Iniezione di midazolam

AVVERTIMENTO

Adulto e pediatria

Il midazolam endovenoso è stato associato alla depressione respiratoria e all'arresto respiratorio, specialmente se usato per la sedazione in ambienti di cure non critiche. In alcuni casi in cui ciò non è stato riconosciuto prontamente e trattato in modo efficace la morte o l'encefalopatia ipossica. Il midazolam per via endovenosa dovrebbe essere utilizzato solo in ambienti di cure ospedaliere o ambulatoriali, compresi i medici e gli uffici dentali che prevedono il monitoraggio continuo della funzione respiratoria e cardiaca, cioè la polse ossimetria. La disponibilità immediata di droghe di rianimazione e attrezzature adeguate all'età e alle dimensioni per ventilazione di sacchetti/valvola/maschera e intubazione e personale addestrato nel loro uso e qualificati nella gestione delle vie aeree dovrebbero essere assicurate (vedi AVVERTIMENTOS ). Per i pazienti pediatrici profondamente sedati un individuo dedicato diverso dal professionista che esegue la procedura dovrebbe monitorare il paziente durante la procedura.

La dose endovenosa iniziale per la sedazione nei pazienti adulti può essere di 1 mg ma non dovrebbe superare i 2,5 mg in un adulto sano normale. Sono necessarie dosi più basse per pazienti più vecchi (oltre 60 anni) o debilitati e nei pazienti che hanno ricevuto narcotici concomitanti o altri depressivi del sistema nervoso centrale (SNC). La dose iniziale e tutte le dosi successive dovrebbero essere sempre titolate lentamente; Somministrare per almeno 2 minuti e consentire altri 2 o più minuti per valutare completamente l'effetto sedativo. Si raccomanda l'uso della formulazione di 1 mg/mL o della diluizione della formulazione da 1 mg/mL o 5 mg/ml per facilitare l'iniezione più lenta. Le dosi di farmaci sedativi nei pazienti pediatrici devono essere calcolate su base mg/kg e dosi iniziali e tutte le dosi successive devono sempre essere titolate lentamente. La dose pediatrica iniziale di midazolam per sedazione/ansiolisi/amnesia è la procedura di età e il percorso dipendente (vedi Dosaggio e amministrazione Pazienti pediatrici per informazioni complete di dosaggio ).

Neonati

Il midazolam non deve essere somministrato mediante una rapida iniezione nella popolazione neonatale. Acuto ipotensione e sono state segnalate convulsioni a seguito di una rapida somministrazione IV in particolare con un uso concomitante del fentanil (vedi Dosaggio e amministrazione Solita dose neonatale per informazioni complete ).

Descrizione per l'iniezione di midazolam

Il midazolam è una benzodiazepina solubile in acqua disponibile come forma sterile non popolare a dosaggio parenterale per iniezione endovenosa o intramuscolare. Ogni ML contiene midazolam cloridrato equivalente a 1 mg o 5 mg di midazolam composto con cloruro di sodio allo 0,8% e 0,01% di disodio edetato con alcool benzilico all'1% come conservante e idrossido di sodio e/o acido idroclorico per la regolazione del pH. PH 2,9-3.7.

Il midazolam è un composto cristallino da bianco a giallo chiaro insolubile in acqua. Il sale di cloridrato del midazolam che si forma sul posto è solubile in soluzioni acquose. Chimicamente midazolam HCl è 8-cloro-6- (2-fluorofenil) -1-metil-4 H - Imidazo [15-A] [14] benzodiazepina cloridrato. Midazolam cloridrato ha la formula molecolare C ₁₈ H ₁₃ Clfn ₃ • HCl A Peso molecolare calcolato di 362,25 e la seguente formula strutturale:

Usi per l'iniezione di midazolam

È indicata l'iniezione di midazolam (midazolam) -

• intramuscolare o per via endovenosa per sedazione preoperatoria/ansia/amnesia;
• endovenoso come agente per sedazione/ansia/amnesia prima o durante le procedure diagnostiche terapeutiche o endoscopiche come la broncoscopia gastroscopia cistoscopia angiografia coronarica e procedure di oncologia cardiaca procedure radiologiche suratura delle lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni delle lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni delle lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni delle lacerazioni di lacerazioni di lacerazioni di lacerazione delle laceranti radiologiche;
• per via endovenosa per l'induzione dell'anestesia generale prima della somministrazione di altri agenti anestetici. Con l'uso dell'induzione di premedicazione narcotica dell'anestesia può essere raggiunta in un intervallo di dose relativamente stretto e in un breve periodo di tempo. Il midazolam per via endovenosa può anche essere usato come componente della supplementazione endovenosa di protossido di azoto e ossigeno (anestesia bilanciata);
• Infusione endovenosa continua per sedazione di pazienti intubati e ventilati meccanicamente come componente di anestesia o durante il trattamento in un contesto di terapia intensiva.

Midazolam è associato ad un'alta incidenza di compromissione parziale o completa del richiamo per le prossime ore. (Vedere Farmacologia clinica . )

Dosaggio per midazolam Injection

Midazolam è un potente agente sedativo che richiede una lenta somministrazione e individualizzazione del dosaggio. L'esperienza clinica ha dimostrato che il midazolam è da 3 a 4 volte potente per mg come diazepam. Poiché sono stati segnalati eventi avversi cardiorespiratorici gravi e potenzialmente letali per il monitoraggio del rilevamento e la correzione di queste reazioni per ogni paziente a cui viene somministrata l'iniezione di midazolam (midazolam) indipendentemente dall'età o dallo stato di salute. Dosi singoli eccessive o somministrazione rapida o endovenosa possono comportare l'ostruzione e/o l'arresto delle vie aeree della depressione respiratoria. Il potenziale per questi ultimi effetti è aumentato nei pazienti debilitati che hanno ricevuto farmaci concomitanti in grado di deprimere il sistema nervoso centrale e i pazienti senza un tubo endotracheale ma sottoposti a una procedura che coinvolge le vie aeree superiori come endoscopia o dentale (vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS ).

Reazioni come i movimenti involontari dell'agitazione sono stati riportati iperattività e la combattività in pazienti adulti e pediatrici. Se si verifichino tali reazioni, dovrebbero essere esercitate prima della continua somministrazione di midazolam. (Vedere AVVERTIMENTOS ).

Midazolam dovrebbe essere somministrato solo IM o IV (vedi AVVERTIMENTOS ).

Dovrebbe essere prestata attenzione per evitare l'iniezione intra-arteriosa o la stravasa. (Vedere AVVERTIMENTOS ).

L'iniezione di midazolam (midazolam) può essere miscelata nella stessa siringa con le seguenti premedicazioni usate di frequente: morfina solfato di meperidina atropina solfato o discopolamina. Il midazolam ad una concentrazione di 0,5 mg/mL è compatibile con destrosio al 5% in acqua e cloruro di sodio allo 0,9% per un massimo di 24 ore e con una soluzione di suoneria in latta per un massimo di 4 ore. Entrambe le formulazioni da 1 mg/mL e 5 mg/mL di midazolam possono essere diluite con cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% in acqua.

Monitoraggio

La risposta del paziente agli agenti sedativi e lo stato respiratorio risultante è variabile. Indipendentemente dal livello previsto di sedazione o percorso di somministrazione della sedazione è un continuum; Un paziente può spostarsi facilmente dalla luce alla sedazione profonda con una potenziale perdita di riflessi protettivi. Ciò è particolarmente vero nei pazienti pediatrici. Le dosi sedative devono essere titolate individualmente tenendo conto dello stato clinico dell'età del paziente e dell'uso concomitante di altri depressivi del SNC. È richiesto il monitoraggio continuo della funzione respiratoria e cardiaca (cioè la pulsossimetria).

Adulti e pediatria : Le linee guida di sedazione raccomandano un'attenta cronologia di presunzione per determinare come le condizioni mediche sottostanti di un paziente o i farmaci concomitanti potrebbero influire sulla loro risposta alla sedazione/analgesia, nonché un esame fisico che include un esame focalizzato delle vie aeree per anomalie. Ulteriori raccomandazioni includono il digiuno di presunzione appropriato.

La titolazione per effettuare più piccole dosi è essenziale per la somministrazione sicura. Va notato che un tempo adeguato per raggiungere il picco di effetto del sistema nervoso centrale (da 3 a 5 minuti) per il midazolam dovrebbe essere consentito tra le dosi per ridurre al minimo il potenziale di sovrappressione. Deve trascorrere un tempo sufficiente tra dosi di commessi di farmaci sedativi per consentire la valutazione dell'effetto di ciascuna dose prima della somministrazione successiva dei farmaci. Questa è una considerazione importante per tutti i pazienti che ricevono midazolam per via endovenosa.

Dovrebbe essere assicurata la disponibilità immediata di droghe di rianimazione e attrezzature e personale adeguati all'età e alle dimensioni addestrati e qualificati nella gestione delle vie aeree (vedi AVVERTIMENTOS ).

Pediatria : Per i pazienti pediatrici profondamente sedati un individuo dedicato diverso dal professionista che esegue la procedura dovrebbe monitorare il paziente durante la procedura.

Non si ritiene che l'accesso per via endovenosa sia necessario per tutti i pazienti pediatrici sedati per una procedura diagnostica o terapeutica perché in alcuni casi la difficoltà di ottenere l'accesso IV sconfiggerebbe lo scopo di sedare il bambino; Piuttosto enfasi dovrebbe essere posta sull'attrezzatura endovenosa disponibile e un praticante qualificato per stabilire l'accesso vascolare nei pazienti pediatrici immediatamente disponibili.

Dose per adulti abituali

Valutazione dell'osservatore di vigilanza/sedazione (OAA/S)

Frequenza della valutazione da parte dell'osservatore dei punteggi compositi di allerta/sedazione in uno studio di pazienti pediatrici sottoposti a procedure con midazolam per via endovenosa per sedazione

Come fornito

Configurazioni del pacchetto per l'iniezione di cloridrato di midazolam contenente midazolam cloridrato equivalente a 5 mg di midazolam/ml:

1 ml di fiale - pacchetto unitario di 10
2 ml di fiale - pacchetto unitario di 10
5 ml di fiale - pacchetto unitario di 10
10 ml di fiale - pacchetto unitario di 10

Configurazioni del pacchetto per l'iniezione di cloridrato di midazolam contenente midazolam cloridrato equivalente a 1 mg di midazolam/ml:

2 ml di fiale - pacchetto unitario di 10
5 ml di fiale - pacchetto unitario di 10
10 ml di fiale - pacchetto unitario di 10

I pacchetti di casi contenenti 20 pacchetti unitari sono disponibili anche per ogni dimensione della fiala.

Conservare a temperatura ambiente controllata da 15 a 30 ° C (59-86 ° F). [Vedi USP]

MFG di: Novex Pharma Richmond Hill Ontario Canada L4C 5H2 MFG per: Apotex Corp. Weston FL 33326 Revisionato: agosto 2000. FDA Rev Data: 20/11/2002

Effetti collaterali for Midazolam Injection

Vedere AVVERTIMENTOS Per quanto riguarda gli eventi cardiorespiratari seri e possibili reazioni paradossali. Le fluttuazioni nei segni vitali sono stati i risultati più frequentemente osservati a seguito della somministrazione parenterale di midazolam negli adulti e includevano una riduzione del volume delle maree e/o della tasso respiratorio (NULL,3% dei pazienti a seguito di IV e 10,8% dei pazienti a seguito di somministrazione di IM) e apnea (NULL,4% dei pazienti dopo la somministrazione di IV) nonché variazioni nella pressione e sulla velocità di impulso. La maggior parte di gravi effetti avversi, in particolare quelli associati all'ossigenazione e alla ventilazione, è stata segnalata quando il midazolam viene somministrato con altri farmaci in grado di deprimere il sistema nervoso centrale. L'incidenza di tali eventi è più elevata nei pazienti sottoposti a procedure che coinvolgono le vie aeree senza l'effetto protettivo di un tubo endotracheale (ad esempio endoscopia superiore e procedure dentali).

Adulti

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate dopo la somministrazione intramuscolare:

La somministrazione di IM midazolam a pazienti chirurgici anziani e/o ad alto rischio è stata associata a rare segnalazioni di morte in circostanze compatibili con la depressione cardiorespiratoria. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno anche ricevuto altri depressivi del sistema nervoso centrale in grado di deprimere la respirazione, in particolare i narcotici (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate in seguito alla somministrazione endovenosa come singolo agente sedativo/ansiolitico/amnestico nei pazienti adulti:

Pazienti pediatrici

I seguenti eventi avversi relativi all'uso di midazolam IV nei pazienti pediatrici sono stati riportati nella letteratura medica: desaturazione 4,6% APNEA 2,8% ipotensione 2,7% reazioni paradossali 2,0% Hiccough 1,2% Attività simile a una crisi 1,1% e Nystagmus 1,1%. La maggior parte degli eventi legati alle vie aeree si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto altri farmaci depressivi del SNC e nei pazienti in cui il midazolam non è stato usato come singolo agente sedante.

Neonati

Per informazioni su episodi ipotensivi e convulsioni a seguito della somministrazione di midazolam ai neonati (vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni AVVERTIMENTOS E PRECAUZIONI ).

Altre esperienze avverse osservate principalmente dopo l'iniezione IV come un singolo agente sedativo/ansiolitico/amnesia e che si verificano a un'incidenza di <1.0% in adult E pediatric patients are as follows:

Respiratorio : Iperventilazione di dispnea broncospasmo di broncospasmo laringospasmo che si respirava respirazioni poco profonde di ostruzione delle vie aeree tachipnea.

Cardiovascolare : Bigeminy Premature Ventricolare Contractions Vasovagal Episodio Bradycardia Tachicardia Rhythm nodale.

Gastrointestinale : Acido Taste Eccesso di salvataggio con vomito.

CNS/neuromuscolare : Amnesia retrograda euforia allucinazione Confusione argomentatività nervosismo ansia gogginess irrequietezza di emergenza delirio o agitazione prolungata emergenza da anestesia che sogna durante l'emergenza disturbo del sonno insonnia incubi da incubi alla parestesia.

Sensi speciali : Blurred Vision Diplopia Nystagmus individua le pupille movimenti ciclici delle palpebre Disturbo visivo difficoltà a focalizzare gli occhi orecchie bloccato perdita di equilibrio.

Offrowths : Elevazione simile a un alveare al sito di iniezione gonfiore o sensazione di bruciore calore o freddezza nel sito di iniezione.

Ipersensibilità : Reazioni allergiche tra cui reazioni anafilattoidi alunari Rash Pruritus.

Varie : Sbadigliare la letargia freddo di debolezza del mal di denti svenuto sentendo ematoma.

Abuso e dipendenza da droghe

Midazolam è soggetto al controllo dell'Allegato IV ai sensi della legge sulle sostanze controllate del 1970.

Il midazolam è stato attivamente auto-somministrato nei modelli di primati utilizzati per valutare gli effetti di rinforzo positivi dei farmaci psicoattivi.

Midazolam ha prodotto dipendenza fisica di un'intensità da lieve a moderata nelle scimmie cinomolgus dopo 5-10 settimane di somministrazione. I dati disponibili riguardanti l'abuso di droghe e il potenziale di dipendenza del midazolam suggeriscono che il suo potenziale di abuso è almeno equivalente a quello del diazepam.

Sintomi di astinenza simili nel carattere a quelli rilevati con barbiturici e alcol (convulsioni allucinazioni tremore addominale e crampi muscolari vomito e sudorazione) si sono verificati a seguito di una brusca interruzione delle benzodiazepine tra cui il midazolam. Distensione addominale La nausea vomito e tachicardia sono sintomi di spicco di ritiro nei neonati. I sintomi di astinenza più gravi sono stati generalmente limitati a quei pazienti che avevano ricevuto dosi eccessive per un lungo periodo di tempo. Generalmente sono stati segnalati sintomi di astinenza più lievi (ad es. Disforia e insonnia) a seguito di una brusca interruzione delle benzodiazepine assunte continuamente a livelli terapeutici per diversi mesi. Di conseguenza, dopo una terapia estesa brusca l'interruzione dovrebbe essere generalmente evitata e seguì un programma di assorbimento del dosaggio graduale. Non vi è consenso nella letteratura medica per quanto riguarda i programmi di assorbimento; Pertanto, si consiglia ai professionisti di individuare la terapia per soddisfare le esigenze del paziente. In alcuni casi clinici che i pazienti che hanno avuto gravi reazioni di astinenza a causa della brusca interruzione del midazolam a lungo termine sono stati svezzati con successo da midazolam per un periodo di diversi giorni.

Interazioni farmacologiche for Midazolam Injection

L'effetto sedativo del midazolam per via endovenosa è accentuato da qualsiasi farmaco somministrato in concomitanza che deprime il sistema nervoso centrale in particolare i narcotici (es. Morfina meperidina e fentanil) e anche secobarbital e droperidolo. Di conseguenza il dosaggio di midazolam dovrebbe essere regolato in base al tipo e alla quantità di farmaci concomitanti somministrati e alla risposta clinica desiderata (vedi Dosaggio e amministrazione . )

Si consiglia di cautela quando il midazolam viene somministrato in concomitanza con farmaci che sono noti per inibire il sistema enzimatico P450 3A4 come la cimetidina (non ranitidina) eritromicina diltiazem verapamil ketoconazolo e itraconazolo. Queste interazioni farmacologiche possono comportare una sedazione prolungata a causa di una diminuzione della clearance plasmatica del midazolam.

L'effetto di singole dosi orali di 800 mg di cimetidina e 300 mg di ranitidina su concentrazioni stazionarie di midazolam è stato esaminato in uno studio crossover randomizzato (n = 8). La cimetidina ha aumentato la concentrazione media dello stato stazionario di midazolam da 57 a 71 ng/mL. La ranitidina ha aumentato la concentrazione media dello stato stazionario a 62 ng/mL. Non è stata rilevata alcuna modifica del tempo di reazione a scelta o dell'indice di sedazione dopo il dosaggio con gli antagonisti del recettore H2.

In uno studio controllato con placebo eritromicina somministrata come TID di dose di 500 mg per 1 settimana (n = 6) ha ridotto la clearance di midazolam a seguito di una singola dose IV 0,5 mg/kg. L'emivita è stata approssimativamente raddoppiata.

Gli effetti di Diltiazem (60 mg TID) e verapamil (80 mg TID) sulla farmacocinetica e la farmacodinamica del midazolam sono stati studiati in uno studio a tre vie (n = 9). L'emivita di midazolam è aumentata da 5 a 7 ore quando il midazolam è stato preso in combinazione con verapamil o diltiazem. Non è stata osservata alcuna interazione in soggetti sani tra midazolam e nifedipina.

È stata osservata una moderata riduzione dei requisiti di dosaggio di induzione di Tiopentale (circa il 15%) a seguito dell'uso del midazolam intramuscolare per la premedicazione negli adulti.

La somministrazione endovenosa di midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) di alotano richiesto per l'anestesia generale. Questa diminuzione è correlata alla dose di midazolam somministrato; Non sono stati condotti studi simili in pazienti pediatrici, ma non vi è alcun motivo scientifico per aspettarsi che i pazienti pediatrici rispondano in modo diverso rispetto agli adulti.

Sebbene la possibilità di effetti interattivi minori non sia stata completamente studiata con midazolam e pancuronium in pazienti senza notare cambiamenti clinicamente significativi nell'insorgenza del dosaggio o nella durata degli adulti. Il midazolam non protegge dalle caratteristiche cambiamenti circolatori annotati dopo la somministrazione di succinilcolina o pancuronio e non protegge dall'aumento della pressione intracranica notata dopo la somministrazione di succinilcolina. Il midazolam non provoca un cambiamento clinicamente significativo nell'insorgenza del dosaggio o nella durata di una singola dose intubante di succinilcolina; Non sono stati condotti studi simili in pazienti pediatrici, ma non vi è alcun motivo scientifico per aspettarsi che i pazienti pediatrici rispondano in modo diverso rispetto agli adulti.

Nessuna interazione avversa significativa con premedicazioni o farmaci comunemente usati utilizzati durante l'anestesia e la chirurgia (tra cui atropina discopolamina glicopirrolato diazepam idrossizina d-tubocurarina succinilcolina e altri rilassanti muscolari non depolarizzanti) o anestetici locali di lidocina). Nei neonati, tuttavia, è stata segnalata una grave ipotensione con concomitante somministrazione di fentanil. Questo effetto è stato osservato nei neonati su un'infusione di midazolam che ha ricevuto una rapida iniezione di fentanil e nei pazienti su un'infusione di fentanil che ha ricevuto una rapida iniezione di midazolam.

Si consiglia cautela quando viene somministrata midazolam a pazienti che ricevono eritromicina poiché ciò può comportare una riduzione della clearance plasmatica di midazolam.

Interazioni di test di droga/laboratorio

Midazolam non ha dimostrato di interferire con i risultati ottenuti nei test di laboratorio clinico.

Avvertimenti for Midazolam Injection

Il midazolam non deve mai essere usato senza individualizzazione del dosaggio, in particolare se usato con altri farmaci in grado di produrre depressione del sistema nervoso centrale. Prima della somministrazione endovenosa di midazolam in qualsiasi dose, la disponibilità immediata di farmaci per la rianimazione dell'ossigeno è necessario garantire attrezzature adeguate all'età e alle dimensioni per la ventilazione di sacchetti/valvola/maschera e intubazione e personale qualificato per il mantenimento di una via aerea brevetti e il sostegno della ventilazione. I pazienti devono essere continuamente monitorati con alcuni mezzi di rilevamento per i primi segni di ostruzione delle vie aeree di ipoventilazione o astuzia di apnea cioè. L'ostruzione delle vie aeree di ipoventilazione e l'apnea possono portare all'ipossia e/o all'arresto cardiaco a meno che non vengano immediatamente prese contromisure efficaci. È altamente raccomandata la disponibilità immediata di agenti di inversione specifici (flumazenil). I segni vitali dovrebbero continuare a essere monitorati durante il periodo di recupero. Perché il midazolam per via endovenosa deprime la respirazione (vedi Farmacologia clinica ) e poiché gli agonisti degli oppiacei e altri sedativi possono aggiungere a questa depressione che midazolam dovrebbe essere somministrato come agente di induzione solo da una persona addestrata in anestesia generale e dovrebbero essere usate per sedazione/ansiolisi/amnesia solo in presenza di personale qualificato nella diagnosi precoce dell'ipoventazione che mantiene una via aerea patent e per la ventilazione a sostegno. Se usato per sedazione/ansiolio/amnesia midazolam deve sempre essere titolato lentamente nei pazienti adulti o pediatrici. Eventi emodinamici avversi sono stati riportati in pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; Anche la rapida somministrazione endovenosa dovrebbe essere evitata in questa popolazione (vedi Dosaggio e amministrazione Pazienti pediatrici for complete information ).

Eventi avversi cardiorespiratorici gravi si sono verificati dopo la somministrazione di midazolam. Questi hanno incluso l'ostruzione delle vie aeree respiratorie ostruzione di desaturazione dell'ossigeno APNEA ARREST RESPIRATORIO e/o l'arresto cardiaco a volte con conseguente morte o lesioni neurologiche permanenti. Ci sono stati anche rari segnalazioni di episodi ipotensivi che richiedono un trattamento durante o dopo manipolazioni diagnostiche o chirurgiche, in particolare nei pazienti adulti o pediatrici con instabilità emodinamica. L'ipotensione si è verificata più frequentemente negli studi di sedazione nei pazienti premedicati con un narcotico.

Reazioni come i movimenti involontari dell'agitazione (inclusi movimenti tonici/clonici e tremore muscolare) sono state riportate iperattività e la combattività in pazienti adulti e pediatrici. Queste reazioni possono essere dovute a dosaggio inadeguato o eccessivo o somministrazione impropria di midazolam; Tuttavia, dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di ipossia cerebrale o vere reazioni paradossali. Se tali reazioni si verifichino la risposta a ciascuna dose di midazolam e tutti gli altri farmaci, inclusi gli anestetici locali, dovrebbero essere valutate prima di procedere. L'inversione di tali risposte con flumazenil è stata segnalata in pazienti pediatrici.

L'uso concomitante di barbiturici alcol o altri depressivi del sistema nervoso centrale può aumentare il rischio di desaturazione dell'ostruzione delle vie aeree di ipoventilazione o apnea e può contribuire a un profondo effetto farmacologico e/o prolungato. La premedicazione narcotica deprime anche la risposta ventilatoria alla stimolazione dell'anidride carbonica.

Ai pazienti chirurgici per adulti e pediatrici a rischio più elevato e pazienti debilitati per adulti e pediatrici richiedono dosaggi inferiori indipendentemente dal fatto che siano stati somministrati o meno farmaci sedativi concomitanti. I pazienti adulti o pediatrici con BPCO sono insolitamente sensibili all'effetto depressivo respiratorio del midazolam. I pazienti pediatrici e adulti sottoposti a procedure che coinvolgono le vie aeree superiori come endoscopia superiore o cure dentistiche sono particolarmente vulnerabili agli episodi di desaturazione e ipoventilazione a causa dell'ostruzione parziale delle vie aeree. I pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica e pazienti con insufficienza cardiaca congestizia eliminano il midazolam più lentamente (vedi Farmacologia clinica ). Because elderly patients frequently have inefficient function of one or more organ systems E because dosage requirements have been shown to decrease with age reduced initial dosage of midazolam is recommended E the possibility of profound E/or prolonged effect should be considered.

Il midazolam iniettabile non deve essere somministrato a pazienti adulti o pediatrici in shock o coma o nell'intossicazione da alcol acuta con depressione di segni vitali. Cure particolari dovrebbero essere esercitate nell'uso di midazolam per via endovenosa in pazienti adulti o pediatrici con malattie acute non compensate come disturbi gravi di fluidi o elettroliti.

Ci sono state segnalazioni limitate di iniezione intra-arteriosa di midazolam. Gli eventi avversi hanno incluso reazioni locali e segnalazioni isolate di attività convulsiva in cui non è stata stabilita alcuna chiara relazione causale. Le precauzioni contro l'iniezione intra-arteriosa non intenzionale dovrebbero essere prese. Anche la stravaso dovrebbe essere evitata.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia del midazolam a seguito di rotte di somministrazione non infragenti e non infine. Il midazolam dovrebbe essere somministrato solo per via intramuscolare o per via endovenosa.

La decisione su quando i pazienti che hanno ricevuto midazolam iniettabile, in particolare su base ambulatoriale, può di nuovo impegnarsi in attività che richiedono la completa vigilanza mentale di operare macchinari pericolosi o guidare un veicolo a motore. Test lordi di recupero dagli effetti del midazolam (vedi Farmacologia clinica ) non può essere affidato per prevedere il tempo di reazione sotto stress. Si raccomanda che nessun paziente gestisca macchinari pericolosi o un veicolo a motore fino a quando gli effetti del farmaco come la sonnolenza non si sono attenuati o fino a un giorno intero dopo l'anestesia e la chirurgia più lunga. Per i pazienti pediatrici devono essere prese particolare attenzione per assicurare un'ambulazione sicura.

Utilizzo in gravidanza

Un aumentato rischio di malformazioni congenite associate all'uso di farmaci benzodiazepina (diazepam e clordiazepossido) è stato suggerito in diversi studi. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto.

I sintomi di astinenza del tipo barbiturico si sono verificati dopo l'interruzione delle benzodiazepine (vedi Abuso e dipendenza da droghe sezione).

Utilizzo nei neonati e nei neonati pretermine

La rapida iniezione dovrebbe essere evitata nella popolazione neonatale. Il midazolam somministrato rapidamente come iniezione endovenosa (meno di 2 minuti) è stata associata a una grave ipotensione nei neonati, in particolare quando il paziente ha ricevuto anche il fentanil. Allo stesso modo è stata osservata una grave ipotensione nei neonati che ricevono un'infusione continua di midazolam che riceve quindi una rapida iniezione endovenosa di fentanil. Le convulsioni sono state segnalate in diversi neonati a seguito di una rapida somministrazione endovenosa.

Il neonato ha anche una funzione di organi ridotti e/o immaturi ed è anche vulnerabile a effetti respiratori profondi e/o prolungati del midazolam.

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L'esposizione a quantità eccessive di alcol benzilico è stata associata a tossicità (acidosi metabolica ipotensione) in particolare nei neonati e ad una maggiore incidenza di kernicterus, in particolare nei piccoli neonati pretermine. Ci sono stati rari segnalazioni di decessi principalmente nei neonati pretermine associati all'esposizione a quantità eccessive di alcol benzilico. La quantità di alcol benzilico dai farmaci è generalmente considerata trascurabile rispetto a quella ricevuta in soluzioni a filo contenente alcol benzilico. La somministrazione di alti dosaggi di farmaci (incluso midazolam) contenente questo conservante deve tener conto della quantità totale di alcol benzilico somministrato. La gamma di dosaggio raccomandata di midazolam per i neonati pretermine e a termine comprende quantità di alcol benzilico ben al di sotto di quelle associate alla tossicità; Tuttavia, la quantità di alcool benzilico in cui non può verificarsi tossicità non è nota. Se il paziente richiede più dei dosaggi raccomandati o di altri farmaci contenenti questo conservante, il praticante deve considerare il carico metabolico giornaliero di alcol benzilico da queste fonti combinate.

Precauzioni for Midazolam Injection

Generale

Le dosi endovenose di midazolam dovrebbero essere ridotte per i pazienti anziani e debilitati. (Vedere AVVERTIMENTOS E Dosaggio e amministrazione DOSAGGIO UNDUALE ADULTI. ) Questi pazienti impiegheranno anche più tempo a riprendersi completamente dopo la somministrazione di midazolam per l'induzione dell'anestesia.

Il midazolam non protegge dall'aumento della pressione intracranica o dall'aumento della frequenza cardiaca e/o dall'aumento della pressione sanguigna associata all'intubazione endotracheale sotto l'anestesia generale della luce.

Usa con altri depressivi del SNC

L'efficacia e la sicurezza del midazolam nell'uso clinico sono le funzioni della dose somministrate nello stato clinico del singolo paziente e l'uso di farmaci concomitanti in grado di deprimere il sistema nervoso centrale. Gli effetti previsti vanno dalla lieve sedazione a livelli profondi di sedazione praticamente equivalenti a uno stato di anestesia generale in cui il paziente può richiedere un supporto esterno delle funzioni vitali. Bisogna fare attenzione a individuare e titolare attentamente la dose di midazolam alle condizioni mediche/chirurgiche sottostanti del paziente somministrare l'effetto desiderato che è certo di attendere un tempo adeguato per gli effetti di picco del SNC sia di midazolam che di farmaci concomitanti e avere i farmaci e avere le attrezzature per il personale e le strutture appropriate disponibili per il monitoraggio e l'intervento (vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS E Dosaggio e amministrazione Monitoraggio. ) I professionisti che amministrano midazolam devono avere le competenze necessarie per gestire effetti avversi ragionevolmente prevedibili, in particolare le competenze nella gestione delle vie aeree. Per informazioni relative al ritiro, consultare Abuso e dipendenza da droghe .

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Carcinogenesi : Midazolam Maleate è stato somministrato con dieta in topi e ratti per 2 anni a dosaggi di 1 9 e 80 mg/kg/giorno. Nei topi femminili nel gruppo di dose più elevata c'è stato un marcato aumento dell'incidenza di tumori epatici. Nei ratti maschi ad alte dosi c'era un piccolo ma statisticamente significativo aumento dei tumori a cellule follicolari tiroidei benigni. I dosaggi di 9 mg/kg/giorno di midazolam maleato (25 volte una dose umana di 0,35 mg/kg) non aumentano l'incidenza dei tumori. La patogenesi dell'induzione di questi tumori non è nota. Questi tumori sono stati trovati dopo la somministrazione cronica, mentre l'uso umano sarà normalmente di singole o diverse dosi.

Mutagenesi : Midazolam non aveva attività mutagenica nei linfociti umani di salmonella tifimurium (5 ceppi batterici) delle cellule polmonari cinesi (V79) o nel test del micronucleo nei topi.

Compromissione della fertilità : Uno studio di riproduzione nei ratti maschi e femmine non ha mostrato alcuna riduzione di fertilità a dosaggi fino a 10 volte la dose IV umana di 0,35 mg/kg.

Gravidanza

Effetti teratogeni : Categoria di gravidanza D. (vedi AVVERTIMENTOS ).

Studi di teratologia del segmento II condotti con midazolam maleato iniettabile in conigli e ratti a 5 e 10 volte la dose umana di 0,35 mg/kg non ha mostrato prove di teratogenicità.

Effetti nonteratogeni : Gli studi sui ratti non hanno mostrato effetti avversi sui parametri riproduttivi durante la gestazione e l'allattamento. I dosaggi testati erano circa 10 volte la dose umana di 0,35 mg/kg.

Manodopera e consegna

Negli esseri umani livelli misurabili di midazolam sono stati trovati nel siero venoso materno siero ombelicale venoso e arterioso e fluido amniotico che indica il trasferimento placentare del farmaco. Dopo la somministrazione intramuscolare di 0,05 mg/kg di midazolam sia le concentrazioni sieriche arteriose venose che quelle ombelicali erano inferiori alle concentrazioni materne.

L'uso del midazolam iniettabile in ostetricia non è stato valutato negli studi clinici. Poiché il midazolam viene trasferito transplacente e perché altre benzodiazepine somministrate nelle ultime settimane di gravidanza hanno provocato la depressione del SNC neonatale midazolam non è raccomandato per uso ostetrico.

Madri infermieristiche

Midazolam è escreto nel latte umano. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando il midazolam viene somministrato a una donna infermieristica.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia del midazolam per sedazione/ansia/amnesia a seguito di somministrazione intramuscolare a dose singola per via endovenosa da iniezioni intermittenti e infusione continua sono state stabilite in pazienti pediatrici e neonatali. Per specifiche linee guida per il monitoraggio e il dosaggio della sicurezza, vedere Inscatolato AVVERTIMENTO Farmacologia clinica Indicazioni AND USAGE AVVERTIMENTOS PRECAUZIONI Reazioni avverse Sovradosaggio E Dosaggio e amministrazione . A differenza dei pazienti adulti, i pazienti pediatrici generalmente ricevono incrementi di midazolam su base mg/kg. Poiché i pazienti pediatrici di gruppo richiedono generalmente dosaggi più elevati di midazolam (mg/kg) rispetto agli adulti. I pazienti pediatrici più giovani (meno di sei anni) possono richiedere dosaggi più elevati (mg/kg) rispetto ai pazienti pediatrici più anziani e possono richiedere un monitoraggio più stretto. Nei pazienti pediatrici obesi la dose deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale. Quando il midazolam viene somministrato in combinazione con oppioidi o altri sedativi, viene aumentato il potenziale per l'ostruzione delle vie aeree della depressione respiratoria o l'ipoventilazione. Il professionista dell'assistenza sanitaria che utilizza questo farmaco in pazienti pediatrici dovrebbe essere a conoscenza e seguire le linee guida professionali accettate per la sedazione pediatrica appropriata alla loro situazione.

Il midazolam non deve essere somministrato mediante una rapida iniezione nella popolazione neonatale. Acuto ipotensione E confiscas have been reported following rapid IV administration particularly with concomitant use of fentanyl.

Uso geriatrico

Poiché i pazienti geriatrici possono avere una distribuzione dei farmaci alterata e si raccomandano una funzione epatica e/o renale ridotta ridotta di midazolam. Le dosi endovenose e intramuscolari di midazolam dovrebbero essere ridotte per gli anziani e per i pazienti debilitati (vedi AVVERTIMENTOS E Dosaggio e amministrazione ) e i soggetti di età superiore ai 70 anni possono essere particolarmente sensibili. Questi pazienti probabilmente impiegheranno anche più tempo a riprendersi completamente dopo la somministrazione di midazolam per l'induzione dell'anestesia. La somministrazione di medazolam IM e IV agli anziani e/o ai pazienti chirurgici ad alto rischio è stata associata a rare segnalazioni di morte in circostanze compatibili con la depressione cardiorespiratoria. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno anche ricevuto altri depressivi del sistema nervoso centrale in grado di deprimere la respirazione, in particolare i narcotici (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Le linee guida specifiche di dosaggio e monitoraggio per i pazienti geriatrici sono fornite nel Dosaggio e amministrazione Sezione per pazienti premedicati per sedazione/ansia/amnesia dopo la somministrazione IV e IM per l'induzione dell'anestesia dopo la somministrazione IV e per l'infusione continua.

Informazioni per overdose per l'iniezione di midazolam

Le manifestazioni del sovradosaggio di midazolam riportate sono simili a quelle osservate con altre benzodiazepine tra cui la confusione di sonnolenza sedazione Coordinamento ridotto del coordinamento ridotto di coma e effetti spiacevoli sui segni vitali. Non è stata segnalata alcuna prova di una specifica tossicità degli organi dal sovradosaggio di midazolam.

Trattamento del sovradosaggio

Il trattamento del sovradosaggio iniettabile di midazolam è lo stesso di quello che seguiva per il sovradosaggio con altre benzodiazepine. La frequenza di impulso respiratorio e la pressione arteriosa dovrebbero essere monitorate e devono essere impiegate misure di supporto generali. È necessario prestare attenzione al mantenimento di una via aerea brevetti e al supporto della ventilazione, compresa la somministrazione di ossigeno. Dovrebbe essere avviata un'infusione endovenosa. Se l'ipotensione sviluppa il trattamento può includere la terapia del fluido per via endovenosa che riposiziona l'uso giudizioso dei vasopressori appropriati alla situazione clinica, se indicato e altre contromisure appropriate. Non ci sono informazioni sul fatto che la dialisi peritoneale forzata la diuresi o l'emodialisi abbiano alcun valore nel trattamento del sovradosaggio di midazolam.

Flumazenil Un antagonista specifico di benzodiazepina recettore è indicato per l'inversione completa o parziale degli effetti sedativi delle benzodiazepine e può essere usato in situazioni quando è noto o sospettato un sovradosaggio con benzodiazepina. Esistono segnalazioni aneddotiche di inversione delle risposte emodinamiche avverse associate al midazolam dopo la somministrazione di flumazenil a pazienti pediatrici. Prima della somministrazione di flumazenil, dovrebbero essere istituite misure necessarie per garantire le vie aeree assicurano un'adeguata ventilazione e stabilire un adeguato accesso endovenoso. Flumazenil è inteso come aggiunto a non un sostituto della corretta gestione del sovradosaggio di benzodiazepina. I pazienti trattati con flumazenil devono essere monitorati per la depressione respiratoria di resedazione e altri effetti residui di benzodiazepina per un periodo appropriato dopo il trattamento. Il flumazenil invertirà solo gli effetti indotti dalla benzodiazepina ma non invertirà gli effetti di altri farmaci concomitanti. L'inversione degli effetti della benzodiazepina può essere associata all'insorgenza di convulsioni in alcuni pazienti ad alto rischio. Il prescrittore dovrebbe essere consapevole di un rischio di crisi in associazione con il trattamento di flumazenil, in particolare negli utenti di benzodiazepina a lungo termine e nel sovradosaggio antidepressivo ciclico. L'inserto completo del pacchetto flumazenil incluso Controindicazioni AVVERTIMENTOS E PRECAUZIONI dovrebbe essere consultato prima dell'uso.

Controindicazioni per l'iniezione di midazolam

Il midazolam è controindicato nei pazienti con un'ipersensibilità nota al farmaco. Le benzodiazepine sono controindicate nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto acuto. Le benzodiazepine possono essere utilizzate in pazienti con glaucoma ad angolo aperto solo se ricevono una terapia appropriata. Le misurazioni della pressione intraoculare nei pazienti senza malattia oculare mostrano un abbassamento moderato dopo l'induzione con midazolam; I pazienti con glaucoma non sono stati studiati.

Il midazolam non è destinato alla somministrazione intratecale o epidurale a causa della presenza dell'alcool benzilico conservante in forma di dosaggio.

Farmacologia clinica for Midazolam Injection

Il midazolam è un deprendente del sistema nervoso centrale benzodiazepina (SNC) a breve durata.

Gli effetti del midazolam dal sistema nervoso centrale dipendono dalla dose somministrata nella via di somministrazione e dalla presenza o dall'assenza di altri farmaci. Il tempo di insorgenza degli effetti sedativi dopo la somministrazione di IM negli adulti è di 15 minuti con sedazione di picco che si verifica da 30 a 60 minuti dopo l'iniezione. In uno studio per adulti quando è stato testato il giorno seguente il 73% dei pazienti che hanno ricevuto il midazolam per via intramuscolare non ha avuto alcun richiamo di schede di memoria mostrate 30 minuti dopo la somministrazione di farmaci; Il 40% non ha avuto alcun richiamo delle schede di memoria mostrate 60 minuti dopo la somministrazione del farmaco. Il tempo di insorgenza degli effetti sedativi nella popolazione pediatrica inizia entro 5 minuti e i picchi a 15-30 minuti a seconda della dose somministrata. Nei pazienti pediatrici fino all'85% non avevano alcuna richiamo delle immagini mostrate dopo aver ricevuto midazolam intramuscolare rispetto al 5% dei controlli placebo.

La sedazione nei pazienti adulti e pediatrici è raggiunta entro 3-5 minuti dall'iniezione endovenosa (IV); Il tempo di insorgenza è influenzato dalla dose totale somministrata e dalla somministrazione simultanea di premedicazione narcotica. Il settantuno per cento dei pazienti in studi di endoscopia non aveva richiamata l'introduzione dell'endoscopio; L'82% dei pazienti non aveva richiamata il ritiro dell'endoscopio. In uno studio sui pazienti pediatrici sottoposti a puntura lombare o aspirazione del midollo osseo, l'88% dei pazienti ha avuto un richiamo compromesso contro il 9% dei controlli placebo. In un altro studio di oncologia pediatrica il 91% dei pazienti trattati con midazolam era amnestico rispetto al 35% dei pazienti che avevano ricevuto solo fentanil.

Quando viene somministrata midazolam IV come un agente di induzione anestetica di anestesia si verifica in circa 1,5 minuti quando la premedicazione narcotica è stata somministrata e in 2-2,5 minuti senza premedicazione narcotica o altre premedicazioni sedative. Nel 90% dei pazienti è stato notato un po 'di danno in una prova di memoria. Uno studio di risposta alla dose di pazienti pediatrici premedicati con meperidina intramuscolare (IM) di 1,0 mg/kg ha scoperto che solo 4 pazienti pediatrici su 6 che hanno ricevuto 600 mcg/kg di IV Midazolam hanno perso la coscienza con la chiusura degli occhi a 108 ± 140 secondi. Questo gruppo è stato confrontato con i pazienti pediatrici a cui sono stati somministrati 5 mg/kg tiopentali; 6 su 6 hanno chiuso gli occhi a 20 ± 3,2 secondi. Il midazolam non ha indotto in modo affidabile l'anestesia a questa dose nonostante la concomitante somministrazione di oppioidi nei pazienti pediatrici.

Il midazolam usato come diretto non ritarda il risveglio dall'anestesia generale negli adulti. I test lordi di recupero dopo il risveglio (capacità di orientamento di stare in piedi e camminare per la scarica dalla sala di recupero ritorno alla competenza di Trieger di base) di solito indicano il recupero entro 2 ore, ma il recupero può richiedere fino a 6 ore in alcuni casi. Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto pazienti tiopentali che hanno ricevuto midazolam generalmente recuperati a un ritmo leggermente più lento. Il recupero dall'anestesia o dalla sedazione per le procedure nei pazienti pediatrici dipende dalla dose di somministrato in co -somministrazione di altri farmaci che causano depressione del SNC e durata della procedura.

Nei pazienti senza lesioni intracraniche l'induzione dell'anestesia generale con midazolam IV è associata a una moderata riduzione della pressione del fluido cerebrospinale (misurazioni della puntura lombare) simile a quella osservata dopo IV tiopentale. I dati preliminari nei pazienti neurochirurgici con pressione intracranica normale ma una riduzione della conformità (misurazioni della vite subaracnoide) mostrano aumenti comparabili della pressione intracranica con midazolam e con tiopentale durante l'intubazione. Non sono stati riportati studi simili nei pazienti pediatrici.

Il solito dosi di premedicazione intramuscolare raccomandata di midazolam non preminano la risposta ventilatoria alla stimolazione dell'anidride carbonica in misura clinicamente significativa negli adulti. Le dosi di induzione per via endovenosa di midazolam preminano la risposta ventilatoria alla stimolazione dell'anidride carbonica per 15 minuti o più oltre la durata della depressione ventilatoria a seguito della somministrazione di adulti tiopentali. La compromissione della risposta ventilatoria all'anidride carbonica è più marcata nei pazienti adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). La sedazione con midazolam IV non influisce negativamente sulla meccanica della respirazione (resistenza statica statica la maggior parte delle misurazioni del volume polmonare); La capacità polmonare totale e il flusso espiratorio di picco diminuiscono significativamente ma la conformità statica e il flusso espiratorio massimo al 50% dell'aumento della capacità polmonare totale (VMAX) sveglia. In uno studio sui pazienti pediatrici in anestesia generale il midazolam intramuscolare (100 o 200 mcg/kg) ha dimostrato di deprimere la risposta all'anidride carbonica in modo dose.

Negli studi emodinamici cardiaci sugli adulti IV l'induzione dell'anestesia generale con midazolam è stata associata a una riduzione da leggera a moderata del volume della corsa cardiaca della pressione arteriosa media e della resistenza vascolare sistemica. Frequenze cardiache lente (meno di 65/minuto) in particolare nei pazienti che assumevano il propranololo per angina tendevano a salire leggermente; Crese cardiache più veloci (ad es. 85/minuto) tendevano a rallentare leggermente. Nei pazienti pediatrici un confronto tra midazolam IV (500 mcg/kg) con propofol (NULL,5 mg/kg) ha rivelato una riduzione media del 15% della pressione arteriosa sistolica nei pazienti che avevano ricevuto midazolam IV rispetto a una riduzione media del 25% della pressione arteriosa sistolica dopo il propofol.

Farmacocinetica

L'attività di Midazolam è dovuta principalmente al farmaco genitore. L'eliminazione del farmaco genitore avviene attraverso il metabolismo epatico del midazolam a metaboliti idrossilati che sono coniugati e escreti nelle urine. Sei studi farmacocinetici monodose che coinvolgono adulti sani producono parametri farmacocinetici per midazolam nelle seguenti intervalli: volume di distribuzione (VD) da 1,0 a 3,1 L/kg; Emifiega di eliminazione da 1,8 a 6,4 ore (media circa 3 ore); Clearance totale (CL) da 0,25 a 0,54 L/ora/kg. In uno studio di gruppo parallelo non vi era alcuna differenza nella clearance nei soggetti somministrati 0,15 mg/kg (n = 4) e 0,30 mg/kg (n = 4) dosi IV che indica una cinetica lineare. La clearance è stata successivamente ridotta di circa il 30% a dosi di 0,45 mg/kg (n = 4) e 0,6 mg/kg (n = 5) che indicano una cinetica non lineare in questo intervallo di dose.

Quali sono gli effetti collaterali del trazodone

Assorbimento : La biodisponibilità assoluta della via intramuscolare era maggiore del 90% in uno studio crossover in cui ai soggetti sani (n = 17) veniva somministrata una dose IV o IM di 7,5 mg. La concentrazione media di picco (CMAX) e il tempo al picco (TMAX) dopo la dose IM era di 90 ng/mL (20% CV) e 0,5 ore (50% CV). CMAX per il metabolita 1-idrossi in seguito alla dose IM era di 8 ng/ml (TMAX = 1,0 HR).

Dopo la somministrazione di IM CMAX per midazolam e il suo metabolita 1-idrossi erano circa la metà di quelli raggiunti dopo l'iniezione endovenosa.

Distribuzione : Il volume di distribuzione (VD) determinato da sei studi farmacocinetici monodose che coinvolgono adulti sani variavano da 1,0 a 3,1 L/kg. Genere femminile Old Age e Obesità sono associati ad aumenti valori di Midazolam VD. Nell'uomo midazolam ha dimostrato di attraversare la placenta ed entrare nella circolazione fetale ed è stato rilevato nel latte umano e nel CSF (vedi Popolazioni speciali ).

Negli adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 anno di midazolam è circa il 97% legato alla proteina plasmatica principalmente albumina.

Metabolismo : In vitro Studi con microsomi epatici umani indicano che la biotrasformazione del midazolam è mediata dal citocromo P450 3A4. Questo citocromo sembra anche essere presente nella mucosa del tratto gastrointestinale e nel fegato. Da sessanta a settanta percento dei prodotti di biotrasformazione è 1-idrossi-midazolam (definito anche alfa-idrossi-midazolam) mentre il 4-idrossi-midazolam costituisce il 5% o meno. Sono state anche rilevate piccole quantità di un derivato di diidrossi, ma non quantificate. I principali prodotti di escrezione urinaria sono coniugati di glucuronide dei derivati ​​idrossilati

I farmaci che inibiscono l'attività del citocromo P450 3A4 possono inibire la clearance di midazolam ed elevare le concentrazioni di midazolam a stato stazionario.

Gli studi sulla somministrazione endovenosa di 1-idrossi-midazolam nell'uomo suggeriscono che 1-idrossi-midazolam è almeno potente quanto il composto genitore e può contribuire all'attività farmacologica netta del midazolam. In vitro Gli studi hanno dimostrato che le affinità di 1 e 4-idrossi-midazolam per il recettore della benzodiazepina sono rispettivamente di circa il 20% e il 7% rispetto al midazolam.

Escrezione : L'autorizzazione del midazolam è ridotta in associazione con la vecchiaia insufficienza cardiaca congestizia Malattia epatica (cirrosi) o condizioni che diminuiscono la gittata cardiaca e il flusso sanguigno epatico.

Il principale prodotto di escrezione urinaria è 1-idrossi-midazolam sotto forma di coniugato di glucuronide; Vengono anche rilevate quantità minori dei coniugati di glucuronide di 4-idrossi e diidrossi-midazolam. La quantità di midazolam escreta invariata nelle urine dopo una singola dose IV è inferiore allo 0,5% (n = 5). A seguito di una singola infusione IV in 5 volontari sani dal 45% al ​​57% della dose è stato escreto nelle urine come coniugato 1-idrossimetil midazolam.

Farmacocinetica - Infusione continua : Il profilo farmacocinetico del midazolam a seguito di infusione continua basata su 282 soggetti adulti è stato dimostrato simile a quello a seguito di somministrazione a dose singola per soggetti di età comparabile per il corpo di genere e stato di salute. Tuttavia, il midazolam può accumularsi nei tessuti periferici con infusione continua. Gli effetti dell'accumulo sono maggiori dopo infusioni a lungo termine rispetto a infusioni a breve termine. Gli effetti dell'accumulo possono essere ridotti mantenendo il tasso di infusione di midazolam più basso che produce sedazione soddisfacente.

Episodi ipotensivi rari si sono verificati durante l'infusione continua; Tuttavia, né il tempo di insorgenza né la durata dell'episodio sembravano essere correlate alle concentrazioni plasmatiche di midazolam o alfa-idrossi-midazolam. Inoltre, non sembra esserci una maggiore possibilità di verificarsi di un episodio ipotensivo con aumento delle dosi di carico.

I pazienti con compromissione renale possono avere emivite più lunghe di eliminazione per il midazolam (vedi Popolazioni speciali: Insufficienza renale ).

Popolazioni speciali

I cambiamenti nel profilo farmacocinetico del midazolam a causa di interazioni farmacologiche variabili fisiologiche ecc. Possono comportare cambiamenti nel profilo del tempo di concentrazione plasmatico e la risposta farmacologica al midazolam in questi pazienti. Ad esempio i pazienti con insufficienza renale acuta sembra avere un'emivita di eliminazione più lunga per midazolam e potrebbe sperimentare un recupero ritardato (vedi Popolazioni speciali: Insufficienza renale ). In other groups the relationship between prolonged half- life E duration of effect has not been established.

Pediatria E Neonati : Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno le proprietà farmacocinetiche a seguito di una singola dose di midazolam riportate in 10 studi separati di midazolam sono simili a quelle degli adulti. La clearance normalizzata dal peso è simile o superiore (da 0,19 a 0,80 L/ora/kg) rispetto agli adulti e l'emivita di eliminazione terminale (da 0,78 a 3,3 ore) è simile o più breve rispetto agli adulti. Le proprietà farmacocinetiche durante e seguendo l'infusione endovenosa continua nei pazienti pediatrici nella sala operatoria in aggiunta all'anestesia generale e nell'ambiente di terapia intensiva sono simili a quelle degli adulti.

Nei neonati gravemente malati, tuttavia l'emivita di eliminazione terminale di midazolam è sostanzialmente prolungata (da 6,5 ​​a 12,0 ore) e la clearance ridotta (da 0,07 a 0,12 L/ora/kg) rispetto agli adulti sani o ad altri gruppi di pazienti pediatrici.

Non può essere determinato se queste differenze sono dovute alla funzione dell'organo immaturo per età o alle vie metaboliche alla base della malattia o della debilità.

Obeso : In uno studio che confronta i normali (n = 20) e i pazienti obesi (n = 20) l'emivita media era maggiore nel gruppo obese (NULL,9 vs 2,3 ore). Ciò era dovuto ad un aumento di circa il 50% nel VD corretto per il peso corporeo totale. La clearance non era significativamente diversa tra i gruppi.

Geriatrico : In tre studi di gruppo paralleli i farmacocinetici di midazolam somministrati IV o IM sono stati confrontati in giovani (età media 29 n = 52) e soggetti anziani sani (età media 73 n = 53). L'emivita plasmatica era circa due volte più alta negli anziani. Il VD medio basato sul peso corporeo totale è aumentato costantemente tra il 15% e il 100% negli anziani. Il CL medio è diminuito di circa il 25% negli anziani in due studi ed era simile a quello dei pazienti più giovani nell'altro.

Insufficienza cardiaca congestizia : Nei pazienti che soffrono di congestizio insufficienza cardiaca Sembrava esserci un duplice aumento dell'emivita di eliminazione con una riduzione del 25% della clearance plasmatica e un aumento del 40% del volume di distribuzione di midazolam.

Insufficienza epatica : La farmacocinetica di midazolam è stata studiata dopo che una singola dose IV (NULL,075 mg/kg) è stata somministrata a 7 pazienti con cirrosi alcolica comprovata dalla biopsia e 8 pazienti di controllo. L'emivita media del midazolam è aumentata di 2,5 volte nei pazienti alcolici. L'autorizzazione è stata ridotta del 50% e il VD è aumentato del 20%. In un altro studio su 21 pazienti maschi con cirrosi senza ascite e con normale funzione renale, come determinato dalla clearance della creatinina, non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica del midazolam o 1-idrossi-midazolam rispetto agli individui sani.

Insufficienza renale : I pazienti con compromissione renale possono avere emivite più lunghe per l'eliminazione per il midazolam e i suoi metaboliti che possono comportare un recupero più lento.

La farmacocinetica di midazolam e 1-idrossi-midazolam in 6 pazienti in terapia intensiva che ha sviluppato insufficienza renale acuta (ARF) è stata confrontata con un normale gruppo di controllo renale. Il midazolam è stato somministrato come infusione (da 5 a 15 mg/ora). L'autorizzazione di midazolam è stata ridotta (NULL,9 vs 2,8 ml/min/kg) e l'emivita è stata prolungata (NULL,6 vs 13 ore) nei pazienti con ARF. La clearance renale del glucuronide 1-idrossi-midazolam era prolungata nel gruppo ARF (4 vs 136 ml/min) e l'emivita era prolungata (12 vs> 25 ore). Livelli plasmatici accumulati in tutti i pazienti ARF a circa dieci volte quello del farmaco genitore. La relazione tra l'accumulo di livelli di metaboliti e la sedazione prolungata non è chiara.

In uno studio di insufficienza renale cronica I pazienti (n = 15) che hanno ricevuto una singola dose IV vi è stato un duplice aumento della clearance e del volume di distribuzione, ma l'emivita è rimasta invariata. I livelli di metaboliti non sono stati studiati.

Relazione di concentrazione plasmatica : Le relazioni con l'effetto di concentrazione (dopo una dose IV) sono state dimostrate per una varietà di misure farmacodinamiche (EG Reaction Time Eye Movement Sedation) e sono associate a una vasta variabilità intersoggetto. L'analisi di regressione logistica dei punteggi di sedazione e la concentrazione plasmatica a stato stazionario ha indicato che a concentrazioni plasmatiche superiori a 100 ng/mL c'era almeno una probabilità del 50% che i pazienti sarebbero stati sedati ma rispondono ai comandi verbali (punteggio di sedazione = 3). A 200 ng/ml c'era almeno una probabilità del 50% che i pazienti dormivano ma rispondano al rubinetto glabellar (punteggio di sedazione = 4).

Interazioni farmacologiche : Per informazioni relative alle interazioni farmacocinetiche farmacologiche con il midazolam (vedi PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche .

Informazioni sul paziente per l'iniezione di midazolam

Per garantire un uso sicuro ed efficace delle benzodiazepine, le seguenti informazioni e istruzioni dovrebbero essere comunicate al paziente, se del caso:

1. Informa il tuo medico su qualsiasi consumo di alcol e medicine che ora stai assumendo in particolare farmaci per la pressione sanguigna e antibiotici, compresi i farmaci che acquisti senza prescrizione medica. L'alcol ha un effetto maggiore se consumato con benzodiazepine; Pertanto dovrebbe essere esercitata cautela per quanto riguarda l'ingestione simultanea di alcol durante il trattamento della benzodiazepina.
2. Informa il tuo medico se sei incinta o stai pianificando di rimanere incinta.
3. Informa il tuo medico se stai allattando.
4. I pazienti devono essere informati sugli effetti farmacologici di midazolam come sedazione e amnesia che in alcuni pazienti possono essere profondi. La decisione su quando i pazienti che hanno ricevuto midazolam iniettabile, in particolare su base ambulatoriale, può di nuovo impegnarsi in attività che richiedono la completa vigilanza mentale di operare macchinari pericolosi o guidare un veicolo a motore.
5. I pazienti che ricevono un'infusione continua di midazolam in ambienti di terapia intensiva per un lungo periodo di tempo possono verificare sintomi di astinenza a seguito di una brusca interruzione.