Janumet XR

AVVERTIMENTO

Acidosi lattica

I casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina hanno provocato l'ipotensione di ipotermia della morte e le bradyarritmie resistenti. L'inizio dell'acidosi lattica associata alla metformina è spesso sottile accompagnata solo da sintomi non specifici come la somnolenza respiratoria di disagio respiratorio e il dolore addominale. L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da elevati livelli di lattato nel sangue (> 5 mmol/litro) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) un aumento del rapporto lattato/piruvato e livelli plasmatici in generale> 5 mcg/ml [vedi [vedi [vedi [vedi [vedi [vedi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

I fattori di rischio per l'acidosi lattica associata alla metformina comprendono l'uso concomitante di compromissione renale di alcuni farmaci (ad es. Inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato) di età 65 anni o maggiore con uno studio radiologico con interventi chirurgici di contrasto e altre procedure ipoxiche (addetti alla falsa cardiaca congestizia).

Le fasi per ridurre il rischio e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina in questi gruppi ad alto rischio sono fornite nelle informazioni complete di prescrizione [vedi Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Se l'acidosi lattica associata alla metformina si sospetta immediatamente, interrompere Janumet XR e le misure di supporto generali dell'Istituto in ambito ospedaliero. Si consiglia l'emodialisi rapida [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Descrizione per Janumet XR

Le compresse di Janumet XR contengono due farmaci antidiabetici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2: sitagliptin e metformina cloridrato esteso a rilascio.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin phosphate monohydrate drug substance is used to manufacture Janumet XR. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-567813 tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-α]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ OH. ₃ Po ₄ • H. ₂ O e un peso molecolare di 523,32. La formula strutturale è:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water E NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone E acetonitrile; E insoluble in isopropanol E isopropyl acetate.

Metformina cloridrato

La metformina cloridrato (NN-dimetilimidodicarbonimidica diamide cloridrato) è un composto cristallino da bianco a bianco sporco con una formula molecolare di C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl E a molecular weight of 165.63. Metformina hydrochloride is freely soluble in water E is practically insoluble in acetone ether E chloroform. The pK _a della metformina è 12,4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6,68. La formula strutturale è come mostrata:

Janumet XR

Janumet XR consists of an extended-release metformin core tablet coated with an immediate-release layer of sitagliptin. The sitagliptin layer is coated with a soluble polymeric film. Janumet XR is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 50 mg sitagliptin as free base) E either 500 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/1000 mg). Additionally Janumet XR is available for oral administration as tablets containing 128.5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 mg sitagliptin as free base) E 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (100 mg/1000 mg).

Tutte le dosi di Janumet XR contengono i seguenti ingredienti inattivi: biossido colloidale di silicio colloidale di povidone con sodio -stearil fumarato propil gallato glicole e caolina. La compressa JANUMET XR 50 mg/500 mg contiene la cellulosa microcristallina ingrediente inattiva aggiuntiva. Inoltre, il rivestimento cinematografico per tutte le dosi contiene i seguenti ingredienti inattivi: ipromellosio idrossipropil cellulosa di biossido di titanio FD

Usi per Janumet XR

JANUMET® XR è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Limiti di utilizzo

Janumet XR should not be used in patients with type 1 diabete mellito.

Janumet XR has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet XR. [See AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Dosaggio per Janumet XR

Dosaggio consigliato

• Prendi Janumet Xr oralmente una volta al giorno con un pasto. I pazienti che assumono due compresse di Janumet XR devono prendere insieme le due compresse una volta al giorno.
• Individuare il dosaggio di Janumet XR sulla base dell'attuale efficacia e tollerabilità del regime del paziente.
• La dose giornaliera consigliata massima è di 100 mg di sitagliptin e 2000 mg di metformina cloridrato (HCl) a rilascio prolungato.
• La dose di partenza raccomandata in pazienti non attualmente trattati con metformina è di 100 mg di sitagliptin e 1000 mg di metformina HCL a rilascio prolungato HCl una volta al giorno con un'escalation a dose graduale raccomandata per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali associati alla metformina.
• La dose iniziale nei pazienti già trattati con metformina dovrebbe fornire 100 mg di sitagliptin e la dose di metformina precedentemente prescritta.
• Per i pazienti che assumono metformina HCL a rilascio immediato 850 mg due volte al giorno o 1000 mg due volte al giorno, la dose di partenza raccomandata di Janumet XR è di due 50 mg di sitagliptin e 1000 mg di compresse a rilascio prolungato HCL prese insieme una volta ogni giorno.
• Mantenere la stessa dose giornaliera totale di sitagliptin e metformina quando si cambia tra Janumet (sitagliptin e metformina HCL a rilascio immediato) e Janumet XR.
• Non dividere la cotta o masticare compresse janumet xr.

Raccomandazioni per l'uso in danni renali

• Valutare la funzione renale prima dell'inizio di Janumet XR e successivamente periodicamente.
• Janumet XR is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet XR if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Non è raccomandata l'inizio di Janumet XR in pazienti con EGFR tra 30 e 45 ml/min/1,73 m².
• Nei pazienti che assumono Janumet XR il cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/min/1,73 m² valuta il rischio di beneficio di terapia continua e limiti la dose della componente Sitagliptin a 50 mg una volta al giorno.

Interruzione delle procedure di imaging del contrasto iodinato

Interrompere Janumet XR al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min/1,73 m²; nei pazienti con una storia di alcolismo e insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging; Riavvia Janumet XR se la funzione renale è stabile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse

• Sitagliptin 100 mg e metformina HCL 1000 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse blu blu-convex ovale con pellicola con 81 debossi su un lato.
• Sitagliptin 50 mg e metformina HCl 500 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse ovali ovali blu azzurra con 78 debossi su un lato.
• Sitagliptin 50 mg e metformina HCl 1000 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse ovali ovali bi-convex a pellicola verde chiaro con 80 debossi su un lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse supplied as follows:

Conservare le escursioni di 20-25 ° C (68-77 ° F) consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .] Conservare in un luogo asciutto con tappo strettamente chiuso. Quando il contenitore viene suddiviso in un contenitore resistente all'umidità strettamente chiuso USP.

Distribuito da: Merck Sharp

Effetti collaterali for Janumet XR

Le seguenti reazioni avverse sono anche discusse altrove nell'etichettatura:

• Acidosi lattica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Insufficienza cardiaca [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Insufficienza renale acuta [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Carenza di vitamina B12 [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipoglicemia con uso concomitante con insulina o secretagoghi di insulina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Artralgia grave e invalidante [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pemfigoide Burous [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Sitagliptin And Metformina Immediate-Release Coadministration In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

La tabella 1 riassume le reazioni avverse più comuni (≥5% dei pazienti) riportate (indipendentemente dalla valutazione dello investigatore della causalità) in uno studio fattoriale controllato con placebo di 24 settimane in cui sitagliptin e metformina immediatamente a rilascio sono stati co-amministrati a pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato a dieta ed esercizio fisico.

Tabella 1: sitagliptin e metformina a rilascio immediato ministro a pazienti con diabete di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio: reazioni avverse riportate (indipendentemente dalla valutazione dello investigatore della causalità) in ≥5% dei pazienti che hanno ricevuto terapia di combinazione (e maggiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo) *

Sitagliptin Add-On Therapy In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformina Immediate-Release Alone

In uno studio controllato con placebo di 24 settimane di Sitagliptin 100 mg somministrato una volta al giorno aggiunto a un regime di release immediate due volte al giorno non ci sono state reazioni avverse indipendentemente dalla valutazione degli investigatori della causalità in ≥5% dei pazienti e più comunemente rispetto ai pazienti somministrati placebo. La discontinuazione della terapia dovuta a reazioni avverse cliniche era simile al gruppo di trattamento placebo (sitagliptin e metformina immediata a rilascio dell'1,9%; il placebo e la metformina a rilascio immediato del 2,5%).

Reazioni avverse gastrointestinali

Le incidenze di esperienze avverse gastrointestinali preselezionate nei pazienti trattati con Sitagliptin e Metformina Immediate-Release erano simili a quelle riportate per i pazienti trattati con solo rilascio di metformina. Vedi Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse gastrointestinali preselezionate (indipendentemente dalla valutazione dello investigatore della causalità) riportate in pazienti con diabete di tipo 2 che ricevono sitagliptin e metformina immediata a rilascio

Sitagliptin In Combination With Metformina Immediate-Release And Glimepiride

In uno studio controllato con placebo di 24 settimane su Sitagliptin 100 mg come terapia aggiuntiva in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato su release immediate della metformina e glimepiride (sitagliptin n = 116; placebo n = 113) le reazioni avverse indicate in base alla valutazione dell'investigatore di una valutazione di gausato in ≥5% di pazienti trattati con sitAGLipt e più comuni di immission da parte dei pazienti con i pazienti con sitAGLIPT e più in pazienti con i pazienti trattati con i pazienti con sitatti in più di pazienti con i pazienti con sitatti in più. Il placebo era: ipoglicemia (Tabella 3) e mal di testa (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Metformina Immediate-Release And Rosiglitazone

In uno studio controllato con placebo su Sitagliptin 100 mg come terapia aggiuntiva in pazienti con diabete di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato su release immediate di metformina e rosiglitazone (sitagliptin n = 181; placebo n = 97) le reazioni avverse rispetto ai pazienti in base al numero di pazienti con i pazienti con sitatti e più comuni in base al numero di pazienti con i pazienti con sitatti e più comuni in pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con sitatti e più comuni in pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con sitagile e più comuni in base a pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con sitagile e più comuni in base a pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con sitAGLIPTIN e più comuni in base a pazienti con i pazienti con i pazienti con i pazienti con il trattamento con i pazienti con sitagga e più comuni di un importo. Il placebo era: infezione del tratto respiratorio superiore (sitagliptin 5,5%; placebo 5,2%) e rinofaringite (NULL,1%4,1%).

Sitagliptin In Combination With Metformina Immediate-Release And Insulin

In uno studio controllato con placebo di 24 settimane su Sitagliptin 100 mg come terapia aggiuntiva in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato su release immediate della metformina e insulina (sitagliptin n = 229; placebo n = 233) L'unica reazione avversa riportata a causa della valutazione dell'investigatore in base alla valutazione della causalità in ≥5% dei pazienti trattati con sitagiti e più comuni in sitagiti che a più i pazienti trattati con il SitOwe che si trattava più di un luogo di trattamenti con i pazienti con sitagiti e più comuni di Sitaaglipt che si trattava più di un posto di Sitaatti in SitAGLITMe che si trattava più di un luogo di trattamento con i pazienti con sitaatti di SitO. era ipoglicemia (Tabella 3).

Ipoglicemia

Negli studi di cui sopra (n = 5) le reazioni avverse dell'ipoglicemia si basavano su tutte le segnalazioni di ipoglicemia sintomatica; Non era richiesta una misurazione simultanea del glucosio sebbene la maggior parte dei rapporti (77%) di ipoglicemia fossero accompagnati da una misurazione del glicemia ≤70 mg/dl. Quando la combinazione di Sitagliptin e Metformina immediatamente a rilascio è stata somministrata con una solfonilurea o con insulina, la percentuale di pazienti che segnalavano almeno una reazione avversa di ipoglicemia era superiore a quella osservata con placebo e metformina immediata a rilascio immediato ministero con sulfonilurea o

Tabella 3: incidenza e tasso di ipoglicemia* (indipendentemente dalla valutazione degli investigatori della causalità) negli studi clinici controllati con placebo su Sitagliptin in combinazione con la metformina immediata a rilascio concentrato con glimepiride o insulino

L'incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate dell'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio fisico è stata dello 0,6% nei pazienti somministrati allo 0,6% in pazienti somministrati da solo lo 0,8% nei pazienti somministrati da solo a release immediata della metformina e 1,6% nei pazienti somministrati sitagliptin in combinazione con metformina immediata. Nei pazienti con diabete di tipo 2 in modo inadeguatamente controllato sulla release immediata della metformina, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse dell'ipoglicemia è stata dell'1,3% nei pazienti somministrati sitagliptina aggiuntiva e 2,1% in pazienti somministrati placebo aggiuntivi.

Nello studio della terapia di combinazione di Sitagliptin e componente aggiuntiva con release immediata della metformina e rosiglitazone, l'incidenza complessiva di ipoglicemia è stata del 2,2% in pazienti con il aggiunta sitagliptin e lo 0,0% in pazienti somministrati con il componente aggiuntivo per la settimana 18. alla settimana 54 L'incidenza complessiva dell'ipoglicemia è stata del 3,9% in pazienti somministrati a compimento sitagiptin e 1,0% di INIPOP INFATBO IN FATBO DETTO IN ADD-ON PLEBOW-ON AD-on Placebo.

In un ulteriore studio controllato con placebo di 30 settimane su pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato con metformina che confronta il mantenimento del sitagliptin 100 mg rispetto al ritiro di Sitagliptin in cui iniziava il tasso di insulino e l'incidenza di Ipoglicemia sintomatica (misurazione della glicemia (misurazione della glicemia (misurazione della glicemia elaborate.

Segni vitali ed elettrocardiogrammi

Con la combinazione di sitagliptin e metformina a rilascio immediato non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali o nei parametri di elettrocardiogramma (incluso l'intervallo QTC).

Pancreatite

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 pazienti con il controllo).

Sitagliptin

L'esperienza avversa più comune nella monoterapia di Sitagliptin riportata indipendentemente dalla valutazione dello investigatore della causalità in ≥5% dei pazienti e più comunemente rispetto ai pazienti somministrati placebo era la rinofaringite.

Metformina esteso a rilascio

In uno studio clinico di 24 settimane in cui è stata aggiunta metformina a rilascio prolungato o placebo alla terapia con glyburide le reazioni avverse più comuni (> 5% e maggiore del placebo) nel gruppo di trattamento combinato erano ipoglicemia (NULL,7% vs. 4,9%) diarrea (NULL,5% vs. 5,6%) e nausea (NULL,7% vs. 4,2).

Test di laboratorio

Sitagliptin

L'incidenza delle reazioni avverse di laboratorio era simile nei pazienti trattati con sitagliptin e metformina a rilascio immediato (NULL,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo e metformina (NULL,7%). Nella maggior parte ma non di tutti gli studi, è stato osservato un piccolo aumento della conta dei globuli bianchi (circa 200 cellule/differenza di microl in WBC vs. placebo; WBC medio basale circa 6600 cellule/microl) a causa di un piccolo aumento dei neutrofili. Questo cambiamento nei parametri di laboratorio non è considerato clinicamente rilevante.

Metformina

Negli studi clinici controllati di metformina della durata di 29 settimane Una diminuzione dei livelli subnormali dei livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore-interinsico B12 è tuttavia molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o della supplementazione di vitamina B12.

Esperienza post -marketing

Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Sitagliptin con metformina Sitagliptin o Metformina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi angioedema cutano orticaria vasculite cutanea e condizioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson; Infezione del tratto respiratorio superiore; elevazioni enzimatiche epatiche; pancreatite acuta compresa la pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non fatale [vedi Indicazioni e utilizzo ]; peggioramento della funzione renale tra cui insufficienza renale acuta (a volte che richiede dialisi) e nefrite tubulointerstiziale; Artralgia grave e invalidante; pemfigoide bolloso; stipsi; vomito; mal di testa; mialgia; dolore all'estremità; mal di schiena; prurito; ulcerazione della bocca; stomatite; Lesioni epatocellulari epatocellulari epatocellulari colestatiche; rabdomiolisi.

Interazioni farmacologiche for Janumet XR

La tabella 4 presenta interazioni farmacologiche clinicamente significative con Janumet XR:

Tabella 4: interazioni farmacologiche clinicamente significative con Janumet XR

Avvertimenti per Janumet XR

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Janumet XR

Acidosi lattica

Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, compresi i casi fatali. Questi casi avevano un esordio sottile e erano accompagnati da sintomi non specifici come il dolore addominale di malegie di malessere o un aumento della sonnolenza; Tuttavia si sono verificati ipotermia ipotensione e bradyarritmie resistenti con acidosi grave. L'acidosi lattica associata alla metformina era caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol/ litro) Acidosi anionica (senza evidenza di chetonuria o chetonemia) e un aumento del rapporto lattato/ piruvato; I livelli plasmatici di metformina erano generalmente> 5 mcg/mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando i livelli ematici del lattato che può aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.

Se l'acidosi lattica associata alla metformina è sospettata che le misure di supporto generali dovrebbero essere istituite prontamente in un ambiente ospedaliero insieme a una sospensione immediata di Janumet XR. In Janumet Xrtreated Pazienti con diagnosi o un forte sospetto di acidosi lattica pronta l'emodialisi è raccomandato per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina è dialzabile con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso comportato l'inversione dei sintomi e del recupero.

Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e se si verificano questi sintomi istruiscono loro di interrompere Janumet XR e segnalare questi sintomi al proprio operatore sanitario.

Quale classe di farmaci è Flexeril

Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per le raccomandazioni sull'acidosi lattica associata alla metformina per ridurre e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina sono fornite di seguito:

Compromissione renale

I casi di acidosi lattica associati alla metformina post-marketing si sono verificati principalmente in pazienti con significativa compromissione renale. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità della compromissione renale perché la metformina viene sostanzialmente escreta dal rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica ]:

• Prima di iniziare Janumet XR ottenere un tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR).
• Janumet XR is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet XR if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Controindicazioni ].
• L'inizio di Janumet XR non è raccomandata in pazienti con EGFR tra 30 e 45 ml/min/1,73 m².
• Nei pazienti che assumono Janumet XR il cui EGFR in seguito scende al di sotto di 45 ml/min/1,73 m² valuta il beneficio e il rischio di terapia continua.
• Ottieni un EGFR almeno ogni anno in tutti i pazienti che assumono Janumet XR. Nei pazienti ad aumentato rischio per lo sviluppo di compromissione renale (ad es. Gli anziani) la funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente.

Interazioni farmacologiche

L'uso concomitante di Janumet XR con farmaci specifici può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzione renale provocano un significativo cambiamento emodinamico interferiscono con l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina [vedi Interazioni farmacologiche ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Età 65 o più

Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente perché i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di avere una compromissione renale e cardiaca epatica rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più frequentemente nei pazienti anziani [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Studi radiologici con contrasto

La somministrazione di agenti di contrasto iodinati intravascolari nei pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzione renale e alla presenza di acidosi lattica. Stop Janumet XR al momento o prima di una procedura di imaging di contrasto iodinata in pazienti con EGFR tra 30 e 60 ml/min/1,73 m²; nei pazienti con una storia di alcolismo epatico per alcolismo o insufficienza cardiaca; o nei pazienti che verranno somministrati contrasto iodinato intra-arterioso. Rivalutare EGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare Janumet XR se la funzione renale è stabile.

Chirurgia e altre procedure

La ritenuta di cibo e fluidi durante le procedure chirurgiche o di altro tipo può aumentare il rischio di ipotensione di esaurimento del volume e compromissione renale. Janumet XR dovrebbe essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno limitato l'assunzione di alimenti e liquidi.

Stati ipossici

Numerosi casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati nel contesto dell'acuto insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnato da ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock) la sepsi miocardica acuta e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando si verificano tali eventi interrompere Janumet XR.

Assunzione eccessiva di alcol

Alcool potentiates the effect of metformin on lactate metabolism E this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet XR.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto alla clearance del lattato compromessa con conseguenti livelli ematici di lattato più elevati. Pertanto evitare l'uso di Janumet XR nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Pancreatite

Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta tra cui pancreatite emorragica o necrotizzante fatale e non fatale nei pazienti che assumono sitagliptin con o senza metformina. Dopo l'inizio dei pazienti con Janumet XR dovrebbe essere osservato attentamente per segni e sintomi della pancreatite. Se la pancreatite è sospettata che Janumet XR dovrebbe essere prontamente sospeso e la gestione appropriata dovrebbe essere avviata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite siano ad aumentato rischio per lo sviluppo della pancreatite mentre si utilizza Janumet XR.

Insufficienza cardiaca

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabete mellito E atherosclerotic cardiovascular disease.

Considera i rischi e i benefici di Janumet XR prima di iniziare il trattamento nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca come quelli con una precedente storia di insufficienza cardiaca e una storia di compromissione renale e osservare questi pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia. Consiglia i pazienti dei sintomi caratteristici dell'insufficienza cardiaca e per segnalare immediatamente tali sintomi. Se l'insufficienza cardiaca si sviluppa valutare e gestire secondo gli attuali standard di cura e prendere in considerazione l'interruzione di Janumet XR.

Insufficienza renale acuta

Ci sono stati segnalazioni post -marketing di peggioramento della funzione renale nei pazienti che assumono sitagliptin con o senza metformina tra cui insufficienza renale acuta a volte richiede la dialisi. Prima di iniziare la terapia con Janumet XR e almeno ogni anno in seguito la funzione renale dovrebbe essere valutata. Nei pazienti in cui è previsto lo sviluppo della disfunzione renale in particolare nei pazienti anziani la funzione renale dovrebbe essere valutato più frequentemente e Janumet XR ha interrotto se sono presenti prove di compromissione renale. Janumet XR è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Carenza di vitamina B12

Negli studi clinici controllati di metformina della durata di 29 settimane Una diminuzione dei livelli subnormali di livelli sierici di vitamina B12 precedentemente normali in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore interinsico B12 può essere associato all'anemia ma sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della supplementazione di metformina o vitamina B12. Alcuni individui (quelli con vitamina B12 inadeguata o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. Misurare i parametri ematologici su base annuale e le misurazioni della vitamina B12 a intervalli da 2 a 3 anni nei pazienti su Janumet XR e gestisci qualsiasi anomalia [vedi Reazioni avverse ].

Ipoglicemia With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet XR may increase the risk of ipoglicemia Se combinato con insulina e/o un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea) [vedi Reazioni avverse ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of ipoglicemia when used in combination with Janumet XR [see Interazioni farmacologiche ].

Reazioni di ipersensibilità

Ci sono state segnalazioni post -marketing di gravi reazioni di ipersensibilità nei pazienti trattati con Sitagliptin Uno dei componenti di Janumet XR. Queste reazioni includono anafilassi angioedema e condizioni di pelle esfoliativa tra cui la sindrome di Stevens-Johnson. L'inizio di queste reazioni si è verificato entro i primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con Sitagliptin con alcuni rapporti che si sono verificati dopo la prima dose. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere Janumet XR valuta per altre potenziali cause per l'evento e istituire un trattamento alternativo per il diabete. [Vedere Reazioni avverse ]

Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema ad un altro inibitore DPP-4 perché non è noto se tali pazienti saranno predisposti all'angiedema con Janumet XR.

Artralgia grave e invalidante

Ci sono state segnalazioni post-marketing di artralgia grave e disabilitante nei pazienti che assumono inibitori del DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi a seguito dell'inizio della terapia farmacologica variava da un giorno a anni. I pazienti hanno subito sollievo dai sintomi al momento dell'interruzione del farmaco. Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato una recidiva di sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o un diverso inibitore DPP-4. Considera gli inibitori del DPP-4 come una possibile causa di dolori articolari gravi e interrompere il farmaco se appropriato.

Pemfigoide bolloso

Sono stati segnalati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che richiedono ricovero in ospedale con l'uso dell'inibitore DPP-4. In casi segnalati i pazienti in genere si sono ripresi con un trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e l'interruzione dell'inibitore DPP-4. Di 'ai pazienti di segnalare lo sviluppo di vesciche o erosioni durante la ricezione di Janumet XR. Se si sospetta che il pemfigoide bolloso Janumet XR dovrebbe essere interrotto e il rinvio a un dermatologo dovrebbe essere considerato per la diagnosi e il trattamento adeguato.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Guida ai farmaci ).

Acidosi lattica

Spiega i rischi dell'acidosi lattica i suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente Janumet XR e di avvisare prontamente il proprio fornitore di assistenza sanitaria se si verificano miaalgie inspiegabili che si verificano la sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici. Consiglia i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol e informano i pazienti sull'importanza di test regolari della funzione renale durante la ricezione di Janumet XR. Istruire i pazienti a informare il proprio medico che stanno prendendo Janumet XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica come interruzione temporanea potrebbe essere richiesto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Informare i pazienti che è stata riportata la pancreatite acuta durante l'uso post -marketing di Janumet XR. Informare i pazienti che il forte dolore addominale persistente a volte si irradia nella parte posteriore che può o meno essere accompagnato dal vomito è il sintomo del segno distintivo della pancreatite acuta. Chiedere ai pazienti di interrompere prontamente Janumet XR e contattare il proprio medico se si verifica un forte dolore addominale grave [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Insufficienza cardiaca

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'insufficienza cardiaca. Prima di iniziare Janumet XR chiedere ai pazienti una storia di insufficienza cardiaca o altri fattori di rischio per l'insufficienza cardiaca, compresa la compromissione renale da moderata a grave. Istruire i pazienti a contattare il proprio operatore sanitario il più presto possibile se si verificano sintomi di insufficienza cardiaca, incluso l'aumento della mancanza di respiro rapido aumento del peso o del gonfiore dei piedi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Carenza di vitamina B12

Informare i pazienti sull'importanza del monitoraggio regolare dei parametri ematologici durante la ricezione di Janumet XR [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipoglicemia

Informare i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia viene aumentata quando si aggiunge la sitagliptina con o senza metformina a un secretagogo dell'insulina (ad es. Solfonilurea) o terapia insulinica. Spiega ai pazienti che ricevono Janumet XR in combinazione con questi farmaci i rischi dell'ipoglicemia i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti che sono state riportate reazioni allergiche durante l'uso post -marketing di Sitagliptin Uno dei componenti di Janumet XR. Se i sintomi delle reazioni allergiche (compresi gli alveari eruttini e il gonfiore della lingua e della gola delle labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutirsi) si verificano che i pazienti devono smettere di prendere Janumet XR e chiedere consigli medici prontamente.

Artralgia grave e invalidante

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pemfigoide bolloso

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Istruzioni di amministrazione

Informare i pazienti che le compresse devono essere inghiottite e mai divise schiacciate o masticate.

Compresse incomplete disciolte nelle feci

Informare i pazienti che le compresse di Janumet XR distinte in modo incompleto possono essere eliminate nelle feci. Di 'ai pazienti che se vedono ripetutamente compresse nelle feci, dovrebbero segnalare questo risultato al proprio medico. Valutare l'adeguatezza del controllo glicemico se un paziente segnala ripetutamente compresse nelle feci.

Femmine di età riproduttiva

Informare le femmine che il trattamento con Janumet XR può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa che possono portare a una gravidanza non intenzionale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Janumet XR

Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in Janumet XR per valutare la mutagenesi della carcinogenesi o la compromissione della fertilità. I seguenti dati si basano sui risultati negli studi con sitagliptin e metformina individualmente.

Sitagliptin

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di due anni in ratti maschi e femmine somministrati dosi orali di sitagliptin di 50 150 e 500 mg/kg/giorno. Vi è stata una maggiore incidenza di adenoma/carcinoma epatico combinato nei maschi e nelle femmine e di carcinoma epatico nelle femmine a 500 mg/kg. Questa dose si traduce in esposizioni circa 60 volte l'esposizione umana alla massima dose umana per adulti quotidiani raccomandati (MRHD) di 100 mg/giorno in base ai confronti AUC. I tumori epatici non sono stati osservati a 150 mg/kg circa 20 volte l'esposizione umana al MRHD. È stato condotto uno studio di cancerogenicità di due anni in topi maschi e femmine somministrati dosi orali di sitagliptin di 50 125 250 e 500 mg/kg/giorno. Non vi è stato alcun aumento dell'incidenza di tumori in qualsiasi organo fino a 500 mg/kg di circa 70 volte l'esposizione umana al MRHD. Sitagliptin non era mutagenica o clastogenica con o senza attivazione metabolica nel test di mutagenicità batterica di Ames un test di aberrazione cromosoma di ovaio cinese (CHO) di un test citogenetico in vitro in Cho in vitro epatocita di epatociti di eliminazione di epatociti in vitro.

Negli studi sulla fertilità del ratto con dosi di gavage orale di 125 250 e 1000 mg/kg i maschi sono stati trattati per 4 settimane prima dell'accoppiamento durante l'accoppiamento fino alla cessazione programmata (circa 8 settimane in totale) e le femmine sono state trattate per l'accoppiamento attraverso il giorno del 7. Confronti AUC). A dosi più elevate sono state osservate aumentate aumentate non le resorzioni nelle femmine (circa 25 e 100 volte l'esposizione umana al MRHD in base al confronto AUC).

Metformina

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti nei ratti Sprague Dawley a dosi di 150 300 e 450 mg/kg/giorno nei maschi e 150 450 900 e 1200 mg/kg/giorno nelle femmine. Queste dosi sono circa 2 4 e 8 volte nei maschi e 3 7 12 e 16 volte nelle femmine della massima dose giornaliera umana raccomandata di 2000 mg in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei ratti maschi o femmine. È stato anche condotto uno studio di cancerogenicità in topi transgenici TG.AC a dosi fino a 2000 mg applicate in modo dermalmente. Non sono state osservate prove di cancerogenicità nei topi maschi o femmine.

Le valutazioni della genotossicità nel test di mutazione del gene AMES (cellule del linfoma del linfoma di topo) sono stati negativi i test delle aberrazioni cromosomiche (linfociti umani) e i test del micronucleo del topo in vivo. La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 3 volte la dose giornaliera umana massima raccomandata in base ai confronti della superficie corporea.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati con Janumet XR nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio drogato per gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo. Studi pubblicati con l'uso della metformina durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione con la metformina e il principale difetto alla nascita o il rischio di aborto Dati ]. There are risks to the mother E fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Considerazioni cliniche ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats E rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times E 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats E rabbits during organogenesis at doses up to 2- E 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [see Dati ].

Il rischio di background stimato dei principali difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-estazionale con a Emoglobina A1C> 7% ed è stato segnalato per arrivare fino al 20-25% nelle donne con emoglobina A1C> 10%. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica preeclampsia Aborti spontanei Conclicazioni di parto pretermine e parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita ancora la nascita e la morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati umani

I dati pubblicati da studi post-marketing non riportano una chiara associazione con la metformina e i principali difetti alla nascita aborto o esiti avversi materni o fetali quando la metformina viene utilizzata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono sicuramente stabilire l'assenza di alcun rischio a causa delle limitazioni metodologiche tra cui dimensioni del campione ridotte e gruppi di comparatore incoerenti.

Dati sugli animali

Sitagliptin And Metformina

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione degli animali con la somministrazione di co -sitagliptin e metformina.

Sitagliptin

Negli studi di sviluppo embrionale-fete sitagliptin somministrato a ratti e conigli incinti durante l'organogenesi (Giorno della Gestazione 6 a 20) non ha influenzato negativamente gli esiti di sviluppo a dosi orali fino a 250 mg/kg (30 volte la dose clinica) e 125 mg/kg (20 volte la dose clinica di 100 mg in base alla AUC. Dosi più elevate nei ratti associati alla tossicità materna hanno aumentato l'incidenza di malformazioni costali in prole a 1000 mg/kg o circa 100 volte la dose clinica basata sull'AUC. Il trasferimento placentare di Sitagliptin è stato osservato nei ratti e nei conigli incinti.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Metformina

Metformina did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats E rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- E 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats E rabbits respectively.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di Janumet XR nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Rapporto di studi pubblicati limitati secondo cui la metformina è presente nel latte umano [vedi Dati ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk E therefore possibly present in human milk [see Dati ]. The developmental E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet XR E any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet XR or from the underlying maternal condition.

Dati

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Metformina

Studi di lattazione clinica pubblicati riportano che la metformina è presente nel latte umano, il che ha provocato dosi infantili circa lo 0,11% all'1% del dosaggio adeguato al peso materno e un rapporto di latte/plasma che variava tra 0,13 e 1. Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per stabilire decisamente il rischio di utilizzo della metformina durante la lattazione a causa di piccoli campioni di eventi limitati raccolti da infanti.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Discutere il potenziale per la gravidanza non intenzionale con le donne in premenopausa come terapia con metformina può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Janumet XR non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Sono stati condotti tre studi controllati da placebo in doppio cieco di 20 settimane con estensioni di 34 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di Sitagliptin in 410 pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllati per i pazienti con insulini di tipo 2. Al momento dell'ingresso dello studio nello studio 1 non sono stati trattati con agenti antiiperglicemici orali; I pazienti negli studi 2 e 3 erano in terapia con metformina massima tollerata. L'endpoint di efficacia primaria era il cambiamento rispetto al basale in HbA1c dopo 20 settimane di terapia. Le analisi di efficacia primaria predefinite includevano dati dello studio 1 e dati aggregati dagli studi 2 e 3 indipendentemente dal salvataggio glicemico o dall'interruzione del trattamento.

In entrambe le analisi di efficacia l'effetto del trattamento con Sitagliptin non era significativamente diverso dal placebo. Nello studio 1 la base media HbA1c era del 7,5% e il 12% dei pazienti era in terapia con insulina. Alla settimana 20 la variazione rispetto al basale nell'HbA1c nei pazienti trattati con Sitagliptin (n = 95) era dello 0,06% rispetto allo 0,23% nei pazienti trattati con placebo (n = 95) una differenza di -0,17% (IC 95%: -0,62 0,28). Negli studi 2 e 3 la base media HbA1c era dell'8,0% 15% dei pazienti era in insulina e il 72% era in dosi di metformina HCl superiori a 1500 mg al giorno. Alla settimana 20 la variazione rispetto al basale nell'HbA1c nei pazienti trattati con Sitagliptin (n = 107) era -0,23% rispetto allo 0,09% nei pazienti trattati con placebo (n = 113) una differenza di -0,33% (IC 95%: -0,70 0,05).

Uso geriatrico

Janumet XR

In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e la malattia concomitante o altri farmaci e il rischio più elevato di acidosi lattica. La funzione renale dovrebbe essere valutata più frequentemente nei pazienti anziani. [Vedere Controindicazioni ; AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ; Farmacologia clinica ]

Sitagliptin

Del numero totale di soggetti (n = 3884) negli studi clinici sui pazienti di Sitagliptin 725 erano 65 anni e più mentre 61 pazienti erano 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra i soggetti di 65 anni e più giovani. Sebbene questa e altra esperienza clinica segnalata non abbiano identificato le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Metformina

Studi clinici controllati sulla metformina non includevano un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche segnalate non abbiano identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani.

Compromissione renale

Janumet XR

La dose del componente Sitagliptin dovrebbe essere limitata a 50 mg una volta al giorno se l'EGFR scende al di sotto di 45 ml/min/1,73 m². Janumet XR è controindicato in gravi pazienti con problemi renali con un EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m². [Vedere Dosaggio e amministrazione Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney E sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [See Farmacologia clinica ]

Metformina

Metformina is substantially excreted by the kidney E the risk of metformin accumulation E lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Compromissione epatica

L'uso della metformina nei pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Janumet XR non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Informazioni per overdose per Janumet XR

In caso di overdose con Janumet XR contattare il centro di controllo del velenoso.

In caso di sovradosaggio è ragionevole utilizzare misure di supporto, ad es. Rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale impiegando il monitoraggio clinico (incluso l'ottenimento di un elettrocardiogramma) e istituire una terapia di supporto come indicato dallo stato clinico del paziente.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Si è verificato un sovradosaggio di metformina, inclusa l'ingestione di quantità superiori a 50 grammi. L'ipoglicemia è stata riportata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di overdose della metformina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Metformina is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Controindicazioni per Janumet XR

Janumet XR is contraindicated in patients with:

• Grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica.
• Storia di una grave reazione di ipersensibilità a Janumet XR Sitagliptin o metformina come anafilassi o angioedema. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ; Reazioni avverse ]

Farmacologia clinica for Janumet XR

Meccanismo d'azione

Janumet XR

Janumet XR tablets combine two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 diabete mellito: sitagliptin a dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) inhibitor E metformin extended-release a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which exerts its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing E prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagonlike peptide-1 (GLP-1) E glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day E levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 E GIP increase insulin synthesis E release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing E prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release E decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 E does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating those from therapeutic doses.

Metformina

Metformina is a biguanide that improves glycemic control in patients with type 2 diabete mellito lowering both basal E postprEial plasma glucose. Metformina decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose E improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake E utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels E day-long plasma insulin response may decrease.

Farmacodinamica

Sitagliptin

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 la somministrazione di sitagliptin ha portato all'inibizione dell'attività enzimatica DPP-4 per un periodo di 24 ore. Dopo un carico di glucosio orale o un pasto, questa inibizione del DPP-4 ha comportato un aumento da 2 a 3 volte dei livelli circolanti di GLP-1 attivi e GIP hanno ridotto le concentrazioni di glucagone e una maggiore reattività del rilascio di insulina al glucosio con conseguenti concentrazioni di peptide C e insulina più elevate. L'aumento dell'insulina con la diminuzione del glucagone è stato associato a concentrazioni di glucosio a digiuno più basse e a una ridotta escursione di glucosio a seguito di un carico di glucosio orale o di un pasto. Negli studi con soggetti sani, la sitagliptin non ha abbassato la glicemia né ha causato ipoglicemia.

Sitagliptin And Metformina Coadministration

In uno studio di due giorni su soggetti sani, la sola sitagliptin ha aumentato le concentrazioni attive di GLP-1 mentre la sola metformina ha aumentato le concentrazioni di GLP-1 attive e totali in misura simile. La somministrazione di co-sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulle concentrazioni attive GLP-1. Sitagliptin ma non la metformina ha aumentato le concentrazioni attive GIP. Non è chiaro cosa significhino questi risultati per i cambiamenti nel controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio crossover randomizzato controllato con placebo 79 soggetti sani sono stati somministrati una singola dose orale di sitagliptin da 100 mg sitagliptin 800 mg (8 volte la dose raccomandata) e placebo. Alla dose raccomandata di 100 mg non vi era alcun effetto sull'intervallo QTC ottenuto alla concentrazione plasmatica di picco o in qualsiasi altro momento durante lo studio. In seguito alla dose di 800 mg, il massimo aumento della variazione media corretta al placebo nel QTC dal basale a 3 ore dopo la dose è stata di 8,0 msec. Questo aumento non è considerato clinicamente significativo. Alla dose di 800 mg di picco, le concentrazioni plasmatiche sitagliptin erano circa 11 volte superiori alle concentrazioni di picco a seguito di una dose di 100 mg.

Nei pazienti con diabete di tipo 2 mellito somministrato sitagliptin 100 mg (n = 81) o sitagliptin 200 mg (n = 63) al giorno non ci sono stati cambiamenti significativi nell'intervallo di QTC in base ai dati ECG ottenuti al momento della concentrazione plasmatica di picco prevista.

Farmacocinetica

Janumet XR

Dopo la somministrazione di due compresse Janumet XR 50 mg/1000 mg una volta al giorno con il pasto serale per 7 giorni in soggetti sani per adulti stazionari per sitagliptin e metformina viene raggiunto rispettivamente per il giorno 4 e 5.

Sitagliptin

La farmacocinetica di Sitagliptin è stata ampiamente caratterizzata da soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2. A seguito di una singola dose orale da 100 mg a volontari sani medio al plasma AUC di Sitagliptin era di 8,52 μm • HR CMAX era di 950 nm e l'emivita terminale apparente (T½) era di 12,4 ore. Il plasma AUC di Sitagliptin è aumentato in modo dose-proporzionale e aumentato di circa il 14% a seguito di dosi di 100 mg a stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione intra-soggetto e intersoggetto per la sitagliptin AUC erano piccoli (NULL,8% e 15,1%). La farmacocinetica di Sitagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

Janumet XR

Dopo la somministrazione di compresse di Janumet XR una volta al giorno il valore mediano Tmax per Sitagliptin e Metformina allo stato stazionario è rispettivamente di circa 3 e 8 ore dopo la dose. Il valore mediano TMAX per Sitagliptin e Metformina dopo la somministrazione di una singola compressa di Janumet è rispettivamente di 3 e 3,5 ore dopo la dose.

Effetto del cibo

Dopo la somministrazione di compresse Janumet XR con una colazione ricca di grassi, l'AUC per Sitagliptin non è stato modificato. Il CMAX medio è stato ridotto del 17% sebbene la TMAX mediana fosse invariata rispetto allo stato a digiuno. Dopo la somministrazione di Janumet XR con una colazione ricca di grassi, l'AUC per la metformina è aumentata del 62%, il CMAX per la metformina è diminuita del 9% e il TMAX mediano per la metformina si è verificato 2 ore dopo rispetto allo stato a digiuno.

Sitagliptin

Dopo la somministrazione orale di una dose di 100 mg a soggetti sani, la Sitagliptin è stata rapidamente assorbita con concentrazioni plasmatiche di picco (TMAX mediano) che si verificano da 1 a 4 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di Sitagliptin è di circa l'87%.

Effetto del cibo

La somministrazione di co-somministrazione di un pasto ricco di grassi con sitagliptin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Sitagliptin.

Metformina

La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina HCL da 500 mg indicata in condizioni di digiuno è di circa il 50-60%. Studi che utilizzano singole dosi orali di compresse HCL di metformina da 500 mg a 1500 mg e 850 mg a 2550 mg (circa 1,3 volte il dosaggio giornaliero raccomandato massimo) indicano che vi è una mancanza di proporzionalità dose con dosi crescenti che è dovuta alla riduzione dell'assorbimento piuttosto che ad un'alterazione nell'eliminazione.

Effetto del cibo

Il cibo diminuisce l'estensione e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina, come mostrato da una concentrazione plasmatica di picco medio inferiore di circa 40% (CMAX) un'area inferiore del 25% sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) e un prolungazione di 35 minuti al tempo di alimentazione alimentare alimentare il tablet. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.

Distribuzione

Sitagliptin

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario a seguito di una singola dose endovenosa di 100 mg di sitagliptin a soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di Sitagliptin legata in modo reversibile alle proteine ​​plasmatiche è bassa (38%).

Metformina

Distribuzione studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformina is negligibly bound to plasma proteins. Metformina partitions into erythrocytes most likely as a function of time. At usual clinical doses E dosing schedules of metformin tablets steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours E are generally <1 mcg/mL.

Eliminazione

Sitagliptin

Circa il 79% di Sitagliptin viene escreto invariato nelle urine con il metabolismo essendo un percorso minore di eliminazione. L'apparente Terminal T½ a seguito di una dose orale di 100 mg di sitagliptin era di circa 12,4 ore e lo spazio renale era di circa 350 ml/min.

Metformina

Dopo la somministrazione orale circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato attraverso la via renale entro le prime 24 ore con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore suggerendo che la massa degli eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.

Metabolismo

Sitagliptin

Seguendo un [ ¹⁴ C] Dose orale Sitagliptin Circa il 16% della radioattività è stato escreto come metaboliti di Sitagliptin. Sei metaboliti sono stati rilevati a livelli di traccia e non dovrebbero contribuire all'attività inibitoria plasmatica DPP-4 di Sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile del limitato metabolismo di Sitagliptin era il CYP3A4 con il contributo del CYP2C8.

Metformina

Studi endovenosi a dosi monodosaggio in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (nessun metaboliti è stato identificato nell'uomo) o l'escrezione biliare. Non sono stati condotti studi sul metabolismo con compresse di metformina a rilascio prolungato.

Escrezione

Sitagliptin

Dopo la somministrazione di un orale [ ¹⁴ C] La dose di sitagliptina a soggetti sani circa il 100%della radioattività somministrata è stato eliminato nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dal dosaggio.

Eliminazione of sitagliptin occurs primarily via renal excretion E involves active tubular secretion. Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Metformina

Eliminazione of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

Janumet XR

Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di Sitagliptin e Metformina dopo la somministrazione di Janumet XR nei pazienti con problemi di renale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Sitagliptin

Un aumento di circa 2 volte nell'AUC plasmatico di Sitagliptin è stato osservato in pazienti con moderata compromissione renale con EGFR da 30 a meno di 45 ml/min/1,73 m² e un aumento di circa 4 volte è stato osservato in pazienti con grave compromissione renale, compresi i pazienti con patologie renali (ESRD) sulla fase renale. [Vedere Dosaggio e amministrazione ]

Metformina

Nei pazienti con riduzione della funzione renale il plasma e l'emivita del sangue della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti con compromissione epatica

Janumet XR

Non sono stati condotti studi che caratterizzano la farmacocinetica di Sitagliptin e Metformina dopo la somministrazione di Janumet XR in pazienti con compromissione epatica.

Sitagliptin

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio infantile da 7 a 9) AUC e CMAX di Sitagliptin sono aumentati di circa il 21% e il 13% rispettivamente rispetto ai controlli abbinati sani a seguito della somministrazione di una singola dose di 100 mg di sitagliptin. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non esiste esperienza clinica nei pazienti con grave compromissione epatica (punteggio infantile-pugh> 9) [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Metformina

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla metformina in pazienti con compromissione epatica.

Effetti dell'indice di massa corporea (BMI) di genere e razza

Sitagliptin

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione o di un'analisi composita dei dati farmacocinetici disponibili e la razza BMI non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Sitagliptin. Quando gli effetti dell'età sulla funzione renale vengono presi in considerazione, da soli l'età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Sitagliptin sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione. I soggetti anziani (da 65 a 80 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di circa il 19% più elevate di sitagliptin rispetto ai soggetti più giovani.

Metformina

I dati limitati da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance plasmatica totale della metformina è ridotta, l'emivita è prolungata e il CMAX è aumentato rispetto ai soggetti giovani sani. Da questi dati sembra che il cambiamento nella farmacocinetica di metformina con invecchiamento sia principalmente spiegata da un cambiamento nella funzione renale.

Metformina pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects E patients with type 2 diabete mellito when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabete mellito the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males E females.

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina secondo la razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei bianchi (n = 249) neri (n = 51) e ispanici (n = 24).

Studi sull'interazione farmacologica

Janumet XR

La somministrazione di co -somministrazione di dosi multiple di sitagliptin (50 mg) e metformina HCl (1000 mg) somministrate due volte al giorno non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica di Sitagliptin o Metformina in pazienti con diabete di tipo 2.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica con Janumet XR; Tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli componenti di Janumet XR (Sitagliptin e metformina estesa a rilascio).

Sitagliptin

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 E is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche

biglietto interrail

Effetti di Sitagliptin su altri farmaci

Negli studi clinici sitagliptin non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica della metformina glyburide simvastatina rosiglitazone digossin warfarin o una contraccezione orale (etinil estradiolo e norethindrone) (Tabella 5) che fornisce prove in vivo di una bassa propensione per causare interazioni farmaco trasportatore cationico (OCT).

Tabella 5: Effetto di Sitagliptin sull'esposizione sistemica dei farmaci minimizzati

Effetti di altri farmaci su Sitagliptin

I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che Sitagliptin non è suscettibile alle interazioni clinicamente significative da farmaci amministrati in co -amministrazione (Tabella 6).

Tabella 6: Effetto dei farmaci amministrati in co -co -amministrazione sull'esposizione sistemica di Sitagliptin

Metformina

Tabella 7: Effetto della metformina sull'esposizione sistemica dei farmaci somministrati in co -coda

Tabella 8: Effetto dei farmaci amministrati con co -amministrazione sull'esposizione sistemica della metformina

Studi clinici

La somministrazione di co-sitagliptin e la release immediata della metformina è stata studiata in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio fisico e in combinazione con altri farmaci antidiabetici.

Non sono stati condotti studi di efficacia clinica o sicurezza con Janumet XR per caratterizzare il suo effetto sulla riduzione dell'emoglobina A1C (A1C). È stata dimostrata la bioequivalenza di compresse di Janumet XR con sitagliptin con amministrazione co-amministrata e compresse di metformina a rilascio esteso per tutti i punti di forza [vedi Farmacologia clinica ].

Metformina esteso a rilascio Compared To Metformina Immediate-Release In Pazienti With Type 2 Diabetes

In un gruppo di gruppo parallelo a dose a attiva dose a attiva dose a attiva dose a attiva a attiva dose multi-clinda randomizzata, un tempoformino a rilascio prolungato HCL 1500 mg una volta al giorno la metformina a rilascio prolungato HCL 1500 mg al giorno in una dosi divisa (500 mg nella mattinata del giorno per il giorno del giorno e al giorno per il giorno del giorno e del giorno del giorno per il giorno del mattino e della giornata aurnica per il giorno del mattino per il giorno del mattino e della mattina per il giorno per il giorno del mattino e della giornata aurnica per il giorno del giorno di giorno e della giornata di giorno per il giorno del giorno di giorno e della giornata di giorno per il giorno del giorno di giorno e della giornata di giorno per il giorno del giorno di giorno e della giornata di giorno per il giorno del giorno di mezzature aurnee al giorno di metform a giorno d'immedia a dosi divise (500 mg al mattino e 1000 mg di sera). This trial enrolled patients (n = 338) who were newly diagnosed with diabetes patients treated only with diet and exercise patients treated with a single antidiabetic medication (sulfonylureas alpha-glucosidase inhibitors thiazolidinediones or meglitinides) and patients (n = 368) receiving metformin HCl up to 1500 mg/day plus a sulfonylurea at a dose equal to or less than metà della dose massima. I pazienti che sono stati arruolati alla monoterapia o alla terapia antidiabetica combinata sono stati sottoposti a un lavaggio di 6 settimane. I pazienti randomizzati alla metformina a rilascio prolungato HCL hanno iniziato la titolazione da 1000 mg/giorno fino alla loro dose di trattamento assegnata per 3 settimane. I pazienti randomizzati alla metformina a rilascio immediato HCL hanno iniziato 500 mg due volte al giorno per 1 settimana seguiti da 500 mg con colazione e 1000 mg con cena per la seconda settimana. Il periodo di trattamento di 3 settimane è stato seguito da un ulteriore periodo di 21 settimane alla dose randomizzata. Per HbA1c e glucosio plasmatico a digiuno ciascuno dei regimi di metformina estesa di release era almeno efficace quanto la metformina a rilascio immediato. Inoltre, una volta che il dosaggio giornaliero della metformina a rilascio prolungato era efficace quanto il dosaggio due volte al giorno della formulazione di metformina a rilascio immediato.

Sitagliptin And Metformina Immediate-Release Coadministration In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Un totale di 1091 pazienti con diabete di tipo 2 e un controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico hanno partecipato a uno studio fattoriale randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia della sitagliptin e della metformina immediata a rilascio di co-amministrazione. I pazienti con un agente antiiperglicemico (n = 541) hanno subito un esercizio dietetico e un periodo di lavaggio dei farmaci fino a 12 settimane di durata. Dopo il periodo di washout, i pazienti con controllo glicemico inadeguato (da 7,5% all'11%) sono stati randomizzati dopo aver completato un periodo di run-in placebo a cieco singolo di 2 settimane. I pazienti non su agenti antiiperglicemici all'ingresso dello studio (n = 550) con un controllo glicemico inadeguato (da 7,5% all'11%) è entrato immediatamente nel periodo di rompare a placebo a cielo singolo di 2 settimane e quindi sono stati randomizzati. Circa uguale un numero di pazienti è stato randomizzato a ricevere placebo 100 mg di sitagliptin una volta al giorno 500 mg o 1000 mg di metformina HCL a rilascio immediato due volte al giorno o 50 mg di sitagliptin due volte al giorno in combinazione con 500 mg o 1000 mg di metformina HCL-religiosa immediata due volte al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante lo studio sono stati trattati con salvataggio di glyburide (Glibenclamide).

Sitagliptin E metformin immediate-release coadministration provided significant improvements in A1C Fpg E PPG di 2 ore compared to placebo to metformin immediate-release alone E to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg una volta al giorno -1.1%; metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.1%; metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.9%; E for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin immediate-release was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Tabella 9: parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) per la sola a rilascio immediato di Sitagliptin e Metformina e in combinazione in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato sulla dieta e sull'esercizio*

Figura 1: variazione media dal basale per A1C (%) per 24 settimane con sitagliptin e metformina immediatamente rilascio di rilascio e in combinazione in pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico*

* La popolazione dei completatori: minimi quadrati significa adeguati per la precedente terapia antiiperglicemica e il valore basale.

La terapia di combinazione iniziale o il mantenimento della terapia di combinazione dovrebbero essere individualizzate e sono lasciate a discrezione del fornitore di assistenza sanitaria.

Sitagliptin Add-On Therapy In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformina Immediate-Release Alone

Un totale di 701 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia di Sitagliptin in combinazione con la release immediata della metformina. I pazienti già su metformina HCL a rilascio immediato (n = 431) alla dose di almeno 1500 mg al giorno sono stati randomizzati dopo aver completato un periodo di rotta placebo a cieco singolo di 2 settimane. I pazienti con metformina immediatamente rilassante e un altro agente antiiperglicemico (n = 229) e i pazienti non su agenti antiiperglicemici (terapia off per almeno 8 settimane n = 41) sono stati randomizzati dopo un periodo di corsa di circa 10 settimane sulla metformina HCL a rilascio immediato (a una dose di almeno 1500 MG per giorno) nella monoterpia. I pazienti sono stati randomizzati all'aggiunta di 100 mg di sitagliptin o placebo somministrati una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio di pioglitazone.

In combinazione con la metformina a rilascio immediato Sitagliptin ha fornito miglioramenti significativi in ​​A1C FPG e PPG di 2 ore rispetto al placebo con release immediata della metformina (Tabella 10). La terapia glicemica di salvataggio è stata utilizzata nel 5% dei pazienti trattati con sitagliptin 100 mg e il 14% dei pazienti trattati con placebo. È stata osservata una riduzione simile del peso corporeo per entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 10: parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) di Sitagliptin come terapia di combinazione aggiuntiva con metformina immediata a rilascio**

Sitagliptin Add-On Therapy In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformina Immediate-Release And Glimepiride

Un totale di 441 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia della sitagliptin in combinazione con glimepiride con o senza metformina a rilascio immediato. I pazienti sono entrati in un periodo di trattamento in esecuzione su glimepiride (≥4 mg al giorno) da solo o glimepiride in combinazione con la release immediata della metformina HCl (≥1500 mg al giorno). Dopo un periodo di run-in dose-titrazione e dose-stabile fino a 16 settimane e un periodo di corsa placebo di 2 settimane con un controllo glicemico inadeguato (da 7,5% al ​​10,5%) sono stati randomizzati con l'aggiunta di 100 mg di sitagliptin o placebo somministrato una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio di pioglitazone.

Pazienti receiving sitagliptin with metformin immediate-release E glimepiride had significant improvements in A1C E Fpg compared to patients receiving placebo with metformin immediate-release E glimepiride (Table 11) with mean reductions from baseline relative to placebo in A1C of -0.9% E in Fpg of -21 mg/dL. Rescue therapy was used in 8% of patients treated with add-on sitagliptin 100 mg E 29% of patients treated with add-on placebo. The patients treated with add-on sitagliptin had a mean increase in body weight of 1.1 kg vs. add-on placebo (+0.4 kg vs. -0.7 kg). In addition add-on sitagliptin resulted in an increased rate of ipoglicemia compared to add-on placebo. [See AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ; Reazioni avverse ]

Tabella 11: parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) per Sitagliptin in combinazione con la release immediata della metformina e il glimepiride*

Sitagliptin Add-On Therapy In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformina Immediate-Release And Rosiglitazone

Un totale di 278 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia di Sitagliptin in combinazione con la metformina immediata a rilascio e il rosiglitazone. Pazienti in doppia terapia con metformina HCL a rilascio immediato ≥1500 mg/die e rosiglitazone ≥4 mg/die o con metformina HCL a rilascio immediato ≥1500 mg/die e piogotazone ≥30 mg/giorno (commutato al rosigli-4 mg/giorno impostato un periodo di corsa dose di 6 settimane. I pazienti con altre doppie terapia sono stati passati alla release immediata HCL di metformina ≥1500 mg/die e rosiglitazone ≥4 mg/die in un periodo di corsa di titolazione/stabilizzazione della dose fino a 20 settimane di durata. Dopo il periodo di corsa, i pazienti con controllo glicemico inadeguato (da 7,5% all'11%) sono stati randomizzati 2: 1 all'aggiunta di 100 mg di sitagliptin o placebo somministrato una volta al giorno. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante gli studi sono stati trattati con salvataggio di lipizide (o altri sulfonilurea). Il punto temporale principale per la valutazione dei parametri glicemici era la settimana 18.

In combinazione con la metformina a rilascio immediato e il rosiglitazone sitagliptin ha fornito miglioramenti significativi in ​​A1C FPG e ppg a 2 ore rispetto al placebo con release immediata della metformina e rosiglitazone (Tabella 12) alla settimana 18. alla settimana 54 Riduzione media in A1c era -1,0% per i pazienti trattati con Sitaglipt e-Basandosi per i pazienti trattati con i pazienti tra i pazienti trattati con i pazienti trattati con i pazienti tra i pazienti trattati con i pazienti tra i pazienti trattati con il placebo nella settimana 54 popolazione intento per il trattamento. La terapia di salvataggio è stata utilizzata nel 18% dei pazienti trattati con sitagliptin 100 mg e il 40% dei pazienti trattati con placebo. Non vi era alcuna differenza significativa tra Sitagliptin e placebo nel cambiamento di peso corporeo.

Tabella 12: Parametri glicemici alla settimana 18 per Sitagliptin in terapia di combinazione aggiuntiva con metformina a rilascio immediato e rosiglitazone*

Sitagliptin Add-On Therapy In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformina Immediate-Release And Insulin

Un totale di 641 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco progettato per valutare l'efficacia di Sitagliptin come componente aggiuntivo alla terapia con insulina. Circa il 75% dei pazienti stava anche assumendo la release immediata della metformina. I pazienti sono entrati in un periodo di trattamento di corsa a cieco singolo di 2 settimane su insulina pre-miscelata ad azione lunga o ad azione intermedia con o senza metformina HCL a rilascio immediato (≥1500 mg al giorno). I pazienti che usano insuline a breve durata sono stati esclusi a meno che l'insulina a breve durata non sia stata somministrata come parte di un'insulina pre-miscelata. Dopo il periodo di corsa, i pazienti con controllo glicemico inadeguato (da 7,5% all'11%) sono stati randomizzati all'aggiunta di 100 mg di sitagliptin (n = 229) o placebo (n = 233) somministrato una volta al giorno. I pazienti avevano una dose stabile di insulina prima dell'arruolamento senza cambiamenti nella dose di insulina consentiti durante il periodo di corsa. I pazienti che non sono riusciti a raggiungere obiettivi glicemici specifici durante il periodo di trattamento in doppio cieco dovevano avere una dose di insulina di fondo come terapia di salvataggio.

Tra i pazienti che ricevevano anche la release immediata della metformina, la dose mediana di insulina quotidiana (intermedia pre-miscelata o a lungo termine) al basale era di 40 unità nei pazienti trattati con Sitagliptin e 42 unità nei pazienti trattati con placebo. Il cambiamento mediano dal basale nella dose giornaliera di insulina era zero per entrambi i gruppi alla fine dello studio. I pazienti che hanno ricevuto sitagliptin con metformina a rilascio immediato e insulina hanno avuto miglioramenti significativi in ​​A1C FPG e PPG di 2 ore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo con release immediate e insulina della metformina (Tabella 13). Il cambiamento medio adeguato dal basale nel peso corporeo era di -0,3 kg nei pazienti che ricevevano sitagliptin con release immediata della metformina e insulina e -0,2 kg in pazienti che ricevevano placebo con metformina a rilascio immediato e insulina. C'è stato un aumento del tasso di ipoglicemia nei pazienti trattati con Sitagliptin. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ; Reazioni avverse ]

Tabella 13: Parametri glicemici alla visita finale (studio di 24 settimane) per Sitagliptin come terapia di combinazione aggiuntiva con metformina immediata a rilascio e insulina*

Mantenimento di Sitagliptin durante l'iniziazione e la titolazione dell'insulina glargine

Un totale di 746 pazienti con diabete di tipo 2 (durata della malattia HBA1c dell'8,8% di base di 10,8 anni) hanno partecipato a uno studio randomizzato in doppio cieco di 30 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza del continuo sitagliptin durante l'inizio e la velocità della glargine insilica. I pazienti che avevano una dose stabile di metformina HCl (≥1500 mg/die) in combinazione con un inibitore DPP-4 e/o solfonilurea ma con un controllo glicemico inadeguato (da 7,5% all'11%) sono stati arruolati nello studio. Quelli su metformina e sitagliptin (100 mg/die) sono entrati direttamente nel periodo di trattamento in doppio cieco; Quelli su un altro inibitore DPP-4 e/o su un solfonilurea sono entrati in un periodo di corsa di 4-8 settimane in cui sono stati mantenuti su metformina e passati a Sitagliptin (100 mg); Altri inibitori del DPP-4 e sulfoniluree sono stati interrotti. Ai pazienti randomizzati i pazienti sono stati randomizzati per continuare a Sitagliptin o per interrompere il Sitagliptin e passare a un placebo abbinato. Il giorno della randomizzazione l'insulina glargine è stata iniziata alla dose di 10 unità per via sottocutanea la sera. Ai pazienti è stato chiesto di aggiornare la loro dose di insulina la sera in base alle misurazioni del glicemia a digiuno per ottenere un obiettivo di 72-100 mg/dL.

A 30 settimane la riduzione media di A1C era maggiore nel gruppo Sitagliptin che nel gruppo placebo (Tabella 14). Alla fine dello studio il 27,3% dei pazienti nel gruppo Sitagliptin e il 27,3% nel gruppo placebo avevano un glucosio plasmatico a digiuno (FPG) nell'intervallo target; Non vi era alcuna differenza significativa nella dose di insulina tra le braccia.

Tabella 14: Modifica dal basale in A1C e FPG alla settimana 30 nel mantenimento di Sitagliptin durante l'iniziazione e la titolazione dello studio dell'insulina glargine

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Pazienti With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformina Immediate-Release

L'efficacia di Sitagliptin è stata valutata in uno studio di non inferiorità controllato da glipizide in doppio cieco di 52 settimane in pazienti con diabete di tipo 2. I pazienti non in trattamento o su altri agenti antiiperglicemici sono entrati in un periodo di trattamento in esecuzione fino a 12 settimane di durata con la monoterapia a rilascio immediato di metformina HCl (dose di ≥1500 mg al giorno) che includeva il lavaggio di farmaci diversi dalla metformina Immediatamenteelease se applicabile. Dopo il periodo di run-in quelli con controllo glicemico inadeguato (da 6,5% al ​​10%) sono stati randomizzati 1: 1 all'aggiunta di Sitagliptin 100 mg una volta al giorno o glipizide per 52 settimane. Ai pazienti che riceveva glipizide è stato somministrato un dosaggio iniziale di 5 mg/die e quindi titolato elettivamente nelle prossime 18 settimane a un dosaggio massimo di 20 mg/die, se necessario per ottimizzare il controllo glicemico. Successivamente la dose di glipizide doveva essere mantenuta costante ad eccezione della titola down per prevenire l'ipoglicemia. La dose media di glipizide dopo il periodo di titolazione era di 10 mg.

Dopo 52 settimane Sitagliptin e glipizide avevano riduzioni medie simili dal basale in A1c nell'analisi intenzionale (Tabella 15). Questi risultati erano coerenti con l'analisi del protocollo per protocollo (Figura 2). Una conclusione a favore della non-inferiorità della sitagliptin a glipizide può essere limitata ai pazienti con A1c basale paragonabili a quelli inclusi nello studio (oltre il 70% dei pazienti aveva A1C basale <8% E over 90% had A1C <9%).

Tabella 15: parametri glicemici in uno studio di 52 settimane che confronta la sitagliptin e glipizide come terapia aggiuntiva in pazienti inadeguatamente controllati sulla release immediata della metformina (popolazione intent-to-trattamento) *

Figura 2: variazione media rispetto al basale per A1C (%) per 52 settimane in uno studio che confronta la sitagliptin e l'lipizide come terapia aggiuntiva in pazienti inadeguatamente controllati sulla metformina immediata a rilascio (per popolazione del protocollo)*

* La popolazione per protocollo per protocollo (basale media A1c del 7,5%) includeva pazienti senza importanti violazioni del protocollo che avevano osservazioni al basale e alla settimana 52.

L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo Sitagliptin (NULL,9%) è stata significativamente (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Pazienti treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Informazioni sul paziente per Janumet XR

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI sezione.