Gardasil

Descrizione per Gardasil

GARDASIL Human Papillomavirus Quadrivalent (Types 6 11 16 and 18) Vaccine Recombinant is a non-infectious recombinant quadrivalent vaccine prepared from the purified virus-like particles (VLPs) of the major capsid (L1) protein of HPV Types 6 11 16 and 18. The L1 proteins are produced by separate fermentations in recombinant Saccharomyces cerevisiae e autoassemblato in VLP. Il processo di fermentazione prevede la crescita di S. cerevisiae su terreni di fermentazione definiti chimicamente che includono sali minerali di vitamine aminoacidi e carboidrati . I VLP vengono rilasciati dalle cellule di lievito mediante interruzione cellulare e purificati da una serie di metodi chimici e fisici. I VLP purificati sono adsorbiti su adiuvante contenente in alluminio preformato (alluminio amorfo idrossifosfato solfato). Il vaccino contro il VLP HPV quadrivalente è una sospensione liquida sterile che viene preparata combinando i VLP adsorbiti di ciascun tipo di HPV e quantità aggiuntive dell'adiuvante contenente alluminio e del tampone di purificazione finale.

Gardasil è una sospensione sterile per la somministrazione intramuscolare. Ogni dose di 0,5 ml contiene circa 20 mcg di proteina HPV 6 L1 40 mcg di proteina HPV 11 L1 40 mcg di proteina HPV 16 L1 e 20 mcg di proteina HPV 18 L1.

Ogni dose di 0,5 ml del vaccino contiene circa 225 mcg di alluminio (come adiuvante amorfo di alluminio idrossifosfato solfato) 9,56 mg di cloruro di sodio 0,78 mg di l-istidina 50 mcg di polisorbate 80 35 mcg di sodio borato di sodio <7 mcg yeast protein/dose and water for injection. The product does not contain a preservative or antibiotics. After thorough agitation Gardasil is a white cloudy liquid.

Usi per Gardasil

Ragazze e donne

Gardasil® è un vaccino indicato in ragazze e donne da 9 a 26 anni per la prevenzione delle seguenti malattie causate dai tipi di papillomavirus umano (HPV) inclusi nel vaccino:

• Cancro vaginale e anale vulvare cervicale causato dai tipi di HPV 16 e 18
• Le verruche genitali (Condiloma acuminata) causate dai tipi di HPV 6 e 11

E le seguenti lesioni precancerose o displastiche causate dai tipi di HPV 6 11 16 e 18:

• Neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) grado 2/3 e adenocarcinoma cervicale in situ (AIS)
• Neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) Grado 1
• Neoplasia intraepiteliale vulvare (VIN) di grado 2 e grado 3
• Neoplasia intraepiteliale vaginale (vana) Grado 2 e grado 3
• NEOPLASIA intraepiteliale anale (AIN) Gradi 1 2 e 3

Ragazzi e uomini

Gardasil è indicato in ragazzi e uomini da 9 a 26 anni per la prevenzione delle seguenti malattie causate dai tipi di HPV inclusi nel vaccino:

• Cancro anale causato dai tipi di HPV 16 e 18
• Le verruche genitali (Condiloma acuminata) causate dai tipi di HPV 6 e 11

E le seguenti lesioni precancerose o displastiche causate dai tipi di HPV 6 11 16 e 18:

• NEOPLASIA intraepiteliale anale (AIN) Gradi 1 2 e 3

Limitazioni dell'uso e dell'efficacia di Gardasil

Il fornitore di assistenza sanitaria dovrebbe informare il genitore o il tutore del paziente che la vaccinazione non elimina la necessità per le donne di continuare a subire uno screening del cancro cervicale raccomandato.

Le donne che ricevono Gardasil dovrebbero continuare a sottoporsi a screening del cancro cervicale per standard di cura. [Vedere Informazioni sulla consulenza del paziente ]

I destinatari di Gardasil non devono interrompere lo screening del cancro anale se è stato raccomandato da un operatore sanitario. [Vedere Informazioni sulla consulenza del paziente ]

Non è stato dimostrato che Gardasil fornisca protezione contro le malattie dai tipi di vaccini e non vaccini a cui una persona è stata precedentemente esposta attraverso l'attività sessuale. [Vedere Studi clinici ]

Gardasil non è destinato ad essere utilizzato per il trattamento delle lesioni genitali esterne attive; tumori vaginali e anali vulvari cervicali; CIN; Vin; Vano; o ain.

Non è stato dimostrato che Gardasil protegge dalle malattie a causa dei tipi di HPV non contenuti nel vaccino. [Vedere Studi clinici ]

Non tutti i tumori vaginali e anali vulvare sono causati da HPV e Gardasil protegge solo da quei tumori vaginali e anali vulvare causati da HPV 16 e 18.

Gardasil non protegge dalle malattie genitali non causate dall'HPV.

La vaccinazione con Gardasil potrebbe non provocare protezione in tutti i destinatari del vaccino.

Gardasil non è stato dimostrato per prevenire la CIN 2/3 correlata all'HPV o peggio nelle donne di età superiore ai 26 anni. [Vedere Studi clinici ]

Dosaggio per Gardasil

Dosaggio

Gardasil deve essere somministrato per via intramuscolare come una dose di 0,5 ml al seguente programma: 0 2 mesi 6 mesi. [Vedere Studi clinici ]

Crema di nitrato di triamcinolone acetonide e econazolo

Metodo di somministrazione

Solo per uso intramuscolare.

Agitare bene prima dell'uso. Agitazione completa immediatamente prima della somministrazione è necessaria per mantenere la sospensione del vaccino. Gardasil non deve essere diluito o miscelato con altri vaccini. Dopo un'accurata agitazione Gardasil è un liquido nuvoloso bianco. I prodotti farmaceutici parentali dovrebbero essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione. Non utilizzare il prodotto se sono presenti particelle o se sembra scoloriti.

Gardasil dovrebbe essere somministrato per via intramuscolare nella regione deltoide della parte superiore del braccio o nella più alta area anterolaterale della coscia.

La sincope è stata segnalata dopo la vaccinazione con Gardasil e può provocare la caduta di lesioni; Si raccomanda l'osservazione per 15 minuti dopo la somministrazione. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]

Uso della fiala monodose

Prelevare la dose di 0,5 ml di vaccino dalla fiala monodose usando un ago e una siringa sterili e utilizzare prontamente.

Uso della siringa pre -riempita

Questo pacchetto non contiene un ago. Agitare bene prima dell'uso. Collegare l'ago ruotando in senso orario fino a quando l'ago non si adatta saldamente alla siringa. Somministrare l'intera dose secondo il protocollo standard.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Gardasil è una sospensione per la somministrazione intramuscolare disponibile in fiale a dose singola da 0,5 ml e siringhe preimpegnate. Vedere DESCRIZIONE Per l'elenco completo degli ingredienti.

Archiviazione e maneggevolezza

Tutte le presentazioni per Gardasil contengono una sospensione di 120 mcg di proteina L1 dai tipi di HPV 6 11 16 e 18 in una dose di 0,5 ml. Gardasil è fornito in fiale e siringhe.

Cartone di una fiala monodosa da 0,5 ml. Ndc 0006-4045-00.
Cartone di dieci fiale monodose da 0,5 ml. Ndc 0006-4045-41.
Cartone di sei siringhe Luer-Lok® prefettite da 0,5 ml con tappi per punta. Ndc 0006-4109-09.
Cartone di dieci siringhe Luer-Lok® prefettite da 0,5 ml con tappi per punta. Ndc 0006-4109-02.

Conservare il refrigerato da 2 a 8 ° C (da 36 a 46 ° F). Non congelare. Proteggere dalla luce.

Gardasil should be administered as soon as possible after being removed from refrigeration.

Gardasil can be out of refrigeration (at temperatures at or below 25°C/77°F) for a total time of not more than 72 hours.

Manuf. e dist. Di: Merck Sharp

Effetti collaterali for Gardasil

Riepilogo complessivo delle reazioni avverse

Nausea e vertigini febbre di mal di testa; e le reazioni del sito di iniezione locale (eritema prurito e lividi di gonfiore del dolore) si sono verificate dopo l'amministrazione con Gardasil.

La sincope talvolta associata a movimenti tonici-clonici e altre attività simili a sequestri è stata segnalata a seguito di vaccinazione con Gardasil e può provocare la caduta di lesioni; Si raccomanda l'osservazione per 15 minuti dopo la somministrazione. [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]

L'anafilassi è stata segnalata dopo la vaccinazione con Gardasil.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un vaccino non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro vaccino e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Studi su ragazze e donne (da 9 a 45 anni) e ragazzi e uomini (da 9 a 26 anni)

In 7 studi clinici (5 alluminio amorfo idrossifosfato solfato [AAHS]-Controllati 1 salino controllato con placebo e 1 incontrollato) 18083 Individui sono stati somministrati Gardasil o AAHS Control il Controllo salino il giorno dell'arruolamento del Giorno per 14 giorni dopo la valutazione di VRCINA Ogni iniezione di Gardasil o AAHS controlla o placebo salino in questi individui. Le persone che sono state monitorate utilizzando la sorveglianza assistita da VRC includevano 10088 persone da 9 a 45 anni all'iscrizione che ha ricevuto Gardasil e 7995 persone che hanno ricevuto il controllo AAHS o il placebo salino. Pochi individui (NULL,2%) hanno interrotto a causa di reazioni avverse. La distribuzione della gara delle ragazze e delle donne di 9-26 anni nella popolazione di sicurezza era la seguente: 62,3% di bianco; 17,6% ispanico (bianco e nero); 6,8% asiatico; 6,7% altro; 6,4% nero; e 0,3% indiano americano. La distribuzione della gara delle donne da 24 a 45 anni nella popolazione di sicurezza dello studio 6 era la seguente: 20,6% bianco; 43,2% ispanico (bianco e nero); 0,2% altro; 4,8% nero; 31,2% asiatico; e 0,1% indiano americano. La distribuzione della gara dei ragazzi e degli uomini da 9 a 26 anni nella popolazione di sicurezza era la seguente: 42,0% bianco; 19,7% ispanico (bianco e nero); 11,0% asiatico; 11,2% altro; 15,9% nero; e 0,1% indiano americano.

Reazioni avverse del sito di iniezione comuni in ragazze e donne da 9 a 26 anni

Le reazioni avverse del sito di iniezione che sono state osservate tra i destinatari di Gardasil ad una frequenza di almeno l'1,0% e anche a una frequenza maggiore di quelle osservate tra il controllo AAH o i destinatari del placebo salino sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse al sito a iniezione in ragazze e donne da 9 a 26 anni*

Reazioni avverse del sito di iniezione comune nei ragazzi e negli uomini da 9 a 26 anni

Le reazioni avverse del sito di iniezione che sono state osservate tra i destinatari di Gardasil ad una frequenza di almeno l'1,0% e anche a una frequenza maggiore di quelle osservate tra il controllo AAH o i destinatari del placebo salino sono mostrate nella Tabella 2.

Tabella 2: reazioni avverse al sito a iniezione in ragazzi e uomini da 9 a 26 anni*

Valutazione delle reazioni avverse del sito iniezione per dose in ragazze e donne da 9 a 26 anni

Un'analisi delle reazioni avverse del sito a iniezione in ragazze e donne per dose è mostrata nella Tabella 3. Di quelle ragazze e donne che hanno riportato una reazione al sito di iniezione Il 94,3% ha giudicato la loro reazione avversa del sito di iniezione per essere lieve o moderata di intensità.

Tabella 3: Valutazione postdosio delle reazioni avverse del sito iniezione in ragazze e donne da 9 a 26 anni (da 1 a 5 giorni dopo la vaccinazione)

Valutazione delle reazioni avverse del sito iniezione per dose nei ragazzi e negli uomini da 9 a 26 anni

Un'analisi delle reazioni avverse del sito a iniezione in ragazzi e uomini per dose è mostrata nella Tabella 4. Di quei ragazzi e uomini che hanno riportato una reazione al sito di iniezione Il 96,4% ha giudicato la loro reazione avversa del sito di iniezione per essere lieve o moderata di intensità.

Tabella 4: valutazione postdosio delle reazioni avverse del sito iniezione in ragazzi e uomini da 9 a 26 anni (da 1 a 5 giorni dopo la vaccinazione)

Reazioni avverse sistemiche comuni in ragazze e donne da 9 a 26 anni

Il mal di testa è stata la reazione avversa sistemica più comunemente riportata in entrambi i gruppi di trattamento (Gardasil = 28,2% e il controllo AAHS o il placebo salino = 28,4%). La febbre è stata la prossima reazione avversa sistemica più comunemente riportata in entrambi i gruppi di trattamento (Gardasil = 13,0% e il controllo AAHS o il placebo salino = 11,2%).

Le reazioni avverse che sono state osservate tra i destinatari di Gardasil ad una frequenza maggiore o uguale all'1,0% in cui l'incidenza nel gruppo Gardasil era maggiore o uguale all'incidenza nel controllo AAHS o nel gruppo del placebo salino sono mostrate nella Tabella 5.

Tabella 5: reazioni avverse sistemiche comuni in ragazze e donne da 9 a 26 anni (Gardasil ≥Control)*

Reazioni avverse sistemiche comuni nei ragazzi e negli uomini da 9 a 26 anni

Il mal di testa è stata la reazione avversa sistemica più comunemente riportata in entrambi i gruppi di trattamento (Gardasil = 12,3% e il controllo AAHS o il placebo salino = 11,2%). La febbre è stata la successiva reazione avversa sistemica più comunemente riportata in entrambi i gruppi di trattamento (Gardasil = 8,3% e il controllo AAHS o il placebo salino = 6,5%).

Le reazioni avverse che sono state osservate tra i destinatari di Gardasil ad una frequenza maggiore o uguale all'1,0% in cui l'incidenza nel gruppo che ha ricevuto Gardasil era maggiore o uguale all'incidenza nel controllo AAHS o nel gruppo di placebo salino sono mostrate nella Tabella 6.

Tabella 6: reazioni avverse sistemiche comuni in ragazzi e uomini da 9 a 26 anni (Gardasil ≥Control)*

Valutazione della febbre per dose in ragazze e donne da 9 a 26 anni

Un'analisi della febbre nelle ragazze e nelle donne per dose è mostrata nella Tabella 7.

Tabella 7: Valutazione postdose della febbre in ragazze e donne da 9 a 26 anni (da 1 a 5 giorni dopo la vaccinazione)

Valutazione della febbre per dose in ragazzi e uomini da 9 a 26 anni

Un'analisi della febbre nei ragazzi e negli uomini per dose è mostrata nella Tabella 8.

Tabella 8: Valutazione postdosa della febbre nei ragazzi e negli uomini da 9 a 26 anni (da 1 a 5 giorni dopo la vaccinazione)

Gravi reazioni avverse nell'intera popolazione dello studio

Attraverso gli studi clinici 258 individui (Gardasil n = 128 o 0,8%; placebo n = 130 o 1,0%) su 29323 (Gardasil n = 15706; AAHS Control n = 13023; o salino placebo n = 594) individui (ragazze e donne da 9 a 45 anni; e ragazzi da 9 a 26 anni e uomini) hanno riportato una grave reazione sistemica.

Dell'intera popolazione dello studio (29323 individui) lo 0,04% delle gravi reazioni avverse sistemiche riportate sono state giudicate in relazione al vaccino da parte dello studio. La più frequentemente (frequenza di 4 casi o maggiore con Gardasil AAH controlla il placebo salino o il totale di tutti e tre) hanno riportato gravi reazioni avverse sistemiche indipendentemente dalla causalità:

• Mal di testa [0.02% Gardasil (3 cases) vs. 0.02% AAHS control (2 cases)]
• Gastroenterite [0,02% di Gardasil (3 casi) vs. controllo AAH 0,02% (2 casi)]
• Appendicite [0,03% di Gardasil (5 casi) vs. 0,01% di controllo AAHS (1 caso)]
• Malattia infiammatoria pelvica [0,02% di Gardasil (3 casi) contro il controllo AAH 0,03% (4 casi)]
• Infezione del tratto urinario [0,01% di Gardasil (2 casi) vs. 0,02% di controllo AAHS (2 casi)]
• Polmonite [0,01% di Gardasil (2 casi) vs. 0,02% di controllo AAHS (2 casi)]
• Pyelonephritis [0,01% di Gardasil (2 casi) vs. controllo AAH 0,02% (3 casi)]
• Embolia polmonare [0,01% di Gardasil (2 casi) rispetto al controllo AAHS 0,02% (2 casi)].

Un caso (NULL,006% di Gardasil; 0,0% di controllo AAHS o placebo salino) del broncospasmo; e 2 casi (NULL,01% di Gardasil; 0,0% di controllo AAHS o placebo salino) dell'asma sono stati segnalati come gravi reazioni avverse sistemiche che si sono verificate dopo qualsiasi visita di vaccinazione.

Inoltre, c'erano 1 individuo negli studi clinici nel gruppo che hanno ricevuto Gardasil che ha riportato due gravi reazioni avverse al sito di iniezione (dolore al sito delle articolazioni e iniezione del movimento dell'articolazione).

Morti nell'intera popolazione di studio

Attraverso gli studi clinici 40 morti (Gardasil n = 21 o 0,1%; placebo n = 19 o 0,1%) sono stati riportati in 29323 (Gardasil N = 15706; AAHS Control n = 13023 Saline Placebo n = 594) persone (ragazze da 9 a 45 anni e donne; e da 9 a 26 anni e uomini). Gli eventi segnalati erano coerenti con gli eventi previsti nelle popolazioni di adolescenti e adulti sani. La causa più comune di morte è stata l'incidente automobilistico (5 persone che hanno ricevuto Gardasil e 4 persone che hanno ricevuto il controllo AAHS) seguite da overdose/suicidio di droga (2 persone che hanno ricevuto Gardasil e 6 persone che hanno ricevuto il controllo AAHS) ferite da arma da fuoco (1 individuo che ha ricevuto Gardasil e 3 persone che hanno ricevuto il controllo AAHS) e il controllo di AAH che hanno ricevuto il controllo dell'AAHS) e il controllo dell'AAHS che ha ricevuto il controllo di AAHS) e il controllo di AAHS che ha ricevuto il controllo di AAHS) e il controllo di AHS che ha ricevuto il controllo di AAHS) e il controllo di AAHS che ha ricevuto il controllo dell'AAHS) e il controllo di AAHS che ha ricevuto il controllo dell'AAHS) e il controllo di AAHS che ha ricevuto il controllo dell'AAHS) e il controllo polmonare embolus polmonare embolus di vena profonda vene che hanno ricevuto Gardasil che hanno ricevuto il controllo di Gardasil). Inoltre, ci sono stati 2 casi di sepsi 1 caso di carcinoma pancreatico 1 caso di aritmia 1 caso di tubercolosi polmonare 1 caso di ipertiroidismo 1 caso di embolia polmonare post-operatoria e embolia polmonare e caso di incubo renale 1 caso di incidenti cerebrali e incidenti cerenti di cerebrale e incidenti cereali di cerebrale e incidenti cerebrali di cerebrale e cerebrale del cerebrale di cerebrale e di incidente cerebrale 1 caso di incidenti cerebrali traumatici e cerebra Cancro rinofaringeo nel gruppo che ha ricevuto Gardasil; 1 caso di asfissia 1 caso di leucemia linfocitica acuta 1 caso di avvelenamento chimico e 1 caso di ischemia miocardica nel gruppo di controllo AAHS; e 1 caso di medulloblastoma nel gruppo salino placebo.

Disturbi autoimmuni sistemici in ragazze e donne da 9 a 26 anni

Negli studi clinici, ragazze e donne da 9 a 26 anni sono state valutate per nuove condizioni mediche che si sono verificate nel corso del follow-up. Nuove condizioni mediche potenzialmente indicative di un disturbo autoimmune sistemico visto nel gruppo che ha ricevuto il controllo Gardasil o AAHS o il placebo salino sono mostrate nella Tabella 9. Questa popolazione comprende tutte le ragazze e le donne che hanno ricevuto almeno una dose di Gardasil o AAHS Control o Saline Placebo e avevano dati sulla sicurezza disponibili.

Tabella 9: Riepilogo di ragazze e donne da 9 a 26 anni che hanno riportato una condizione incidente potenzialmente indicativa di un disturbo autoimmune sistemico dopo l'iscrizione agli studi clinici di Gardasil indipendentemente dalla causalità

Disturbi autoimmuni sistemici nei ragazzi e negli uomini da 9 a 26 anni

Negli studi clinici, i ragazzi e gli uomini da 9 a 26 anni sono stati valutati per nuove condizioni mediche che si sono verificate nel corso del follow-up. Nuove condizioni mediche potenzialmente indicative di un disturbo autoimmune sistemico visto nel gruppo che ha ricevuto il controllo Gardasil o AAHS o il placebo salino sono mostrate nella Tabella 10. Questa popolazione comprende tutti i ragazzi e gli uomini che hanno ricevuto almeno una dose di Gardasil o AAHS Control o Saline Placebo e avevano dati sulla sicurezza disponibili.

Tabella 10: Riepilogo di ragazzi e uomini da 9 a 26 anni che hanno riportato una condizione incidente potenzialmente indicativa di un disturbo autoimmune sistemico dopo l'iscrizione agli studi clinici di Gardasil indipendentemente dalla causalità

Sicurezza nell'uso concomitante con ricombivax HB® [vaccino contro l'epatite B (ricombinante)] in ragazze e donne da 16 a 23 anni di età

La sicurezza di Gardasil quando somministrata in concomitanza con Recombivax HB® [vaccino da epatite B (ricombinante)] è stata valutata in uno studio controllato da AAHS su 1871 ragazze e donne con un'età media di 20,4 anni [vedi Studi clinici ]. La distribuzione della gara degli individui dello studio era la seguente: 61,6% bianco; 23,8% altro; 11,9% nero; 1,6% ispanico (bianco e nero); 0,8% asiatico; e 0,3% indiano americano. I tassi di reazioni avverse sistemiche e di iniezione erano simili tra ragazze e donne che hanno ricevuto una vaccinazione concomitante rispetto a coloro che hanno ricevuto Gardasil o Recombivax HB [vaccino con epatite B (ricombinante)].

Sicurezza nell'uso concomitante con il vaccino coniugati tossoide di difteri del polisaccaridico di difteri del polisaccaridico di Menactra (Gruppi A C Y e W-135) e Adacel [tossoide tetanus ridotto di difteria tossoide e pertosse acellulare pertussi adsorbite (TDAP)]

La sicurezza di Gardasil quando somministrato in concomitanza con Menactra [meningococcica (gruppi a C Y e W-135) polisaccaridico difterite di vaccino coniugati di tossoide] e Adacel [tetano tossoid ridotto di una difteri di difteri e di una fatti di pertuite acellulari per la pertussa di pertuite per la pertussa di pertussi (TDAP) è stato valutato in un tossico randomizzato e ridotto di difteri e una difteri di pertuite per la pertussistica per la pertussistica per la pertussa di pertussi. 12,6 anni [vedi Studi clinici ]. La distribuzione della gara dei soggetti dello studio era la seguente: 77,7% bianco; 1,4% multi-razziale; 12,3% nero; 6,8% ispanico (bianco e nero); 1,2% asiatico; 0,4% indiano americano e 0,2% indiano.

Si è verificato un aumento del gonfiore del sito di iniezione riportato nel sito di iniezione per Gardasil (concomitante = 10,9% non conforme = 6,9%) quando Gardasil è stato somministrato in concomitanza con Menactra e Adacel rispetto alla vaccinazione non conforme (separata da 1 mese). La maggior parte delle esperienze avverse di gonfiore del sito a iniezione sono state riportate come lievi a moderate di intensità.

Sicurezza nelle donne da 27 ai 45 anni

Il profilo di reazione avversa nelle donne da 27 ai 45 anni era paragonabile al profilo visto in ragazze e donne da 9 a 26 anni.

Esperienza post -marketing

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati spontaneamente durante l'uso post-approvazione di Gardasil. Poiché questi eventi sono stati riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai vaccini.

Disturbi del sistema e sangue e linfatici : Anemia emolitica autoimmune la linfoadenopatia trombocitopenica idiopatica idiopatica.

Disturbi toracici e mediastinali respiratori : Embolo polmonare.

Disturbi gastrointestinali : Vomito di pancreatite di nausea.

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione : Asthenia raffredda il malessere della fattura della morte.

Disturbi del sistema immunitario : Malattie autoimmuni Reazioni di ipersensibilità tra cui reazioni anafilattiche/anafilattoidi broncospasmo e orticaria.

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo : Artralgia Myalgia.

Disturbi del sistema nervoso : Sindrome acuta di encefalomielite ancefalomielite da encefalomità della sindrome di Guillain-Barré Mal di testa per la malattia della paralisi dei neuroni di paralisi Sincope (inclusa la sincope associata a movimenti tonicclonici e altre attività simili a crisi convulsiva) a volte con conseguente caduta con la mielite trasversale per lesioni.

Infezioni e infestazioni : Cellulite.

Disturbi vascolari : Trombosi venosa profonda.

Interazioni farmacologiche for Gardasil

Utilizzare con ricombivax hb

I risultati di studi clinici indicano che Gardasil può essere somministrato in concomitanza (in un sito di iniezione separato) con HB ricommovax [vaccino contro l'epatite B (ricombinante)] [vedi Studi clinici ].

Usa con Menactra e Adacel

I risultati di studi clinici indicano che Gardasil può essere somministrato in concomitanza (in un sito di iniezione separato) con menactra [meningococcica (gruppi a c y e w-135) polisaccaride difterite difterite coniugata tossoide] e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel) e adacel di tetanus difteri ridotto di difteri ridotto di difteri per il coniugazione tossisoide. Studi clinici ].

Usa con contraccettivi ormonali

Negli studi clinici da donne da 16 a 26 anni 13912 (Gardasil N = 6952; controllo AAHS o placebo salino N = 6960) che hanno avuto un follow-up post-mese ha usato contraccettivi ormonali per un totale di 33859 anni (NULL,8% del tempo di follow-up totale negli studi).

In uno studio clinico tra le donne da 24 a 45 anni 1357 (Gardasil N = 690; controllo AAHS n = 667) che hanno avuto un follow-up post-mese ha usato contraccettivi ormonali per un totale di 3400 persone anni (NULL,5% del tempo di follow-up totale nello studio). L'uso di contraccettivi ormonali o la mancanza di uso di contraccettivi ormonali tra i partecipanti allo studio non ha compromesso la risposta immunitaria nella popolazione di immunogenicità per protocollo (PPI).

Utilizzare con farmaci immunosoppressivi sistemici

Le terapie immunosoppressive tra cui antimetaboliti di irradiazione agenti alchilanti farmaci citotossici e corticosteroidi (usati a dosi più grandi di fisiologiche) possono ridurre le risposte immunitarie ai vaccini [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Avvertimenti per Gardasil

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Gardasil

Sincope

Poiché i vaccini possono sviluppare una sincope a volte con conseguente caduta con l'osservazione delle lesioni per 15 minuti dopo la somministrazione. La sincope talvolta associata a movimenti tonici-clonici e altre attività simili a sequestri è stata segnalata a seguito di vaccinazione con Gardasil. Quando la sincope è associata a movimenti tonici-clonici, l'attività è generalmente transitoria e in genere risponde al ripristino della perfusione cerebrale mantenendo una posizione supina o di tendenza.

Gestione delle reazioni allergiche

Un trattamento medico e una supervisione adeguati devono essere prontamente disponibili in caso di reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione di Gardasil.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Informare il genitore o tutore paziente:

• La vaccinazione non elimina la necessità per le donne di continuare a subire uno screening del cancro cervicale raccomandato. Le donne che ricevono Gardasil dovrebbero continuare a sottoporsi a screening del cancro cervicale per standard di cura.
• I destinatari di Gardasil non devono interrompere lo screening del cancro anale se è stato raccomandato da un operatore sanitario.
• Gardasil has not been demonstrated to provide protection against disease from vaccine and non-vaccine HPV types to which a person has previously been exposed through sexual activity.
• Da quando è stato segnalato Syncope a seguito di vaccinazione a volte con conseguente caduta con l'osservazione delle lesioni per 15 minuti dopo la raccomandazione della somministrazione.
• Le informazioni sul vaccino devono essere fornite con ogni vaccinazione al genitore o tutore paziente.
• Informazioni su benefici e rischi associati alla vaccinazione.
• Gardasil is not recommended for use in pregnant women.
• Importanza di completare la serie di immunizzazione se non controindicata.
• Segnala eventuali reazioni avverse al proprio medico.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Gardasil has not been evaluated for the potential to cause carcinogenicity or genotoxicity.

Gardasil administered to female rats at a dose of 120 mcg total protein which is equivalent to the recommended human dose had no effects on mating performance fertility or embryonic/fetal survival.

L'effetto di Gardasil sulla fertilità maschile è stato studiato nei ratti maschi a una dose intramuscolare di 0,5 ml/ratto/occasione (proteina totale da 120 mcg che è equivalente alla dose umana raccomandata). Un gruppo di ratti maschi è stato somministrato Gardasil una volta 3 giorni prima della convivenza e un secondo gruppo di ratti maschi è stato somministrato Gardasil tre volte a 6 settimane 3 settimane e 3 giorni prima della convivenza. Non ci sono stati effetti relativi al trattamento sulle prestazioni riproduttive, tra cui il conteggio degli spermatozoi di fertilità e la motilità degli spermatozoi. Non ci sono stati variazioni lorde o istomorfologiche e di peso correlate al trattamento sui testicoli.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category B

Studi di riproduzione sono stati condotti in ratti femmine a dosi equivalenti alla dose umana raccomandata e non hanno rivelato alcuna prova di fertilità femminile alterata o danno al feto dovuto al Gardasil. Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi delle risposte umane che Gardasil dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Una valutazione dell'effetto di Gardasil sullo sviluppo pre e post-saggio embrionale è stata condotta utilizzando ratti. Un gruppo di ratti è stato somministrato Gardasil due volte prima della gestazione durante il periodo di organogenesi (Giorno della Gestazione 6) e al giorno di lattazione 7. Un secondo gruppo di ratti in gravidanza è stato somministrato Gardasil durante il periodo di organogenesi (Giorno della Gestazione 6) e solo il giorno dell'allattamento 7. Gardasil è stato somministrato a 0,5 ml/ratto/occasione (120 mcg di proteina totale che è equivalente alla dose umana raccomandata) mediante iniezione intramuscolare. Non sono stati osservati effetti avversi sull'accoppiamento della gravidanza per la gravidanza embrionale o uno sviluppo pre e post-marcia. In questo studio non ci sono state malformazioni fetali legate al vaccino o altre prove di teratogenesi. Inoltre, non ci sono stati effetti relativi al trattamento sulle prestazioni riproduttive del comportamento dei segni di sviluppo o fertilità della prole.

Studi clinici In Humans

Negli studi clinici le donne sono state sottoposte a test di gravidanza nelle urine prima della somministrazione di ciascuna dose di Gardasil. Le donne che si sono trovate incinte prima del completamento di un regime a 3 dosi di Gardasil sono state istruite a differire il completamento del loro regime di vaccinazione fino alla risoluzione della gravidanza.

Gardasil is not indicated for women 27 years of age or older. However safety data in women 16 through 45 years of age was collected and 3819 women (Gardasil N = 1894 vs. AAHS control or saline placebo N = 1925) reported at least 1 pregnancy each.

Le proporzioni complessive di gravidanze che hanno portato a un risultato avverso definito come il numero combinato di decesso fetale spontaneo e casi di anomalia congenita dal numero totale di esiti di gravidanza per i quali era noto un risultato (ed escluso le terminazioni elettive) in un controllo del 22,6% (446/1973) nelle donne che hanno ricevuto il Gardasil e il 23,1% (460) a una fine delle donne). Placebo salino.

Complessivamente 55 e 65 donne nel gruppo che hanno ricevuto rispettivamente il controllo di Gardasil o AAHS o placebo salino (NULL,9% e 3,4% di tutte le donne che hanno riportato una gravidanza nei rispettivi gruppi di vaccinazione) hanno subito una grave reazione avversa durante la gravidanza. Gli eventi più comuni segnalati sono state le condizioni che possono provocare la sezione cesarea (ad esempio fallimento della malpresa del lavoro di sproporzione cefalopelvica) insorgenza prematura del lavoro (ad es. Aborti minacciati di rottura prematura delle membrane) e problemi medici correlati alla gravidanza (ad esempio iperimesi pre-eclampsia). Le proporzioni di donne in gravidanza che hanno sperimentato tali eventi erano comparabili tra i gruppi che ricevevano il controllo di Gardasil e AAHS o il placebo salino.

Ci sono stati 45 casi di anomalia congenita nelle gravidanze che si sono verificate nelle donne che hanno ricevuto Gardasil e 34 casi di anomalia congenita nelle gravidanze che si sono verificate nelle donne che hanno ricevuto il controllo AAHS o il placebo salino.

Sono state condotte ulteriori sottoanalisi per valutare le gravidanze con inizio stimato entro 30 giorni o più di 30 giorni dalla somministrazione di una dose di Gardasil o AAHS Control o Saline Placebo. Per le gravidanze con insorgenza stimata entro 30 giorni dalla vaccinazione 5 casi di anomalia congenita nel gruppo che hanno ricevuto Gardasil rispetto a 1 caso di anomalia congenita nel gruppo che ha ricevuto il controllo AAHS o il placebo salino. Le anomalie congenite osservate nelle gravidanze con insorgenza stimata entro 30 giorni dalla vaccinazione includevano stenosi pilorica congenita megacolon idronefrosi congenifrosi displasia e piede del club. Al contrario nelle gravidanze con insorgenza più di 30 giorni dopo la vaccinazione 40 casi di anomalia congenita nel gruppo che hanno ricevuto Gardasil rispetto a 33 casi di anomalia congenita nel gruppo che hanno ricevuto il controllo AAHS o il placebo salino.

Le donne che ricevono Gardasil durante la gravidanza sono incoraggiate a contattare Merck Sharp

Nursing Moth4ers

Donne da 16 a 45 anni

Non è noto se Gardasil sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitato quando Gardasil viene somministrato a una donna di cura.

Gardasil or AAHS control were given to a total of 1133 women (vaccine N = 582 AAHS control N = 551) during the relevant Phase 3 clinical studies.

Complessivamente 27 e 13 neonati di donne che hanno ricevuto il controllo di Gardasil o AAHS rispettivamente (che rappresentano il 4,6% e il 2,4% del numero totale di donne che stavano allattando al seno durante il periodo in cui hanno ricevuto rispettivamente il controllo Gardasil o AAH) hanno sperimentato una grave reazione avversa.

In un'analisi post-hoc degli studi clinici un numero più elevato di neonati di alimentazione (n = 7) le cui madri hanno ricevuto Gardasil avevano malattie respiratorie acute entro 30 giorni dopo la vaccinazione della madre rispetto ai bambini (n = 2) le cui madri hanno ricevuto il controllo di AAHS.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 9 anni.

Uso geriatrico

La sicurezza e l'efficacia di Gardasil non sono state valutate in una popolazione geriatrica definita come individui di età pari o superiore a 65 anni.

Individui immunocompromessi

La risposta immunologica al Gardasil può essere ridotta negli individui immunocompromessi [vedi Interazioni farmacologiche ].

Informazioni per overdose per Gardasil

Sono state segnalate relazioni di amministrazione di dosi più alte rispetto alle raccomandate di Gardasil.

In generale, il profilo evento avverso riportato con sovradosaggio era paragonabile alle singole dosi raccomandate di Gardasil.

Controindicazioni per Gardasil

Ipersensibilità che include gravi reazioni allergiche al lievito (un componente del vaccino) o dopo una precedente dose di Gardasil. [Vedere DESCRIZIONE ]

Farmacologia clinica for Gardasil

Meccanismo d'azione

L'HPV infetta solo gli esseri umani. Studi sugli animali con analoghi papillomavirus animali suggeriscono che l'efficacia dei vaccini VLP L1 può comportare lo sviluppo di risposte immunitarie umorali. Gli esseri umani sviluppano una risposta immunitaria umorale al vaccino sebbene l'esatto meccanismo di protezione sia sconosciuto.

Studi clinici

CIN 2/3 e AIS sono i precursori immediati e necessari del carcinoma a cellule squamose e dell'adenocarcinoma della cervice. La loro rilevazione e rimozione ha dimostrato di prevenire il cancro; Quindi fungono da marcatori surrogati per la prevenzione del cancro cervicale. Negli studi clinici su ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni di CIN 2/3 e AIS erano gli endpoint di efficacia per valutare la prevenzione del cancro cervicale. Inoltre, i casi di VIN 2/3 e vani 2/3 erano gli endpoint di efficacia per valutare la prevenzione dei tumori vulvari e vaginali correlati all'HPV e le osservazioni delle lesioni genitali esterne erano gli endpoint di efficacia per la prevenzione delle verruche genitali.

Negli studi clinici su ragazzi e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni l'efficacia è stata valutata utilizzando i seguenti endpoint: gradi esterni genitali e gradi di neoplasia intraepiteliale (PIN) esterne 1/2/3 o carcinoma del pene/perineale/perineale. Inoltre, i casi di gradi AIN 1/2/3 e il carcinoma anale costituivano l'endpoint di efficacia composita utilizzato per valutare la prevenzione del carcinoma anale correlato all'HPV.

L'infezione da HPV anale AIN e il cancro anale non erano endpoint negli studi condotti nelle donne. La somiglianza della malattia anale correlata all'HPV negli uomini e nelle donne sostiene il collocamento dell'indicazione della prevenzione di AIN e del cancro anale alle donne.

L'efficacia è stata valutata in 6 studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati da AAHS. Il primo studio di Fase 2 ha valutato la componente HPV 16 di Gardasil (studio 1 n = 2391 a ragazze e donne di 16 anni) e il secondo ha valutato tutti i componenti di Gardasil (studio 2 n = 551 da 16 a 26 anni e donne). Due studi di fase 3 hanno valutato Gardasil in 5442 (Studio 3) e 12157 (Studio 4) ragazze e donne da 16 a 26 anni. Uno studio della terza fase 3 Studio 5 ha valutato Gardasil in 4055 ragazzi e uomini da 16 a 26 anni, tra cui un sottoinsieme di 598 (Gardasil = 299; placebo = 299) uomini che si sono auto-identificati come sesso con uomini (popolazione MSM). Uno studio di fase 3 Studio di fase 3 ha valutato Gardasil in 3817 donne da 24 a 45 anni. Insieme, questi sei studi hanno valutato 28413 individui (20541 ragazze e donne da 16 a 26 anni ad iscrizione con un'età media di 20,0 anni 4055 ragazzi e uomini da 16 a 26 anni all'iscrizione con un'età media di 20,5 anni e 3817 donne 24 a 45 anni all'iscrizione con un'età media di 34,3 anni). La distribuzione della gara delle ragazze e delle donne da 16 a 26 anni negli studi clinici era la seguente: 70,4% di bianco; 12,2% ispanico (bianco e nero); 8,8% altro; 4,6% nero; 3,8% asiatico; e 0,2% indiano americano. La distribuzione della gara dei ragazzi e degli uomini da 16 a 26 anni negli studi clinici era la seguente: 35,2% bianco; 20,5% ispanico (bianco e nero); 14,4% altro; 19,8% nero; 10,0% asiatico; e 0,1% indiano americano. La distribuzione della gara delle donne da 24 a 45 anni negli studi clinici era la seguente: 20,6% bianco; 43,2% ispanico (bianco e nero); 0,2% altro; 4,8% nero; 31,2% asiatico; e 0,1% indiano americano.

La durata mediana del follow-up è stata di 4,0 3.0 3.0 3.0 2.3 e 4,0 anni per lo studio 1 Studio 2 Studio 4 Studio 5 e Studio 6 rispettivamente. Gli individui hanno ricevuto il controllo del vaccino o AAH il giorno dell'iscrizione e 2 e 6 mesi dopo. L'efficacia è stata analizzata per ogni studio individualmente e per tutti gli studi su ragazze e donne combinate secondo un piano clinico prospettico.

Complessivamente il 73% delle ragazze e delle donne da 16 a 26 anni, il 67% delle donne da 24 a 45 anni e l'83% dei ragazzi e degli uomini da 16 a 26 anni erano Naã¯ve (cioè PCR [reazione a catena della polimerasi] negativa e sieronegativa per tutti e 4 i tipi di HPV del vaccino) a tutti e 4 i tipi di HPV vaccinali a iscrizione.

Un totale del 27% delle ragazze e delle donne da 16 a 26 anni il 33% delle donne da 24 a 45 anni e il 17% dei ragazzi e degli uomini di 16 a 26 anni avevano prove di precedente esposizione o infezione in corso con almeno 1 dei 4 tipi di HPV del vaccino. Tra questi individui il 74% delle ragazze e delle donne da 16 a 26 anni il 71% delle donne da 24 a 45 anni e il 78% dei ragazzi e degli uomini da 16 a 26 anni avevano prove di un'esposizione precedente o di infezione in corso con solo 1 dei 4 tipi di HPV di vaccino e erano navigari (PCR negativi e sieronegativi) ai restanti 3 tipi.

In individui da 24 a 45 anni lo 0,4% era stato esposto a tutti e 4 i tipi di HPV del vaccino.

Negli individui che erano Naã¯ve (PCR negativi e sieronegativi) a tutti e 4 i tipi di HPV di vaccino con le verruche genitali Vin Vin Vin e l'infezione persistente causata da uno dei 4 tipi di HPV del vaccino sono stati contati come endpoint.

Tra gli individui positivi (PCR positivi e/o sieropositivi) per un tipo di HPV di vaccino agli endpoint del giorno 1 correlati a quel tipo non erano inclusi nelle analisi dell'efficacia profilattica. Sono stati contati gli endpoint relativi ai tipi rimanenti per i quali l'individuo era Naã¯ve (PCR negativo e sieronegativo).

Ad esempio negli individui che erano HPV 18 positivi (PCR positivi e/o sieropositivi) alle lesioni del giorno 1 causate dall'HPV 18 non sono state contate nelle valutazioni di efficacia profilattica. Le lesioni causate dall'HPV 6 11 e 16 sono state incluse nelle valutazioni di efficacia profilattica. Lo stesso approccio è stato utilizzato per gli altri tipi.

Efficacia profilattica â € HPV Tipi 6 11 16 e 18 in ragazze e donne da 16 a 26 anni

Gardasil was administered without prescreening for presence of HPV infection and the efficacy trials allowed enrollment of girls and women regardless of baseline HPV status (i.e. PCR status or serostatus). Girls and women with current or prior HPV infection with an HPV type contained in the vaccine were not eligible for prophylactic efficacy evaluations for that type.

Le analisi primarie di efficacia rispetto ai tipi di HPV 6 11 16 e 18 sono state condotte nella popolazione di efficacia per protocollo (DPI) costituita da ragazze e donne che hanno ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno di iscrizione non avevano le principali deviazioni dal protocollo di studio e erano naviganti (PCR negativi nei campioni cervicovaginali e non avevano le deviazioni pertinenti (s) 18) Prima della dose 1 e fino a 1 mese postdose 3 (mese 7). L'efficacia è stata misurata a partire dalla visita del mese 7.

Gardasil was efficacious in reducing the incidence of Alimentazione (any grade including Alimentazione 2/3); AIS; genital warts; VIN (any grade); and VaIN (any grade) related to vaccine HPV types 6 11 16 or 18 in those who were PCR negative and seronegative at baseline (Table 11).

Inoltre, ragazze e donne che erano già infettate con 1 o più tipi di HPV correlati al vaccino prima della vaccinazione erano protetti da lesioni cervicali precancerose e lesioni genitali esterne causate dagli altri tipi di HPV del vaccino.

Tabella 11: Analisi dell'efficacia del Gardasil nella popolazione DPE* † delle ragazze e delle donne da 16 a 26 anni per i tipi di HPV vaccino

L'efficacia profilattica contro la malattia cervicale e genitale complessiva correlata all'HPV 6 11 16 e 18 in una fase di estensione dello studio 2 che includeva i dati fino al mese 60 è stata rilevata al 100% (IC 95%: 12,3% 100,0%) tra le ragazze e le donne nei tipi di popolazione per protocollo per protocollo.

Gardasil was efficacious against HPV disease caused by HPV types 6 11 16 and 18 in girls and women who were naïve for those specific HPV types at baseline.

Efficacia profilattica â € HPV Tipi 6 11 16 e 18 in ragazzi e uomini da 16 a 26 anni

Le analisi primarie di efficacia sono state condotte nella popolazione di efficacia per-protocol (DPI). Questa popolazione era composta da ragazzi e uomini che avevano ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall'iscrizione non avevano importanti deviazioni dal protocollo di studio e erano Naã¯ve (PCR negativo e sieronegativo) ai tipi HPV rilevanti (tipi 6 11 16 e 18) prima della dose di 1 e attraverso 1 mese dopodose 3 (mese 7). L'efficacia è stata misurata a partire dalla visita del mese 7.

Gardasil was efficacious in reducing the incidence of genital warts related to vaccine HPV types 6 and 11 in those boys and men who were PCR negative and seronegative at baseline (Table 12). Efficacy against penile/perineal/perianal intraepithelial neoplasia (PIN) grades 1/2/3 or penile/perineal/perianal cancer was not demonstrated as the number of cases was too limited to reach statistical significance.

Tabella 12: Analisi dell'efficacia del Gardasil nella popolazione DPI* da ragazzi e uomini da 16 a 26 anni per i tipi di HPV del vaccino

Efficacia profilattica â € La malattia anale causata dai tipi di HPV 6 11 16 e 18 in ragazzi e uomini da 16 a 26 anni nel sotto-studio MSM

Un sotto-studio dello studio 5 ha valutato l'efficacia del Gardasil contro la malattia anale (neoplasia intraepiteliale anale e carcinoma anale) in una popolazione di 598 msm. Le analisi primarie di efficacia sono state condotte nell'efficacia per-protocol (DPI) della popolazione di studio 5.

Gardasil was efficacious in reducing the incidence of anal intraepithelial neoplasia (AIN) grades 1 (both condyloma and non-acuminate) 2 and 3 related to vaccine HPV types 6 11 16 and 18 in those boys and men who were PCR negative and seronegative at baseline (Table 13).

Tabella 13: Analisi dell'efficacia del Gardasil per la malattia anale nella popolazione DPI* da ragazzi e uomini di 26 anni nel sotto-studio MSM per i tipi di HPV del vaccino

Popolazione Impact In Girls And Women 16 Through 26 Years Of Age

Efficacia del Gardasil nella prevenzione dei tipi di HPV 6-11-16 o 18 malattie genitali correlate nelle ragazze e dalle donne da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente ai tipi di HPV del vaccino

Gli studi clinici includevano ragazze e donne indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente ai tipi di HPV del vaccino e sono state condotte ulteriori analisi per valutare l'impatto di Gardasil rispetto all'HPV 6-11-16 e 18 malattie cervicali e genitali correlate in queste ragazze e donne. Qui le analisi includevano eventi derivanti tra ragazze e donne, indipendentemente dallo stato della PCR di base e dal serostatus, comprese le infezioni da HPV che erano presenti all'inizio della vaccinazione, nonché eventi che si sono verificati dalle infezioni che sono state acquisite dopo l'inizio della vaccinazione.

The impact of GARDASIL in girls and women regardless of current or prior exposure to a vaccine HPV type is shown in Table 14. Impact was measured starting 1 month Postdose 1. Prophylactic efficacy denotes the vaccine’s efficacy in girls and women who are naïve (PCR negative and seronegative) to the relevant HPV types at Day 1. Vaccine impact in girls and women who were positive for vaccine Sono presentate anche l'infezione da HPV e l'impatto del vaccino tra ragazze e donne, indipendentemente dallo stato PCR dell'HPV di vaccino al basale e dal serostatus. La maggior parte delle verruche genitali Vin e vaniose si sono riferite a un tipo di HPV vaccino rilevato nel gruppo che ha ricevuto Gardasil si è verificato come conseguenza dell'infezione da HPV con il tipo di HPV rilevante che era già presente al giorno 1.

Non c'erano prove chiare di protezione dalle malattie causate dai tipi di HPV per i quali ragazze e donne erano positive alla PCR indipendentemente dal serostatus al basale.

A cosa serve unguento argomento

Tabella 14: Efficacia di Gardasil nella prevenzione dell'HPV 6 11 16 o 18 malattie genitali correlate nelle ragazze e nelle donne da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente ai tipi di HPV del vaccino

Efficacia del Gardasil nella prevenzione di qualsiasi malattia genitale correlata al tipo di HPV nelle ragazze e nelle donne da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'infezione attuale o precedente con vaccini o tipi di HPV non vaccini

L'impatto di Gardasil contro l'onere generale del vulvare cervicale displastico o papillomatico e della malattia vaginale, indipendentemente dal rilevamento dell'HPV, i risultati di una combinazione di efficacia profilattica contro i tipi di HPV del vaccino non sono stati rilevati dai tipi di HPV del vaccino presenti presenti al tempo di vaccinazione del contributo di

Ulteriori analisi di efficacia sono state condotte in 2 popolazioni: (1) una popolazione generalmente HPV-NaãVE (negativa a 14 tipi di HPV comuni e aveva un PAP test negativo per Sil [Squamous Intraepitelial Lesion] al giorno 1) che si avvicinano a una popolazione di tempi di Baseline di HPV che si avvicinano a una popolazione di tempi di Baseline di HPV che si avvicinano a una popolazione di tempi di Baseline di HPV che si avvicinano a una popolazione di tempi di Baseline di HPV che si avvicinano a una popolazione di tempi di Baseline di HPV che si avvicinano a una popolazione di tempi di Baseline a Day.

Tra le ragazze e le donne generalmente HPV-Naãpe e tra tutte le ragazze e le donne nella popolazione di studio (tra cui ragazze e donne con infezione da HPV al giorno 1) Gardasil ha ridotto l'incidenza complessiva di CIN 2/3 o AIS; di Vin 2/3 o vani 2/3; di CIN (qualsiasi grado) o AIS; e delle verruche genitali (Tabella 15). Queste riduzioni erano principalmente dovute a riduzioni delle lesioni causate dai tipi di HPV 6 11 16 e 18 nelle ragazze e nelle donne Naã¯ve (sieronegativa e PCR negativa) per il tipo di HPV per vaccino pertinente. Le ragazze e le donne infette possono già avere CIN 2/3 o AIS al primo giorno e alcune svilupperanno CIN 2/3 o AIS durante il follow-up relativo a un vaccino o tipo HPV non vaccino presente al momento della vaccinazione o relativi a un tipo HPV non vaccino non presente al momento della vaccinazione.

Tabella 15: Efficacia di Gardasil nella prevenzione di qualsiasi malattia genitale correlata al tipo di HPV nelle ragazze e nelle donne da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'infezione attuale o precedente con vaccino o tipi di HPV non vaccino

Popolazione Impact In Ragazzi e uomini 16 Through 26 Years Of Age

Efficacia del Gardasil nella prevenzione dei tipi di HPV 6-11-116 o 18 malattie anogenitali correlate nei ragazzi e negli uomini da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente ai tipi di HPV del vaccino

Lo studio 5 includeva ragazzi e uomini indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente ai tipi di HPV del vaccino e sono state condotte ulteriori analisi per valutare l'impatto di Gardasil rispetto alla malattia anogenitale HPV 6-11-16 e 18 correlata in questi ragazzi e uomini. Qui le analisi includevano eventi derivanti tra ragazzi e uomini, indipendentemente dallo stato della PCR di base e dal serostatus, comprese le infezioni da HPV che erano presenti all'inizio della vaccinazione, nonché eventi che si sono verificati dalle infezioni che sono state acquisite dopo l'inizio della vaccinazione.

L'impatto di Gardasil nei ragazzi e negli uomini, indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente a un tipo di HPV del vaccino, è mostrato nella Tabella 16. L'impatto è stato misurato a partire dal giorno 1. L'efficacia profilattica indica il vaccino contro il vaccino e gli uomini che sono stati positivi per i passivi che sono stati positivi per i vaccini che sono stati positivi per i vaccini che sono positivi per gli uomini che sono stati positivi per i vaccini che sono stati positivi per i vaccini che sono stati positivi per i vaccini che sono stati positivi per i vaccino che sono stati positivi per i vaccini che sono stati positivi per i vaccini che sono positivi per i vaccapli. Oltre all'impatto del vaccino tra ragazzi e uomini, indipendentemente dallo stato della PCR di vaccino al vaccino contro il vaccino e vengono presentati anche il serostatus. La maggior parte della malattia anogenitale correlata a un tipo di HPV vaccino rilevato nel gruppo che ha ricevuto Gardasil si è verificata come conseguenza dell'infezione da HPV con il tipo di HPV rilevante che era già presente al primo giorno.

Non c'erano prove chiare di protezione dalle malattie causate dai tipi di HPV per i quali ragazzi e uomini erano positivi alla PCR indipendentemente dal serostatus al basale.

Tabella 16: Efficacia di Gardasil nella prevenzione dei tipi di HPV 6-11-116 o 18 malattie anogenitali correlate nei ragazzi e negli uomini da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'esposizione attuale o precedente ai tipi di HPV del vaccino

Efficacia del Gardasil nella prevenzione di qualsiasi malattia anogenitale correlata al tipo di HPV nei ragazzi e negli uomini da 16 a 26 anni indipendentemente dall'infezione attuale o precedente con vaccino o tipi di HPV non vaccino

L'impatto del Gardasil contro l'onere generale della malattia anogenitale displastica o papillomatosa indipendentemente dai risultati di rilevamento dell'HPV da una combinazione di efficacia profilattica contro i tipi di HPV del vaccino contributo della malattia dai tipi di HPV del vaccino presenti al tempo di vaccinazione del contributo della malattia non contenuto nel vaccino contro il vaccino e la malattia in cui non è stato diffuso l'HPV.

Ulteriori analisi di efficacia dallo Studio 5 sono state condotte in 2 popolazioni: (1) Una popolazione generalmente HPV-NaãVe che consisteva di ragazzi e uomini sieronegativi e PCR negativi a HPV 6 11 16 e 18 e PCR negativi a HPV 33 35 35 39 45 51 52 52 58 e 59 al giorno 1 che si approssimavano a una popolazione di nazioni sessuali e uomini e uomini. dello stato HPV basale alcuni dei quali avevano una malattia correlata all'HPV al giorno 1.

Tra i ragazzi e gli uomini generalmente HPV-Naãve e tra tutti i ragazzi e gli uomini nello Studio 5 (tra cui ragazzi e uomini con infezione da HPV al giorno 1) Gardasil ha ridotto l'incidenza generale della malattia anogenitale (Tabella 17). Queste riduzioni erano principalmente dovute a riduzioni delle lesioni causate dai tipi di HPV 6 11 16 e 18 nei ragazzi e negli uomini Naã¯ve (sieronegativo e PCR negativo) per il tipo di HPV per vaccino pertinente specifico. I ragazzi e gli uomini infetti possono già avere una malattia anogenitale al giorno 1 e alcuni svilupperanno una malattia anogenitale durante il follow-up correlato a un vaccino o tipo di HPV non vaccino presente al momento della vaccinazione o correlati a un tipo di HPV non vaccino non presente al momento della vaccinazione.

Tabella 17: Efficacia di Gardasil nella prevenzione di qualsiasi malattia anogenitale correlata al tipo HPV nei ragazzi e negli uomini da 16 a 26 anni, indipendentemente dall'infezione attuale o precedente con tipi di vaccini o non vaccini HPV

Impatto complessivo della popolazione

Le caratteristiche del soggetto (ad es. Distribuzione geografica dei soggetti dei partner sessuali a vita) influenzano la prevalenza dell'HPV della popolazione e quindi il beneficio della popolazione può variare ampiamente.

L'efficacia complessiva di Gardasil varierà con la prevalenza basale dell'infezione da HPV e della malattia L'incidenza delle infezioni contro la quale Gardasil ha mostrato protezione e quelle infezioni contro le quali non è stato dimostrato che Gardasil protegge.

L'efficacia di Gardasil per i tipi di HPV non inclusa nel vaccino (ovvero l'efficacia incrociata) è una componente dell'impatto complessivo del vaccino sui tassi di malattia causati dall'HPV. L'efficacia trasversale non è stata dimostrata contro la malattia causata da tipi di HPV non vaccini nel database combinato dello studio 3 e dello studio 4 di studi.

Gardasil does not protect against genital disease not related to HPV. One woman who received Gardasil in Studio 3 developed an external genital well-differentiated squamous cell carcinoma at Mese 24. No HPV DNA was detected in the lesion or in any other samples taken throughout the study.

Nel 18150 ragazze e donne iscritte allo studio 2 dello studio 3 e allo studio 4 Gardasil hanno ridotto le procedure di terapia cervicale definitiva del 23,9% (IC 95%: 15,2% 31,7%).

Studi su donne da 27 a 45 anni

Studio 6 ha valutato l'efficacia in 3253 donne da 27 a 45 anni in base a un endpoint combinato di HPV 6-11-11-16 o 18 infezioni persistenti delle verruche genitali vulvare e lesioni displastiche vaginali di qualsiasi CIN di grado AIS e carcinoma cervicale. Queste donne sono state randomizzate 1: 1 per ricevere il controllo Gardasil o AAHS. L'efficacia per l'endpoint combinato è stata guidata principalmente dalla prevenzione dell'infezione persistente. Non è stata dimostrata un'efficacia statisticamente significativa per CIN 2/3 AIS o cancro cervicale. Nelle analisi post hoc condotte per valutare l'impatto di Gardasil sui singoli componenti dell'endpoint combinato I risultati nella popolazione delle donne navigavano al tipo di HPV rilevante al basale erano i seguenti: Prevenzione della prevenzione di HPV 6-16-16-18-16-16-18. (qualsiasi grado) (NULL,8% [IC 95%: 52,4 97,3]) e prevenzione di HPV 6- 11- 16-16 verruche genitali correlate (NULL,6% [95% IC: 7,3 99,7]).

L'efficacia per gli endpoint della malattia è stata ridotta in una valutazione dell'impatto della popolazione delle donne che sono state vaccinate indipendentemente dallo stato dell'HPV basale (set di analisi completa). Nel set completo (FAS) l'efficacia non è stata dimostrata per i seguenti endpoint: prevenzione dell'AIS CIN 2/3 di HPV 16 e 18 o di carcinoma cervicale e prevenzione del condiloma correlato all'HPV 6 e 11. Non è stata dimostrata alcuna efficacia contro CIN 2/3 AIS o carcinoma cervicale nella popolazione generale indipendentemente dal tipo di HPV (Fas qualsiasi analisi di tipo).

Immunogenicità

Saggi per misurare la risposta immunitaria

Il titolo minimo anti-HPV che conferisce l'efficacia protettiva non è stato determinato.

Poiché ci sono stati pochi casi di malattia negli individui Naã¯ve (PCR negativo e sieronegativo) per vaccinare i tipi di HPV al basale nel gruppo che hanno ricevuto Gardasil, non è stato possibile stabilire livelli di anticorpi anti-HPV 11 Anti-HPV 11 e 18.

L'immunogenicità di Gardasil è stata valutata in ragazze e donne da 9951 a 45 anni (Gardasil n = 12634; controllo AAHS o placebo salino n = 11317) e 5417 ragazzi e uomini da 9 a 26 anni (Gardasil N = 3109; AAHS Control o Saline Placebo N = 2308).

I test immunologici specifici del tipo con standard specifici del tipo sono stati utilizzati per valutare l'immunogenicità a ciascun tipo di HPV del vaccino. Questi test hanno misurato gli anticorpi contro gli epitopi neutralizzanti per ciascun tipo di HPV. Le scale per questi test sono uniche per ciascun tipo di HPV; Pertanto, i confronti tra i tipi e con altri saggi non sono appropriati.

Risposta immunitaria a Gardasil

Le analisi di immunogenicità primarie sono state condotte in una popolazione di immunogenicità per-protocollo (PPI). Questa popolazione era composta da individui sieronegativi e negativi della PCR rispetto ai tipi di HPV rilevanti all'iscrizione, è rimasto HPV PCR negativo al tipo di HPV rilevante attraverso 1 mese postdose 3 (mese 7) ha ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni e non si è deviato dal protocollo di studio in modi che potrebbero interferire con gli effetti del vaccino.

Immunogenicità was measured by (1) the percentage of individuals who were seropositive for antibodies against the relevant vaccine HPV type and (2) the Geometric Mean Titer (GMT).

Negli studi clinici da ragazze e donne da 16 a 26 anni 99,8% 99,8% 99,8% e 99,4% che hanno ricevuto Gardasil è diventato rispettivamente Anti-HPV 6 Anti-HPV 11 Anti-HPV 16 e Anti-HPV 18 sieropositivi rispettivamente da 1 mese postdose 3 in tutte le fasce di età testate.

Negli studi clinici da donne da 27 a 45 anni 98,2% 97,9% 98,6% e 97,1% che hanno ricevuto Gardasil è diventato anti-HPV 6 Anti-HPV 11 Anti-HPV 16 e Anti-HPV 18 sieropositivi rispettivamente da 1 mese postdose 3 attraverso tutte le fasce di età testate.

Negli studi clinici da ragazzi e uomini da 16 a 26 anni 98,9% 99,2% 98,8% e 97,4% che hanno ricevuto Gardasil è diventato Anti-HPV 6 Anti-HPV 11 Anti-HPV 16 e Anti-HPV 18 sieropositivi rispettivamente da 1 mese postdose 3 attraverso tutte le fasce di età testate.

In tutte le popolazioni Anti-HPV 6 Anti-HPV 11 Anti-HPV 16 e Anti-HPV 18 GMT hanno raggiunto il picco al mese 7 (Tabella 18 e Tabella 19). I GMT sono diminuiti durante il mese 24 e quindi si sono stabilizzati fino al mese 36 a livelli al di sopra del basale. Le tabelle 20 e 21 mostrano la persistenza dei titoli medi geometrici CLIA anti-HPV per sesso e fascia d'età. La durata dell'immunità a seguito di un programma completo di immunizzazione con Gardasil non è stata stabilita.

Tabella 18: Riepilogo del mese 7 Titoli medi geometrici Anti-HPV CLIA nella popolazione PPI* di ragazze e donne

Tabella 19: Riepilogo del mese 7 Titoli medi geometrici Anti-HPV CLIA nella popolazione PPI* di ragazzi e uomini

Tabella 20: Persistenza di titoli medi geometrici Anti-HPV CLIA in ragazze e donne di 45 anni e 45 anni

Tabella 21: Persistenza di titoli medi geometrici Anti-HPV CLIA in ragazzi e uomini da 9 a 26 anni

Le tabelle 18 e 19 mostrano i dati sull'immunogenicità del mese 7 per ragazze, donne e ragazzi e uomini. Risposte anti-HPV 1 mese Postdose 3 tra le ragazze adolescenti da 9 a 15 anni non erano inferiori alle risposte anti-HPV in ragazze e donne da 16 a 26 anni nel database combinato di studi di immunogenicità per Gardasil. Risposte anti-HPV 1 mese Postdose 3 tra i ragazzi adolescenti da 9 a 15 anni erano non-inferiori alle risposte anti-HPV in ragazzi e uomini da 16 a 26 anni nello Studio 5.

Sulla base di questa immunogenicità che colpisce l'efficacia di Gardasil nelle ragazze e ragazzi adolescenti di 15 anni a 15 anni.

Risposta GMT alla variazione del regime di dosaggio in donne di età compresa tra 18 e 26 anni

Ragazze e donne valutate nella popolazione di studi clinici DPI hanno ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall'iscrizione. Un'analisi dei dati di risposta immunitaria suggerisce che la flessibilità di ± 1 mese per la dose 2 (ovvero il mese 1 al mese 3 nel regime di vaccinazione) e la flessibilità di ± 2 mesi per la dose 3 (cioè il mese 4 al mese 8 nel regime di vaccinazione) non influiscono sulle risposte immunitarie a Gardasil.

Durata della risposta immunitaria a Gardasil

La durata dell'immunità a seguito di un programma completo di immunizzazione con Gardasil non è stata stabilita. I GMT Anti-HPV di picco per tipi di HPV 6 11 16 e 18 si sono verificati al mese 7. GMT anti-HPV per tipi di HPV 6 11 16 e 18 erano simili tra le misurazioni al mese 24 e al mese 60 nello Studio 2.

Studi di follow-up a lungo termine

La protezione del Gardasil contro la malattia correlata all'HPV continua a essere studiata nel tempo in popolazioni tra cui adolescenti (ragazzi e ragazze) e donne che sono state iscritte agli studi di fase 3.

Persistenza dell'efficacia

Un'estensione dello studio 4 ha utilizzato i registri sanitari nazionali in Danimarca Islanda Norvegia e Svezia per monitorare i casi endpoint di HPV 6- 11-16 o 18 CIN (qualsiasi grado) AIS Cancer del cancro cervicale Vulvare o cancro vaginale tra 2650 ragazze e donne da 16 a 23 anni di età alle iscrizioni che sono state randomizzate alla vaccinazione con gardasil e di essere seguiti per essere seguiti per essere seguiti in studio. Un'analisi provvisoria della popolazione di efficacia per protocollo includeva 1902 soggetti che hanno completato la serie di vaccinazioni di Gardasil entro un anno erano naiche al tipo di HPV pertinente attraverso 1 mese postdose 3 non avevano violazioni del protocollo e avevano dati di follow-up disponibili. Il follow-up mediano dalla vaccinazione iniziale è stato di 6,7 anni con un intervallo da 2,8 a 8,4 anni. Non sono stati osservati casi di HPV 6-11-16 o 18 classificati (qualsiasi grado) Cancro cervicale del cancro cervicale o carcinoma vaginale su un totale di 5765 persone a rischio.

Un'estensione di uno studio di fase 3 (Studio 7) in cui 614 ragazze e 565 ragazzi da 9 a 15 anni sono stati randomizzati alla vaccinazione con Gardasil seguiti attivamente i soggetti per i casi endpoint di HPV 6-11-16-16-16-118 grasse di incantatura per il cancro al cancro a vageni. Un'analisi provvisoria della popolazione di efficacia per protocollo includeva 246 ragazze e 168 ragazzi che hanno completato la serie di vaccinazioni di Gardasil entro un anno erano sieronegative per il tipo di HPV rilevante all'inizio della serie di vaccinazioni e non avevano avviato attività sessuali prima di ricevere la terza dose di Gardasil. Il follow-up mediano dalla prima dose di vaccino è stato di 7,2 anni con un intervallo da 0,5 a 8,5 anni. Non sono stati osservati casi di infezione persistente di almeno 12 mesi di durata e nessun casi di HPV 6- 11-16 o 18 CIN (qualsiasi grado) AIS VIN VIN VIN CANCRO CERVAL CANCRO Vulvare o lesioni genitali a rischio su un totale di 1105 persone a rischio. Vi sono stati 4 casi di HPV 6- 11-16 o 18 infezioni persistenti correlate di almeno 6 mesi di durata di 3 mesi, inclusi 3 casi relativi all'HPV 16 e 1 caso relativo all'HPV 6, nessuno dei quali è persistito a una durata di 12 mesi.

Persistenza della risposta immunitaria

I rapporti provvisori dei due studi di estensione sopra descritti includevano analisi dei titoli anticorpi anti-HPV specifici del tipo a 9 anni postdose 1 per ragazze e donne da 16 a 23 anni all'iscrizione (intervallo da 1178 a 1331 soggetti con dati valutabili attraverso i tipi di HPV) e a 8 anni postdose 1 per i ragazzi e le ragazze da 9 a 15 anni all'età (range da 436 a 440 dati di valutazione) Tipi HPV). Anti-HPV 6 11 16 and 18 GMTs as measured by cLIA were decreased compared with corresponding values ​​at earlier time points but the proportions of seropositive subjects ranged from 88.4% to 94.4% for anti-HPV 6 from 89.1% to 95.5% for anti-HPV 11 from 96.8% to 99.1% for anti-HPV 16 and from 60.0% to 64.1% for anti-HPV 18.

Studi con Recombivax Hb [vaccino con epatite B (ricombinante)]

La sicurezza e l'immunogenicità della co-somministrazione di Gardasil con ricombivax HB [vaccino contro l'epatite B (ricombinante)] (le stesse iniezioni di visite in siti separati) sono state valutate in uno studio randomizzato a doppio cieco di 1871 donne di età compresa tra 16 e 24 anni. La distribuzione della gara di ragazze e donne nello studio clinico era la seguente: 61,6% bianco; 1,6% ispanico (bianco e nero); 23,8% altro; 11,9% nero; 0,8% asiatico; e 0,3% indiano americano.

I soggetti hanno ricevuto Gardasil e Recombivax Hb (n = 466) Gardasil e Recombivax HB Placebo abbinato a HB (n = 468) ricombivax HB e placebo abbinato a Placebo e al giorno di Gardasil (n = 467) o per tutto il mese. La serie di vaccinazioni.

La somministrazione concomitante di Gardasil con ricombivax Hb [vaccino contro l'epatite B (ricombinante)] non ha interferito con la risposta anticorpale a nessuno degli antigeni del vaccino quando Gardasil è stato somministrato in concomitanza con HB ricombivax o separatamente.

Studi con Menactra [meningococcico (gruppi A C Y e W-135) polisaccaride difterite tossoide coniugato con coniugazione tossoide] e Adacel [tossoide tetanico ridotto difterite tossoide e pertosse acellulare vaccino adsorbito (TDAP)]

La sicurezza e l'immunogenicità della co-somministrazione di Gardasil con Menactra [meningococcico (gruppi a c y e w-135) polisaccaridico difterite tossoide coniugati tossoide vaccino con il coniugazione del coniugazione (Testi di tetani) ridotti a una valutazione a una visita separata) a separato in iniezioni separate) ridotto di Diplyia Toxteria Toxteria Toxoide Studio controllato randomizzato con etichetta aperta su 1040 ragazzi e ragazze da 11 a 17 anni all'iscrizione. La distribuzione della gara dei soggetti nello studio clinico era la seguente: 77,7% bianco; 6,8% ispanico (bianco e nero); 1,4% multi-razziale; 12,3% nero; 1,2% asiatico; 0,2% indiano; e 0,4% indiano americano.

Un gruppo ha ricevuto Gardasil in un arto e sia Menactra che Adacel come iniezioni separate nell'arto opposto in concomitanza il giorno 1 (n = 517). Il secondo gruppo ha ricevuto la prima dose di Gardasil il giorno 1 in un arto, quindi Menactra e Adacel come iniezioni separate al mese 1 nell'arto opposto (n = 523). I soggetti di entrambi i gruppi di vaccinazione hanno ricevuto la seconda dose di Gardasil al mese 2 e la terza dose al mese 6. L'immunogenicità è stata valutata per tutti i vaccini a 1 mese dopo il completamento della serie di vaccinazioni (1 dose per Menactra e Adacel e 3 dosi per Gardasil).

Concomitante somministrazione di Gardasil con menactra [meningococcica (gruppi a c y e w-135) polisaccaride difterite tossico coniugata vaccino coniugata] e Adacel [tetano tossoide ridotto di difteri di difteri di pacco-astu il pacco di capesicce a zerotto di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di cavo di capesicce a causa di una risposta di vasca da astutesis a zerotto di cavo di cavo di cavo di cavo di cassacini. Dato in concomitanza con Menactra e Adacel o separatamente.

Informazioni sul paziente per Gardasil

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e PRECAUZIONI sezione.