib è caratterizzata da un modello epatocellulare di danno epatico con significativi aumenti delle transaminasi che possono provocare insufficienza epatica e morte. Possono anche verificarsi aumenti di bilirubina e INR. L'incidenza di gravi lesioni epatiche indotte dal farmaco definite come livelli di transaminasi elevati superiori a 20 volte il limite superiore di aumenti normali o transaminasi con sequele cliniche significative (ad esempio ascite INR elevate fatali o trapianto) era due di 3357 pazienti (NULL,06%) in un database globale di monoterapia.

Monitorare regolarmente i test della funzione epatica. In caso di transaminasi significativamente aumentate senza spiegazioni alternative come l'epatite virale o il progresso della malignità sottostante interrompere il nexavar [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Sulla base del suo meccanismo d'azione e dei risultati negli animali, il nexavar può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Sorafenib ha causato tossicità da embrione-fete negli animali alle esposizioni materne che erano significativamente inferiori rispetto alle esposizioni umane alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Consiglia alle donne in gravidanza e alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Nexavar. Consiglia ai pazienti di sesso maschile con partner femminili di potenziale riproduttivo e partner in gravidanza di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di nexavar [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione della soppressione dell'ormone stimolante la tiroide nel carcinoma tiroideo differenziato

Nexavar impairs exogenous thyroid suppression. In the DECISION (DTC) study 99% of patients had a baseline thyroid stimulating hOmone (TSH) level less than 0.5 mU/L. Elevation of TSH level above 0.5 mU/L was observed in 41% of Nexavar-treated patients as compared with 16% of those receiving placebo patients. FO patients with impaired TSH suppression while receiving Nexavar the median maximal TSH was 1.6 mU/L E 25% had TSH levels greater than 4.4 mU/L.

Monitorare i livelli di TSH mensile e regolare i farmaci di sostituzione della tiroide in base alle esigenze nei pazienti con DTC.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura dei pazienti approvata dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Eventi cardiovascolari

Discutere con i pazienti che durante il trattamento nexavar sono stati segnalati ischemia cardiaca e/o infarto e insufficienza cardiaca congestizia Avvertimenti e precauzioni ].

Sanguinamento

Informare i pazienti che il nexavar può aumentare il rischio di sanguinamento e che dovrebbero segnalare prontamente eventuali episodi di sanguinamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Informare i pazienti che sanguinamento o elevazioni nel rapporto internazionale normalizzato (INR) sono stati segnalati in alcuni pazienti che hanno assunto warfarin mentre su nexavar e che il loro INR dovrebbe essere monitorato regolarmente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipertensione

Informare i pazienti che l'ipertensione può svilupparsi durante il trattamento con nexava, specialmente durante le prime sei settimane di terapia e che la pressione arteriosa dovrebbe essere monitorata regolarmente durante il trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Reazioni cutanee

Consiglia ai pazienti della possibile insorgenza di reazione cutanea e cutanei durante il trattamento con nexava e contromisure appropriate [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gastrointestinale PerfOation

Consiglio ai pazienti che sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale in pazienti che assumono nexavar [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Rischio di guarigione della ferita compromessa

Consiglia ai pazienti che Nexavar può compromettere la guarigione delle ferite. Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario di qualsiasi procedura chirurgica pianificata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Prolungamento dell'intervallo di QT

Informare i pazienti con una storia di intervallo QT prolungato che il nexavar può peggiorare la condizione [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Lesioni epatiche indotte dal farmaco

Informare i pazienti che il nexavar può causare epatite che può provocare insufficienza epatica e morte. Consiglia ai pazienti che i test di funzionalità epatica dovrebbero essere monitorati regolarmente durante il trattamento e segnalare segni e sintomi dell'epatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine di informare il proprio operatore sanitario se sono incinte o rimangono incinte. Informare i pazienti femminili del rischio per un feto e una potenziale perdita di gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Nexavar E fO 6 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential O who are pregnant to use effective contraception during treatment with Nexavar E fO 3 months after receiving the last dose of Nexavar [see Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia ai pazienti di non allattare al seno mentre prendono il nexavar e per 2 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose di nexavar [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Dosi mancate

Istruire ai pazienti che se una dose di nexavar è persa, la dose successiva dovrebbe essere presa al momento regolarmente programmato e non raddoppiare la dose. Chiedere ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se assumono troppo Nexavar.

Effetti collaterali di Garcinia Cambogia XT

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gli studi di cancerogenicità non sono stati condotti con sorafenib. Sorafenib era clastogenico quando testato in un test a cellule di mammifero in vitro (ovaio del criceto cinese) in presenza di attivazione metabolica. Sorafenib non era mutageno nel test delle cellule batteriche di Ames in vitro o clastogenico in un test di micronucleo in topo in vivo. Un intermedio nel processo di produzione che è presente anche nella sostanza droga finale ( <0.15%) was positive fO mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test) when tested independently.

Non sono stati condotti studi specifici con sorafenib per valutare l'effetto sulla fertilità. Tuttavia, i risultati degli studi sulla tossicità a dose ripetuta suggeriscono che esiste un potenziale per sorafenib per compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità. Sono stati osservati molteplici effetti avversi negli organi riproduttivi maschili e femminili con il ratto più suscettibile dei topi o dei cani. Cambiamenti tipici nei ratti consistevano in atrofia testicolare o degenerazione della degenerazione dell'epididimo prostata e delle vescicole seminali necrosi centrale della lutea corpora e arrestato lo sviluppo follicolare. Gli effetti correlati a sorafenib sugli organi riproduttivi dei ratti sono stati manifestati a dosi orali giornaliere ≥ 5 mg/kg (30 mg/m²). Questa dose si traduce in un'esposizione (AUC) che è circa 0,5 volte l'AUC nei pazienti alla dose umana raccomandata. I cani hanno mostrato degenerazione tubolare nei testicoli a 30 mg/kg/giorno (600 mg/m²/giorno). Questa dose si traduce in un'esposizione che è circa 0,3 volte l'AUC alla dose umana raccomandata. L'oligospermia è stata osservata nei cani a 60 mg/kg/die (1200 mg/m²/giorno) di sorafenib.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato sui risultati degli studi sugli animali e sul suo meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] Nexavar può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono dati disponibili nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato alla droga. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di sorafenib a ratti e conigli in gravidanza durante il periodo di organogenesi ha provocato tossicità embriose-fetali alle esposizioni materne che erano significativamente inferiori rispetto alle esposizioni umane alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno (vedi Dati ). Advise pregnant women E females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi sulla riproduzione degli animali Sorafenib era texalogenica teratogena e indotta embrione-fetale (incluso un aumento dei ritardatari di perdita di impianto post-impianto durante il peso scheletico e il peso fetale ritardato) quando somministrato per via orale a ratti in gravidanza e conigli durante il periodo di organogenesi. Gli effetti si sono verificati a dosi considerevolmente al di sotto della dose umana raccomandata di 400 mg due volte al giorno (circa 500 mg/m²/giorno sulla base della superficie corporea). Sono stati osservati effetti avversi a sviluppo intrauterino a dosi> 0,2 .Mg/kg/giorno (NULL,2 mg/m²/giorno) nei ratti e ≥0,3 mg/kg/giorno (≥3,6 mg/m²/giorno) nei conigli. Queste dosi provocano esposizioni (AUC) che sono circa 0,008 volte l'AUC nei pazienti alla dose raccomandata.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di sorafenib o sui suoi metaboliti nel latte umano o sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Sorafenib era presente nel latte di ratti in allattamento (vedi Dati ). Because of the potential fO serious adverse reactions in a breastfed child from Nexavar advise women not to breastfeed during treatment with Nexavar E fO 2 weeks after the last dose.

Dati

Dati sugli animali

Dopo la somministrazione di sorafenib radiomarcati ai ratti Wistar in allattamento, circa il 27% della radioattività è stato secreto nel latte. Il rapporto AUC del latte a plasma era di circa 5: 1.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Nexavar may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima dell'inizio di Nexavar.

Contraccezione

Femmine

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Nexavar.

Maschi

Sulla base della genotossicità e dei risultati negli studi sulla riproduzione degli animali consigliano ai maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo e partner in gravidanza a utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Nexavar e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Nexavar [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Tossicologia non clinica ].

Infertilità

Maschi

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, il nexavar può compromettere la fertilità nei maschi di potenziale riproduttivo [vedi Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Nexavar non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Dati di tossicità per animali giovanili

Ripetere il dosaggio di sorafenib a cani giovani e in crescita ha provocato un ispessimento irregolare della piastra di crescita femorale a dosi quotidiane di sorafenib ≥600 mg/m² (circa 0,3 volte l'AUC all'ipocellularità raccomandata alla dosaggio di una dentelcini alla dentatura della dente mg/m²/giorno. Effetti simili non sono stati osservati nei cani adulti quando dosati per 4 settimane o meno.

Uso geriatrico

In totale, il 59% dei pazienti con HCC trattati con nexavar aveva 65 anni di età e il 19% aveva 75 anni. In totale il 32% dei pazienti con RCC trattati con nexavar aveva 65 anni di età o più e il 4% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra i pazienti più anziani e più giovani e altre esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Compromissione renale

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve moderata o grave compromissione renale che non sono in dialisi. La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata in pazienti che sono in dialisi [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. La farmacocinetica di sorafenib non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (infantile-pugh C) [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per nexavar

Le reazioni avverse osservate ad una dose di 800 mg due volte al giorno (2 volte la dose raccomandata) erano principalmente diarrea e dermatologica. Non sono disponibili informazioni sui sintomi del sovradosaggio acuto negli animali a causa della saturazione dell'assorbimento negli studi di tossicità acuta orale condotti negli animali.

In caso di sospetti overdose trattengono il nexavar e l'Istituto di supporto di supporto.

Controindicazioni per Nexavar

• Nexavar is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to sOafenib O any other component of Nexavar.
• Nexavar in combination with carboplatin E paclitaxel is contraindicated in patients with squamous cell lung cancer [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica fO Nexavar

Meccanismo d'azione

Sorafenib è un inibitore della chinasi che riduce la proliferazione delle cellule tumorali in vitro. È stato dimostrato che sorafenib inibisce multipli intracellulari (BRAF C-CRAF e BRAF mutante) e chinasi di superficie cellulare (kit flt- 3 rett ret/ptc VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 e PDGFR-β). Si ritiene che molte di queste chinasi siano coinvolte nell'angiogenesi di segnalazione delle cellule tumorali e nell'apoptosi. Sorafenib ha inibito la crescita tumorale di xenotrapianti tumorali HCC RCC e DTC nei topi immunocompromessi. Le riduzioni dell'angiogenesi del tumore sono state osservate in modelli di HCC e RCC al momento del trattamento con sorafenib e sono stati osservati aumenti dell'apoptosi tumorale in modelli di HCC RCC e DTC.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Nexavar 400 mg due volte al giorno sull'intervallo di QTC è stato valutato in uno studio non randomizzato con etichette aperte multicentrica in 53 pazienti con carcinoma avanzato. Non sono state rilevate grandi cambiamenti negli intervalli di QTC medi (ovvero> 20 ms) dal basale. Dopo un ciclo di trattamento di 28 giorni è stato osservato il più grande cambio di intervallo di QTC di 8,5 ms (limite superiore di intervallo di confidenza al 90% a due lati 13,3 ms) a 6 ore dopo la dose al giorno 1 del ciclo 2 [vedi Avvertimenti e precauzioni Interazioni farmacologiche ].

Farmacocinetica

Dosi multiple di nexavar per 7 giorni hanno comportato un accumulo da 2,5 a 7 volte rispetto a una singola dose. Le concentrazioni plasmatiche di sorafenib allo stato stazionario sono state raggiunte entro 7 giorni con un rapporto di picco-trattamento di concentrazioni medie inferiori a 2.

Le concentrazioni di stato stazionario di sorafenib dopo la somministrazione di nexavar 400 mg due volte al giorno sono state valutate nei pazienti con DTC RCC e HCC. I pazienti con DTC hanno concentrazioni medie di stato stazionario che sono 1,8 volte più alte rispetto ai pazienti con HCC e 2,3 volte più alti rispetto a quelli con RCC. Il motivo dell'aumento delle concentrazioni di sorafenib nei pazienti con DTC non è noto.

CMAX medio e AUC sono aumentati meno che proporzionalmente oltre dosi orali di 400 mg somministrate due volte al giorno.

Assorbimento

Dopo la somministrazione di compresse di nexavar, la biodisponibilità relativa media è stata del 38% rispetto a una soluzione orale. Dopo la somministrazione orale sorafenib ha raggiunto i livelli plasmatici di picco in circa 3 ore.

Effetti del cibo

Con un pasto a grasso moderato (30% di grasso; 700 calorie) la biodisponibilità era simile a quella nello stato a digiuno. Con un pasto ricco di grassi (50% di grasso; 900 calorie) la biodisponibilità è stata ridotta del 29% rispetto a quella nello stato a digiuno.

Distribuzione

Il legame in vitro di sorafenib alle proteine ​​plasmatiche umane era del 99,5%.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione di sorafenib era di circa 25-48 ore.

Metabolismo

Sorafenib subisce il metabolismo ossidativo da parte del CYP3A4 epatico e la glucuronidazione di UGT1A9.

Escrezione

Sorafenib rappresentava circa 70 € 85% degli analiti circolanti nel plasma allo stato stazionario. Sono stati identificati otto metaboliti di sorafenib di cui 5 sono stati rilevati nel plasma. Il principale metabolita circolante di sorafenib l'ossido di N-ossido di piridina che comprende circa il 9% del 9% degli analiti circolanti nello stato stazionario ha mostrato una potenza in vitro simile a quella di sorafenib.

Dopo la somministrazione orale di una dose di 100 mg di una formulazione di soluzione di sorafenib, il 96% della dose è stato recuperato entro 14 giorni con il 77% della dose escreta nelle feci e il 19% della dose escreta nelle urine come metaboliti glucuronidati. Sorafenib invariato che rappresenta il 51% della dose è stato trovato nelle feci ma non nelle urine.

Popolazioni specifiche

Uno studio della farmacocinetica di sorafenib ha indicato che l'AUC media di sorafenib negli asiatici (n = 78) era inferiore del 30% rispetto ai bianchi (n = 40). Il sesso e l'età non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sorafenib.

Pazienti con compromissione renale

Lieve (CLCR 50-80 ml/min) moderato (CLCR 30 - <50 mL/min) E severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment do not affect the pharmacokinetics of sOafenib [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione epatica

Mild (Child-Pugh A) e Moderate (Child-Pugh B) DEPATICA Epatica non influisce sulla farmacocinetica di sorafenib [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche Studies

Effetto di forti inibitori del CYP3A4 su sorafenib

Il ketoconazolo Un forte inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P somministrati a una dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni non ha alterato l'AUC media di una singola dose orale di nexavar 50 mg in soggetti sani.

Effetto di forti induttori del CYP3A4 su sorafenib

L'uso concomitante di nexavar con rifampina somministrato alla dose di 600 mg una volta al giorno per 5 giorni con una singola dose orale di nexavar 400 mg in volontari sani ha comportato una riduzione del 37% dell'AUC media di Sorafenib.

Effetto della neomicina su sorafenib

Neomicina administered as an Oal dose of 1 g three times daily fO 5 days decreased the mean AUC of sOafenib by 54% in healthy subjects administered a single Oal dose of Nexavar 400 mg.

Effetto di sorafenib su altri farmaci

Nexavar 400 mg twice daily fO 28 days did not increase the systemic exposure of concomitantly administered midazolam (CYP3A4 substrate) dextromethOphan (CYP2D6 substrate) E omeprazole (CYP2C19 substrate) [see Farmacologia clinica ].

Farmaci che aumentano il pH gastrico

La solubilità acquosa di sorafenib dipende dal pH con un pH più elevato con una solubilità inferiore. Tuttavia, omeprazolo un inibitore della pompa protonica somministrato alla dose di 40 mg una volta al giorno per 5 giorni non ha comportato un cambiamento clinicamente significativo nell'esposizione a dose singola sorafenib.

Studi in vitro

Sorafenib ha inibito in modo competitivo CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP3A4 in vitro. Tuttavia Nexavar 400 mg due volte al giorno per 28 giorni con substrati di CYP3A4 CYP2D6 e CYP2C19 non hanno aumentato l'esposizione sistemica di questi substrati [vedi Interazioni farmacologiche ].

Sorafenib non ha aumentato le attività del CYP1A2 e del CYP3A4, suggerendo che è improbabile che Sorafenib induca il CYP1A2 o il CYP3A4 nell'uomo.

Sorafenib inibisce la glucuronidazione da parte di UGT1A1 e UGT1A9 in vitro. Nexavar potrebbe aumentare l'esposizione sistemica di farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati UGT1A1 o UGT1A9.

Sorafenib ha inibito la glicoproteina P in vitro. Il nexavar potrebbe aumentare le concentrazioni di farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati di glicoproteine ​​P.

Studi clinici

Carcinoma epatocellulare

Lo studio Sharp (HCC) (NCT00105443) è stato uno studio internazionale randomizzato a doppio cieco a doppio cieco controllato con placebo in pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile. La sopravvivenza globale era l'endpoint primario. Un totale di 602 pazienti sono stati randomizzati; 299 a Nexavar 400 mg due volte al giorno e 303 al placebo abbinato. Tutti i 602 soggetti randomizzati sono stati inclusi nella popolazione ITT per le analisi di efficacia.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia basale erano simili tra le braccia di Nexavar e Placebo per quanto <1% vs. <1%; stage II: 10.4% vs. 8.3%; stage III: 37.8% vs. 43.6%; stage IV: 50.8% vs. 46.9%) absence of both macroscopic vascular invasion E extrahepatic tumO spread (30.1% vs. 30.0%) E Barcelona Clinic Liver Cancer stage (stage B: 18.1% vs. 16.8%; stage C: 81.6% vs. 83.2%; stage D: <1% vs. 0%). Liver impairment by Child-Pugh scOe was comparable between the Nexavar E placebo arms (Class A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Only one patient with Child-Pugh class C was entered. PriO treatments included surgical resection procedures (19.1% vs. 20.5%) locOegional therapies (including radiofrequency ablation percutaneous ethanol injection E transarterial chemoembolization; 38.8% vs. 40.6%) radiotherapy (4.3% vs. 5.0%) E systemic therapy (3.0% vs. 5.0%).

La sperimentazione è stata interrotta per l'efficacia a seguito di una seconda analisi intermedia pre-specificata per la sopravvivenza che mostra un vantaggio statisticamente significativo per Nexavar sul placebo per la sopravvivenza globale (HR: 0,69 p = 0,00058) (vedere la Tabella 10 e la Figura 1). Questo vantaggio era coerente in tutti i sottoinsiemi analizzati.

L'analisi finale del tempo per la progressione del tumore (TTP) basata sui dati di un momento precedente (mediante revisione radiologica indipendente) è stata significativamente più lunga nel braccio nexavar (HR: 0,58 p = 0,000007) (vedere la Tabella 10).

Tabella 10: risultati di efficacia da Sharp (HCC)

Figura 1: curva Kaplan-Meier della sopravvivenza globale in Sharp (HCC) (popolazione intenzione a trattamento)

Carcinoma a cellule renali

La sicurezza e l'efficacia di Nexavar nel trattamento del carcinoma a cellule renali avanzate (RCC) sono state studiate nei seguenti due studi clinici controllati randomizzati.

BERSAGLIO

BERSAGLIO (NCT00073307) was an international multicenter rEomized double blind placebo-controlled trial in patients with advanced renal cell carcinoma who had received one priO systemic therapy. Primary study endpoints included overall survival E progression-free survival (PFS). TumO response rate was a secondary endpoint. The PFS analysis included 769 patients per protocol stratified by MSKCC (MemOial Sloan Kettering Cancer Center) prognostic risk categOy (low O intermediate) E country E rEomized to Nexavar 400 mg twice daily (N = 384) O to placebo (N = 385).

La tabella 11 riassume le caratteristiche demografiche e della malattia della popolazione dello studio analizzata. I dati demografici di base e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciati per entrambi i gruppi di trattamento. Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di RCC alla randomizzazione era rispettivamente di 1,6 e 1,9 anni per le armi Nexavar e Placebo.

Tabella 11: caratteristiche demografiche e malattie - Target (RCC)

La sopravvivenza libera da progressione definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione o alla morte per qualsiasi causa che si è verificata in precedenza è stata valutata mediante revisione radiologica indipendente in cieco usando criteri RECIST. La Figura 2 mostra curve Kaplan-Meier per PFS. L'analisi PFS si basava su un test log-rank a due lati stratificato dalla categoria di rischio prognostico MSKCC e dal paese.

Figura 2: Curve Kaplan-Meier per sopravvivenza libera da progressione â € Target (RCC)

Nota: le risorse umane provengono dal modello di regressione di Cox con le seguenti covariate: categoria di rischio prognostico MSKCC e paese. Il valore p è di test log-rank a due lati stratificati dalla categoria di rischio prognostico MSKCC e dal paese.

La PFS mediana per i pazienti randomizzata a Nexavar era di 167 giorni rispetto a 84 giorni per i pazienti randomizzati al placebo. Il rapporto di pericolo stimato (rischio immediato di progressione o morte con nexavar rispetto al placebo) era 0,44 (IC al 95%: 0,35 0,55).

Una serie di sottogruppi di pazienti è stata esaminata nelle analisi univariate esplorative di PFS. I sottoinsiemi includevano l'età superiore o inferiore a 65 anni ECOG PS 0 o 1 MSKCC Categoria di rischio prognostico se la terapia precedente era per la malattia metastatica progressiva o per una precedente impostazione della malattia e tempo da una diagnosi inferiore o superiore a 1,5 anni. L'effetto di Nexavar su PFS era coerente tra questi sottoinsiemi, inclusi pazienti senza precedente IL-2 o terapia di interferone (n = 137; 65 pazienti che ricevevano nexavar e 72 placebo) per i quali la PFS mediana era di 172 giorni nel braccio nexavar rispetto a 85 giorni nel braccio placebo.

La risposta al tumore è stata determinata mediante revisione radiologica indipendente secondo i criteri di RECIST. Complessivamente di 672 pazienti che erano valutabili per i pazienti di risposta 7 (2%) nei pazienti di Nexavar e NO (0%) nei bracci placebo avevano una risposta parziale confermata. Pertanto, il guadagno nella PFS riflette principalmente la popolazione di malattie stabili.

Al momento di un'analisi di sopravvivenza ad interim pianificata basata su 220 decessi complessivamente la sopravvivenza era più lunga per quelli randomizzati a Nexavar rispetto al placebo con un rapporto di pericolo di 0,72. Questa analisi non ha soddisfatto i criteri prespecificati per il significato statistico. Ulteriori analisi sono pianificate come i dati di sopravvivenza maturi.

Bay43-9006

Bay43-9006 (NCT00101413) was a rEomized discontinuation trial in patients with metastatic malignancies including RCC. The primary endpoint was the percentage of rEomized patients remaining progression-free at 24 weeks. All patients received Nexavar fO the first 12 weeks. Radiologic assessment was repeated at week 12. Patients with <25% change in bi-dimensional tumO measurements from baseline were rEomized to Nexavar O placebo fO a further 12 weeks. Patients who were rEomized to placebo were permitted to cross over to open-label Nexavar upon progression. Patients with tumO shrinkage ≥25% continued Nexavar whereas patients with tumO growth ≥25% discontinued treatment.

Un totale di 202 pazienti con RCC avanzato sono stati arruolati in Bay43-9006, compresi i pazienti che non avevano ricevuto una terapia precedente e pazienti con istologia tumorale diversi dal carcinoma a cellule chiare. Dopo le 12 settimane iniziali di Nexavar 79 pazienti con RCC sono continuati su nexavar in aperto e 65 pazienti sono stati randomizzati a Nexavar o placebo. Dopo altre 12 settimane alla settimana 24 per i 65 pazienti randomizzati, il tasso privo di progressione era significativamente più elevato nei pazienti randomizzati a Nexavar (16/32 50%) rispetto ai pazienti randomizzati al placebo (6/33 18%) (p = 0,0077). La sopravvivenza libera da progressione era significativamente più lunga nel braccio nexavar (163 giorni) rispetto a quelli randomizzati al placebo (41 giorni) (p = 0,0001 HR = 0,29).

Carcinoma tiroideo differenziato

La sicurezza e l'efficacia di Nexavar sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato (1: 1) in doppio cieco controllato con placebo (decisione; NCT00984282) condotto in 417 pazienti con carcinoma tiroideo di tiroide progressivo refrattario (RAI). La randomizzazione è stata stratificata per età ( <60 years versus ≥ 60 years) E geographical region (NOrth America Europe E Asia). All 417 subjects were included in the ITT population fO the efficacy analyses

Tutti i pazienti erano tenuti ad avere una malattia in corso attivamente definita come progressione entro 14 mesi dall'arruolamento. La malattia refrattaria RA-RATTARY è stata definita in base a quattro criteri che non si sono esclusivi a vicenda. Tutti i trattamenti RAI e le scansioni diagnostiche dovevano essere eseguite in condizioni di una dieta a basso contenuto di iodio e un'adeguata stimolazione TSH. Di seguito sono riportati i criteri RAI-refrattari e la proporzione di pazienti nello studio che soddisfacevano ciascuno: una lesione target senza assorbimento di iodio alla scansione RAI (68%); tumori con assorbimento di iodio e progressione dopo il trattamento RAI entro 16 mesi dall'iscrizione (12%); Tumori con assorbimento di iodio e più trattamenti RAI con l'ultimo trattamento superiori a 16 mesi prima dell'iscrizione e della progressione della malattia dopo ciascuno dei due trattamenti RAI somministrati entro 16 mesi l'uno dall'altro (7%); Dose cumulativa RAI ≥ 600 MCI somministrata (34%). La principale misura di risultato di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), come determinato da una revisione radiologica indipendente in cieco utilizzando un criterio di valutazione della risposta modificata nei tumori solidi v. 1.0 (RECIST). RECIST è stato modificato dall'inclusione della progressione clinica delle lesioni ossee in base alla necessità di radiazioni a fascio esterno (NULL,4% degli eventi di progressione). Ulteriori misure di efficacia hanno incluso il tasso di risposta al tumore della sopravvivenza globale (OS) e la durata della risposta.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nexavar 400 mg due volte al giorno (n = 207) o placebo (n = 210). Dei 417 pazienti randomizzati il ​​48% erano maschi, l'età media era di 63 anni il 61% era di 60 anni o il 60% più vecchio era bianco il 62% aveva uno stato di prestazione ECOG di 0 e il 99% aveva subito la tiroidectomia. Le diagnosi istologiche erano carcinoma papillare nel carcinoma follicolare al 57% (compresa la cellula Hã¼rthle) nel 25% e carcinoma scarsamente differenziato nel 10% e altro nell'8% della popolazione dello studio. Le metastasi erano presenti nel 96% dei pazienti: polmoni in linfonodi all'86% nel 51% e osso nel 27%. L'attività cumulativa mediana di RAI somministrata prima dell'ingresso dello studio era di 400 MCI.

È stato dimostrato un prolungamento statisticamente significativo di PFS per i pazienti trattati con nexavar rispetto a quelli che ricevono placebo (Figura 3); Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'analisi della sopravvivenza globale finale (OS) (Tabella 12). Il crossover all'etichetta aperta nexavar si è verificato in 161 (77%) pazienti randomizzati al placebo dopo la progressione della malattia determinata dallo investigatore

Tabella 12: Efficacia Risultati dalla decisione nel carcinoma tiroideo differenziato

Figura 3: curva Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione in decisione (DTC)

Informazioni sul paziente per nexavar

Nexavar®
(Nex-a-var)
(sorafenib) compresse orali

motel economici

Cos'è Nexavar?

Nexavar is a prescription medicine used to treat:

• Un tipo di cancro al fegato chiamato carcinoma epatocellulare (HCC) che non può essere rimosso mediante chirurgia
• Un tipo di carcinoma renale chiamato carcinoma a cellule renali (RCC)
• Un tipo di carcinoma tiroideo chiamato carcinoma tiroideo differenziato (DTC) che non può più essere trattato con iodio radioattivo e sta progredendo

Non è noto se Nexavar è sicuro ed efficace nei bambini.

Non prendere nexavar se tu:

• sono allergici a sorafenib o a uno qualsiasi degli altri ingredienti di Nexavar. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in Nexavar.
• Avere il carcinoma polmonare a cellule squamose e ricevere carboplatino e paclitaxel.

Prima di prendere Nexavar racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• Avere problemi cardiaci tra cui una condizione chiamata sindrome di QT lungo congenita
• avere dolore al torace
• Avere livelli anormali di potassio o emocollo di calcio
• hanno problemi di sanguinamento
• Avere la pressione alta
• Pianificare di sottoporsi a un intervento chirurgico o di aver subito un recente intervento chirurgico. Dovresti smettere di prendere Nexavar almeno 2 settimane prima dell'intervento pianificato. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Nexavar?
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Nexavar potrebbe danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Di 'subito al tuo operatore sanitario se rimani incinta durante il trattamento con Nexavar.

Per le femmine che sono in grado di rimanere incinta:

• • La tua assistenza sanitaria dovrebbe eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Nexavar.
  • Usa un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento con Nexavar e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Nexavar.

Per i maschi con partner femminili che sono in grado di rimanere incinta:

• • Usa un controllo delle nascite efficace (contraccezione) durante il trattamento con Nexavar e per 3 mesi dopo l'ultima dose di Nexavar.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se il nexavar passa nel latte materno. Non allattare al seno durante il trattamento con Nexavar e per 2 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose di Nexavar.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

Soprattutto dì al tuo operatore sanitario se prendi il warfarin della medicina.

Come dovrei prendere Nexavar?

• Prendi Nexavar esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi Nexavar 2 volte al giorno. Il tuo operatore sanitario può cambiare la dose interrompere temporaneamente il trattamento o interrompere completamente il trattamento con Nexavar se si hanno effetti collaterali.
• Prendi Nexavar senza cibo (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto).
• Se perdi una dose di Nexavar, salta la dose persa e prendi la tua dose successiva al tuo tempo regolare. Non raddoppiare la dose di Nexavar.
• Se prendi troppi nexavar chiama il medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Nexavar?

Nexavar may cause serious side effects including:

• ridotto flusso sanguigno all'attacco cardiaco e all'insufficienza cardiaca. Ottieni subito un aiuto di emergenza se si ottengono sintomi come il dolore toracico in mancanza di respiro del battito cardiaco che si gonfia nei piedi della parte inferiore delle gambe e l'addome si sente stordito o una debole stanchezza nausea vomito o sudare molto.
• aumento del rischio di sanguinamento. Il sanguinamento è un Comune Effetto collaterale di Nexavar that can be serious E can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any signs of bleeding during treatment with Nexavar:
  • vomito blood O if your vomit looks like coffee -grounds
  • urina rosa o marrone
  • Red o Black (sembra catrame)
  • tossire sangue o coaguli di sangue
  • più pesante del normale ciclo mestruale
  • insolito sanguinamento vaginale
  • Frequenti sanguinamenti del naso
  • lividi
• ipertensione. L'ipertensione è un Comune Effetto collaterale di Nexavar E can be serious. Your blood pressure should be checked every week during the first 6 weeks of starting Nexavar. Your blood pressure should be checked regularly E any high blood pressure should be treated during treatment with Nexavar.
• Problemi della pelle. Una condizione chiamata reazioni cutanee a mano e eruzione cutanea sono Comune con il trattamento nexavar e può essere grave. Il nexavar può anche causare gravi reazioni della pelle e della bocca che possono essere pericolose per la vita. Di 'al tuo operatore sanitario se hai uno dei seguenti sintomi:
  • eruzione cutanea
  • Redness della pelle
  • dolore o gonfiore
  • Blister e peeling della pelle
  • Blister e staccarti all'interno della bocca
  • Blister sui palmi della mano o la pianta dei piedi
• un'apertura nel muro dello stomaco o dell'intestino (perforazione gastrointestinale). Di 'subito al tuo operatore sanitario se si ottiene un vomito di nausea febbre o un forte dolore allo stomaco (addominale).
• Rischio di problemi di guarigione delle ferite. Le ferite potrebbero non guarire correttamente durante il trattamento con nexavar. Di 'al tuo operatore sanitario se prevedi di sottoporsi a un intervento chirurgico prima di iniziare o durante il trattamento con Nexavar.
  • Dovresti smettere di prendere Nexavar almeno 10 giorni prima dell'intervento pianificato.
  • Il tuo operatore sanitario dovrebbe dirti quando potresti ricominciare a prendere Nexavar dopo l'intervento chirurgico.
• Cambiamenti nell'attività elettrica del tuo cuore chiamato prolungamento QT. Il prolungamento del QT può causare battiti cardiaci irregolari che possono essere letali. Il tuo operatore sanitario può eseguire test durante il trattamento con Nexavar per controllare i livelli di magnesio di potassio e calcio nel sangue e controllare l'attività elettrica del cuore con un elettrocardiogramma (ECG). Di 'subito al tuo operatore sanitario se ti senti debole vertigini o senti il ​​tuo cuore battere in modo irregolare o veloce durante il trattamento con Nexavar.
• Problemi epatici (epatite indotta da farmaci). Nexavar may cause liver problems that may lead to liver failure E death. Your healthcare provider will do blood tests to check your liver function regularly during your treatment with Nexavar. Tell your healthcare provider right away if you develop any of the following symptoms:
  • Ingialcare la pelle o i bianchi dei tuoi occhi
  • urina color tè scuro
  • Movimenti intestinali di colore chiaro (sgabelli)
  • peggiorare la nausea o il vomito
  • Dolore sul lato destro della zona dello stomaco
  • sanguinamento o contuso più facilmente del normale
  • perdita di appetito
• cambiamento nei livelli di ormone tiroideo. Se hai un cancro alla tiroide differenziato puoi avere cambiamenti nei livelli di ormone tiroideo durante il trattamento con Nexavar. Il tuo operatore sanitario potrebbe essere necessario modificare la dose di medicina tiroidea durante il trattamento con Nexavar. Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare i livelli di ormoni tiroidei ogni mese durante il trattamento con Nexavar.

Il più Comune Gli effetti collaterali di Nexavar includono:

• diarrea (frequent O loose bowel movements)
• stanchezza
• infezione
• Perdita di capelli di assottigliamento per capelli o irregolari
• eruzione cutanea
• perdita di peso
• perdita di appetito
• nausea
• Dolore dell'area di stomaco (addome)
• Bassi livelli di calcio nel sangue in pseople con carcinoma tiroidele differenziato

Nexavar may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fO you.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Nexavar. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Nexavar?

• Conservare le compresse di nexavar a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Conservare le compresse Nexavar in un luogo asciutto.

Tieni Nexavar e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Nexavar

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Nexavar per una condizione per la quale non è prescritta. Non dare Nexavar ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Nexavar che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Nexavar?

Ingrediente attivo: sorafenib tosilato

Ingredienti inattivi: Croscarmellosio sodio ossido ferrico di ossido rosso ipromellosio magnesio stearato microcristallino cellulosa sodio sodio lauril solfato polietilenglicole e biossido di titanio.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.