Myfembree

AVVERTIMENTO

Disturbi tromboembolici ed eventi vascolari

• I prodotti combinati di estrogeni e progestinici, incluso MyFembree, aumentano il rischio di disturbi trombotici o tromboembolici tra cui l'embolia polmonare (PE) la trombosi vena profonda (TVT) e l'infarto del miocardio (MI), specialmente nelle donne ad aumentato rischio di questi eventi [vedere avvertenze e precauzioni].
• MyFembree è controindicato nelle donne con disturbi attuali o trombotici o tromboembolici e nelle donne a rischio aumentato per questi eventi tra cui donne di età superiore ai 35 anni che fumano o donne con ipertensione incontrollata [vedi controindicazioni].

Descrizione per myfembree

Le compresse MyFembree per la somministrazione orale contengono una combinazione a dose fissa di extradiolo da 40 mg da 40 mg e norethindrone acetato 0,5 mg come ingredienti attivi.

Relugolix è un antagonista del recettore GNRH di piccole molecole non peptidico. È un bianco da bianco a un solido da bianco a leggermente giallo ed è con parsimonia solubile in acqua. The chemical name is N-(4-{1-[(26difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-24-dioxo-1234 - tetrahydrothieno[23-d]pyrimidin-6-yl}phenyl)-N-methoxyurea with the empirical formula of C ₂₉ H ₂₇ F ₂ N ₇ O ₅ S e un peso molecolare di 623,63. La formula strutturale è:

L'estradiolo (E2) è un estrogeno con il suo nome chimico come estra-1 3 5 (10) -triene-3 17β-diolo. La formula empirica di E2 è C ₁₈ H ₂₄ O ₂ e un peso molecolare di 272,4. La formula strutturale è:

L'estradiolo è presente come emiidrato (c ₁₈ H ₂₄ O ₂ • ½h ₂ O) che è una polvere cristallina bianca o quasi bianca.

Norethindrone acetato (neta) Una progestin è una polvere cristallina bianca o giallastra. Il suo nome chimico è 17-idrossi-19-Nor-17α-PREGN-4-EN-20-YN-3-One acetato con la formula empirica di C ₂₂ H ₂₈ O ₃ e un peso molecolare di 340,5. La formula strutturale è:

Ogni compressa MyFembree (Relugolix estradiolo e norethindrone acetato) contiene i seguenti ingredienti inattivi: idrossipropil cellulosa ipromellosa ossido di lattosio giallo monoidrato mannitolo magnesio stearato di sodio di sodio di sodio di sodio di sodio di sodio di sodio di sodio.

Usi per myfembree

Sanguinamento mestruale pesante associato a leiomiomi uterini

MyFembree è indicato per la gestione del sanguinamento mestruale pesante associato a leiomiomi uterini (fibromi) nelle donne in premenopausa [vedi Studi clinici ].

Dolore da moderato a grave associato all'endometriosi

Myfembree è indicato per la gestione del dolore da moderato a grave associato all'endometriosi nelle donne in premenopausa [vedi Studi clinici ].

Limiti di utilizzo

L'uso di myfembree dovrebbe essere limitato a 24 mesi a causa del rischio di perdita ossea continua che potrebbe non essere reversibile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Reazioni avverse ].

Dosaggio per myfembree

Prima dell'inizio di myfembree

• Escludere la gravidanza [vedi Controindicazioni ].
• Interrompere i contraccettivi ormonali [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Dosaggio consigliato

• Prendi una compressa di myfembree per via orale una volta al giorno all'incirca nello stesso momento con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ].
• Avvia myfembree il più presto possibile dopo l'inizio delle mestruazioni, ma non oltre sette giorni dopo l'inizio delle mestruazioni [vedi Studi clinici ].
• La durata totale del trattamento raccomandata con myfembree è di 24 mesi [vedi Indicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Reazioni avverse ].

Dose persa

Prendi la dose mancata di Myfembree il più presto possibile lo stesso giorno e poi riprendi il dosaggio regolare il giorno successivo al solito tempo.

Modifica del dosaggio per uso concomitante con inibitori della P-gp

Evita l'uso concomitante di myfembree con inibitori orali del P-gp. Se l'uso concomitante è inevitabile, prendi prima MyFembree e il dosaggio separato di almeno 6 ore [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse : Ogni compressa di MyFembree contiene una combinazione a dose fissa di Relugolix 40 mg di estradiolo (E2) 1 mg e norethindrone acetato (neta) 0,5 mg. Le compresse sono dal giallo chiaro a giallo rotonde rivestite di film e debossa con MVT su un lato e 415 dall'altra parte.

Myfembree Le compresse rivestite con film contengono Relugolix 40 mg di estradiolo (E2) 1 mg e norethintrone acetato (neta) 0,5 mg. Le compresse sono compresse da giallo chiaro a giallo rotonde con pellicola con MVT su un lato e 415 dall'altra parte.

Myfembree viene fornito in una bottiglia di polietilene ad alta densità opaca bianca contenente 28 compresse con essiccante e chiusa con un cappuccio resistente ai bambini a livello di induzione ( Ndc Codice 72974-415-01).

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F).

Smaltire i farmaci non utilizzati tramite un'opzione di ritorno, se disponibile. Altrimenti seguire le istruzioni FDA per lo smaltimento dei farmaci nella spazzatura domestica www.fda.gov/drugdisposal. Non scaricare il gabinetto.

Prodotto da: Patheon Inc. Mississauga Ontario Canada. Revisionato: luglio 2024.

Effetti collaterali per myfembree

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Disturbi tromboembolici ed eventi vascolari [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Perdita ossea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Ideazione suicidaria e disturbi dell'umore (compresa la depressione) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Puntirrazione epatica e elevazioni transaminasi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Pressione sanguigna elevata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Cambiamento nel modello di sanguinamento mestruale e ridotta capacità di riconoscere la gravidanza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Prolasso o espulsione del fibroma uterino [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Alopecia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Effetti sul metabolismo dei carboidrati e lipidici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Sanguinamento mestruale pesante associato a leiomiomi uterini

La sicurezza di MyFembree è stata valutata in due studi clinici controllati con placebo Study L1 (Liberty 1) e Study L2 (Liberty 2) nelle donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini. In queste prove le donne hanno ricevuto una compressa da 40 mg di Relugolix una volta giornaliera e una compressa troppo incapsulata di E2 1 mg e Neta 0,5 mg (Relugolix E2/Neta) che è equivalente a 1 compressa di MyFembee. Durante le due prove 254 donne hanno ricevuto myfembree una volta al giorno per 24 settimane. Inoltre, 256 donne hanno ricevuto placebo per 24 settimane e 258 donne hanno ricevuto una monoterapia da 40 mg di Relugolix una volta al giorno per 12 settimane seguite da Myfembree per 12 settimane [vedi studi clinici (14.1)]. Di queste 476 donne sono state trattate con Myfembree in uno studio di prova di estensione di 28 settimane L3 (Liberty Extension) per una durata totale del trattamento fino a 12 mesi. I dati demografici erano simili negli studi; Circa il 43% era bianco il 51% era nero e circa il 23% era di etnia ispanica o latina. L'età media all'ingresso dello studio era di circa 42 anni (range da 19 a 51 anni). Delle donne che hanno completato lo studio L3 229 sono state re -ridotte per continuare Myfembree o ritirarsi dalla terapia (placebo) per altre 52 settimane (Studio L4).

Reazioni avverse gravi

Negli studi L1 e L2 sono state riportate reazioni avverse gravi nel 3,1% delle donne trattate con MyFembree rispetto al 2,3% delle donne trattate con placebo. Nelle donne trattate con myfembree gravi reazioni avverse del farmaco includevano l'espulsione del mioma uterino e la menorragia vissuta da una donna e il leiomioma uterino (prolasso) la colecistite e il dolore pelvico riportato per una donna ciascuno.

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Reazioni avverse che portano allo studio di interruzione del farmaco

Negli studi L1 e L2 il 3,9% delle donne trattate con terapia MyFembee sostenuta a causa di reazioni avverse rispetto al 4,3% di ricezione di placebo. La reazione avversa più comune che ha portato alla sospensione di Myfembree è stata il sanguinamento uterino (NULL,2%) con un inizio di solito riportato entro i primi 3 mesi di terapia.

Reazioni avverse comuni

Le reazioni avverse più comuni riportate in almeno il 3% delle donne trattate con myfembree per il sanguinamento mestruale pesante associato ai fibromi uterini e con un'incidenza maggiore del placebo durante il trattamento a doppio cieco controllato con placebo sono riassunte nella Tabella 11.

Tabella 1: reazioni avverse che si verificano nel 3% o più nelle donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini trattati con myfembree negli studi L1 e L2.

Nello studio L1 più donne hanno sperimentato la reazione avversa dell'ipertensione nuova o peggioramento con MyFembree rispetto al placebo (NULL,0% vs. 0,8%).

Le reazioni avverse più comuni riportate durante lo studio della sperimentazione di estensione L3 erano simili a quelle riportate negli studi controllati con placebo.

Reazioni avverse meno comuni

Le reazioni avverse riportate in almeno il 2% e meno del 3% delle donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini nel gruppo trattato MyFempree e una maggiore incidenza rispetto al placebo includeva la dispepsia di irritabilità e la cisti mammaria. Altre importanti reazioni avverse riportate nelle donne trattate con MyFembree includevano una reazione grave ciascuna di espulsione del mioma uterino (NULL,4%) e leiomioma uterino (prolasso) (NULL,4%).

Perdita ossea

L'effetto di MyFembee su BMD è stato valutato da DXA. I minimi quadrati indicano che le variazioni percentuali rispetto al basale nella BMD della colonna lombare al mese 6 negli studi L1 e L2 sono presentate di seguito nella Tabella 22.

Tabella 2: variazione percentuale media (sul trattamento) dal basale nella BMD della colonna lombare nelle donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini negli studi L1 e L2 al mese 6.

Nello studio di prova dell'estensione in aperto L3 le donne hanno ricevuto altre 28 settimane di myfembree per un totale di 52 settimane di trattamento. Le donne dello studio L3 hanno mostrato una perdita ossea continua a mesi 6 e 12 se trattate con un massimo di 52 settimane di myfembree. I minimi quadrati indicano che le variazioni percentuali rispetto al basale nella BMD della colonna lombare ai mesi 6 e 12 sono presentate di seguito nella Tabella 33.

Tabella 3: variazione percentuale media (sul trattamento) dal basale* nella BMD della colonna lombare al mese 6* e al mese 12 per le donne trattate con myfembree con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini nello studio L3.

Uno studio osservazionale prospettico concomitante separato ha arruolato 262 donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini che sono stati abbinati all'età ai partecipanti agli studi L1 e L2. Mentre queste donne non sono state randomizzate a ricevere cure per sanguinamento mestruale pesante associato ai fibromi uterini, le donne sono state autorizzate a ricevere cure dal loro fornitore durante gli studi clinici per questa indicazione. Le donne sono state sottoposte a scansioni DXA al Baseline Month 6 e Month 12 per monitorare le modifiche in BMD. La percentuale media variava rispetto al basale (IC al 95%) nella BMD della colonna lombare ai mesi 6 e 12 erano rispettivamente 0,00 (-0,32 0,31) e -0,41 (-0,77 -0,05).

Un calo della BMD della colonna lombare di> 3% è stato osservato nel 23% (30/132) delle donne che avevano una scansione DXA dopo 12 mesi di trattamento MyFembree nello studio L3 e nel 17,4% (37/213) di donne non trattate nella coorte di fibroidi uterine osservazionali. Un calo di> 8% è stato osservato nello 0,8% (1/132) delle donne trattate con MyFembree che hanno completato una scansione DXA al mese 12 e nello 0,9% (2/213) di donne non trattate nella coorte di fibridi uterini osservazionali.

Negli studi L1 L2 e L3 quattro donne trattate con myfembree hanno sperimentato fratture a basso trauma (definite come una caduta dall'altezza in piedi o meno). Due donne una di studio L1 e una dello studio L2 fratturate dopo 117 e 166 giorni di trattamento con Myfembree. Due donne nello studio L3 sono entrambe trattate con monoterapia di Relugolix per 12 settimane prima della terapia di Myfembree fratturata dopo 149 e 164 giorni di trattamento con myfembree.

Disturbi dell'umore della depressione e ideazione suicidaria

Negli studi L1 e L2 MyFembree è stato associato a cambiamenti avversi dell'umore. Una percentuale maggiore di donne trattate con myfembree rispetto al placebo ha riportato depressione (inclusi sbalzi d'umore della depressione e umore depresso) (NULL,4% vs. 0,8%) irritabilità (NULL,4% vs. 0%) e ansia (NULL,2% vs. 0,8%).

Ripresa delle mestruazioni dopo l'interruzione

Lo stato mestruale post studio era disponibile per 35 donne nello studio L1 e 30 donne nello studio L2 che sono state trattate con myfembree e hanno interrotto prematuramente lo studio o non hanno continuato nello studio di estensione a lungo termine. Per queste donne al 100% (35/35) nello studio L1 e 93,3% (28/30) nello studio L2 hanno ripreso mestruazioni. Il tempo medio dall'ultima dose al verificarsi di mestruazioni è stato di 36 giorni nello studio L1 e 30,7 giorni nello studio L2. Il tempo medio di verifica delle mestruazioni era più lungo per le donne che hanno raggiunto l'amenorrea (NULL,6 giorni e 41,1 giorni negli studi L1 e L2 rispettivamente) rispetto alle donne senza amenorrea (NULL,0 giorni e 26,6 giorni negli studi L1 e L2) rispettivamente negli ultimi 35 giorni di trattamento. Dopo 12 mesi di trattamento con MyFembree (studio L1 o studio L2, quindi studio L3) 93,8% (61/65) delle donne riprese mestruazioni. Il tempo medio dall'ultima dose di droga alla presenza di mestruazioni è stato di 40,5 giorni. Il tempo medio di verifica delle mestruazioni è stato più lungo nelle donne che hanno riportato amenorrea negli ultimi 35 giorni di trattamento rispetto alle donne senza amenorrea negli ultimi 35 giorni di trattamento (rispettivamente 45,6 giorni contro 32,6 giorni).

Le donne che non hanno avuto un ritorno alle mestruazioni includevano coloro che hanno subito un intervento chirurgico hanno usato farmaci alternativi associati all'amenorrea sono entrati nella menopausa e nella causa sconosciuta.

Aumenti dei lipidi

I livelli lipidici sono stati valutati al basale e alla settimana 24/fine del trattamento negli studi L1 e L2. Tra le donne con colesterolo totale normale ( <200 mg/dL) at baseline increases to 200 to < 240 mg/dL were seen in 13.7% of women treated with Myfembree as compared to 7.7% of women treated with placebo E increases to ≥ 240 mg/dL were seen in 1.7% E 0.6% of Myfembree- E placebo-treated women respectively. FO women with LDL < 130 mg/dL at baseline increases to 130 to < 160 mg/dL 160 to < 190 mg/dL E ≥ 190 mg/dL were seen in 9.3% 1.5% E 0.5% of women treated with Myfembree as compared to 6.5% 0.5% E 0% of women treated with placebo respectively.

Dolore da moderato a grave associato all'endometriosi

La sicurezza di MyFembree è stata valutata in due studi clinici controllati con placebo Studia S1 e studia S2 nelle donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi. In queste prove le donne hanno ricevuto una volta al giorno una compressa da 40 mg di Relugolix con una compressa troppo incapsulata di E2 1 mg e neta 0,5 mg (Relugolix E2/neta) che è equivalente a una compressa di myfembree. Durante le due prove 418 donne hanno ricevuto myfembree una volta al giorno per 24 settimane 416 donne hanno ricevuto placebo per 24 settimane e 417 donne hanno ricevuto la monoterapia di Relugolix 40 mg una volta al giorno per 12 settimane seguite da Myfembree per 12 settimane [vedi Studi clinici ]. Of these 799 women were treated with Myfembree in an 80-week extension trial Study S3 fO a total treatment duration of up to 24 months. Demographics were similar across these trials; 91% were white 6% were Black E 12% were of Hispanic O Latino ethnicity. The mean age at study entry was 34 years (range 18 to 50 years).

Reazioni avverse gravi

Negli studi sono state riportate reazioni avverse gravi S1 e S2 nel 2,9% delle donne trattate con MyFembree rispetto al 2,2% delle donne trattate con placebo. Nelle donne trattate con myfembree reazioni avverse gravi includevano la colelitiasi e la colecistite suicidaria dell'emorragia uterina.

Reazioni avverse che portano allo studio di interruzione del farmaco

Negli studi S1 ​​e S2 4,5% delle donne trattate con MyFembree hanno interrotto la terapia a causa di reazioni avverse rispetto al 2,9% delle donne trattate con placebo. La reazione avversa più comune (NULL,7%) che ha portato alla sospensione delle donne trattate con Myfembree sono stati i disturbi legati all'umore (compresi gli sbalzi d'umore della depressione che hanno alterato l'umore che influenzano la capacità e l'ideazione suicidaria).

Reazioni avverse comuni

Le reazioni avverse più comuni riportate in almeno il 3% delle donne trattate con myfembree per un dolore da moderato a grave associato all'endometriosi e con un'incidenza maggiore del placebo durante gli studi S1 ​​e S2 sono riassunte di seguito nella Tabella 44.

Tabella 4: reazioni avverse che si verificano nel 3% o più di donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi trattata con myfembree.

Le reazioni avverse più comuni riportate nello studio della sperimentazione di estensione di sicurezza S3 erano simili a quelle riportate negli studi controllati dal placebo.

Reazioni avverse meno comuni

Le reazioni avverse riportate in almeno il 2%e meno del 3%delle donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi nel gruppo MyFembree e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo includeva la diarrea (NULL,4%) edema periferico (NULL,2%) e la secchezza vulvovaginale (NULL,2%).

Perdita ossea

L'effetto di MyFembee su BMD è stato valutato da DXA. Le variazioni percentuali medie dei minimi quadrati (LS) rispetto al basale nella BMD della colonna lombare al mese 6 e per le donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi negli studi S1 ​​e S2 sono presentate nella Tabella 55.

Tabella 5: LS Media percentuale variazione (on-trattamento) dal basale nella BMD della colonna lombare nelle donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi al mese 6 negli studi S1 ​​e S2.

Nello studio di estensione in aperto S3 le donne hanno ricevuto altre 80 settimane di myfembree per un totale di 24 mesi di trattamento. I minimi quadrati (LS) mediano le variazioni percentuali rispetto al basale nella BMD della colonna lombare ai mesi 6 12 e 24 per le donne trattate con Myfembree negli studi S1 ​​e S2 e poi hanno continuato a Myfembree per altre 80 settimane nello studio S3 nella Tabella 66.

Tabella 6: LS Media percentuale variazione (on-trattamento) dal basale* nella BMD della colonna lombare ai mesi 6* 12 e 24 per le donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi trattata con Myfembee nello studio S3.

I cambiamenti nella densità minerale ossea con il trattamento MyFembree oltre i 24 mesi non sono stati chiariti.

Uno studio osservazionale prospettico concomitante separato ha arruolato 452 donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi che sono stati abbinati all'età ai partecipanti agli studi S1 ​​e S2. Mentre queste donne non sono state randomizzate a ricevere cure per un dolore da moderato a grave associato all'endometriosi, le donne è stato permesso di ricevere cure dal loro fornitore per questa indicazione. Le donne sono state sottoposte a scansioni DXA al basale e mesi 6 e 12 per monitorare i cambiamenti nella BMD. La percentuale media cambia dal basale (IC al 95%) nella BMD della colonna lombare a mesi 6 e 12 erano rispettivamente 0,35 (NULL,13 0,57) e 0,53 (NULL,24 0,83).

Nelle donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi è stato osservato un declino della BMD della colonna lombare di> 3% dal basale pre-trattamento nel 19,7% (45/228) delle donne che avevano una scansione DXA dopo 12 mesi di trattamento myfembree nello studio S3 e nel 9,1% (29/32. Un calo di> 7% a ≤ 8% dal basale pre-trattamento è stato osservato nello 0,9% (2/228) delle donne trattate con MyFembree che hanno completato una scansione DXA al mese 12 nello studio S3 e nello 0,6% (2/320) di donne non trattate nella coorte di endometriosi osservativa.

Dopo 24 mesi di trattamento MyFembree nello studio S3 Un calo della BMD della colonna lombare> 3% dal basale pre-trattamento si è verificato nel 20,2% (33/163) delle donne e un calo del 7% dal basale del pretrattamento si è verificato nel 2,5% (4/163) delle donne. Al collo femorale è stato osservato un calo della BMD di> 7% nell'1,8% (3/163) donne di cui (NULL,6%) ha avuto anche un calo della BMD> 7% all'anca totale. Il calo del massimo percento rispetto al basale pre-trattamento al collo femorale della colonna lombare e l'anca totale al mese 24 era rispettivamente del 9,1% 8,8% e del 7,0%.

La perdita di BMD potrebbe non essere completamente reversibile dopo aver interrotto il trattamento.

Nello studio S3 due donne hanno subito fratture dopo la caduta. Una donna che è stata curata per quasi 24 settimane con Myfembree dopo 12 settimane di monoterapia di Relugolix ha subito una frattura tibia/fibula e una che è stata trattata per 104 settimane con Myfembree ha sostenuto una frattura da polso 144 giorni dopo aver interrotto Myfembee. L'impatto della perdita di BMD sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio di frattura futura nelle donne in premenopausa non è noto.

Ideazione suicidaria e disturbi dell'umore (compresa la depressione)

Negli studi S1 ​​e S2 una percentuale maggiore di donne trattate con Myfembree rispetto ai disturbi dell'umore segnalati a placebo (compresa la depressione) (NULL,1% contro 7,2%).

Inoltre, sono stati riportati casi di ideazione suicidaria nello studio S3 dell'estensione della sicurezza.

Ripresa delle mestruazioni dopo l'interruzione

Lo stato mestruale post-studio era disponibile per 55 donne nello studio S1 e 59 donne nello studio S2 che sono state trattate con myfembree e hanno interrotto prematuramente lo studio o non hanno continuato nello studio di estensione. Per queste donne 83,6% (46/55) nello studio S1 e 84,7% (50/59) nelle mestruazioni riprese dello studio S2. Il tempo medio dall'ultima dose alla presenza di mestruazioni è stato di 27,1 giorni nello studio S1 e 39,2 giorni nello studio S2. Il tempo medio di verifica delle mestruazioni era più lungo per le donne che hanno raggiunto l'amenorrea (NULL,3 giorni e 42,8 giorni negli studi S1 ​​e S2 rispettivamente) rispetto alle donne senza amenorrea (NULL,0 giorni e 32,1 giorni negli studi S1 ​​e S2) rispettivamente negli ultimi 28 giorni di trattamento. Dopo 12 mesi di trattamento con MyFembree (studio S1 o studio S2, quindi studia S3) 97,9% (46/47) delle donne riprese mestruazioni. Il tempo medio dall'ultima dose di droga alla presenza di mestruazioni è stato di 36,7 giorni.

Le donne che non hanno avuto un ritorno alle mestruazioni includevano coloro che hanno subito un intervento chirurgico hanno usato farmaci alternativi associati all'amenorrea o sono rimaste incinta.

Aumenti dei lipidi

I livelli lipidici sono stati valutati al basale e alla settimana 24/fine del trattamento negli studi S1 ​​e S2. Tra le donne con colesterolo totale normale ( <200 mg/dL) at baseline increases to ≥ 200 to < 240 mg/dL were seen in 13.6% (41/302) of Myfembree-treated women as compared to 9.3% (27/289) of placebo-treated women E increases to ≥ 240 mg/dL were seen in 0.7% (2/302) of Myfembree-treated women as compared to 1.0% (3/289) of placebo-treated women. FO women with LDL < 130 mg/dL at baseline increases to 130 to < 160 mg/dL 160 to < 190 mg/dL E ≥ 190 mg/dL were seen in 8.0% 0.3% E 0% of Myfembree-treated women as compared to 7.6% 0% E 0% of placebo-treated women. Among women with nOmal HDL at baseline (≥ 60 mg/dL) declines to 40 to < 60 mg/dL occurred in 22.2% (49/221) of Myfembree-treated women as compared to 12.2% (27/221) of placebo-treated women.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di MyFembree e l'uso post-approvazione della monoterapia di Relugolix al di fuori degli Stati Uniti. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattoide

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Eruzione del farmaco Angiedema orticaria

Neoplasie (maligno benigne e non specificate): degenerazione del leiomioma uterino

Interazioni farmacologiche per myfembree

Effetto di altri farmaci su myfembree

Inibitori della P-gp

La co-somministrazione di myfembree con inibitori della P-gp aumenta l'AUC e la concentrazione massima (CMAX) di Relugolix [vedi Farmacologia clinica ] e può aumentare il rischio di reazioni avverse associate a myfembree. Evita l'uso di Myfembee con inibitori orali P-GP.

Se l'uso è inevitabile, prendi Myfembree prima dosaggio separato di almeno 6 ore e monitora i pazienti per reazioni avverse [vedi Dosaggio e amministrazione (2.4)].

P-gp combinato e forti induttori del CYP3A

L'uso di myfembree con p-gp combinato e forti induttori del CYP3A riducono l'AUC e il CMAX di Relugolix estradiolo e/o noretintrone [vedi Farmacologia clinica ] e può ridurre gli effetti terapeutici di Myfembree. Evita l'uso di myfembree con P-gp combinato e forti induttori del CYP3A.

Avvertimenti per myfembree

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per myfembree

Disturbi tromboembolici ed eventi vascolari

Myfembree is contraindicated in women with current O histOy of thrombotic O thromboembolic disOders E in women at increased risk fO these events [Vedere Controindicazioni ].

Interrompere immediatamente Myfembree se si verifica un evento cardiovascolare o cerebrovascolare arterioso o venoso. Interrompere Myfembree almeno 4-6 settimane prima dell'intervento del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante i periodi di immobilizzazione prolungata, se possibile.

Interrompere immediatamente Myfembree se vi è improvvisa perdita parziale o completa perdita di visione della proptosi diplopia papilledema o lesioni vascolari retiniche e valuta la trombosi vena retina in quanto sono stati riportati in pazienti che ricevono estrogeni e progestinici.

Le combinazioni di estrogeni e progestinici tra cui la componente di acetato di estradiolo/noretintrone di myfembree aumentano il rischio di disturbi trombotici o tromboembolici tra cui l'ictus di trombosi vena profonda e infarto del miocardio, specialmente nelle donne ad alto rischio per questi eventi. In generale, il rischio è maggiore tra le donne di età superiore ai 35 anni che fumano e le donne con dislipidemia di dislipidemia ipertensione incontrollata o obesità.

Due eventi tromboembolici (DVT e PE) si sono verificati in una donna trattata per 38 giorni con myfembree per un dolore da moderato a grave associato all'endometriosi.

Perdita ossea

Myfembree is contraindicated in women with known osteopOosis [Vedere Controindicazioni ]. Consider the benefits E risks of Myfembree treatment in patients with a histOy of a low trauma fracture O risk factOs fO osteopOosis O bone loss including taking medications that may decrease bone mineral density (BMD) (e.g. systemic O chronic inhaled cOticosteroids anticonvulsants O chronic use of proton pump inhibitOs).

La valutazione della BMD mediante assorbtiometria a raggi X a doppia energia (DXA) è raccomandata al basale. Nelle donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini DXA periodici durante il trattamento con Myfembree si raccomanda. Nelle donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi DXA annuale si raccomanda durante l'assunzione di myfembree. Prendi in considerazione l'interruzione di Myfembree se il rischio associato alla perdita ossea supera il potenziale beneficio del trattamento. Sebbene l'effetto della supplementazione con calcio e vitamina D non sia stato studiato tale integrazione per i pazienti con apporto dietetico inadeguato può essere utile. Myfembree può causare una diminuzione della BMD in alcuni pazienti. La perdita di BMD può essere maggiore con l'aumentare della durata dell'uso e potrebbe non essere completamente reversibile dopo l'interruzione del trattamento [vedi Reazioni avverse ]. The impact of BMD decreases on long-term bone health E future fracture risk in premenopausal women is unknown.

Maligni sensibili agli ormoni

Myfembree is contraindicated in women with current O a histOy of hOmone-sensitive malignancies (e.g. breast cancer) E in women at increased risk fO hOmone-sensitive malignancies [Vedere Controindicazioni ]. Discontinue Myfembree if a hOmone-sensitive malignancy is diagnosed.

Si raccomandano misure di sorveglianza secondo lo standard di cura come gli esami al seno e la mammografia. È stato riportato che l'uso di estrogeni da soli o estrogeni più progestinici provoca un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Ideazione suicidaria e disturbi dell'umore (compresa la depressione)

Valutare i pazienti con una storia di depressione dell'ideazione suicidaria e disturbi dell'umore prima di iniziare il trattamento. Monitorare i pazienti per i cambiamenti dell'umore e i sintomi depressivi, inclusi poco dopo l'avvio del trattamento per determinare se i rischi di terapia continua con Myfembree superano i benefici. I pazienti con ansia di depressione nuovi o peggiorano o altri cambiamenti dell'umore devono essere indirizzati a un professionista della salute mentale, a seconda dei casi. Consiglia ai pazienti di cercare cure mediche immediate per l'ideazione e il comportamento suicidari. Rivalutare i benefici e i rischi di continuare Myfembree se si verificano tali eventi.

Gli antagonisti del recettore dell'ormone a rilascio di gonadotropina, incluso MyFembree, sono stati associati a disturbi dell'umore (inclusa la depressione) e all'ideazione suicidaria.

Negli studi L1 e L2 nelle donne con sanguinamento mestruale pesante associato ai fibromi uterini una percentuale maggiore di donne trattate con myfembree rispetto al placebo ha riportato depressione (incluso sbalzi d'umore della depressione e umore depresso) (NULL,4% vs. 0,8%) irritabilità (NULL,4% contro 0%) e ansia (NULL,2% VS. 0,8%) [vedi. Reazioni avverse ].

Negli studi S1 ​​e S2 nelle donne con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi una percentuale maggiore di donne trattate con myfembree rispetto ai disturbi dell'umore segnalati con placebo (compresa la depressione) (NULL,1% vs. 7,2%). Inoltre, sono stati segnalati casi di ideazione suicidaria con l'uso di myfembree. Tutte le donne che hanno riportato l'ideazione suicidaria avevano una storia di depressione e/o ansia [vedi Reazioni avverse ].

Puntirrazione epatica e aumenti della transaminasi

Controindicazione nei pazienti con compromissione epatica

Myfembree is contraindicated in patients with known hepatic impairment O disease [Vedere Controindicazioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Steroid hOmones may be poOly metabolized in patients with impaired liver function [Vedere Farmacologia clinica ].

Elevazioni transaminasi

Chiedere alle donne di consultare prontamente cure mediche per sintomi o segni che possono riflettere lesioni epatiche come l'ittero o il dolore addominale superiore destro. Le anomalie del test epatico acute possono richiedere l'interruzione dell'uso di Myfembree fino a quando i test epatici non tornano alla normalità e la causalità di Myfembree è stata esclusa.

Negli studi clinici controllati con placebo in donne con fibridi uterini o aumenti dell'endometriosi (≥ 3 volte il limite superiore del normale [Uln] dell'intervallo di riferimento) in alanina aminotransferasi (ALT) si è verificato nello 0,4% (1/254) e 0,7% (3/418) di donne misteriose rispettivamente rispetto allo 0/0% (0/2%) (2/416) rispettivamente delle donne trattate con placebo; Inoltre, aumenti (≥ 3 volte ULN di intervallo di riferimento) nell'aspartato aminotransferasi (AST) si sono verificati nello 0,8% (2/254) e 0,2% (1/418) rispettivamente di donne trattate con myfembree rispetto allo 0,4% (1/256) e allo 0,5% (2/416) rispettivamente. Non sono stati identificati schemi in tempo di insorgenza di queste elevazioni di transaminasi epatica.

Malattia della cistifellea o storia di ittero colestatico

Interrompere Myfembree se si verificano segni o sintomi di malattia o ittero della cistifellea. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all'uso di estrogeni passati o con la gravidanza valutare il rischio di rischio di terapia continua. Studi tra i consumatori di estrogeni suggeriscono un piccolo aumento del rischio relativo di sviluppare malattie della cistifellea.

Pressione sanguigna elevata

Myfembree is contraindicated in women with ipertensione incontrollata [Vedere Controindicazioni ]. FO women with well-controlled hypertension continue to monitO blood pressure E stop Myfembree if blood pressure rises significantly.

Negli studi clinici controllati con placebo in donne con sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini o con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi più donne in uno studio (studio L1; fibromi uterini) hanno sperimentato la reazione avversa di l'ipertensione nuova o peggioramento con Myfembree rispetto al placebo (7.0% Vs. 0,8%).

Cambiamento nel modello di sanguinamento mestruale e ridotta capacità di riconoscere la gravidanza

Escludere la gravidanza prima di iniziare Myfembree [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Start Myfembree as early as possible after the start of menses but no later than 7 days after menses has started. If Myfembree is initiated later in the menstrual cycle irregular E/O heavy bleeding may initially occur. Women who take Myfembree may experience amenOrhea O a reduction in the amount intensity O duration of menstrual bleeding which may delay the ability to recognize pregnancy. PerfOm pregnancy testing if pregnancy is suspected E discontinue Myfembree if pregnancy is confirmed [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consiglio alle donne del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento con Myfembree e per una settimana dopo la dose finale. Evita l'uso concomitante di contraccettivi ormonali con myfembree. L'uso di contraccettivi ormonali contenenti estrogeni può aumentare i livelli di estrogeni, il che può aumentare il rischio di eventi avversi associati agli estrogeni e ridurre l'efficacia di myfembree [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Rischio di perdita di gravidanza precoce

Myfembree is contraindicated fO use in pregnancy [Vedere Controindicazioni ]. Based on findings from animal studies E its mechanism of action Myfembree can cause early pregnancy loss. However in both rabbits E rats no fetal malfOmations were present at any dose level tested which were associated with relugolix exposures about half E approximately 300 times exposures in women at the recommended human dose [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Prolasso o espulsione del fibroma uterino

Consiglia alle donne con fibroidi uterini sottomucosi noti o sospetti sulla possibilità di prolasso o espulsione dei fibroidi uterini e istruirle a contattare il loro medico in caso di sanguinamento e/o crampi gravi mentre vengono trattati con myfembree. Negli studi sono stati riportati il ​​prolasso di fibromi uterini L1 e L2 o l'espulsione di fibroma uterina sono state riportate nelle donne trattate con myfembree [vedi Reazioni avverse ].

Alopecia

Considera di interrompere Myfembree se la perdita di capelli diventa una preoccupazione [vedi Reazioni avverse ].

Nelle studi clinici controllati con placebo di fase 3 su donne con sanguinamento mestruale pesante associato ai fibromi uterini il 3,5% delle donne trattate con Myfembree ha sperimentato la perdita di capelli di alopecia e il diradamento dei capelli rispetto allo 0,8% delle donne trattate con placebo. In 3 delle 11 donne colpite trattate con Myfembree attraverso gli studi L1 e L2 Alopecia è stata segnalata come moderata. Per una donna myfembreetreetrata nella prova estensione, Alopecia era una ragione per interrompere il trattamento. Non è stato descritto alcun modello specifico di perdita di capelli. La maggior parte delle donne colpite ha completato lo studio con la perdita di capelli segnalata in corso. Se la perdita di capelli è reversibile è sconosciuta [vedi Reazioni avverse ].

Effetti sul metabolismo dei carboidrati e lipidici

Potrebbe essere necessario un monitoraggio più frequente nelle donne trattate con MyFembree con prediabete e diabete. Myfembree può ridurre la tolleranza al glucosio e provocare un aumento delle concentrazioni di glucosio nel sangue.

Monitorare i livelli lipidici e prendere in considerazione l'interruzione di myfembree se l'ipercolesterolemia o l'ipertrigliceridemia peggiorano. Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente la terapia estrogeni può essere associata ad aumenti dei livelli di trigliceridi che portano alla pancreatite. L'uso di myfembree è associato ad aumenti del colesterolo totale e lipoproteine ​​a bassa densità (LDL-C) [vedi Reazioni avverse ].

Effetto su altri risultati di laboratorio

I pazienti con ipotiroidismo e ipoalerilismo possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo o terapia sostitutiva del cortisolo.

L'uso di combinazioni di estrogeni e progestinici può sollevare concentrazioni sieriche di proteine ​​leganti (ad esempio globulina legante la globulina legante la tiroide) che possono ridurre i livelli di ormoni tiroidei o corticosteroidi liberi.

L'uso di estrogeni e progestinici può anche influenzare i livelli di globulina che legano l'ormone sessuale e fattori di coagulazione [vedi Farmacologia clinica ].

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattoidi che l'orticaria e l'angiedema sono state riportate con myfembree [vedi Reazioni avverse ]. Myfembree is contraindicated in women with a histOy of hypersensitivity reactions to relugolix O any component of Myfembree [Vedere Controindicazioni ]. Immediately discontinue Myfembree if a hypersensitivity reaction occurs.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Disturbi tromboembolici ed eventi vascolari

Consiglia ai pazienti che l'uso di combinazioni di estrogeni e progestinici può aumentare il rischio di eventi trombotici/tromboembolici venosi e arteriosi, specialmente nelle donne ad alto rischio per questi eventi [vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Perdita ossea

Consiglia ai pazienti il ​​rischio di perdita ossea. Consiglio ai pazienti che il calcio supplementare e la vitamina D possono essere utili se l'assunzione dietetica di calcio e vitamina D non è adeguata. Consiglia alle donne che l'integrazione di ferro orale non dovrebbe essere presa contemporaneamente al calcio e alla vitamina D [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Reazioni avverse ].

Ideazione suicidaria e disturbi dell'umore (compresa la depressione)

Consiglia ai pazienti che i disturbi dell'umore della depressione e l'ideazione suicidaria possano verificarsi con l'uso di Myfembree. Istruire le donne con un nuovo inizio o un peggioramento dell'ansia da depressione o altri cambiamenti dell'umore per consultare prontamente l'attenzione medica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Reazioni avverse ].

Puntirrazione epatica e aumenti della transaminasi

Consiglia alle donne di consultare prontamente cure mediche in caso di segni o sintomi che possono riflettere lesioni epatiche come l'ittero [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Cambiamento nel modello di sanguinamento mestruale e ridotta capacità di riconoscere la gravidanza

Consiglia ai pazienti che MyFembree può ritardare il riconoscimento della gravidanza perché può ridurre la durata e la quantità di sanguinamento mestruale. Consiglia ai pazienti di utilizzare un'efficace contraccezione non ormonale durante l'assunzione di myfembree e di interrompere Myfembree se viene diagnosticata la gravidanza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]. Advise pregnant patients that there is a pregnancy registry that monitOs pregnancy outcomes in women exposed to Myfembree during pregnancy [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Epatite B Reazioni del vaccino nei bambini

Alopecia

Consiglia alle donne con fibromi uterini che la perdita di capelli di alopecia e il diradamento dei capelli in nessun motivo specifico possono verificarsi con myfembree. Consiglia a queste donne che la perdita di capelli e il diradamento dei capelli potrebbero non risolvere completamente dopo aver fermato Myfembree. Consiglia a queste donne di contattare il proprio operatore sanitario se hanno preoccupazioni per i cambiamenti ai loro capelli [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Reazioni avverse ].

Femmine di potenziale riproduttivo

Consiglia alle donne di utilizzare un'efficace contraccezione non ormonale durante l'assunzione di myfembree e per una settimana dopo l'interruzione del trattamento e di interrompere Myfembree se la gravidanza è confermata. Consiglia ai pazienti in gravidanza che esiste un registro di gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Myfembree durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia alle donne di denunciare il loro uso di altri farmaci da prescrizione o non prescrizione o integratori alimentari. La co-somministrazione con alcuni farmaci può ridurre gli effetti terapeutici di Myfembree [vedi Interazioni farmacologiche ].

Istruzioni di amministrazione

• Consiglia alle donne di iniziare a prendere Myfembree il prima possibile dopo l'inizio delle mestruazioni, ma non oltre 7 giorni dopo l'inizio delle mestruazioni [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Consiglia alle donne di prendere qualsiasi dose mancata di myfembree il più presto possibile lo stesso giorno e poi riprendere il dosaggio regolare il giorno successivo al solito tempo [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Consiglia alle donne che prendono inibitori orali del P-gp per prendere il dosaggio Myfembree e separato di almeno 6 ore [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

RELUGOLIX

Studi di cancerogenicità di due anni sono stati condotti in topi a dosi orali di Relugolix fino a 100 mg/kg/giorno e nei ratti a dosi fino a 600 mg/kg/giorno. Relugolix non era cancerogeno nei topi o nei ratti a esposizioni fino a circa 142 o 423 volte rispettivamente l'esposizione nelle femmine umane al MRHD di 40 mg al giorno in base all'AUC.

E2/neta

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi del testicolo e del fegato della vagina di cervice dell'utero al seno.

Mutagenesi

RELUGOLIX was not mutagenic in the in vitro Mutazione inversa batterica (AMES) test o clastogenico nel in vitro Saggio di aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari cinesi di criceto o nel in vivo Test del micronucleo del midollo osseo di ratto.

Compromissione della fertilità

In uno studio sulla fertilità sui ratti non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità femminile fino a 1000 mg/kg/die (300 volte il MRHD di 40 mg al giorno nelle donne). Nei ratti l'affinità di legame di Relugolix per i recettori GNRH è maggiore di 1000 volte in meno rispetto all'uomo e questo studio rappresenta una valutazione degli obiettivi non fadmacologici di Relugolix.

Nella somministrazione di topi knock-in del recettore GNRH umano a dosi orali di 100 mg/kg e oltre due volte al giorno a topi femmine hanno indotto una fase di diestrus costante e ridotto effetti di pesi ovarici e uterini che erano reversibili dopo la cessazione del trattamento. Nei topi knock-in maschile La somministrazione orale di Relugolix ha ridotto i pesi della prostata e della vescicola seminale a dosi di 3 mg/kg e oltre due volte al giorno per effetti di 28 giorni che erano reversibili ad eccezione del peso del testicolo che non si sono completamente ripresi entro 28 giorni dal ritiro della droga.

In uno studio tossicologico di 39 settimane nelle scimmie è stata osservata una diminuzione della frequenza delle mestruazioni nelle scimmie femminili a 50 mg/kg/giorno (99 volte l'MRHD di 40 mg al giorno nelle donne in base all'AUC) che è stato parzialmente revocato dopo un periodo di recupero di 13 settimane. Non ci sono stati effetti significativi sugli organi riproduttivi maschili a dosi di Relugolix orale fino a 50 mg/kg/die (circa 53 volte l'esposizione umana alla dose di 120 mg al giorno negli uomini basati su AUC).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Myfembree durante la gravidanza. Le femmine in gravidanza esposte ai fornitori di myfembree e sanitari sono incoraggiate a chiamare il registro di esposizione della gravidanza MyFempree al numero 1-855-428-0707.

Riepilogo del rischio

Myfembree is contraindicated in pregnancy [Vedere Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]. Based on findings from animal studies E its mechanism of action Myfembree may cause early pregnancy loss. Discontinue Myfembree if pregnancy occurs during treatment [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Farmacologia clinica ].

I dati umani limitati con l'uso di myfembree nelle donne in gravidanza non sono sufficienti a valutare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortificazione o esiti avversi materni o fetali [vedi Dati ].

Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di Relugolix nei conigli in gravidanza durante l'organogenesi ha comportato l'aborto spontaneo e la perdita totale dei rifiuti alle esposizioni di Relugolix circa la metà di quelli alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 40 mg. In entrambi i conigli e nei ratti non erano presenti malformazioni fetali a qualsiasi livello di dose testato che erano associati alle esposizioni di Relugolix circa la metà e circa 300 volte esposizioni nelle donne all'MRHD rispettivamente [vedi Dati ].

Studi epidemiologici e meta-analisi non hanno riscontrato un aumentato rischio di difetti alla nascita genitale o non genitale (comprese le anomalie cardiache e i difetti di riduzione degli arti) a seguito di esposizione a estrogeni e progestinici prima del concepimento o durante la gravidanza precoce.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Non ci sono dati sufficienti per concludere se la presenza di fibromi uterini o endometriosi riduce la probabilità di raggiungere la gravidanza o aumenta il rischio di esiti avversi della gravidanza. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti i rischi di base stimati dei principali difetti alla nascita e degli aborti nelle gravidanze clinicamente riconosciute sono rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Dati

Dati sugli animali

In uno studio sullo sviluppo embrionale dello sviluppo, la somministrazione orale di Relugolix ai conigli incinta durante il periodo di organogenesi (giorni da 6 a 18 di gestazione) ha comportato una perdita totale di rifiuti di aborto o una riduzione del numero di feti vivi a una dose di 9 mg/kg/giorno (circa la metà dell'esposizione umana alla massima dose umana raccomandata [MRHD] di 40 mg a base di AUC). Non sono state osservate malformazioni relative al trattamento nei feti sopravvissuti. Non sono stati osservati effetti relativi al trattamento a 3 mg/kg/die (circa 0,1 volte il MRHD) o inferiore. L'affinità di legame di Relugolix per i recettori GNRH di coniglio non è noto.

In uno studio di sviluppo embrionale simile, la somministrazione orale di Relugolix ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi (giorni da 6 a 17 di gestazione) non ha influenzato lo stato di gravidanza o gli endpoint fetali a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno (300 volte il MRHD) una dose alla quale è stata osservata la tossicità materna (aumento del peso corporeo). Un livello di effetto avverso non osservato (NOAEL) per la tossicità materna era di 200 mg/kg/giorno (86 volte il MRHD). Nei ratti l'affinità di legame di Relugolix per i recettori GNRH è superiore a 1000 volte inferiore a quella nell'uomo e questo studio rappresenta una valutazione di obiettivi non farmacologici di Relugolix durante la gravidanza. Non sono state osservate malformazioni relative al trattamento fino a 1000 mg/kg/die.

In uno studio di sviluppo pre e post-natale in ratti in gravidanza e in allattamento la somministrazione orale di Relugolix ai ratti durante la fine della gravidanza e l'allattamento (giorno 6 di gestazione al giorno 20 di lattazione) non hanno avuto effetti sullo sviluppo pre e postnatale a livello di peso). Un NOAEL per la tossicità materna era di 100 mg/kg/giorno (34 volte il MRHD).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Relugolix o dei suoi metaboliti nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Relugolix è stato rilevato nel latte nei ratti in allattamento [vedi Dati ]. When a drug is present in animal milk it is likely that the drug will be present in human milk.

Quantità rilevabili di estrogeni e progestinici sono state identificate nel latte materno di donne che ricevono estrogeni più terapia progestinica e possono ridurre la produzione di latte nelle donne che allattano. Questa riduzione può verificarsi in qualsiasi momento, ma è meno probabile che si verifichi una volta che l'allattamento al seno è ben stabilito.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di myfembree e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da myfembree o dalla condizione materna sottostante.

Dati

Dati sugli animali

Nei ratti in allattamento somministrati una singola dose orale di 30 mg/kg di Relugolix radiomarcati sul giorno post-partum del giorno 14 e/o i suoi metaboliti erano presenti nel latte a concentrazioni fino a 10 volte più in alto rispetto al plasma a 2 ore dopo la dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Sulla base dei dati sugli animali e del meccanismo d'azione, MyFembree può causare perdita di gravidanza precoce se MyFembree viene somministrato alle donne in gravidanza [vedi Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Myfembree may delay the ability to recognize pregnancy because it may reduce the intensity duration E amount of menstrual bleeding [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]. Exclude pregnancy befOe initiating treatment with Myfembree. PerfOm pregnancy testing if pregnancy is suspected during treatment with Myfembree E discontinue treatment if pregnancy is confirmed [Vedere Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Contraccezione

Consiglio alle donne del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione non ormonale efficace durante il trattamento con Myfembree e per almeno 1 settimana dopo l'interruzione. Evita l'uso concomitante di contraccettivi ormonali con myfembree. L'uso di contraccettivi ormonali contenenti estrogeni può aumentare il rischio di eventi avversi associati agli estrogeni e dovrebbe ridurre l'efficacia di myfembree [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia di Myfembree nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Compromissione epatica

Myfembree is contraindicated in women with hepatic impairment O disease [Vedere Controindicazioni ]. The use of E2 (a component of Myfembree) in patients with hepatic impairment is expected to increase the exposure to E2 E increase the risk of E2-associated adverse reactions [Vedere Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per myfembree

Il sovradosaggio di estrogeni più la progestin può causare nausea vomito la dollari del seno fatica alla sonnolenza e sanguinamento da astinenza.

Si raccomanda cure di supporto se si verifica un overdose. La quantità di extradiolo o norethindrone di Elagolix rimosso dall'emodialisi non è nota.

Controindicazioni per myfembree

Myfembree is contraindicated in women:

• Con un alto rischio di disturbi trombotici o tromboembolici venosi arteriosi [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]. Examples include women over 35 years of age who smoke E women who are known to have:
  • corrente o storia di trombosi vena profonda o embolia polmonare
  • Malattia vascolare (ad es. Malattia cerebrovascolare Malattia coronarica Malattia vascolare periferica)
  • Malattie del ritmo valvolare o trombogenico trombogenico del cuore (ad esempio endocardite batterica subacuta con malattia valvolare o fibrillazione atriale)
  • ipercoagulopatie ereditate o acquisite
  • ipertensione incontrollata
  • Mal di testa con sintomi neurologici focali o emicrania con aura se più di 35 anni di età
• Che sono incinta. L'esposizione a myfembree all'inizio della gravidanza può aumentare il rischio di perdita di gravidanza precoce [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Con osteoporosi nota a causa del rischio di ulteriore perdita ossea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].
• Con attuale o storia del carcinoma mammario o di altre neoplasie sensibili agli ormoni e con aumentato rischio di neoplasie sensibili agli ormoni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].
• Con noto compromissione e malattia epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].
• Con sanguinamento uterino anormale non diagnosticato.
• Con noto angioedema di reazione anafilattica o ipersensibilità a Myfembree o a uno qualsiasi dei suoi componenti. Sono state riportate reazioni anafilattoidi orticaria e angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS E Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica fO Myfembree

Meccanismo d'azione

Myfembree is a combination of relugolix estradiol (E2) E nOethindrone acetate (NETA).

RELUGOLIX is a non-peptide GnRH receptO antagonist that competitively binds to pituitary GnRH receptOs thereby reducing the release of luteinizing hOmone (LH) E follicle-stimulating hOmone (FSH) leading to decreased serum concentrations of the ovarian sex hOmones estradiol E progesterone E reduced bleeding associated with fibromi uterini E pain associated with endometriosis.

L'estradiolo agisce legandosi ai recettori nucleari espressi nei tessuti sensibili agli estrogeni. Come componente di myfembree, l'aggiunta di estradiolo esogeno può ridurre l'aumento del riassorbimento osseo e la conseguente perdita ossea che può verificarsi a causa di una diminuzione delle concentrazioni circolanti degli estrogeni dalla sola Relugolix.

Progestinti come il norethindrone agiscono legandosi ai recettori nucleari che sono espressi nei tessuti sensibili al progesterone. Come componente di myfembree noretintrone può proteggere l'utero dai potenziali effetti endometriali avversi di estrogeni non opposti.

Farmacodinamica

Acetato di estradiolo e norethindrone (componenti di myfembree) possono avere i seguenti effetti:

• Aumento dei livelli di globulina legante la tiroxina che portano a [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ]:
  • Aumento delle concentrazioni di ormoni tiroidei circolanti misurate da livelli di tiroxina (T4) (T4) legati a proteina (T4) (per colonna o per radioimmuno test) o concentrazioni di triiodotironina (T3) per radioimmunoSteggio da parte di radioimmunOsey.
  • Assorbimento di resina T3 ridotta
  • Concentrazioni T4 libere inalterate e libere T3 nelle donne con normale funzione tiroidea
• [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].
• Elevate concentrazioni di globulina (CBG) che legano la corticosteroidi (CBG) e le concentrazioni di globulina che legano l'ormone sessuale (SHBG) che portano ad aumenti delle concentrazioni di corticosteroidi e ormoni sessuali circolanti totali [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUTIONS ].
• Possibili concentrazioni di testosterone libere.
• Possibile aumento di altre concentrazioni di proteine ​​plasmatiche (substrato di angiotensinogeno/renina alfa1 antitroplasina antitroplasina).
• L'aumentata concentrazione di lipoproteina plasmatica ad alta densità (HDL) e concentrazione di sottofrazione del colesterolo HDL2 ha ridotto la concentrazione di lipoproteine ​​a bassa densità ha aumentato le concentrazioni di trigliceridi.
• Tempo di protrombina accelerato tempo parziale della tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; Attività di aumento dei fattori II VII Attività coagulante IX X XII VIII e beta-thromboglobulina; La riduzione delle concentrazioni di XA anti-fattore XA e antitrombina III ha ridotto l'attività di antitrombina III ha aumentato le concentrazioni di attività di fibrinogeno e fibrinogeno; aumento dell'antigene del plasminogeno e attività.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose 9 volte la dose raccomandata massima approvata di Relugolix l'intervallo QT non è stato prolungato in misura clinicamente rilevante.

L'effetto dell'estradiolo e del norethindrone acetato (due dei componenti di Myfembree) sull'intervallo QTC non è stato studiato.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di Relugolix non coniugati estradiolo e norethindrone dopo la somministrazione di una singola dose di myfembree a donne postmenopausa sane in condizioni di digiuno sono riassunti nella Tabella 77.

Tabella 7: Parametri farmacocinetici di Relugolix non coniugati estradiolo e norethintrone dopo somministrazione a dose singola di Myfembree.

RELUGOLIX exhibits greater than dose-propOtional exposures at doses ranging from 1 mg to 80 mg (0.025 to 2 times the approved recommended dose) E approximately dose-propOtional exposures at doses ranging from 80 mg to 360 mg (2 to 9 times the approved recommended dose). RELUGOLIX concentrations reach steady-state within 12 days E the degree of accumulation is approximately 2-fold upon once daily administration.

Le concentrazioni di estradiolo e norethindrone raggiungono lo stato stazionario entro 2 settimane con un accumulo del 33% al 47% superiore alle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di una singola dose dopo la somministrazione una volta quotidiana.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta media (%CV) di Relugolix è del 12%(62%).

Effetto del cibo

L'AUC0-INF e il CMAX di Relugolix sono diminuiti rispettivamente del 38% e del 55% dopo la somministrazione di Myfembree in seguito al consumo di un pasto ricco di grassi (cioè 800-1000 calorie in cui il 50% delle calorie è derivato dai grassi) rispetto allo stato a rapida e propria; Tuttavia, la diminuzione dell'esposizione a Relugolix non è considerata clinicamente significativa. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del cibo sull'esposizione all'estradiolo o al noretintrone.

Distribuzione

Il legame plasmatico delle proteine ​​di Relugolix è del 68% al 71% principalmente fino all'albumina e, in misura minore, alla glicoproteina α1-acido. Il rapporto ematico-plasma medio è 0,78. L'estradiolo circola nel sangue legato a SHBG (dal 36% al 37%) e all'albumina (61%), mentre solo circa l'1% al 2% è illimitato. Il norethindrone si lega anche in misura simile a Shbg (36%) e all'albumina (61%).

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose di myfembree la medio (SD) Emifiega di eliminazione della fase terminale (T (T. _1/2 ) di Relugolix estradiolo e norethindrone sono rispettivamente 61,5 (NULL,2) ore 16,6 (NULL,7) ore e 10,9 (NULL,1) ore.

Metabolismo

RELUGOLIX is metabolized primarily by CYP3A E to a lesser extent by CYP2C8 in vitro .

L'estradiolo viene convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico a causa della coniugazione del solfato e del glucuronide nella secrezione biliare epatica dei coniugati nell'intestino e nell'idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento.

Noretintrone undergoes extensive biotransfOmation primarily by reduction in addition to sulfation glucuronidation E oxidation respectively by sulfotransferases (SULTs) glucuronosyltransferases (UGTs) E CYP enzymes including CYP3A4. The majOity of metabolites in the circulation are sulfates with glucuronides accounting fO most of the urinary metabolites.

Escrezione

Dopo la somministrazione orale di una singola dose radiomarcata di 80 mg di Relugolix, circa l'81% della radioattività è stato recuperato nelle feci (NULL,2% come invariato) e 4,1% nelle urine (NULL,2% come invariato).

L'estradiolo viene escreto nelle urine come glucuronide e coniugati di solfato. Il norethindrone è principalmente escreto nelle urine come vari metaboliti polari.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Relugolix in base all'età (da 19 a 53 anni) razza/etnia (asiatico [49%] bianco [24%] nero/afroamericano [24%]) peso corporeo (equazione da 38 a 144 kg) lieve a grave renale (lieve ecologio renale del lieve o moderato. compromissione (Child-Pugh A o B). Gli effetti della grave compromissione epatica (infantile-Pugh C) o della malattia renale allo stadio terminale con o senza emodialisi sulla farmacocinetica di Relugolix non sono stati studiati.

Gli effetti della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di estradiolo o noretintrone non sono stati studiati. Tuttavia, ci si aspetta che le concentrazioni ematiche di estradiolo siano aumentate nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

P-gp combinato e moderato inibitore del CYP3A

La co-somministrazione di Myfembree con eritromicina (P-GP e moderato inibitore del CYP3A) ha aumentato l'AUC e la CMAX di Relugolix rispettivamente di 4,1 volte e 3,8 volte. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'estrone totale non coniugato estrone non coniugato e noretintrone.

P-gp combinato e forte induttore del CYP3A

La co-somministrazione con Rifampin (P-GP e forte induttore del CYP3A) ha ridotto l'AUC e la CMAX di Relugolix rispettivamente del 55% e del 23%.

Altre droghe

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Relugolix se somministrato con voriconazolo (forte inibitore del CYP3A) fluconazolo (moderato inibitore del CYP3A) o atorvastatina (debole inibitore del CYP3A). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del midazolam (substrato del CYP3A sensibile) rosuvastatina (substrato BCRP) o dabigatran etexilato (substrato P-gp) al momento della co-somministeria con Relugolix.

Studi in vitro

Enzimi di citocromo p450 (CYP)

RELUGOLIX is a substrate of CYP3A E CYP2C8. RELUGOLIX is an inducer of CYP3A E CYP2B6 but not an inducer of CYP1A2. RELUGOLIX is not an inhibitO of CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 O CYP3A4.

Sistemi di trasportatore

RELUGOLIX is a substrate of P-gp but not a substrate of BCRP. RELUGOLIX is an inhibitO of BCRP E P-gp but not an inhibitO of OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 OAT1 OAT3 OCT2 MATE1 MATE2-K O BSEP.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La fosfolipidosi (accumulo di fosfolipidi intracellulari) è stata osservata in più organi e tessuti (ad esempio il tratto o i testicoli del midollo di midollo di osso polmonare per la milide di pancrena epatica nei ratti e nelle scimmie. In uno studio di tossicità di 26 settimane di ratto la fosfolipidosi è stata osservata a dosi di 100 mg/kg (circa 30 volte l'esposizione all'MRHD di 40 mg al giorno nelle donne in base all'AUC) e superiore. In uno studio di tossicità di 39 settimane di scimmia questo effetto è stato osservato a dosi di 1,5 mg/kg (approssimativamente uguale al MRHD) e superiore e ha dimostrato prove di reversibilità dopo l'interruzione del trattamento. Il significato di questa scoperta nell'uomo è sconosciuto.

Studi clinici

Sanguinamento mestruale pesante associato a fibromi uterini

L'efficacia e la sicurezza di MyFembree sono state valutate in due replicati studi multinazionali in doppio cieco randomizzati in doppio blind

Bleeding mestruale pesante associato ai fibromi uterini nello studio L1 (NCT03049735) e allo studio L2 (NCT03103087).

Per l'inclusione dello studio le donne dovevano avere fibromi uterini confermati dall'esame ecografico in cui almeno un fibroma soddisfaceva almeno uno dei seguenti criteri:

• Subserosal Intramural o <50% intracavitary submucosal fibroid with a diameter ≥ 2 cm O
• Piccoli fibromi multipli con un volume uterino totale di ≥ 130 cm ³ .

Le donne hanno anche dovuto avere un volume mestruale perdita di sangue (MBL) di ≥ 80 mL per ciclo per due cicli mestruali o ≥ 160 ml durante un ciclo quantificato dal metodo di ematina alcalina da prodotti mestruali raccolti durante i cicli mestruali di base da incluso negli studi. Donne con emoglobina <8.0 g/dL were excluded from the study. Iron therapy was required fO women with emoglobina ≥ 8 g/dL E ≤ 10 g/dL. Women were allowed but not required to take calcium E vitamin D during the study.

In Studies L1 and L2 women were randomized 1:1:1 to receive a once daily relugolix 40 mg tablet plus an over encapsulated tablet of E2 1 mg and NETA 0.5 mg (relugolix E2/NETA) which is equivalent to 1 tablet of MYFEMBREE for 24 weeks placebo for 24 weeks or relugolix 40 mg monotherapy for 12 weeks followed by MYFEMBREE for 12 weeks. Il trattamento è stato avviato entro i primi sette giorni dopo l'inizio delle mestruazioni.

L'endpoint primario era la percentuale di donne nel gruppo myfembree rispetto alle donne nel gruppo placebo che hanno raggiunto il volume di perdita di sangue mestruale di <80 mL E at least a 50% reduction from baseline MBL volume over the last 35 days of treatment as measured by the alkaline hematin method. Key secondary endpoints were related to amenOrhea MBL volume E change in emoglobina.

Un totale di 768 donne sono state randomizzate e trattate negli studi L1 e L2 (741 donne nella popolazione di efficacia utilizzata per questi studi). Delle 741 donne 247 hanno ricevuto il trattamento con Myfembree (122 e 125 negli studi L1 e L2 rispettivamente) 252 ha ricevuto il trattamento con Relugolix seguito da MyFembree (125 e 127 negli studi L1 e L2 rispettivamente) e 242 hanno ricevuto placebo (113 e 129 negli studi L1 e L2 rispettivamente). L'età media delle donne inclusa nell'analisi di efficacia era di 43 anni (19-51 anni) e l'indice di massa corporea media era di 31,6 kg/m ² . Circa il 53% dei partecipanti allo studio era nero il 41% era bianco e il 6% era di altre gare. Attraverso studi sulla media basale (± deviazione standard) il volume MBL al basale era di 231 ml (± 156). Dimensione dell'utero di base negli studi L1 e L2 variavano dalla dimensione della gestazione da normale a più di 28 settimane (47 - 2625 cm ³ ).

Perdita di sangue mestruale

In entrambi gli studi L1 e Studio L2 una percentuale statisticamente più alta di donne trattate con MyFembree ha raggiunto l'endpoint primario di un volume MBL inferiore a 80 ml e almeno una riduzione del 50% dal basale nel volume di MBL negli ultimi 35 giorni di trattamento rispetto al placebo (Tabella 88).

Tabella 8: proporzione di responder per la riduzione del volume MBL negli ultimi 35 giorni di trattamento nelle donne con fibromi uterini (studi L1 e L2)

Amenorrea

Negli studi L1 e L2 il 50,0% e il 50,4% delle donne trattate rispettivamente con myfembree hanno raggiunto l'amenorrea rispetto al 6,2% e al 3,1% trattati con placebo rispettivamente negli ultimi 35 giorni di trattamento.

Variazione percentuale del volume MBL

I volumi MBL medi negli studi L1 e L2 al basale erano di 243,8 ml e 246,7 ml nel gruppo MyFembree e 223,2 ml e 211,8 ml rispettivamente nel gruppo placebo. La riduzione media del volume di MBL dal basale alla settimana 24 nel gruppo MyFembree era dell'82,0% nello studio L1 e dell'84,3% nello studio L2 che era maggiore del placebo (rispettivamente 19,1% e 15,1%). Le riduzioni del volume MBL per i gruppi MyFembree e Placebo sono rappresentate nella Figura 1.

Figura 1: variazione percentuale dal basale nella perdita di sangue mestruale per 24 settimane

Per l'efficacia a emoglobina La risposta è stata definita come un aumento dell'emoglobina> 2 g/dL dalla linea di base alla settimana 24 nel sottogruppo di donne con anemia al basale (emoglobina ≤ 10,5 g/dL). Una proporzione statisticamente più alta trattata con myfembree rispetto al placebo ha avuto un miglioramento> 2 g/dL nei livelli di emoglobina vedi Tabella 99.

Livelli di emoglobina

Per l'efficacia una risposta di emoglobina è stata definita come un aumento dell'emoglobina> 2 g/dL dalla base alla settimana 24 nel sottogruppo di donne con anemia al basale (emoglobina ≤ 10,5 g/dl). Una proporzione statisticamente più alta trattata con myfembree rispetto al placebo ha avuto un miglioramento> 2 g/dL nei livelli di emoglobina vedi Tabella 99.

Tabella 9: Proporzione di donne con HGB basale ≤ 10,5 e> 2 g/dL Miglioramento dei livelli di emoglobina dal basale alla settimana 24.

Recidiva di sanguinamento mestruale pesante dopo l'interruzione di myfembree

In uno studio di astinenza randomizzato (L4) 229 donne dallo studio di estensione a etichetta aperta L3 sono state re -reindomizzate per continuare il trattamento cieco con myfembree o ritiro della terapia (placebo) per altre 52 settimane. Il tempo mediano per tornare al sanguinamento mestruale pesante tra le donne randomizzate al placebo (ritiro del trattamento) è stato di 5,9 settimane.

Dolore da moderato a grave associato all'endometriosi

L'efficacia di MyFembee è stata valutata in due studi multinazionali randomizzati in doppio cieco a doppio blinding in donne pre-menopausa con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi nello studio S1 (NCT03204318) e allo studio S2 (NCT03204331).

Negli studi le donne S1 e S2 con dolore da moderato a grave associato all'endometriosi sono state randomizzate 1: 1: 1 per ricevere un trattamento un tempo giornaliero con una compressa di Relugolix 40 mg più una compressa sopra incapsulata di E2 1 mg e neta 0,5 mg (equivalente a una compressa di Myfembee) per 24 settimane per 24 settimane per 24 settimane o Relugolix per 12 settimane seguite da MyFembree per 12 settimane.

Per l'inclusione dello studio le donne dovevano avere endometriosi confermata dalla visualizzazione diretta durante l'intervento chirurgico e/o istologia oltre al dolore associato all'endometriosi durante un periodo di run-in placebo. Il dolore pelvico di dismenorrrea (DYS) e non mestruale (NMPP) è stato valutato quotidianamente usando una scala di valutazione numerica a 11 punti (NRS) che va da 0 (nessun dolore) a 10 (dolore così cattivo come si può immaginare). In particolare le donne dovevano avere dolore che soddisfaceva i seguenti criteri:

• Dys NRS punteggio ≥ 4,0 in almeno 2 giorni e
• Punteggio NRS NMPP medio ≥ 2,5 O
  Punteggio NRS NMPP medio ≥ 1,25 e Punteggio NRS NMPP ≥ 5,0 in almeno 4 giorni

Gli studi S1 ​​e S2 avevano ciascuno due endpoint co-primari. Il primo endpoint co-primario è stata un'analisi del risponditore in cui un risponditore è stato definito come una donna che ha raggiunto una riduzione dalla linea di base nella dismenorrrea (DYS) di almeno 2,8 punti negli ultimi 35 giorni di trattamento senza un aumento dell'uso analgesico (farmaco antia-infiammatorio non steroideo). Il secondo endpoint co-primario era un'analisi del risponditore in cui un risponditore era definito come una donna che ha raggiunto una riduzione dalla linea di base nel punteggio NRS del dolore pelvico non mestruale (NMPP) NRS di almeno 2,1 punti negli ultimi 35 giorni di trattamento senza un aumento dell'uso analgesico (farmaco antia-infiammatoria o opioide) per il dolore.

Nello studio S1 un totale di 424 donne sono state incluse nella popolazione di efficacia (212 ricevute Myfembree; 212 ricevuti placebo). L'età media della popolazione di efficacia era di 34 anni e l'indice di massa corporea media era di 26 kg/m ² . Circa il 92% era bianco il 6% era nero e il 7% era di origine ispanica o latina. Un totale del 19% proveniva dagli Stati Uniti e/o dal Canada. Al basale il 29% delle donne ha usato un analgesico di salvataggio degli oppiacei per dolore da moderato a grave associato all'endometriosi.

Nello studio S2 Un totale di 405 donne sono state incluse nella popolazione di efficacia (205 hanno ricevuto Myfembree; 200 placebo ricevuti). L'età media della popolazione di efficacia era di 34 anni e l'indice di massa corporea media era di 26 kg/m ² . Circa il 90% era bianco il 6% era nero e il 17% era di origine ispanica o latina. Un totale del 24% proveniva dagli Stati Uniti e nessuno proveniva dal Canada. Al basale il 48% delle donne ha usato un analgesico di salvataggio degli oppiacei per dolore da moderato a grave associato all'endometriosi.

I risultati per gli endpoint di efficacia co-primaria valutati alla settimana 24 sono mostrati di seguito nella Tabella 1010.

Tabella 10: proporzione di dismenorrrea e soccorritori non mestruali pelvici alla settimana 24.

Gli endpoint chiave di efficacia secondaria includevano i cambiamenti rispetto ai punteggi DYS NRS punteggi NMP NRS Punteggi di endometriosi Profilo di salute-30 (EHP-30) Punteggi di dominio del dolore Dyspareunia NRS e uso di oppioidi.

Riduzione dei punteggi DYS e NMPP NRS

Le donne trattate con MyFembree hanno avuto una maggiore riduzione dei punteggi NRS DYS e NMPP rispetto al placebo dal basale alla settimana 24 in entrambi gli studi S1 ​​e S2 (Figura 22 e Figura 33).

Figura 2: punteggi medi Dys NRS nello studio S1 e Studio S2 per 24 settimane

Figura 3: punteggi medi NMP NRS nello studio S1 e Studio S2 per 24 settimane

Riduzione dei punteggi del dominio del dolore EHP-30

L'impatto del dolore da moderato a grave associato all'endometriosi è stato valutato utilizzando il dominio del dolore dal profilo di salute dell'endometriosi-30 (EHP-30) in cui il punteggio del dominio (normalizzato) varia da 0 a 100 con un punteggio più alto che rappresenta un maggiore impatto del dolore sulle attività.

Le donne che assumono MyFembree hanno riportato un miglioramento dal basale nel punteggio del dominio del dolore EHP -30 rispetto al placebo alla settimana 24 in entrambi gli studi S1 ​​e S2 (Studio S1: -33,8 vs. -18,7 con una differenza di trattamento di -15,1 [95% IC: -19,7 -10,5] e studio S2: -32,2 vs. -20.0.0 con una differenza di trattamento di 12.33 [95% CI: -16.7. -7.8]). I minimi quadrati indicano i cambiamenti nei punteggi del dominio del dolore EHP-30 nel tempo sono mostrati nella Figura 44.

Figura 4: variazione media dei punteggi del dominio del dolore EHP-30 negli studi S1 ​​e S2 per 24 settimane

Riduzione della dispareunia

La dispareunia associata all'endometriosi è stata valutata in un sottogruppo di donne che si sono impegnate in attività sessuale con rapporti vaginali al basale e durante il trattamento (68% delle donne arruolate). La dispareunia (dolore durante i rapporti sessuali) è stato valutato quotidianamente usando un NRS a 11 punti che va da 0 (senza dolore) a 10 (dolore tanto cattivo come puoi immaginare). Negli studi le donne S1 e S2 trattate con Myfembree hanno avuto una maggiore riduzione della dispareunia dalla base alla settimana 24 rispetto al cambiamento di Placebo [LS Media modifica nello studio S1: -2,4 vs. -1,7 con una differenza di trattamento di -0,7 (IC 95%: -1,3 -0,1); Nello studio S2: -2,4 vs. -1,9 con una differenza di trattamento di -0,5 (IC al 95%: -1,0 0,0)].

Uso di analgesici di salvataggio degli oppiacei

Gli analgesici degli oppiacei utilizzati negli studi erano tramadolo 50 mg codeina 30 mg tramadolo/acetaminofene (TRM/APAP) 37,5/325 mg codeina/APAP a punti di forza di 15/500 mg 30/300 mg e 30/500 mg e idrocodone/acetaminopheen 5/325 mg. Gli analgesici di salvataggio degli oppiacei utilizzati al mese di base 3 e il mese 6 sono mostrati nella Tabella 1111.

La rilevanza clinica di questi dati non è stata dimostrata.

Tabella 11: Uso analgesico di salvataggio di oppiacei negli studi S1 ​​e S2.

Informazioni sul paziente per myfembree

Myfembree ^®
(MOLTO cinque 'Glacier)
(Relugolix estradiolo e norethindrone acetato) compresse per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Myfembree?

Myfembree may cause serious side effects including:

• condizioni cardiovascolari
  • Myfembree may increase your chances of attacco di cuore Sictus o coaguli di sangue soprattutto se hai più di 35 anni di fumo e hai la pressione arteriosa incontrollata. Smettila di prendere immediatamente MyFembree e Cally Healthcare Fornitore o andare subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino se hai:
    • dolore alle gambe o gonfiore che non andrà via
    • improvvisa mancanza di respiro
    • Visualizzazione doppia sporgente degli occhi o cecità improvvisa parziale o completa
    • dolore o pressione nel braccio toracico o nella mascella
    • improvviso mal di testa grave a differenza dei soliti mal di testa
    • debolezza o intorpidimento in un braccio o una gamba o difficoltà a parlare
• Perdita ossea (riduzione della densità minerale ossea)
  • Mentre stai prendendo myfembree il tuo estrogeno i livelli possono essere bassi. I bassi livelli di estrogeni possono portare a perdita di densità minerale ossea.
  • Se hai una perdita ossea su myfembree, la tua densità ossea potrebbe migliorare dopo aver smesso di prendere myfembree ma potrebbe non verificarsi un recupero completo. Non è noto se questi cambiamenti ossei possano aumentare il rischio di ossa rotte con l'età. Per questo motivo Non dovresti prendere myfembree per più di 24 mesi.
  • Il tuo operatore sanitario può ordinare un test a raggi X chiamato una scansione DXA per controllare la densità minerale ossea quando inizi a prendere myfembree e periodicamente dopo l'inizio fibromi uterini O annually if you have pain associated with endometriosis.
  • Il tuo operatore sanitario potrebbe consigliarti di assumere integratori di vitamina D e/o calcio come parte di uno stile di vita sano che promuove la salute delle ossa. Se ti consigliamo anche di assumere integratori di ferro, dovrebbero essere presi almeno due ore di distanza dai tuoi integratori di vitamina D o calcio.
• Effetti sulla gravidanza
  • Non prendere Myfembree if you are trying to become pregnant O are pregnant. It may increase the risk of early pregnancy loss.
  • Se pensi di essere incinta Smettila di prendere subito MyFembree e chiama il tuo medico.
    • Se rimani incinta mentre prendi myfembree sei incoraggiato ad iscriverti al registro della gravidanza. Lo scopo del registro della gravidanza è raccogliere informazioni sulla salute di te e del tuo bambino. Parla con il tuo medico o chiama 1- (855) 428-0707.
  • Myfembree can decrease your menstrual bleeding O result in no menstrual bleeding at all making it hard to know if you are pregnant. Watch fO other signs of pregnancy such as breast tenderness weight gain E nausea.
  • Myfembree does not prevent pregnancy. You will need to use effective methods of birth control while taking Myfembree E fO 1 week after you stop taking Myfembree. Examples of effective methods can include condoms O spermicide which do not contain hOmones.
  • Non prendere hOmonal birth control such as pillole anticoncezionali Perché possono aumentare gli effetti collaterali e Myfembree potrebbe non funzionare.

    Parla con il tuo operatore sanitario di quale controllo delle nascite utilizzare durante il trattamento con Myfembree. Il tuo operatore sanitario può cambiare il controllo delle nascite che eri prima di iniziare a prendere MyFembree.

Cos'è myfembree?

• Myfembree is a prescription medicine used in premenopausal women (befOe change of life O menopausa ) A
  • Controllare il sanguinamento mestruale pesante a causa di fibromi uterini o
  • Gestisci dolore da moderato a grave associato all'endometriosi.
• Myfembree contains relugolix which reduces the amount of estrogeno (E other hOmones) produced by ovaries estradiol (an estrogeno) which may reduce the risk of bone loss E nOethindrone acetate (a progestin) which is necessary when women with a uterus (womb) take estrogeno.
• Non è noto se MyFembree è sicuro utilizzare più di 24 mesi a causa del rischio di perdita ossea continua che potrebbe non essere reversibile.
• Non è noto se Myfembree è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni.

Non prendere Myfembree if you:

• avere o aver avuto:
  • Caglieri di sangue nelle gambe (trombosi vena profonda) polmoni (embolia polmonare) o occhi (trombosi retinica)
  • ictus o infarto
  • un problema che rende il coagulo di sangue più del normale
  • disturbi della circolazione sanguigna
  • Alcuni problemi della valvola cardiaca o anomalie del ritmo cardiaco che possono causare forma di coaguli di sangue nel cuore
  • ipertensione not well controlled by medicine o diabetes with kidney eye nerve O blood vessel damage o certain kinds of severe migraine mal di testas with aura numbness weakness O changes in vision O migraine mal di testas if you are over age 35
  • Il carcinoma mammario o qualsiasi tumore sensibile agli ormoni femminili o osteoporosi o sanguinamento vaginale che non è stato diagnosticato. Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi sanguinamento vaginale inspiegabile per scoprire la causa.
  • Problemi epatici tra cui malattie epatiche
• fumo e hanno più di 35 anni
• hanno avuto una grave reazione allergica con sintomi che includevano gonfiore delle labbra del viso o difficoltà a respirare eruzioni cutanee o gonfiore o una reazione allergica a Relugolix estradiolo norethindrone o uno qualsiasi degli ingredienti a Myfembree. Vedi la fine di questo inserto del pacchetto paziente per un elenco completo di ingredienti in Myfembree.

Prima di prendere MyFembree, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere o aver avuto:
  • Bones rotte o altre condizioni che possono causare problemi ossei.
  • sbalzi d'umore della depressione o pensieri o comportamenti suicidari.
  • ingiallimento della pelle o degli occhi ( ittero ) o l'ittero causato dalla gravidanza (colestasi della gravidanza).
• sono programmati per un intervento chirurgico o sarà a riposo a letto. Myfembree può aumentare il rischio di coaguli di sangue dopo l'intervento. Il tuo operatore sanitario potrebbe consigliarti di smettere di prendere MyFembree prima di organizzare un intervento chirurgico. Parla con il tuo operatore sanitario di quando fermare Myfembree prima dell'intervento e quando riavviare Myfembree dopo l'intervento chirurgico.
• sei incinta o pensano che potresti essere incinta o semplicemente avere un bambino.
• sono allattamento al seno. Myfembree può passare al latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino se prendi myfembree.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi compresi le medicine da banco di prescrizione vitamine e integratori a base di erbe. Le donne in terapia sostitutiva con tiroide o cortisolo potrebbero aver bisogno di maggiori dosi dell'ormone. Conosci le medicine che prendi. Tieni con te un elenco dei tuoi medicinali da mostrare al tuo medico e al tuo farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere myfembree?

• Prendi MyFembree esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi Myfembree 1 volta ogni giorno all'incirca nello stesso momento con o senza cibo.
• Se devi prendere gli inibitori del P-GP orali, prendi prima MyFembee e attendere almeno 6 ore prima di prendere l'inibitore del PGP. Chiedi al tuo operatore sanitario se non sei sicuro di prendere questo tipo di medicina.
• Il tuo operatore sanitario può darti un test di gravidanza prima di iniziare a prendere MyFembree.
• Dovresti iniziare Myfembree il prima possibile dopo l'inizio del periodo, ma non oltre 7 giorni dopo l'inizio del periodo. Se inizi a MyFembree in un altro giorno in cui il periodo può diventare pesante o irregolare per il primo mese dopo aver iniziato il trattamento, ma il sanguinamento dovrebbe diminuire dopo questo periodo.
• Se prendi troppo myfembree chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Se ti perdi una dose Prendi la dose persa non appena ricordi quel giorno e poi prendi Myfembree al solito tempo il giorno successivo.
• Non prendere 2 dosi contemporaneamente per compensare la dose mancata. Se non ricordi finché non sei dovuto per Myfembree il giorno successivo, non compensare la dose persa.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Myfembree? Myfembree può causare gravi effetti collaterali tra cui:

Presta attenzione a eventuali cambiamenti, in particolare improvvisi cambiamenti nei comportamenti o sentimenti dei comportamenti dell'umore.

• Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Myfembree?
• Pensieri suicidari Comportamento suicidario e peggioramento dell'umore. Chiama il tuo operatore sanitario o ottieni subito assistenza medica di emergenza se hai uno di questi sintomi soprattutto se sono nuovi o disturbato:
  • Pensieri sul suicidio o la morte
  • tentativi di suicidarsi
  • depressione nuova o peggiore
  • ansia nuova o peggiore
  • Altri cambiamenti insoliti nel comportamento o nell'umore
• test epatici anormali. Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai uno di questi segni e sintomi di problemi epatici:
  • ittero
  • urina scura di colore ambra
  • Sentirsi stanco (affaticamento o stanchezza)
  • nausea E vomito
  • gonfiore generalizzato
  • Area di stomaco superiore destro (Addome) Dolore
  • lividi facilmente
• Problemi della cistifellea (colestasi) Soprattutto se avevi colestasi di gravidanza.
• ipertensione. Vedi il tuo operatore sanitario per controllare regolarmente la pressione sanguigna.
• prolasso o espulsione del fibroma uterino. I fibromi possono uscire completamente o parzialmente attraverso la vagina. Chiama subito il tuo operatore sanitario se hai un aumento del sanguinamento dalla vagina che può essere serio o crampi mentre prendi Myfembree.
• perdita di capelli (alopecia). Nelle donne con fibromi uterini la perdita di capelli e il diradamento dei capelli possono accadere mentre si prende Myfembree. Non è noto se questa perdita di capelli o di assottigliamento dei capelli si ferma dopo aver smesso di prendere Myfembree o è reversibile. Parla con il tuo medico se questo è un problema per te.
• Aumento dei livelli di colesterolo e grasso (trigliceridi) nel sangue.
• Cambiamenti nei test di laboratorio compresi i test del colesterolo dell'ormone steroideo tiroideo e della coagulazione del sangue.

Gli effetti collaterali più comuni di Myfembree nelle donne che hanno un forte sanguinamento con fibromi uterini includono:

• • vampate di calore
  • aumento della sudorazione
  • sudori notturni
  • sanguinamento vaginale anormale (sanguinamento che dura troppo a lungo che è troppo o è inaspettato)
  • Perdita di capelli o diradamento dei capelli
  • ridotto interesse per il sesso

Gli effetti collaterali più comuni di Myfembree nelle donne che hanno dolore da moderato a grave con endometriosi includono:

• • mal di testa
  • vampate di calore sweating O sudori notturni
  • Cambiamenti dell'umore tra cui il peggioramento della depressione
  • sanguinamento vaginale anormale (sanguinamento che dura troppo a lungo che è troppo o è inaspettato)
  • nausea
  • mal di denti
  • mal di schiena
  • ridotto interesse per il sesso
  • Dolore articolare
  • stanchezza
  • vertigini

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Myfembree. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare myfembree?

• Conservare Myfembee da 59 ° F a 86 ° F (da 15 ° C a 30 ° C).
• Smaltire i medicinali inutilizzati attraverso programmi di smaltimento del rimborso della comunità quando disponibili. Se non è disponibile alcun programma di smaltimento del ritorno della comunità, visitare www.fda.gov/drugdisposal per informazioni su come smaltire myfembree nel modo giusto.
• Non farlo sciacquare myfembree nel bagno.
• Non farlo Mantieni la medicina obsoleta o che non hai più bisogno.
  • Mantieni myfembree e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Myfembree.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare Myfembree per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare myfembree ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su MyFembree che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Myfembree?

Ingrediente attivo: Relugolix estradiolo e norethindrone acetato

Ingredienti inattivi : Lattosio monoidrato mannitolo di amido sodico glicolato idrossipropilcelulosio magnesio stearato stearato ipromellosio di biossido di biossido di triacetina ossido di ferro giallo.

Questo inserto sul pacchetto di pazienti è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.