Lopido

Descrizione per lopid

Lopid® (compresse Gemfibrozil USP) è un agente di regolazione lipidica. È disponibile come compresse per l'amministrazione orale. Ogni compressa contiene 600 mg gemfibrozil. Ogni compressa contiene anche il calcio stearato NF; CANDELilla Wax FCC; cellulosa microcristallina NF; idrossipropil cellulosa NF; Hypromellose USP; metilparaben nf; Opaspray White; polietilene glicole NF; Polysorbato 80 NF; propyparaben nf; biossido di silicio colloidale NF; amido pregelatinizzato NF. Il nome chimico è 5- (25- dimetilfenossi) -22-dimetilpentanoico con la seguente formula strutturale:

La formula empirica è C ₁₅ H ₂₂ O ₃ e il peso molecolare è 250,35; La solubilità in acqua e acido è dello 0,0019% e nella base diluita è maggiore dell'1%. Il punto di fusione è 58 ° -61 ° C. Gemfibrozil è un solido bianco che è stabile in condizioni ordinarie.

Usi per lopid

Lopid (compresse Gemfibrozil USP) è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per:

1. Trattamento di pazienti adulti con aumenti molto elevati dei livelli sierici di trigliceridi (tipi IV e v iperlipidemia) che presentano un rischio di pancreatite e che non rispondono adeguatamente a uno sforzo dietetico determinato per controllarli. I pazienti che presentano tale rischio hanno in genere trigliceridi sierici oltre 2000 mg/dL e hanno aumenti di colesterolo VLDL e chilomicroni a digiuno (iperlipidemia di tipo V). I soggetti che hanno costantemente trigliceridi sierici o plasmatici inferiori a 1000 mg/dL sono improbabili che presentino un rischio di pancreatite. La terapia lopida può essere presa in considerazione per quei soggetti con aumenti dei trigliceridi tra 1000 e 2000 mg/dL che hanno una storia di pancreatite o di dolore addominale ricorrente tipico della pancreatite. È riconosciuto che alcuni pazienti di tipo IV con trigliceridi inferiori a 1000 mg/dL possono attraverso l'indiscrezione dietetica o alcolizzata convertiti in un modello di tipo V con massicci elevamenti di trigliceridi che accompagnano la chylomicronemia a digiuno non è stata studiata. La terapia farmacologica non è indicata per i pazienti con iperlipoproteinemia di tipo I che hanno aumenti di chylomicroni e trigliceridi plasmatici ma che hanno livelli normali di lipoproteine ​​a bassa densità (VLDL). L'ispezione del plasma refrigerata per 14 ore è utile per distinguere i tipi IV e V iperlipoproteinemia.
2. Ridurre il rischio di sviluppare la malattia coronarica soltanto Nei pazienti di tipo IIB senza storia o sintomi della malattia coronarica esistente che hanno avuto una risposta inadeguata all'esercizio di terapia dietetica per la perdita di peso e altri agenti farmacologici (come sequestranti di acido biliare e acido nicotinico noto per ridurre LDL-e allevare il colesterolo HDL) E che hanno la seguente triade di anomalie lipidiche: bassi livelli di colesterolo HDL oltre a elevati colesterolo LDL e trigliceridi elevati (vedi Avvertimenti PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ). Il programma nazionale di educazione al colesterolo ha definito un valore sierico di colesterolo HDL che è costantemente inferiore a 35 mg/dL come costituito da un fattore di rischio indipendente per la malattia coronarica. I pazienti con trigliceridi significativamente elevati dovrebbero essere osservati da vicino se trattati con gemfibrozil. In alcuni pazienti con alti livelli di trigliceridi con gemfibrozil è associato a un aumento significativo del colesterolo LDL. A causa della potenziale tossicità come la malattia maligna della cistifellea del dolore addominale che porta all'appendicectomia e ad altri interventi chirurgici addominali, una maggiore incidenza nella mortalità non coronarica e l'aumento relativo del 44% durante il periodo di sperimentazione durante il tipo di mortalità per tutte le cause che si osserva con la mortalità per tutte le cause osservate con la mortalità per tutte le cause osservate con la mortalità chimica e farmacologica che non è correlato al potenziale beneficio di droga per il trattamento con il trattamento per tutte le cause. Probabilmente supererà i rischi. Anche Lopid non è indicato per il trattamento di pazienti con basso colesterolo HDL come unica anomalia lipidica.

In un'analisi del sottogruppo dei pazienti nello studio del cuore di Helsinki con valori di colesterolo HDL al di sopra del Mediano al basale (maggiore di 46,4 mg/dl) l'incidenza di eventi coronarici gravi era simile per i sottogruppi di gemfibrozil e placebo (vedi Tabella I).

Losartan 50 mg compresse Effetti collaterali

Il trattamento iniziale per la dislipidemia è una terapia dietetica specifica per il tipo di anomalia delle lipoproteine. Il peso corporeo in eccesso e l'assunzione di alcol in eccesso possono essere fattori importanti nell'ipertrigliceridemia e dovrebbero essere gestiti prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un'importante misura accessoria ed è stato associato ad aumenti nel colesterolo HDL. Le malattie che contribuiscono all'iperlipidemia come l'ipotiroidismo o il diabete mellito dovrebbero essere cercate e trattate adeguatamente. La terapia degli estrogeni è talvolta associata ad aumenti massicci nei trigliceridi plasmatici, specialmente nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi l'interruzione della terapia con estrogeni può ovviare alla necessità di una terapia farmacologica specifica dell'ipertrigliceridemia. L'uso di farmaci dovrebbe essere considerato solo quando sono stati fatti tentativi ragionevoli per ottenere risultati soddisfacenti con metodi non farmacologici. Se viene presa la decisione di utilizzare farmaci, il paziente dovrebbe essere istruita che ciò non riduce l'importanza di aderire alla dieta.

Dosaggio per lopid

La dose raccomandata per gli adulti è di 1200 mg somministrati in due dosi divise 30 minuti prima dei pasti mattutini e sera (vedi Farmacologia clinica ).

Come fornito

Lopido (Tablet 737) Le compresse di punteggi con rivestimento ellittico bianco ellittici contenenti 600 mg di gemfibrozil sono disponibili come segue:

Ndc 0071-0737-20: bottiglie di 60
Ndc 0071-0737-30: bottiglie di 500

Conservare a temperatura ambiente controllata 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) [vedi USP]. Proteggere dalla luce e dall'umidità.

Distribuito dalla divisione Parke-Davis di Pfizer Inc NY NY 10017. Revisionato: DEC 2020

Effetti collaterali for Lopid

Nella fase controllata in doppio cieco della componente di prevenzione primaria dello studio del cuore di Helsinki 2046 i pazienti hanno ricevuto lopid per un massimo di cinque anni. In quello studio le seguenti reazioni avverse erano statisticamente più frequenti nei soggetti nel gruppo lopido:

Chirurgia della cistifellea è stato eseguito nello 0,9% del lopido e nello 0,5% dei soggetti placebo nella componente di prevenzione primaria un eccesso del 64% che non è statisticamente diverso dall'eccesso di chirurgia della cistifellea osservata nel gruppo clofibrate rispetto al gruppo placebo dello studio dell'OMS. La chirurgia della cistifellea è stata anche eseguita più frequentemente nel gruppo lopido rispetto al gruppo placebo (NULL,9% contro 0,3% p = 0,07) nella componente di prevenzione secondaria. Un aumento statisticamente significativo dell'appendicectomia nel gruppo Gemfibrozil è stato osservato anche nella componente di prevenzione secondaria (6 su gemfibrozil contro 0 su placebo p = 0,014).

Il sistema nervoso e le reazioni avverse dei sensi speciali erano più comuni nel gruppo lopido. Questi includevano parestesia dell'ipestesia e perversione del gusto. Altre reazioni avverse che erano più comuni tra i soggetti del gruppo di trattamento lopido, ma in cui non è stata stabilita una relazione causale includono la cataratta periferica della malattia vascolare e l'emorragia intracerebrale.

Da altri studi sembra probabile che il lopido sia causalmente correlato al verificarsi di sintomi muscoloscheletrici (vedi Avvertimenti ) e ai test anormali di funzionalità epatica e cambiamenti ematologici (vedi PRECAUZIONI ).

Le segnalazioni di infezioni virali e batteriche (comuni infezioni del tratto urinario di tosse fredda) erano più comuni nei pazienti trattati con gemfibrozile in altri studi clinici controllati di 805 pazienti. Ulteriori reazioni avverse che sono state riportate per Gemfibrozil sono elencate di seguito dal sistema. Questi sono classificati in base al fatto che una relazione causale con il trattamento con lopid sia probabile o no:

Ulteriori reazioni avverse che sono state riportate includono la colecistite e la colelitiasi (Vedere Avvertimenti ).

Interazioni farmacologiche for Lopid

HMG-CoA reduttasi inibitori

La somministrazione concomitante di lopid con simvastatina è controindicata (vedi Controindicazioni E Avvertimenti ). Avoid concomitant use of Lopido with rosuvastatin. If concomitant use cannot be avoided initiate rosuvastatin at 5 mg once daily. The dose of rosuvastatin should not exceed 10 mg once daily. The risk of miopatia E rhabdomyolysis is increased with combined gemfibrozil E HMG-CoA reductase inhibitor therapy. Myopathy or rhabdomyolysis with or without acute renal failure have been reported as early as three weeks after initiation of combined therapy or after several months (Vedere Avvertimenti ). There is no assurance that periodic monitoring of creatine kinase will prevent the occurrence of severe miopatia E kidney damage.

Anticoagulanti

Attenzione dovrebbe essere esercitata quando il warfarin viene somministrato in combinazione con Lopid. Il dosaggio di warfarin dovrebbe essere ridotto per mantenere il tempo di protrombina al livello desiderato per prevenire le complicanze del sanguinamento. Le frequenti determinazioni della protrombina sono consigliabili fino a quando non è stato decisamente determinato che il livello di protrombina si è stabilizzato.

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Substrati CYP2C8

Gemfibrozil è un forte inibitore del CYP2C8 e può aumentare l'esposizione dei farmaci principalmente metabolizzati dal CYP2C8 (ad esempio l'enzalutamide Dabrafenib loperamide montelukast paclitaxel pioglitazone rosiglitazone). Pertanto, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di farmaci che sono principalmente metabolizzati dall'enzima CYP2C8 quando la gemfibrozil viene utilizzata in concomitanza (vedi Avvertimenti ).

Repaglinide

In una co-somministrazione di volontari sani con Gemfibrozil (600 mg due volte al giorno per 3 giorni) ha portato a un repaglinide più alto di 8,5 a 15,0 volte) di 8,1 volte e una concentrazione di repaglinide più alta 7 ore dopo la dose. Nello stesso studio Gemfibrozil (600 mg due volte al giorno per 3 giorni) Itraconazole (200 mg al mattino e 100 mg di sera al giorno 1, quindi 100 mg due volte al giorno al giorno 2-3, ha portato a una reparto di 42.9 a distanza di 42,9 ore su 24. Dopo la dose. Inoltre, da solo gemfibrozil o gemfibrozil itraconazolo prolungava gli effetti ipoglicemici della repaglinide. La co-somministrazione di gemfibrozil e repaglinide aumenta il rischio di grave ipoglicemia ed è controindicata (vedi Controindicazioni ).

Dasabuvir

La co-somministrazione di gemfibrozil con dasabuvir ha aumentato Dasabuvir AUC e CMAX (rapporti: rispettivamente 11,3 e 2,01) a causa dell'inibizione del CYP2C8. L'aumento dell'esposizione al dasabuvir può aumentare il rischio di prolungamento QT pertanto è controindicata la co-somministrazione di gemfibrozil con dasabuvir (vedi Controindicazioni ).

Selexipag

La co-somministrazione di gemfibrozil con Selexipag ha raddoppiato l'esposizione a Selexipag e una maggiore esposizione al metabolita attivo di circa 11 volte. La somministrazione concomitante di gemfibrozil con selexipag è controindicata (vedi Controindicazioni ).

è lipitor e atorvastatina lo stesso

Enzalutamide

In volontari sani somministrati una singola dose di enzalutamide di 160 mg dopo gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, l'AUC dell'enzalutamide più il metabolita attivo (n-desmetil enzalutamide) è stata aumentata di 2,2 volte e il corrispondente CMAX è stato ridotto del 16%. L'aumento dell'esposizione all'enzalutamide può aumentare il rischio di convulsioni. Se la co-somministrazione è considerata necessaria, la dose di enzalutamide dovrebbe essere ridotta (vedi Avvertimenti ).

Substrati OATP1B1

Gemfibrozil è un inibitore del trasportatore di oatp1b1 e può aumentare l'esposizione di farmaci che sono substrati di oatp1b1 (ad esempio atrasentan atorvastatin bosentan ezetimibe fluvastatin glyburide sn-38 olmesartan). Pertanto, possono essere necessarie riduzioni di dosaggio dei farmaci che sono substrati di oatp1b1 quando gemfibrozil viene utilizzato in concomitanza (vedi Avvertimenti ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (Vedere Controindicazioni ).

Studi in vitro su enzimi CYP UGTA e trasportatore OATP1B1

In vitro Studi hanno dimostrato che Gemfibrozil è un inibitore del CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 OATP1B1 e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A3 (vedi Avvertimenti ).

Resine leganti l'acido biliare

Gemfibrozil AUC è stato ridotto del 30% quando è stato somministrato Gemfibrozil (600 mg) contemporaneamente a farmaci a granula di resina come Colestipol (5 g). Si raccomanda la somministrazione dei farmaci a due ore o più a distanza perché l'esposizione di Gemfibrozil non è stata significativamente influenzata quando è stata somministrata a due ore di distanza dal Colestipolo.

Colchicina

La miopatia compresa la rabdomiolisi è stata riportata con somministrazione cronica di colchicina a dosi terapeutiche. L'uso concomitante di lopido può potenziare lo sviluppo della miopatia. I pazienti con disfunzione renale e pazienti anziani sono ad aumentato rischio. A cautela dovrebbe essere esercitata durante la prescrizione di lopido con colchicina, specialmente nei pazienti anziani o nei pazienti con disfunzione renale.

Avvertimenti for Lopid

A causa delle dimensioni più limitate dello studio del cuore di Helsinki, la differenza osservata nella mortalità da qualsiasi causa tra i gruppi lopidi e placebo non è statisticamente significativamente diversa dalla mortalità in eccesso del 29% riportata nel gruppo clofibrato nello studio separato dell'OMS al follow-up di nove anni (vedi Farmacologia clinica ). Noncoronary heart disease related mortality showed an excess in the group originally rEomized to Lopido primarily due to cancer deaths observed during the open-label extension.

Durante la componente di prevenzione primaria quinquennale della mortalità di studio del cuore di Helsinki da qualsiasi causa era 44 (NULL,2%) nel gruppo lopido e 43 (NULL,1%) nel gruppo placebo; Compreso il periodo di follow-up di 3,5 anni da quando il processo è stato completato la mortalità cumulativa da qualsiasi causa era 101 (NULL,9%) nel gruppo lopido e 83 (NULL,1%) nel gruppo originariamente randomizzato al placebo (rapporto di pericolo 1:20 a favore del placebo). A causa delle dimensioni più limitate dello studio del cuore di Helsinki, la differenza osservata nella mortalità da qualsiasi causa tra i gruppi Lopid e Placebo all'anno 5 o all'anno-8,5 non è statisticamente significativamente diversa dalla mortalità in eccesso del 29% riportata nel gruppo clofibrate nello studio separato dell'OMS al follow-up di nove anni. La mortalità legata alla malattia non coronarica ha mostrato un eccesso nel gruppo originariamente randomizzato a Lopid al follow-up di 8,5 anni (65 lopidi contro 45 decessi non coronarici placebo).

L'incidenza del cancro (escluso il carcinoma a cellule basali) scoperta durante lo studio e nei 3,5 anni dopo il completamento dello studio era di 51 (NULL,5%) in entrambi i gruppi originariamente randomizzati. Inoltre c'erano 16 carcinomi a cellule basali nel gruppo originariamente randomizzati a Lopid e 9 nel gruppo originariamente randomizzati al placebo (p = 0,22). Ci sono stati 30 (NULL,5%) decessi attribuiti al cancro nel gruppo originariamente randomizzati a Lopid e 18 (NULL,9%) nel gruppo originariamente randomizzati al placebo (P = 0,11). Gli esiti avversi, compresi gli eventi coronarici, erano più alti nei pazienti con gemfibrozil in uno studio corrispondente su uomini con una storia di malattia coronarica nota o sospetta nella componente di prevenzione secondaria dello studio del cuore di Helsinki (vedi Farmacologia clinica ).

A comparative carcinogenicity study was also done in rats comparing three drugs in this class: fenofibrate (10 and 60 mg/kg; 0.3 and 1.6 times the human dose respectively) clofibrate (400 mg/kg; 1.6 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg; 1.7 times the human dose). Pancreatic acinar adenomas were increased in males and females on fenofibrate; hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas were increased in males and hepatic neoplastic nodules in females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with gemfibrozil while testicular interstitial cell (Leydig cell) tumors were increased in males on all three drugs.

1. A causa di somiglianze farmacologiche e cliniche chimiche tra gemfibrozil e clofibrare i risultati avversi con clofibrato in due grandi studi clinici possono anche applicarsi a gemfibrozil. Nel primo di questi studi il progetto farmaco coronarico 1000 soggetti con precedente infarto miocardico sono stati trattati per cinque anni con clofibrato. Non vi era alcuna differenza nella mortalità tra i soggetti trattati con clofibrato e 3000 soggetti trattati con placebo, ma il doppio dei soggetti trattati con clofibrato sviluppava colelitiasi e colecistite che richiede un intervento chirurgico. Nell'altro studio condotto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 5000 soggetti senza la malattia coronarica nota sono state trattate con clofibrato per cinque anni e seguite un anno oltre. C'era una mortalità totale statisticamente significativa (44%) più aggiustata per età nel gruppo trattato con clofibrato rispetto a un gruppo di controllo trattato con placebo comparabile durante il periodo di prova. La mortalità in eccesso era dovuta ad un aumento del 33% delle cause non cardiovascolari tra cui complicanze e pancreatite post-colecistectomia e pancreatite. È stato confermato il rischio maggiore di soggetti trattati con clofibrato per la malattia della cistifellea.
2. Una prevalenza di calcoli biliari di 450 partecipanti allo studio del cuore di Helsinki ha mostrato una tendenza verso una maggiore prevalenza di calcoli biliari durante lo studio all'interno del gruppo di trattamento lopido (NULL,5% contro 4,9% per il gruppo placebo A un eccesso del 55% per il gruppo Gemfibrozil). È stata osservata una tendenza verso una maggiore incidenza di chirurgia della cistifellea per il gruppo lopido (17 contro 11 soggetti un eccesso del 54%). Questo risultato non differiva statisticamente dall'aumento dell'incidenza della colecistectomia osservata nello studio dell'OMS nel gruppo trattato con clofibrato. Sia il clofibrato che il gemfibrozil possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile portando alla colelitiasi. Se la colelitiasi è sospettata di studi sulla cistifellea. La terapia lopida deve essere interrotta se si trovano i calcoli biliari. Casi di colelitiasi sono stati riportati con terapia gemfibrozil.
3. Poiché una riduzione della mortalità da parte della malattia coronarica non è stata dimostrata e poiché i tumori testicolari a cellule epatici e interstiziali sono stati aumentati nei ratti che il lopido dovrebbe essere somministrato solo a quei pazienti descritti nel Indicazioni sezione. Se non si ottiene una risposta lipidica sierica significativa, non si deve sostenere.
4. Anticoagulanti concomitanti: è necessario prestare attenzione quando il warfarin viene somministrato in combinazione con il lopido. Il dosaggio di warfarin dovrebbe essere ridotto per mantenere il tempo di protrombina al livello desiderato per prevenire le complicanze del sanguinamento. Le frequenti determinazioni della protrombina sono consigliabili fino a quando non è stato decisamente determinato che il livello di protrombina si è stabilizzato.
5. La somministrazione concomitante di lopid con simvastatina è controindicata (vedi Controindicazioni E PRECAUZIONI ). Concomitant therapy with Lopido E an HMG-CoA reductase inhibitor is associated with an increased risk of skeletal muscle toxicity manifested as rhabdomyolysis markedly elevated creatine kinase (CPK) levels E myoglobinuria leading in a high proportion of cases to acute renal failure E death. IN PATIENTS WHO HAVE HAD AN UNSATISFACTORY LIPID RESPONSE TO EITHER DRUG ALONE THE BENEFIT OF COMBINED THERAPY WITH Lopido AND an HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR DOES NOT OUTWEIGH THE RISKS OF SEVERE MYOPATHY RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE RENAL FAILURE (Vedere PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ). The use of fibrates alone including Lopido may occasionally be associated with myositis. Patients receiving Lopido E complaining of muscle pain tenderness or weakness should have prompt medical evaluation for myositis including serum creatine–kinase level determination. If myositis is suspected or diagnosed Lopido therapy should be withdrawn.
6. Cataratta - La cataratta bilaterale subcapsulare si è verificata nel 10% e unilaterale nel 6,3% dei ratti maschi trattati con gemfibrozil a 10 volte la dose umana.
7. Substrati CYP2C8 -Gemfibrozil Un forte inibitore del CYP2C8 può aumentare l'esposizione dei substrati CYP2C8 quando somministrato in concomitanza (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ).
8. Substrati OATP1B1-Gemfibrozil è un inibitore della poliproteina di trasportatore anionico organico (OATP) 1B1 e può aumentare l'esposizione di farmaci che sono substrati di oatp1b1 (ad esempio atrasentan atrasentan atorvastatin bosentan ezetimibe fluvatatin glyburide sn-38 pitavastatina pravastatin rifampin valsartan olmesartan). Pertanto, possono essere necessarie riduzioni di dosaggio dei farmaci che sono substrati di oatp1b1 quando gemfibrozil viene utilizzato in concomitanza (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (Vedere Controindicazioni ).

Precauzioni for Lopid

Terapia iniziale

Gli studi di laboratorio dovrebbero essere condotti per accertare che i livelli lipidici siano costantemente anormali. Prima di istituire la terapia lopida, ogni tentativo dovrebbe essere fatto per controllare i lipidi sierici con una perdita di peso di esercizi dietetici appropriati nei pazienti obesi e il controllo di eventuali problemi medici come il diabete mellito e l'ipotiroidismo che contribuiscono alle anomalie lipidiche.

Terapia continua

La determinazione periodica dei lipidi sierici deve essere ottenuta e il farmaco è stato ritirato se la risposta lipidica è inadeguata dopo tre mesi di terapia.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi a lungo termine sono stati condotti nei ratti a 0,2 e 1,3 volte l'esposizione umana (basata su AUC). L'incidenza di noduli epatici benigni e carcinomi epatici è stata significativamente aumentata nei ratti maschi ad alta dose. L'incidenza dei carcinomi epatici è aumentata anche nei maschi a bassa dose, ma questo aumento non è stato statisticamente significativo (p = 0,1). I ratti maschi avevano un aumento dose-correlato e statisticamente significativo dei tumori a cellule Leydig benigni. I ratti femminili a dose più elevata hanno avuto un aumento significativo dell'incidenza combinata di neoplasie epatiche benigne e maligne.

Studi a lungo termine sono stati condotti in topi a 0,1 e 0,7 volte l'esposizione umana (basata su AUC). Non vi erano differenze statisticamente significative rispetto ai controlli nell'incidenza dei tumori epatici, ma le dosi testate erano inferiori a quelle che mostravano essere cancerogene con altri fibrati.

Electron microscopy studies have demonstrated a florid hepatic peroxisome proliferation following LOPID administration to the male rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation has not been done in humans but changes in peroxisome morphology have been observed. Peroxisome proliferation has been shown to occur in humans with either of two other drugs of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

La somministrazione di circa 2 volte la dose umana (in base alla superficie) ai ratti maschi per 10 settimane ha comportato una riduzione della fertilità correlata alla dose. Studi successivi hanno dimostrato che questo effetto è stato invertito dopo un periodo privo di droghe di circa otto settimane e non è stato trasmesso alla prole.

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Gravidanza

Lopido has been shown to produce adverse effects in rats E rabbits at doses between 0.5 E 3 times the human dose (based on surface area). There are no adequate E well-controlled studies in pregnant women. Lopido should be used during pregnancy soltanto if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

La somministrazione di lopido ai ratti femmine a 2 volte la dose umana (in base alla superficie) prima e durante la gestazione ha causato una riduzione della dose del tasso di concepimento un aumento degli nati morti e una leggera riduzione del peso del cucciolo durante l'allattamento. Vi erano anche aumentate variazioni scheletriche dose. Anophtalmia si è verificata ma raramente.

La somministrazione di 0,6 e 2 volte la dose umana (basata sulla superficie) del lopido ai ratti femmine dal giorno di gestazione 15 attraverso lo svezzamento ha causato una riduzione delle dose del peso alla nascita e la soppressione della crescita del cucciolo durante l'allattamento.

La somministrazione di 1 e 3 volte la dose umana (basata sulla superficie) dei conigli lopidi a femmina durante l'organogenesi ha causato una riduzione della dose di dimensioni dei rifiuti e all'alta dose una maggiore incidenza di variazioni ossee parietali.

Madri infermieristiche

Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale tumorigenicità mostrato per Lopid negli studi sugli animali, si dovrebbe prendere una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Cambiamenti ematologici

Ematocrito di emoglobina lieve e diminuzioni di globuli bianchi sono stati osservati in pazienti occasionali dopo l'inizio della terapia lopida. Tuttavia, questi livelli si stabilizzano durante la somministrazione a lungo termine. Sono state riportate raro grave anemia leucopenia trombocitopenia e ipoplasia del midollo osseo.

Pertanto, durante i primi 12 mesi di somministrazione lopida sono raccomandati periodici.

Funzione epatica

Test di funzionalità epatica anormale sono stati osservati occasionalmente durante la somministrazione di lopidi, inclusi aumenti della bilirubina AST ALT LDH e della fosfatasi alcalina. Questi sono generalmente reversibili quando Lopid viene interrotto. Pertanto sono raccomandati studi di funzionalità epatica periodica e la terapia lopida deve essere interrotta se persistono anomalie.

Funzione renale

Sono stati segnalati un peggioramento dell'insufficienza renale sull'aggiunta della terapia lopida in soggetti con creatinina plasmatica basale> 2,0 mg/dL. In tali pazienti l'uso di terapia alternativa dovrebbe essere considerato contro i rischi e i benefici di una dose inferiore di lopido.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Informazioni per overdose per Lopid

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Lopid. In un caso un bambino di 7 anni si è ripreso dopo aver ingerito fino a 9 grammi di lopid. I sintomi segnalati con sovradosaggio sono stati crampi addominali test epatici anormali test diarrea Aumento dell'articolazione CPK e del dolore muscolare nausea e vomito. Dovrebbero essere prese misure di supporto sintomatico in caso di sovradosaggio.

Controindicazioni per Lopid

1. Disfunzione renale epatica o grave inclusa la cirrosi biliare primaria.
2. Malattia della cistifellea preesistente (vedi Avvertimenti ).
3. Ipersensibilità a gemfibrozil.
4. Terapia di combinazione di gemfibrozil con simvastatina (vedi Avvertimenti E PRECAUZIONI ).
5. Terapia di combinazione di gemfibrozil con repaglinide (vedi PRECAUZIONI ).
6. Terapia di combinazione di gemfibrozil con dasabuvir (vedi PRECAUZIONI ).
7. Terapia di combinazione di gemfibrozil con selexipag (vedi PRECAUZIONI ).

Farmacologia clinica for Lopid

Lopido is a lipidico regulating agent which decreases serum trigliceridi E very low density lipoprotein (VLDL) colesterolo E increases high density lipoprotein (HDL) colesterolo. While modest decreases in total E low density lipoprotein (LDL) colesterolo may be observed with Lopido therapy treatment of patients with elevated trigliceridi due to Type IV hyperlipoproteinemia often results in a rise in LDL-colesterolo. LDL-colesterolo levels in Type IIb patients with elevations of both serum LDL-colesterolo E trigliceridi are in general minimally affected by Lopido treatment; however Lopido usually raises HDL-colesterolo significantly in this group. Lopido increases levels of high density lipoprotein (HDL) subfractions HDL ₂ E HDL ₃ così come apolipoproteine ​​AI e AII. Studi epidemiologici hanno dimostrato che sia a basso contenuto di colesterolo che e colesterolo LDL elevato sono fattori di rischio indipendenti per la malattia coronarica.

Nella componente di prevenzione primaria dello studio del cuore di Helsinki in cui 4081 pazienti di sesso maschile di età compresa tra 40 e 55 sono stati studiati in una terapia lopida di moda in doppio cieco randomizzata in doppio cieco è stato associato a riduzioni significative dei trigliceridi plasmatici totali e un aumento significativo del colesterolo lipoproteina ad alta densità. Sono state osservate riduzioni moderate del colesterolo plasmatico totale e del colesterolo di lipoproteine ​​a bassa densità per il gruppo di trattamento lopido nel suo insieme, ma la risposta lipidica era eterogenea soprattutto tra i diversi tipi di Fredrickson. Lo studio ha coinvolto soggetti con sierico non HDL-colesterolo di oltre 200 mg/dL e nessuna storia precedente di malattia coronarica. Nel corso del periodo di studio quinquennale il gruppo lopido ha registrato una riduzione assoluta (34% relativa) dell'1,4% del tasso di eventi coronarici gravi (morti cardiache improvvise più infarzioni miocardiche fatali e non fatali) rispetto al placebo P = 0,04 (vedi Tabella I). Vi è stata una riduzione relativa del 37% del tasso di infarto miocardico non fatale rispetto al placebo equivalente a una differenza relativa al trattamento di 13,1 eventi per mille persone. I decessi per qualsiasi causa durante la porzione in doppio cieco dello studio sono ammontate a 44 (NULL,2%) nel gruppo di randomizzazione lopida e 43 (NULL,1%) nel gruppo placebo.

Riduzione della tabella I nei tassi di CHD (eventi per 1000 pazienti) da lipidi basali ¹ Nello studio di Helsinki Heart anni 0–5 ²

Tra i tipi di Fredrickson durante la parte in doppio cieco a 5 anni della componente di prevenzione primaria dello studio del cuore di Helsinki, la più grande riduzione dell'incidenza di gravi eventi coronarici si è verificata nei pazienti di tipo IIB che avevano aumenti di entrambi i trigliceridi del colesterolo LDL e del plasma totale. Questo sottogruppo di pazienti con gruppo gemfibrozil di tipo IIB avevano un livello medio di colesterolo HDL inferiore al basale rispetto al sottogruppo di tipo IIA che presentava aumenti di colesterolo LDL e normali trigliceridi plasmatici. L'aumento medio del colesterolo HDL tra i pazienti di tipo IIB in questo studio è stato del 12,6% rispetto al placebo. La variazione media del colesterolo LDL tra i pazienti di tipo IIB era del –4,1% con LOPID rispetto a un aumento del 3,9% nel sottogruppo placebo. I soggetti di tipo IIB nello studio del cuore di Helsinki hanno avuto 26 eventi coronarici in meno per mille persone nel gruppo Gemfibrozil rispetto al placebo. La differenza negli eventi coronarici era sostanzialmente maggiore tra lopido e placebo per quel sottogruppo di pazienti con triade di colesterolo LDL> 175 mg/dl (> 4,5 mmol) trigliceridi> 200 mg/dL (> 2,2 mmol) e HDL-colesterololololololololololololololololololololo <35 mg/dL ( <0.90 mmol) (Vedere Table I).

Ulteriori informazioni sono disponibili da un follow-up di 3,5 anni (NULL,5 anni) di tutti i soggetti che avevano partecipato allo studio del cuore di Helsinki. Al completamento delle materie di studio del cuore di Helsinki potrebbero scegliere di iniziare o continuare a ricevere Lopid; Senza conoscenza dei propri valori lipidici o di un trattamento in doppio cieco il 60% dei pazienti originariamente randomizzati al placebo ha iniziato la terapia con lopido e il 60% dei pazienti originariamente randomizzati ai farmaci continuati a lopid. Dopo circa 6,5 ​​anni dopo la randomizzazione, tutti i pazienti sono stati informati del loro gruppo di trattamento originale e dei valori lipidici durante i cinque anni del trattamento in doppio cieco. Dopo ulteriori cambiamenti elettivi nello stato del trattamento lopido, il 61% dei pazienti nel gruppo originariamente randomizzati a Lopid stava assumendo farmaci; Nel gruppo originariamente randomizzato al Placebo il 65% stava assumendo Lopid. La velocità di evento per 1000 che si verifica durante il periodo di follow-up in aperto è dettagliata nella Tabella II.

Tabella II eventi cardiaci e mortalità per tutte le cause (eventi per 1000 pazienti) che si verificano durante il follow-up di 3,5 anni di emergenza aperta allo studio del cuore di Helsinki ¹

La mortalità cumulativa attraverso 8,5 anni ha mostrato un eccesso relativo del 20% di decessi nel gruppo originariamente randomizzato a Lopid rispetto al gruppo placebo originariamente randomizzato e una riduzione relativa del 20% degli eventi cardiaci nel gruppo originariamente randomizzato a Lopid rispetto al gruppo placebo originariamente randomizzato (vedi Tabella III). Questa analisi della popolazione originariamente randomizzata per l'intento da trattare trascura i possibili effetti complicanti del cambio di trattamento durante la fase di etichetta aperta. L'adeguamento dei rapporti di pericolo che tengono conto dello stato di trattamento in aperto dagli anni da 6,5 ​​a 8,5 potrebbe modificare i rapporti di rischio segnalati per la mortalità verso l'unità.

Tabella III Eventi cardiaci decessi cardiaci decessi non cardiaci e mortalità per tutte le cause nello studio del cuore di Helsinki anni 0–8,5 ¹

Non è chiaro fino a che punto i risultati della componente di prevenzione primaria dello studio del cuore di Helsinki possono essere estrapolati ad altri segmenti della popolazione dislipidemica non studiati (come le donne più giovani o più anziane o quelli con anomalie lipidiche limitate esclusivamente a HDL-colesterolo) o ad altri farmaci lipidici.

La componente di prevenzione secondaria dello studio del cuore di Helsinki è stata condotta in cinque anni in parallelo e negli stessi centri in Finlandia in 628 maschi di mezza età esclusi dalla componente di prevenzione primaria dello studio del cuore di Helsinki a causa di una storia di infarto miocardico dell'angina o cambiamenti ECG inspiegati. L'endpoint di efficacia primaria dello studio sono stati gli eventi cardiaci (la somma di infarti miocardici fatali e non fatali e morti cardiache improvvise). Il rapporto Hazard (Lopid: Placebo) per eventi cardiaci era di 1,47 (il 95% di confidenza limita 0,88-2,48 p = 0,14). Dei 35 pazienti nel gruppo lopido che hanno avuto eventi cardiaci 12 pazienti hanno subito eventi dopo l'interruzione dello studio. Dei 24 pazienti nel gruppo placebo con eventi cardiaci, 4 pazienti hanno subito eventi dopo l'interruzione dello studio. Ci sono stati 17 decessi cardiaci nel gruppo lopido e 8 nel gruppo placebo (rapporto Hazard 2,18; limiti di confidenza al 95% 0,94-5,05 p = 0,06). Dieci di questi decessi nel gruppo lopido e 3 nel gruppo placebo si sono verificati dopo l'interruzione della terapia. In questo studio su pazienti con malattia coronarica nota o sospetta non è stato osservato alcun beneficio dal trattamento con lopid nella riduzione degli eventi cardiaci o della morte cardiaca. Pertanto Lopid ha mostrato benefici solo in pazienti dislipidemici selezionati senza una malattia coronarica sospetta o stabilita. Anche nei pazienti con malattia coronarica e la triade di trigliceridi elevati elevati di colesterolo LDL più a basso colesterolo HDL, il possibile effetto del lopido sugli eventi coronarici non è stato adeguatamente studiato.

Non è stata osservata alcuna efficacia nei pazienti con malattia coronarica consolidata durante il progetto farmaco coronarico con il clofibrato farmacologico chimicamente e farmacologico. Il progetto del farmaco coronarico era uno studio randomizzato in doppio cieco a 6 anni che coinvolge 1000 clofibrate 1000 acido nicotinico e 3000 pazienti con placebo con malattia coronarica nota. Una riduzione clinicamente e statisticamente significativa degli infarti miocardici è stata osservata nel gruppo di acido nicotinico concomitante rispetto al placebo; Non è stata osservata alcuna riduzione con clofibrato.

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Il meccanismo d'azione di Gemfibrozil non è stato sicuramente stabilito. Nell'uomo ha dimostrato di inibire la lipolisi periferica e ridurre l'estrazione epatica di acidi grassi liberi riducendo così la produzione di trigliceridi epatici. Il lopido inibisce la sintesi e aumenta la clearance dell'apolipoproteina B del trasporto VLDL che porta a una diminuzione della produzione di VLDL.

Studi sugli animali suggeriscono che Gemfibrozil può oltre ad aumentare il colesterolo HDL ridurre l'incorporazione di acidi grassi a catena lunga nei trigliceridi di nuova formazione accelerare il turnover e la rimozione del colesterolo dal fegato e aumentare l'escrezione del colesterolo nelle feci. Lopid è ben assorbito dal tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale. I livelli di picco del plasma si verificano in 1-2 ore con un'emivita plasmatica di 1,5 ore dopo dosi multiple.

Gemfibrozil viene completamente assorbito dopo la somministrazione orale di compresse lopide che raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco da 1 a 2 ore dopo il dosaggio. La farmacocinetica gemfibrozil è influenzata dai tempi dei pasti rispetto al tempo di dosaggio. In uno studio (rif. 4) sia la velocità che l'estensione dell'assorbimento del farmaco sono state significativamente aumentate quando somministrate 0,5 ore prima dei pasti. L'AUC media è stata ridotta del 14-44% quando Lopid è stato somministrato dopo i pasti rispetto a 0,5 ore prima dei pasti. In un successivo tasso di studio di assorbimento di Lopid era massimo quando somministrato 0,5 ore prima dei pasti con CMAX 50-60% più grandi rispetto a quando viene dato con pasti o digiuno. In questo studio non ci sono stati effetti significativi sull'AUC dei tempi della dose rispetto ai pasti (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Lopido mainly Sottogoes oxidation of a ring methyl group to successively form a hydroxymethyl E a carboxyl metabolite. Approximately seventy percent of the administered human dose is excreted in the urine mostly as the glucuronide conjugate with less than 2% excreted as unchanged gemfibrozil. Six percent of the dose is accounted for in the feces. Gemfibrozil is highly bound to plasma proteins E there is potential for displacement interactions with other drugs (Vedere PRECAUZIONI ).

Informazioni sul paziente per Lopid

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti E PRECAUZIONI sezioni.