Imura

AVVERTIMENTO

Malignità

L'immunosoppressione cronica con Imuran Un antimetabolite purine aumenta il rischio di malignità nell'uomo. Le segnalazioni di malignità includono linfoma post-trapianto e linfoma a cellule T epatosplenico (HSTCL) in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. I medici che usano questo farmaco dovrebbero avere molta familiarità con questo rischio, nonché con il potenziale mutageno per gli uomini e le donne e con possibili tossicità ematologiche. I medici dovrebbero informare i pazienti del rischio di malignità con Imuran. Vedere AVVERTIMENTOS .

Descrizione per Imuran

Imuran (azathioprina) Un antimetabolite immunosoppressivo è disponibile in forma di compressa per la somministrazione orale. Ogni compressa con punteggio contiene 50 mg di azathioprina e ingredienti inattivi in ​​lattosio in lattosio ad amido di patate stearato povidone e acido stearico.

L'azatioprina è chimicamente 6-[(1-metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il) thio] -1H-purina. La formula strutturale dell'azatioprina è:

È un derivato imidazolile della 6-mercaptopurina e molti dei suoi effetti biologici sono simili a quelli del composto genitore.

L'azatioprina è insolubile in acqua ma può essere sciolta con l'aggiunta di un equivalente molare di alcali. L'azatioprina è stabile in soluzione a pH neutro o acido ma l'idrolisi alla mercaptopurina si verifica in eccesso di idrossido di sodio (NULL,1N), specialmente al riscaldamento. La conversione in mercaptopurina si verifica anche in presenza di composti solfidrilici come la cisteina glutatione e idrogeno solforato.

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Usi per Imuran

Imuran è indicato in aggiunta alla prevenzione del rifiuto nell'omotrapianto renale. È inoltre indicato per la gestione dell'artrite reumatoide attiva per ridurre i segni e i sintomi.

Omotrapianto renale

Imuran è indicato in aggiunta alla prevenzione del rifiuto nell'omotrapianto renale. L'esperienza con oltre 16000 trapianti mostra una sopravvivenza a 5 anni del paziente dal 35% al ​​55%, ma ciò dipende dalla corrispondenza del donatore per l'anticorpo anticorpo antiantigen di antigeni di antigeni HLA e altre variabili. L'effetto di Imuran su queste variabili non è stato testato in prove controllate.

Artrite reumatoide

Imuran è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva (RA) per ridurre i segni e i sintomi. I farmaci antinfiammatori non steroidei aspirina e/o glucocorticoidi a bassa dose possono essere continuati durante il trattamento con Imuran. L'uso combinato di Imuran con la malattia modificando i farmaci anti-rheumatici (DMARD) non è stato studiato né per ulteriori benefici né effetti avversi inaspettati. L'uso di Imuran con questi agenti non può essere raccomandato.

Dosaggio per Imuran

Omotrapianto renale

La dose di Imuran necessario per prevenire il rifiuto e ridurre al minimo la tossicità varierà con i singoli pazienti; Ciò richiede un'attenta gestione. La dose iniziale è generalmente da 3 a 5 mg/kg al giorno a partire dal momento del trapianto. Imuran viene solitamente somministrato come una singola dose giornaliera il giorno di e in una minoranza di casi da 1 a 3 giorni prima del trapianto. La riduzione della dose ai livelli di mantenimento da 1 a 3 mg/kg al giorno è generalmente possibile. La dose di Imuran non dovrebbe essere aumentata a livelli tossici a causa del rifiuto minacciato. La interruzione può essere necessaria per una grave tossicità ematologica o di altra cosa anche se il rifiuto dell'omotrapianto può essere una conseguenza del ritiro dei farmaci.

Artrite reumatoide

Imuran è di solito somministrato quotidianamente. La dose iniziale dovrebbe essere di circa 1,0 mg/kg (da 50 a 100 mg) somministrata come dose singola o su un programma due volte al giorno. La dose può essere aumentata a partire da 6 a 8 settimane e successivamente da passi a intervalli di 4 settimane se non ci sono tossicità gravi e se la risposta iniziale è insoddisfacente. Gli incrementi della dose devono essere 0,5 mg/kg al giorno fino a una dose massima di 2,5 mg/kg al giorno. La risposta terapeutica si verifica dopo diverse settimane di trattamento di solito da 6 a 8; Una prova adeguata dovrebbe essere di almeno 12 settimane. I pazienti non migliorati dopo 12 settimane possono essere considerati refrattari. Imuran può essere continuato a lungo termine nei pazienti con risposta clinica, ma i pazienti devono essere monitorati attentamente e la riduzione del dosaggio graduale dovrebbe essere tentato di ridurre il rischio di tossicità.

La terapia di mantenimento dovrebbe essere alla dose più bassa efficace e la dose somministrata può essere ridotta decimentalmente con variazioni di 0,5 mg/kg o circa 25 mg al giorno ogni 4 settimane mentre altre terapia sono mantenute costanti. La durata ottimale della manutenzione Imuran non è stata determinata. Imuran può essere interrotto bruscamente ma sono possibili effetti ritardati.

Pazienti con carenza di TPMT e/o NUDT15

Prendi in considerazione il test per la carenza di TPMT e NUDT15 nei pazienti che subiscono gravi tossicità del midollo osseo. La discontinuazione del farmaco precoce può essere considerata nei pazienti con risultati anormali della CBC che non rispondono alla riduzione della dose (vedi Farmacologia clinica AVVERTIMENTOS : Citopenie E PRECAUZIONI : Test di laboratorio ).

Carenza omozigote in TPMT o NUDT15

A causa del rischio di aumento della tossicità, considerare terapie alternative per i pazienti che sono noti per avere carenza di TPMT o NUDT15 (vedi Farmacologia clinica AVVERTIMENTOS : Citopenie E PRECAUZIONI : Test di laboratorio ).

Carenza eterozigote in TPMT e/o NUDT15

A causa del rischio di una maggiore riduzione del dosaggio di tossicità è raccomandato nei pazienti noti per avere una carenza eterozigote di TPMT o NUDT15. I pazienti che sono eterozigoti sia per la carenza di TPMT che per NUDT15 possono richiedere riduzioni del dosaggio più sostanziali (vedi Farmacologia clinica AVVERTIMENTOS : Citopenie E PRECAUZIONI : Test di laboratorio ).

Utilizzare nella disfunzione renale

I pazienti relativamente oligurici, in particolare quelli con necrosi tubolare nel periodo di trapianto post -garadese immediato, possono aver ritardato la clearance di Imuran o i suoi metaboliti possono essere particolarmente sensibili a questo farmaco e di solito sono somministrate dosi più basse.

Dovrebbero essere prese in considerazione le procedure per la corretta gestione e lo smaltimento di questo farmaco antimetabolitico immunosoppressivo. Sono state pubblicate diverse linee guida su questo argomento. ^15-21 Non esiste un accordo generale sul fatto che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida sono necessarie o appropriate.

Come fornito

50 mg di compresse da giallo a forma di cerchio sovrapposti a compresse di punteggio bianco sporco impressi con Imuran e 50 su ogni compressa; bottiglia di 100 ( Ndc 54766-590-10).

Conservare a 20-25 ° C (temperatura ambiente controllata USP) (da 68 ° a 77 ° F) in un luogo asciutto e proteggi dalla luce.

Riferimenti:

15. Raccomandazioni per la gestione sicura dei farmaci antineoplastici parenterali. Washington DC: Divisione della sicurezza; Dipartimento di Farmacia Clinical Center e servizi infermieristici del cancro National Institute of Health; 1992. Dipartimento statunitense per la salute e i servizi umani. Pubblicazione del servizio sanitario pubblico NIH 92-2621.

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18. Clinical Oncological Society of Australia. Linee guida e raccomandazioni per la gestione sicura degli agenti antineoplastici. Con j aust . 1983; 1: 426-428.

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21. Yodaiken re Bennett D. OSHA Linee guida per la pratica del lavoro per il personale che si occupa di farmaci citotossici (antineoplastici). Am J Hosp Pharm 1996; 43: 1193-1204.

Distribuito da Sebela Pharmaceuticals Inc. 645 Hembree Parkway Suite I Roswell GA 30076. Revisionato: luglio 2024

Effetti collaterali fO Imuran

Gli effetti tossici principali e potenzialmente gravi di imuran sono ematologici e gastrointestinali. Anche i rischi di infezione secondaria e malignità sono significativi (vedi AVVERTIMENTOS ). The frequency E severity of adverse reactions depend on the dose E duration of IMURAN as well as on the patient's underlying disease O concomitant therapies. The incidence of hematologic toxicities E neoplasia encountered in groups of renal homograft recipients is significantly higher than that in studies employing IMURAN fO rheumatoid artrite. The relative incidences in clinical studies are summarized below:

Ematologico

La leucopenia e/o la trombocitopenia sono dose-dipendenti e possono verificarsi tardi nel corso della terapia con Imuran. La riduzione della dose o il ritiro temporaneo possono comportare l'inversione di queste tossicità. L'infezione può verificarsi come una manifestazione secondaria della soppressione del midollo osseo o della leucopenia, ma l'incidenza dell'infezione nell'omotrapianto renale è da 30 a 60 volte quella nell'artrite reumatoide. Sono state riportate anemie, inclusi anemia macrocitica e/o sanguinamento.

I pazienti con attività TPMT o NUDT15 bassa o assente sono ad aumentato rischio di mielosoppressione potenzialmente letale da Imuran (vedi Farmacologia clinica AVVERTIMENTOS : Citopenie E PRECAUZIONI : Test di laboratorio Dosaggio e amministrazione ).

Gastrointestinale

La nausea e il vomito possono verificarsi entro i primi mesi di terapia con Imuran e si sono verificati in circa il 12% di 676 pazienti con artrite reumatoide. La frequenza dei disturbi gastrici spesso può essere ridotta dalla somministrazione del farmaco a dosi divise e/o dopo i pasti. Tuttavia, in alcuni pazienti la nausea e il vomito possono essere gravi e possono essere accompagnati da sintomi come il malessere della febbre della diarrea e le mialgie (vedi PRECAUZIONI ). Vomiting with abdominal pain may occur rarely with a hypersensitivity pancreatitis. Hepatotoxicity manifest by elevation of serum alkaline phosphatase bilirubin E/O serum transaminases is known to occur following azathioprine use primarily in allograft recipients. Hepatotoxicity has been uncommon (less than 1%) in rheumatoid artrite patients. Hepatotoxicity following transplantation most often occurs within 6 months of transplantation E is generally reversible after interruption of IMURAN. A rare but life-threatening hepatic veno-occlusive disease associated with chronic administration of azathioprine has been described in transplant patients E in one patient receiving IMURAN fO panuveitis. ^{11 12 13} La misurazione periodica delle transaminasi sieriche alcaline fosfatasi e bilirubina è indicata per la diagnosi precoce dell'epatotossicità. Se la malattia epatica veneocclusiva è clinicamente sospetta, Imuran deve essere ritirata permanentemente.

Altri

Sono stati riportati ulteriori effetti collaterali della bassa frequenza. Questi includono eruzioni cutanee alla febbre alopecia artralgias diarrea steatorrhea bilancio di azoto negativo di azoto reversibile pneumonite interstiziale linfoma a cellule t epatospleniche (vedi AVVERTIMENTOS – Malignità ) e sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta).

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Imuran. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione casuale con l'esposizione ai farmaci.

• colestasi intraepatica della gravidanza (vedi AVVERTIMENTOS Gravidanza ).

Interazioni farmacologiche fO Imuran

Utilizzare con inibitori della xantina ossidasi (XO)

Uno dei percorsi per l'inattivazione dell'azatioprina è inibita dagli inibitori di XO (allopurinolo o febuxostat). I pazienti che ricevono imuran e allopurinolo in concomitanza dovrebbero avere una riduzione della dose di Imuran a circa 1/3 a 1/4 della solita dose. Non è raccomandato l'uso concomitante di imuran con febuxostat. L'inibizione di XO può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di azatioprina o del suo metabolita 6-MP che porta alla tossicità. Si raccomanda di essere considerata un'ulteriore riduzione della dose o terapie alternative per i pazienti con attività TPMT bassa o assente che ricevono inibitori di imuran e xantina ossidasi poiché sono interessati entrambi i percorsi di inattivazione di TPMT e XO (vedi Farmacologia clinica AVVERTIMENTOS PRECAUZIONI : Test di laboratorio E Reazioni avverse sezioni).

Utilizzare con aminosalicilati

C'è in vitro La prova che i derivati ​​aminosalicilati (ad es. Sulfasalazina mesalazina o olsalazina) inibiscono l'enzima TPMT. L'uso concomitante di questi agenti con Imuran dovrebbe essere fatto con cautela.

Usa con altri agenti che colpiscono le mielopoi

I farmaci che possono colpire la produzione di leucociti, incluso il co-trimoxazolo, possono portare a una leucopenia esagerata soprattutto nei destinatari del trapianto renale.

Utilizzare con inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina

È stato riportato che l'uso di inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina per controllare l'ipertensione nei pazienti sull'azatioprina induce anemia e leucopenia grave.

Usa con Warfarin

Imuran può inibire l'effetto anticoagulante del warfarin.

Utilizzare con ribavirina

È stato riportato che l'uso della ribavirina per l'epatite C nei pazienti che riceveva azatioprina induce una grave pancitopenia e può aumentare il rischio di mielotossicità correlata all'azatioprina. L'inosina monofosfato deidrogenasi (IMDH) è necessaria per una delle vie metaboliche dell'azatioprina. È noto che ribavirina inibisce l'IMDH portando così all'accumulo di un metabolite azatioprina 6-metiltiionosina monofosfato (6-MTITP) che è associato alla mielotossicità ( Neutropenia trombocitopenia e anemia). I pazienti che ricevono azatioprina con ribavirina devono avere una conta ematica completa, compresi i conteggi piastrinici monitorati settimanalmente per il primo mese due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi mensili o più frequentemente se sono necessari dosaggio o altre modifiche terapeutiche.

Riferimenti:

11. Leggi Ae Wiesner RH Labbrecce Dr et al. Malattia epatica veno-occlusiva associata al trapianto renale e alla terapia azatioprina. Ann interno con . 1986; 104: 651-655.

12. Katzka da Saul Sh Jorkasky D et al. Azatioprina ed epatica malattia veno-occlusiva nei pazienti con trapianto renale. Gastroenterologia . 1986; 90: 446-454.

Ciò che è più usato per trattare

13. Weitz H Gokel JM Loeshke K et al. Malattia veno-occlusiva del fegato nei pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva. Virchows Arch a pathol anat histol . 1982; 395: 245-256.

Avvertimenti fO Imuran

Malignità

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Imuran, hanno un aumentato rischio di sviluppare linfoma e altre neoplasie in particolare della pelle. I medici dovrebbero informare i pazienti del rischio di malignità con Imuran. Come al solito per i pazienti con aumentato rischio di esposizione al cancro della pelle alla luce solare e alla luce ultravioletta dovrebbe essere limitato indossando indumenti protettivi e usando una protezione solare con un elevato fattore di protezione.

Post-trapianto

È noto che i pazienti con trapianto renale hanno un aumentato rischio di tumori maligni prevalentemente per il cancro della pelle e le cellule del reticolo o i tumori linfomatosi. Il rischio di linfomi post-trapianto può essere aumentato nei pazienti che ricevono un trattamento aggressivo con farmaci immunosoppressivi tra cui Imuran. Pertanto, la terapia farmacologica immunosoppressiva dovrebbe essere mantenuta ai livelli più bassi efficaci.

Artrite reumatoide

Le informazioni sono disponibili sul rischio di malignità con l'uso di Imuran nell'artrite reumatoide (vedi Reazioni avverse ). It has not been possible to define the precise risk of malignancy due to IMURAN. The data suggest the risk may be elevated in patients with rheumatoid artrite though lower than fO renal transplant patients. However acute myelogenous leukemia as well as solid tumOs have been repOted in patients with rheumatoid artrite who have received IMURAN.

Malattia intestinale infiammatoria

Casi post-marketing di linfoma a cellule T epatosplenico (HSTCL) sono stati riportati un raro tipo di linfoma a cellule T in pazienti trattati con Imuran. Questi casi hanno avuto un decorso di malattia molto aggressivo e sono stati fatali. La maggior parte dei casi segnalati si è verificata nei pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa e la maggior parte era nei maschi adolescenti e giovani adulti. Alcuni pazienti sono stati trattati con Imuran come monoterapia e alcuni avevano ricevuto un trattamento concomitante con un bloccante TNFα a o prima della diagnosi. La sicurezza e l'efficacia di Imuran per il trattamento della malattia di Crohn e della colite ulcerosa non sono state stabilite.

Citopenie

Le gravi anemie della trombocitopenia di leucopenia, compresa l'anemia macrocitica e/o la pancitopenia, possono verificarsi in pazienti in tratta con Imuran. Può anche verificarsi una forte soppressione del midollo osseo. Le tossicità ematologiche sono correlate alla dose e possono essere più gravi nei pazienti con trapianto renale il cui omotrapianto è in fase di rigetto. Si suggerisce che i pazienti di Imuran abbiano un numero completo di emocré, compresi i conteggi piastrinici settimanalmente durante il primo mese due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi mensili o più frequentemente se sono necessarie alterazioni del dosaggio o altre modifiche terapeutiche. Può verificarsi una soppressione ematologica ritardata. La riduzione rapida del dosaggio o del ritiro temporaneo del farmaco può essere necessaria se si verifica una rapida caduta o un numero di leucociti persistentemente basso o altre prove della depressione del midollo osseo. La leucopenia non è correlata all'effetto terapeutico; Pertanto la dose non dovrebbe essere aumentata intenzionalmente per abbassare il conta dei globuli bianchi .

Carenza di TPMT o NUDT15

I pazienti con carenza di carenza di tiopurina S-metil transferasi (TPMT) o nucleotide difosfatasi (NUDT15) possono essere ad un aumentato rischio di mielotossicità grave e potenzialmente letale se si riceve dosi convenzionali di imuran (vedi Farmacologia clinica ). Death associated with pancytopenia has been repOted in patients with absent TPMT activity receiving azathioprine. In patients with severe myelosuppression consider evaluation fO TPMT E NUDT15 deficiency (Vedere PRECAUZIONI : Test di laboratorio ). Consider alternative therapy in patients with homozygous TPMT O NUDT15 deficiency E reduced dosages in patients with heterozygous deficiency (Vedere Dosaggio e amministrazione ).

Infezioni gravi

I pazienti che ricevono immunosoppressori, incluso Imuran, sono ad aumentato rischio di infezioni protozoiche e opportunistiche virali virali batteriche, compresa la riattivazione delle infezioni latenti. Queste infezioni possono portare a gravi tra cui risultati fatali.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

Casi di infezione associata al virus JC che si traducono a talvolta leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati fatali in pazienti trattati con immunosoppressori tra cui Imuran. I fattori di rischio per PML includono il trattamento con terapie immunosoppressori e la compromissione della funzione immunitaria. Considera la diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenta manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza e considera la consultazione con un neurologo come indicato clinicamente. Prendi in considerazione la riduzione della quantità di immunosoppressione nei pazienti che sviluppano PML. Nei pazienti trapianti considerano il rischio che la ridotta immunosoppressione rappresenta l'innesto.

Effetto sullo sperma negli animali

È stato riportato che Imuran provoca depressione temporanea nella spermatogenesi e riduzione della vitalità degli spermatozoi e della conta degli spermatozoi nei topi a dosi 10 volte la dose terapeutica umana; ¹ Una percentuale ridotta di accoppiamenti fertili si è verificata quando gli animali hanno ricevuto 5 mg/kg. ²

Gravidanza

Imuran può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Imuran non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza senza un'attenta pesatura del rischio rispetto al beneficio. Ogni volta che è possibile evitare l'uso di Imuran nei pazienti in gravidanza. Questo farmaco non dovrebbe essere usato per il trattamento dell'artrite reumatoide nelle donne in gravidanza. ³

L'imuran è teratogenico in conigli e topi quando somministrato in dosi equivalenti alla dose umana (5 mg/kg al giorno). Le anomalie includevano malformazioni scheletriche e anomalie viscerali. ²

Casi post -marketing di colestasi intraepatica della gravidanza (ICP) sono stati segnalati nelle donne trattate con azatioprina durante la gravidanza. Sintomi ICP e valutati Anche I livelli di acido sono migliorati dopo l'interruzione dell'azatioprina. Interrompere Imuran se l'ICP si sviluppa in una donna incinta.

I immunologici limitati e altre anomalie si sono verificate in alcuni bambini nati da destinatari di allotrapianto renale su Imuran. In un caso dettagliato ⁴ La linfopenia documentata ha ridotto i livelli di IgG e IgM, infezione da CMV e una riduzione dell'ombra timica è stata notata in un bambino nato da una madre che ha ricevuto 150 mg di azathioprina e 30 mg di prednisone al giorno durante la gravidanza. A 10 settimane la maggior parte delle funzionalità sono state normalizzate. Dewitte et al. Hanno riportato pancitopenia e grave carenza immunitaria in un bambino pretermine la cui madre ha ricevuto 125 mg di azathioprina e 12,5 mg di prednisone ogni giorno. ⁵ Sono stati pubblicati due segnalazioni di risultati fisici anormali. Williamson e Karp descrissero un bambino nato con polidattia preassiale la cui madre riceveva azatioprina 200 mg al giorno e prednisone 20 mg a giorni alterni durante la gravidanza. ⁶ Tallent et al hanno descritto un bambino con un grande mielomeningocele nella regione lombare superiore di fianchi bilaterali dislocati bilaterali e i talepe bilaterali equinovarus. Il padre era in terapia azathioprina a lungo termine. ⁷

Il beneficio rispetto al rischio deve essere ponderato attentamente prima dell'uso di Imuran nei pazienti con potenziale riproduttivo. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne in età fertile dovrebbero essere consigliati di evitare di rimanere incinta.

Precauzioni fO Imuran

Generale

È stata riportata una reazione di ipersensibilità gastrointestinale caratterizzata da una grave nausea e vomito. Questi sintomi possono anche essere accompagnati da elevazioni di milgie della febbre della diarrea erupite negli enzimi epatici e occasionalmente ipotensione . I sintomi della tossicità gastrointestinale si sviluppano più spesso entro le prime settimane di terapia con Imuran e sono reversibili dopo l'interruzione del farmaco. La reazione può ricorrere entro poche ore dopo la rievocazione con una singola dose di Imuran.

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Test di laboratorio

Monitoraggio completo del numero di sangue (CBC)

I pazienti di Imuran devono avere un numero completo di emocromo, inclusi i conteggi piastrinici settimanalmente durante il primo mese due volte al mese per il secondo e il terzo mese di trattamento, quindi mensili o più frequentemente se sono necessarie alterazioni del dosaggio o altre modifiche terapeutiche.

Test TPMT e NUDT15

Considera i pazienti di genotipizzazione o fenotipizzazione per carenza di TPMT e genotipizzazione per la carenza di NUDT15 in pazienti con mielosoppressione grave. I test TPMT e NUDT15 non possono sostituire Emocromo completo ( CBC ) Monitoraggio nei pazienti che ricevono Imuran. Fenotipizzazione accurata (attività di TPMT di globuli rossi) non sono possibili nei pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di sangue recenti (vedi Farmacologia clinica AVVERTIMENTOS : Citopenie Reazioni avverse E Dosaggio e amministrazione sezioni).

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Vedere AVVERTIMENTOS sezione.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Vedere AVVERTIMENTOS sezione.

Madri infermieristiche

L'uso di Imuran nelle madri infermieristiche non è raccomandato. L'azatioprina o i suoi metaboliti vengono trasferiti a bassi livelli sia transplaincental che nel latte materno. ^{8 9 10} A causa del potenziale per la tumorigenicità mostrata per l'azatioprina, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'azatioprina nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Riferimenti:

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3. Tagatz GE SIMMONS RL. Gravidanza dopo trapianto renale. Ann interno con . 1975; 82: 113-114. Note editoriali.

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5. DeWitte DB Buick MK Cyran SE et al. Pancitopenia neonatale e immunodeficienza combinata grave associata alla somministrazione prenatale di azatioprina e prednisone. J pediatr . 1984; 105: 625-628.

6. Williamson Ra Karp Le. Teratogenicità azathioprina: revisione della letteratura e del caso clinico. Obstet Gynecol . 1981; 58: 247-250.

7. Tallent MB Simmons Rl Najarian JS. Difetti alla nascita nel figlio del destinatario maschile del trapianto di rene. PERSONE . 1970; 211: 18541855.

8. Dati su File Ireland Ltd.

9. Saarikoski S Seppälä M. Immunosoppressione durante la gravidanza: trasmissione di azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto. Am J Obstet Gynecol . 1973; 115: 1100-1106.

10. COULAM CB MOYER TP Jiang NS et al. All'allattamento al seno dopo trapianto renale. Trapianto Proc . 1982; 14: 605-609.

Informazioni per overdose per Imuran

Il ld orale ₅₀ S Per dosi singole di imuran nei topi e nei ratti sono rispettivamente 2500 mg/kg e 400 mg/kg. Dosi molto grandi di questo antimetabolite possono portare a infezione da sanguinamento e morte per sanguinamento dell'ipoplasia del midollo. Circa il 30% di Imuran è legato a proteine ​​sieriche ma circa il 45% viene rimosso durante un'emodialisi di 8 ore. ¹⁴ È stato segnalato un singolo caso di un paziente trapianto renale che ha ingerito una singola dose di 7500 mg di Imuran. Le reazioni tossiche immediate erano il vomito di nausea e la diarrea seguita da lieve leucopenia e lievi anomalie nella funzione epatica. La conta dei globuli bianchi SGOT e la bilirubina sono tornati al normale 6 giorni dopo il sovradosaggio.

Controindicazioni per Imuran

Imuran non dovrebbe essere somministrato ai pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al farmaco. Imuran non dovrebbe essere usato per il trattamento dell'artrite reumatoide nelle donne in gravidanza. I pazienti con artrite reumatoide precedentemente trattate con agenti alchilanti (ciclofosfamide clorambucil melfalan o altri) possono avere un rischio proibitivo di malignità se trattati con Imuran.

Riferimenti:

14. Schwusizara contro Zei Curbur V Shirt R et al. Farmacookinetica dell'azathipoprina sotto l'emodialisi. Int J Clin Pharmacol Biofarm . 1976; 14: 298-302.

Farmacologia clinica fO Imuran

L'azatioprina è ben assorbita dopo la somministrazione orale. La radioattività sierica massima si verifica da 1 a 2 ore dopo l'orale ³⁵ Sazathioprina e decade con un'emivita di 5 ore. Questa non è una stima dell'emivita di azatioprina stessa, ma è il tasso di decadimento per tutti ³⁵ Metaboliti contenenti S del farmaco. A causa dell'ampio metabolismo solo una frazione della radioattività è presente come azathioprina. Dosi abituali producono livelli ematici di azatioprina e di mercaptopurina derivate da essa che sono basse ( <1 mcg/mL). Blood levels are of little predictive value fO therapy since the magnitude E duration of clinical effects cOrelate with thiopurine nucleotide levels in tissues rather than with plasma drug levels. Azathioprine E mercaptopurina are moderately bound to serum proteins (30%) E are partially dialyzable. See OVERDOSE .

L'azatioprina viene metabolizzata in 6-mercaptopurina (6-MP). Entrambi i composti vengono rapidamente eliminati dal sangue e vengono ossidati o metilati negli eritrociti e nel fegato; Nessuna azatioprina o mercaptopurina è rilevabile nelle urine dopo 8 ore. L'attivazione della 6mercaptopurina si verifica tramite ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT) e una serie di processi multi-enzimatici che coinvolgono chinasi per formare nucleotidi 6-tioguanina (6-TGN) come principali metaboliti. La citotossicità dell'azatioprina è dovuta in parte all'incorporazione di 6-TGN nel DNA.

6-MP subisce due principali percorsi di inattivazione. Uno è la melilazione tiolo che è catalizzata dall'enzima tiopurina smetiltransferasi (TPMT) per formare il metabolita inattivo metil-6-MP (6-MEMM). Un'altra via di inattivazione è l'ossidazione che viene catalizzata dalla xantina ossidasi (XO) per formare acido 6-tiourico. L'enzima nucleotidico difosfatasi (NUDT15) è coinvolto nella conversione dei 6-TGN in monofosfati 6-TG inattivi. L'attività di TPMT si correla inversamente con i livelli di 6-TGN negli eritrociti e presumibilmente altri tessuti ematopoietici poiché queste cellule hanno una trascurabile xantina ossidasi (coinvolta nelle altre attività di inattivazione).

I polimorfismi genetici influenzano l'attività TPMT e NUDT15. Numerosi studi pubblicati indicano che i pazienti con ridotto TPMT o NUDT15 che ricevono dosi abituali di 6-MP o azatioprina accumulano concentrazioni cellulari eccessive di 6-TGN attivi e sono a maggior rischio di una grave mielosoppressione. A causa del rischio di pazienti con tossicità con carenza di TPMT o NUDT15 richiedono una terapia alternativa o una modifica della dose (vedi Dosaggio e amministrazione ).

Circa lo 0,3% (1: 300) dei pazienti di origine europea o africana ha due alleli di perdita di funzione del gene TPMT e hanno poca o nessuna attività TPMT (omozigote carenti o metabolizzatori poveri) e circa il 10% di perdita di perdita di funzionamento della funzione di funzionamento della funzione-funzione). Gli alleli TPMT*2 TPMT*3A e TPMT*3C rappresentano circa il 95% delle persone con livelli ridotti di attività TPMT. La carenza di nudt15 viene rilevata in <1% of patients of European O African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene E approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 E *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

L'inibizione della xantina ossidasi (XO) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di azatioprina o dei suoi metaboliti che portano alla tossicità (vedi Interazioni farmacologiche ). PropOtions of metabolites are different in individual patients E this presumably accounts fO variable magnitude E duration of drug effects. Renal clearance is probably not impOtant in predicting biological effectiveness O toxicities although dose reduction is practiced in patients with poO renal function.

Sopravvivenza dell'omotrapianto

L'uso di azatioprina per l'inibizione del rifiuto dell'omotrapianto renale è ben stabilito che i meccanismi per questa azione sono in qualche modo oscuri. Il farmaco sopprime le ipersensibilità del tipo mediato dalle cellule e provoca alterazioni variabili nella produzione di anticorpi. La soppressione degli effetti delle cellule T, incluso l'ablazione della soppressione delle cellule T, dipende dalla relazione temporale con lo stimolo antigenico o l'attecchimento. Questo agente ha scarso effetto sui rifiuti di innesto stabiliti o sulle risposte secondarie.

Le alterazioni delle risposte immunitarie specifiche o delle funzioni immunologiche nei destinatari del trapianto sono difficili da collegarsi specificamente all'immunosoppressione da parte dell'azatioprina. Questi pazienti hanno risposte subnormali ai vaccini un basso numero di cellule T e fagocitosi anormale da parte dei globuli periferici, ma le loro risposte mitogeniche immunoglobuline sieriche e le risposte degli anticorpi secondari sono generalmente normali.

Risposta immunoinfiammatoria

L'azatioprina sopprime le manifestazioni della malattia e la patologia sottostante nei modelli animali di malattia autoimmune. Ad esempio, la gravità dell'artrite adiuvante è ridotta dall'azatioprina.

I meccanismi per cui l'azatioprina colpisce le malattie autoimmuni non sono noti. L'azatioprina è l'ipersensibilità ritardata immunosoppressiva e i test di citotossicità cellulare vengono soppressi in misura maggiore rispetto alle risposte anticorpali. Nel modello di ratto dell'artrite adiuvante azatioprina ha dimostrato di inibire l'iperplasia linfonodina che precede l'inizio dei segni della malattia. Sia gli effetti immunosoppressivi che terapeutici nei modelli animali sono correlati alla dose. L'azatioprina è considerata un farmaco ad azione lenta e gli effetti possono persistere dopo che il farmaco è stato sospeso.

Informazioni sul paziente per Imuran

I pazienti avviati su Imuran dovrebbero essere informati della necessità di un numero periodico di ematici mentre stanno ricevendo il farmaco e dovrebbero essere incoraggiati a segnalare qualsiasi sanguinamento insolito o lividi al proprio medico. Dovrebbero essere informati del pericolo di infezione durante la ricezione di Imuran e chiedere di segnalare segni e sintomi di infezione al loro medico. Attenti istruzioni di dosaggio dovrebbero essere somministrate al paziente soprattutto quando Imuran viene somministrato in presenza di una funzione renale alterata o in concomitanza con allopurinolo (vedi Interazioni farmacologiche sottosezione E Dosaggio e amministrazione ). Patients should be advised of the potential risks of the use of IMURAN during pregnancy E during the nursing period. The increased risk of malignancy following therapy with IMURAN should be explained to the patient.