Foyo

Descrizione per Fyarro

Il fyarro (particelle legate alla proteina Sirolimus per sospensione iniettabile) (legato all'albumina) è formulato Sirolimus come nanoparticelle legate all'albumina. L'ingrediente attivo di Fyarro è Sirolimus legato all'albumina che esiste nelle nanoparticelle in uno stato amorfo non cristallino.

Sirolimus è un bersaglio meccanicistico dell'inibitore della rapamicina chinasi (mTOR). Sirolimus è un latino macrociclico prodotto da Streptomyces hygroscopicus. Il nome chimico di Sirolimus è [3S [3r*[S*(1r*3S*4S*)) 6S*7e9S*10S*12S*14R*15E17E19E21R*23R*26S*27S*3 4AR*]] â910121314212222324252627323333434a-hexadecahydro-927-diidrossi 3- [2- (4-idrossi-3âmetossiciclohexil) -1-metiletil] -1021-dimetossi-6812142026-esametil-2327-epoxy-3Hâpyrido [21-C] [14] Oxaazacyclohentriacontine-151111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111vigviggo monvigvigvigvigogo monvigvigvigvigogo monvigvigvigvigogo monvigvigvigvigogo monvigvigvigvigogo monandovigando monandovigndogoando monando monando monando monando monando monando monando monando monando monandoa nel 3h6h 6H). La sua formula empirica è C ₅₁ H ₇₉ NO ₁₃ e il peso molecolare è 914.2. La formula strutturale di Sirolimus è illustrata come segue:

Sirolimus è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco ed è insolubile in acqua ma liberamente solubile in acetone di alcol benzilico e acetonitrile.

Il fyarro è fornito come polvere liofilizzata da bianco a giallo sterile per la ricostituzione con 20 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP prima dell'infusione endovenosa. Ogni fiala monodose contiene 100 mg di sirolimus (legata all'albumina umana) e circa 850 mg di albumina umana (contenente caprylato di sodio e acetiltryptofanate di sodio). Ogni millilitro (ml) di sospensione ricostituita contiene 5 mg di sirolimus formulato come particelle legate all'albumina.

Usi per Fyarro

Fyarro ™ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con tumore a cellule epitelioidi epitelioidi perivascolari non resecabili o metastatiche localmente avanzate (PECOMA).

Dosaggio per fyarro

Dosaggio consigliato

Il dosaggio raccomandato di Fyarro è di 100 mg/m ² somministrato come infusione endovenosa per 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Modifica del dosaggio per reazioni avverse

La tabella 1 elenca le riduzioni della dose raccomandata di Fyarro per reazioni avverse.

Tabella 1. Riduzioni dose consigliate di fyarro per reazioni avverse.

La tabella 2 elenca le modifiche del dosaggio consigliate di Fyarro per reazioni avverse.

Tabella 2. Modifiche di dosaggio fyarro consigliate per reazioni avverse

Modifiche al dosaggio For Concomitant Use With CYP3A4 And/Or P-gp Inhibitors And Inducers

Ridurre il dosaggio di Fyarro a 56 mg/m ² Se usato in concomitanza con un inibitore del citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) moderato o debole. Evita l'uso concomitante con farmaci che sono forti inibitori e induttori e induttori di glicoproteina P (P-gp) e con succo di pompelmo e pompelmo [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione epatica

La modifica del dosaggio raccomandata di Fyarro in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è descritta nella Tabella 3 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ]. Closely monitor patients with hepatic impairment for increased toxicity. Avoid use in patients with severe hepatic impairment [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tabella 3. Dosaggio di fyarro raccomandato in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata

Preparazione e amministrazione

Fyarro è un farmaco pericoloso. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili. ¹

Il fyarro viene fornito come una polvere liofilizzata sterile per la ricostituzione prima dell'uso. Leggi intere istruzioni di preparazione prima della ricostituzione.

Preparazione

1. Ricostituire asetticamente ogni fiala iniettando 20 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP.
2. Iniettare lentamente i 20 ml di iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP per un minimo di 1 minuto usando la siringa sterile per dirigere il flusso di soluzione sulla parete interna della fiala.
3. Non iniettare l'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP direttamente sulla polvere liofilizzata che ha un aspetto simile a una torta in quanto ciò comporterà schiuma.
4. Una volta completata l'iniezione, consentire alla fiala di sedersi per un minimo di 5 minuti per garantire una corretta bagnatura della polvere liofilizzata.
5. Girare delicatamente e/o invertire lentamente la fiala per almeno 2 minuti fino a quando non si verifica la completa dissoluzione di qualsiasi polvere. Evita di scuotere la fiala per impedire la generazione di schiuma.
6. Se si verifica schiuma o clumping, consentire la sospensione per almeno 15 minuti fino a quando la schiuma non si attenua.
   • Se la schiuma o il clumping sono presenti dopo un'ora non utilizzare la sospensione ricostituita.
   • Ogni ml della formulazione ricostituita conterrà 5 mg di Sirolimus.
   • La sospensione ricostituita dovrebbe essere lattiginosa e omogenea senza particolati visibili.
   • Se sono visibili i particolati o il sedimentazione, la fiala deve essere nuovamente invertita delicatamente per garantire una completa risospensione prima dell'uso. Scartare la sospensione ricostituita se si osservano precipitati. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata.
7. Trasferire il volume del fyarro richiesto per la dose calcolata in un PVC sterile vuoto o una borsa di infusione di poliolefina per la somministrazione senza ulteriore diluizione.

L'uso di dispositivi medici contenenti olio di silicone come lubrificante (ad esempio siringhe e sacchi endovenosi) per ricostituire e somministrare il fyarro può comportare la formazione di fili proteinacei.

Ispezionare visivamente la sospensione fyarro ricostituita nella borsa per infusione prima della somministrazione. Scartare la sospensione ricostituita se si osservano i fili proteinacei o lo scolorimento del particolato.

Amministrazione

Somministrare la sospensione Fyarro ricostituita per via endovenosa per emergere per oltre 30 minuti.

Stabilità

Le fiale non aperte di fyarro sono stabili fino alla data indicata sulla confezione se conservate da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) nel pacchetto originale. Né il congelamento né lo scongelamento influisce negativamente sulla stabilità del prodotto.

Stabilità Of Reconstituted Suspension In The Vial

Il fyarro ricostituito nella fiala deve essere utilizzato immediatamente ma può essere refrigerato da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) per un massimo di 6 ore immagazzinato nel cartone originale per proteggerlo dalla luce. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata.

Stabilità Of Reconstituted Suspension In The Infusion Bag

La sospensione per l'infusione quando preparata come raccomandato in una sacca di infusione deve essere usata immediatamente ma può essere refrigerata da 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F) e protetta dalla luce per un massimo di 9 ore.

Il tempo di conservazione refrigerato combinato massimo totale del fyarro ricostituito nella fiala e nella borsa per infusione è di 15 ore. Questo può essere seguito dallo stoccaggio nella sacca di infusione a temperatura ambiente (circa 25 ° C) e condizioni di illuminazione per un massimo di 4 ore. Scartare qualsiasi porzione inutilizzata.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Per la sospensione iniettabile: polvere liofilizzata da bianco a giallo sterile contenente 100 mg di sirolimus formulati come particelle legate all'albumina in fiala monodose per la ricostituzione.

Archiviazione e maneggevolezza

Foyo (Le particelle legate alla proteina Sirolimus per sospensione iniettabile) (legata all'albumina) sono una polvere liofilizzata da bianco a gialla sterile fornita come:

Ndc 80803-153-50 100 mg di Sirolimus in una fiala monodose. Ogni cartone contiene 1 fiala.

Conservare le fiale nei cartoni originali da 2 ° a 8 ° C [temperatura refrigerata USP] (da 36 ° a 46 ° F).

Conserva nel pacchetto originale per proteggere dalla luce.

Fyarro è un farmaco pericoloso. Seguire le procedure di gestione e smaltimento speciali applicabili. ¹

Riferimenti

1. Droghe pericolose OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html.

Prodotto per Aadi Bioscience Inc. Pacific Palisades CA 90272. Revisionato: dicembre 2021.

Effetti collaterali for Fyarro

Le seguenti reazioni avverse sono state associate al fyarro negli studi clinici e sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

• Stomatite [Vedere Avvertimenti e precauzioniS ]
• Mielosoppressione [vedi Avvertimenti e precauzioniS ]
• Infezioni [Vedere Avvertimenti e precauzioniS ]
• Iponokalemia [Vedere Avvertimenti e precauzioniS ]
• Iperglicemia [Vedere Avvertimenti e precauzioniS ]
• Pneumonite polmonare interstiziale (ILD) / non infettiva [vedi Avvertimenti e precauzioniS ]
• Emorragia [vedi Avvertimenti e precauzioniS ]
• Ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioniS ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La sicurezza di Fyarro è stata valutata in uno studio a braccio singolo (AMPECT). Trentaquattro pazienti hanno ricevuto fyarro 100 mg/m ² Nei giorni 1 e 8 di cicli di 21 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile [vedi Studi clinici ]. Among the 34 patients who received Foyo 16 (47%) were exposed for 6 months or longer E 7 (21%) were exposed for greater than 1 year.

L'età media dei pazienti che ha ricevuto il fyarro era di 59,5 anni (intervallo da 27 a 78 anni) l'82%erano femmine e lo stato di prestazione del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) era 0 (76%) o 1 (24%). La razza era bianca 71% bianca 9% nera 9% asiatica 3% Hawaiian/Pacific Islander e 9% Altro/non riportato. L'etnia era dell'82% non ispanico o latino 15% ispanico o latino e il 3% non è stato riportato.

Reazioni avverse gravi si sono verificate in 14 (41%) pazienti che hanno ricevuto Fyarro. Reazioni avverse gravi in> 5%di pazienti tra cui 4 (12%) pazienti con infezione e 2 (6%) pazienti con disidratazione del dolore addominale e emorragia gastrointestinale superiore. Le reazioni avverse fatali si sono verificate in 1 (NULL,9%) paziente che ha ricevuto fyarro e ha subito un'emorragia gastrointestinale superiore.

L'interruzione permanente del fyarro a causa di una reazione avversa si è verificata in 3 (9%) pazienti. Le reazioni avverse che hanno provocato l'interruzione permanente del fyarro includevano anemia di polmonite e cistite non infettiva.

Le interruzioni del dosaggio di Fyarro a causa di una reazione avversa si sono verificate in 22 (65%) pazienti. Le reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione del dosaggio in> 5%dei pazienti includevano stomatite in 6 (18%) pazienti con polmonite in 5 (15%) pazienti con anemia in 3 (9%) pazienti e dermatite da disidratazione acneiforme e trombocitopenia in 2 (6%) pazienti ciascuno.

Ciò che è Omnicef ​​usato per trattare

Le riduzioni della dose di Fyarro a causa di una reazione avversa si sono verificate in 12 (35%) pazienti. Le reazioni avverse che richiedevano riduzioni della dose in> 5% dei pazienti includevano stomatite e polmonite in 3 (9%) pazienti ciascuno.

Le reazioni avverse più comuni (≥30%) sono state la stomatite in 27 (79%) pazienti affaticamento ed eruzione cutanea in 23 (68%) pazienti ogni infezione in 20 (59%) pazienti nausea ed edema in 17 (50%) pazienti ogni diarrea muscoloscheletrica e riduzione del dolore e del vomicola della diarrea e del vomcolosa e del vomicola e della diarrea e del VAMICO) Dysgeusia in 11 (32%) pazienti ciascuno. Le anomalie di laboratorio di grado 3 a 4 più comuni (≥6%) sono state ridotte i linfociti in 7 (21%) pazienti hanno aumentato il glucosio e ridotto di potassio in 4 (12%) pazienti hanno ridotto il fosfato in 3 (9%) pazienti e hanno ridotto l'emoglobina e l'aumento della lipasi in 2 (6%) pazienti ciascuno.

La tabella 4 riassume le reazioni avverse in ambito.

Tabella 4. Reazioni avverse ≥10% nei pazienti con pecoma che hanno ricevuto il fyarro in cui

La tabella 5 riassume le anomalie di laboratorio in merito.

Tabella 5. Anomalie di laboratorio ≥10% che peggiorano dal basale nei pazienti con pecoma che hanno ricevuto il fyarro in carcere

Reazioni avverse clinicamente rilevanti che si verificano in <10% of patients included enteritis edema pancytopenia acute kidney injury E acute coronary syndrome.

Interazioni farmacologiche for Fyarro

Effetti di altri farmaci sul fyarro

Inibitori o induttori di CYP3A4 e/o P-GP

Gli inibitori del CYP3A4 e/o del P-GP possono aumentare le concentrazioni di sirolimus che possono aumentare il rischio di reazioni avverse fyarro. Gli induttori di CYP3A4 e/o P-gp possono ridurre le concentrazioni di sirolimus che possono ridurre l'efficacia fyarro.

• Forti inibitori o induttori o induttori di CYP3A4 e/o P-GP: evitare l'uso concomitante di fyarro con forti inibitori del CYP3A4 e/o P-GP o forti induttori CYP3A4 e/o P-GP [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].
• Succo di pompelmo o pompelmo: evitare l'uso concomitante di fyarro con succo di pompelmo o pompelmo.
• Inibitori del CYP3A4 moderati o deboli: ridurre il dosaggio di fyarro se usato in concomitanza con un inibitore del CYP3A4 moderato o debole [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].
• Induttori del CYP3A4 moderati o deboli: l'uso di Fyarro può comportare una ridotta efficacia.

Avvertimenti per Fyarro

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Fyarro

Stomatite

Stomatite including mouth ulcers E oral mucositis occurred in 79% of patients treated with Foyo including 18% Grado 3. Stomatite was most often first reported within 8 weeks of treatment. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [Vedere Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Mielosoppressione

Foyo can cause myelosuppression including anemia thrombocytopenia E neutropenia. Anemia occurred in 68% of patients; 6% were Grado 3. Trombocitopenia E neutropenia occurred in 35% of patients each.

Ottenere la conta del sangue al basale e ogni 2 mesi per il primo anno di trattamento e ogni 3 mesi in seguito o più frequentemente se indicato clinicamente. Sulla base della gravità della trattenuta di reazione avversa riprendere a una dose ridotta o interrompere permanentemente il fyarro [vedi Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Infezioni

Foyo can cause infections. Infezioni such as urinary tract infections (UTI) upper respiratory tract infections E sinusitis occurred in 59% of patients. Grado 3 infections occurred in 12% of patients including a single case each of a UTI pneumonia skin E abdominal infections. Monitor patients for infections including opportunistic infections. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [Vedere Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Iponokalemia

Foyo can cause hypokalemia. Iponokalemia occurred in 44% of patients including 12% Grado 3 events. Monitor potassio levels prior to starting Foyo E implement potassio supplementation as medically indicated. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [Vedere Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Iperglicemia

Foyo can cause hyperglycemia. Iperglicemia occurred in 12% of patients treated with Foyo all of which were Grado 3 events. Monitor fasting serum glucose prior to starting Foyo. During treatment monitor serum glucose every 3 months in non-diabetic patients or as clinically indicated. Monitor serum glucose more frequently in diabetic patients. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [Vedere Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ].

Disegno polmonare interstiziale / polmonite non infettiva

Foyo can cause interstitial lung disease (ILD) / non-infectious pneumonitis. ILD / non-infectious pneumonitis occurred in 18% of patients treated with Foyo of which all were Grades 1 or 2. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Emorragia

Foyo can cause serious E sometimes fatal hemorrhage. Emorragia occurred in 24% of patients treated with Foyo including Grado 3 E Grade 5 events in 2.9% of patients each [Vedere Reazioni avverse ]. Monitor patients for signs E symptoms of hemorrhage. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni di ipersensibilità

Foyo can cause hypersensitivity reactions [Vedere Controindicazioni ].

• Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, tra cui la dermatite esfoliativa dell'angilattico anafilattico e la vasculite da ipersensibilità con la somministrazione della formulazione orale di Sirolimus.
• Le reazioni di ipersensibilità, incluso l'anafilassi, sono state osservate con la somministrazione di albumina umana.

Monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi delle reazioni di infusione durante e seguendo ogni infusione di fyarro in un ambiente in cui sono disponibili farmaci e attrezzature per la rianimazione cardiopolmonare. Monitorare i pazienti per almeno 2 ore dopo la prima infusione e come clinicamente necessario per ogni infusione successiva.

Ridurre l'infusione di interruzione del tasso o interrompere permanentemente Fyarro in base alla gravità e istituire un'adeguata gestione medica secondo necessità.

Tossicità dell'embrione-fetale

Basato su studi sugli animali e meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ] Il fyarro può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Negli studi sugli animali L'obiettivo meccanicistico degli inibitori della rapamicina chinasi (mTOR) ha causato tossicità embrione-fetale quando somministrato durante il periodo di organogenesi alle esposizioni materne che erano uguali o inferiori alle esposizioni umane alla dose iniziale più bassa raccomandata. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto. Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo di evitare di rimanere incinta e di usare una contraccezione efficace durante l'utilizzo di fyarro e per 12 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità maschile

Azoospermia o oligospermia può essere osservata nei pazienti trattati con fyarro [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Tossicologia non clinica ]. Foyo is an anti-proliferative drug E affects rapidly dividing cells such as germ cells.

Immunizzazioni e rischi associati ai vaccini vivi

Non sono stati condotti studi in combinazione con l'immunizzazione con Fyarro. L'immunizzazione durante il trattamento fyarro può essere inefficace. Aggiorna le immunizzazioni secondo le linee guida per l'immunizzazione prima di iniziare Fyarro, se possibile. L'immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata durante il trattamento ed evitare uno stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi durante il Fyarro. L'intervallo tra vaccinazioni vive e l'inizio di Fyarro dovrebbe essere conforme alle attuali linee guida per la vaccinazione per i pazienti su terapie immunosoppressive.

Rischio di trasmissione di agenti infettivi con albumina umana

Foyo contains human albumin a derivative of human blood. Human albumin carries only a remote risk of transmission of viral diseases because of effective donor screening E product manufacturing processes. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been associated with albumin.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o studi sulla fertilità con Fyarro.

Studi di cancerogenicità sono stati condotti su topi e ratti con una formulazione orale di Sirolimus. In uno studio di topo femmina di 86 settimane c'è stato un aumento statisticamente significativo del linfoma maligno a tutti i livelli di dose rispetto ai controlli. In un secondo studio di topo epatocellulare adenoma e carcinoma nei maschi sono stati considerati correlati a Sirolimus. In uno studio di ratto di 104 settimane non ci sono stati risultati significativi.

Sirolimus non era genotossico in un in vitro Test di mutazione inversa batterica di un test di aberrazione cromosomica a cellule ovari cinesi di un test di mutazione a cellula di linfoma di topo o un test di mutazione in avanti o un in vivo Tosaggio del micronucleo del topo.

Quando i ratti femmine sono stati trattati da Gavage con una formulazione orale di Sirolimus e accoppiati a maschi non trattati, la fertilità femminile è stata ridotta a 0,5 mg/kg a causa della riduzione dell'impianto. Inoltre, sono stati osservati un peso ridotto di ovaio e utero. La fertilità del ratto noael per femmina era di 0,1 mg/kg.

Quando i ratti maschi sono stati trattati da Gavage con una formulazione orale di Sirolimus e accoppiati a femmine non trattate, la fertilità maschile è stata ridotta a 2 mg/kg. Sono stati osservati atrofia dei testicoli epididimidi di tubuli seminiferi prostatici e una riduzione dei conteggi degli spermatozoi. La fertilità del ratto noel per maschi era 0,5 mg/kg.

La degenerazione tubulare testicolare è stata osservata anche in uno studio endovenoso di 4 settimane su Sirolimus nelle scimmie a 0,1 mg/kg.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Basato su studi sugli animali e il meccanismo d'azione, il fyarro può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta [vedi Farmacologia clinica ]. Although there are no data on the use of Foyo in pregnant women there are limited data on the use of sirolimus during pregnancy. In animal studies oral sirolimus was embryo/fetotoxic in rats [Vedere Dati ] a dosi sub-terapeutiche. Consiglia alle donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Studi riproduttivi sugli animali non sono stati condotti con Fyarro. Studi con una formulazione orale di Sirolimus hanno dimostrato che attraversa la placenta ed è tossico per il concetto.

Negli studi sullo sviluppo dell'embrione-Fetale di ratto, i ratti in gravidanza sono stati somministrati una formulazione orale di Sirolimus durante il periodo di organogenesi (Giorno gestazionale 6-15). Sirolimus ha prodotto la letalità embrione-fetale a 0,5 mg/kg e un peso fetale ridotto a 1 mg/kg. Il livello di effetto avverso NO osservato (NOAEL) per la tossicità fetale nei ratti era di 0,1 mg/kg. La tossicità materna (perdita di peso) è stata osservata a 2 mg/kg. Il NOAEL per la tossicità materna era di 1 mg/kg.

Negli studi di sviluppo dell'embrione di coniglio con conigli, i conni in gravidanza sono stati somministrati una formulazione orale di Sirolimus durante il periodo di organogenesi (Giorno gestazionale 6-18). Non ci sono stati effetti sullo sviluppo dell'embrione-fetale a dosi fino a 0,05 mg/kg; Tuttavia, a dosi di 0,05 mg/kg e al di sopra della capacità di sostenere una gravidanza è stata compromessa (cioè l'aborto embrione-fetica o il riassorbimento precoce). La tossicità materna (ridotta peso corporeo) è stata osservata a 0,05 mg/kg. Il NOAEL per la tossicità materna era di 0,025 mg/kg.

In uno studio di sviluppo pre e post natale nei ratti, le femmine incinte sono state dosate con una formazione orale di Sirolimus durante la gestazione e l'allattamento (Giorno gestazionale 6 fino al Giorno dell'allattamento 20). Una maggiore incidenza di cuccioli morti si è verificata a 0,5 mg/kg con conseguente riduzione delle dimensioni della lettiera del vivo. A 0,1 mg/kg non ci sono stati effetti negativi sulla prole. Sirolimus non ha causato tossicità materna né ha influenzato i parametri di sviluppo nella prole sopravvissuta (ad esempio l'apprendimento dell'attività motoria di sviluppo morfologico o la valutazione della fertilità) a 0,5 mg/kg della dose orale più alta testata.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di fyarro nel latte umano o sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte.

Non è noto se Sirolimus sia presente nel latte umano. Non ci sono dati sui suoi effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I profili farmacocinetici e di sicurezza di Sirolimus nei neonati non sono noti. Sirolimus è presente nel latte di ratti in allattamento. Vi è potenziale per gravi effetti avversi da Sirolimus nei neonati allattati a base di meccanismo d'azione [vedi Farmacologia clinica ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Foyo advise women not to breastfeed during treatment with Foyo E for 2 weeks after the last dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Foyo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Vedere Avvertimenti e precauzioniS E Gravidanza ].

Gravidanza Testing

Verificare lo stato di gravidanza delle femmine di potenziale riproduttivo prima di iniziare il fyarro.

Contraccezione

Femmine

Consiglio alle femmine del potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Fyarro e per 12 settimane dopo l'ultima dose.

Maschi

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Fyarro e per 12 settimane dopo l'ultima dose.

Infertilità

Sebbene non ci siano dati sull'impatto del fyarro sulla fertilità in base ai risultati clinici disponibili con formulazione orale di sirolimus e risultati negli animali che la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con fyarro [vedi Avvertimenti e precauzioniS E Tossicologia non clinica ]. Ovarian cysts E menstrual disorders (including amenorrhea E menorrhagia) have been reported in females with the use of oral formulation of sirolimus. Azoospermia has been reported in males with the use of oral formulation sirolimus E has been reversible upon discontinuation in most cases.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia del fyarro nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Dei 34 pazienti trattati con Fyarro il 44% avevano 65 anni e più di età e il 6% avevano 75 anni e più. Studi clinici di Fyarro non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Compromissione epatica

Foyo is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. Reduce Foyo dosage in patients with mild or moderate hepatic impairment [Vedere Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Fyarro

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Fyarro

Foyo is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to sirolimus other rapamycin derivatives or albumin [Vedere Avvertimenti e precauzioniS ].

Farmacologia clinica for Fyarro

Meccanismo d'azione

Sirolimus in Fyarro è un inibitore del bersaglio meccanicistico della rapamicina chinasi (mTOR precedentemente noto come bersaglio dei mammiferi della rapamicina). mTOR Una serina threonina chinasi è a valle della via PI3K/Akt controlla i processi cellulari chiave come la crescita della sopravvivenza cellulare e la proliferazione ed è comunemente disregolato in diversi tumori umani. Nelle cellule Sirolimus si lega all'immunofilina FK legante la proteina-12 (FKBP-12) per generare un complesso immunosoppressivo. Il complesso Sirolimus-FKBP-12 si lega e inibisce l'attivazione del bersaglio meccanicistico del complesso 1 della rapamicina 1 (mTORC1). È stato dimostrato che l'inibizione di mTOR da parte di Sirolimus riduce l'angiogenesi della proliferazione cellulare e l'assorbimento del glucosio in vitro E in vivo studi. In uno studio non clinico nei topi atimici con xenotrapianti tumorali umani, la somministrazione endovenosa di Fyarro ha comportato un maggiore accumulo tumorale dell'inibizione di Sirolimus di un bersaglio mTOR nell'inibizione della crescita tumorale e del tumore rispetto alla somministrazione di una formulazione orale di Sirolimus alla stessa dose totale settimanale.

Farmacodinamica

La relazione di esposizione di Sirolimus non è stata pienamente caratterizzata.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di Fyarro sull'intervallo QTC non è stato adeguatamente caratterizzato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di Fyarro al dosaggio raccomandato la media stimata (% CV) CMAX e AUC0-INF di Sirolimus in pazienti con tumori solidi avanzati erano rispettivamente 2590 ng/mL (30% CV) e 22100 ng · H/mL (50% CV).

Distribuzione

Il legame proteico di Sirolimus è> 99% principalmente all'albumina sierica in vitro .

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione di Sirolimus è di circa 59 ore (41% CV).

Metabolismo

sali di anfetamina ER 30 mg tappo

Sirolimus è metabolizzato dal CYP3A4.

Escrezione

A seguito di una singola dose orale di Sirolimus radiomarcata ai soggetti umani il 91% e il 2% della radioattività è stato recuperato rispettivamente nelle feci e nelle urine.

Popolazioni specifiche

Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Sirolimus in base all'età (da 18 a 78 anni) di compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min). L'effetto della razza grave compromissione renale e la compromissione epatica sulla farmacocinetica di Sirolimus non è noto.

Studi sull'interazione farmacologica

Non sono stati condotti studi che valutano il potenziale di interazione farmacologica di Fyarro.

Sirolimus è un substrato sia per CYP3A4 che per P-GP.

Studi clinici

Tumore a cellule epitelioidi perivascolari (Pecoma)

L'efficacia di Fyarro è stata valutata in AMPECT (NCT02494570) uno studio clinico a singolo braccio multicentrico in 31 pazienti con pecoma maligna non resecabile o metastatico localmente avanzato. I pazienti dovevano avere una malattia misurabile alla diagnosi basale confermata centralmente mediante patologia del pecoma maligno e del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) sullo stato di prestazione (PS) di 0 o 1. Sono stati esclusi i pazienti con linfangoleiomiomatosi e un trattamento precedente con un inibitore mTOR. I pazienti hanno ricevuto fyarro alla dose di 100 mg/m ² Nei giorni 1 e 8 di cicli di 21 giorni fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

La popolazione di efficacia di 31 pazienti aveva le seguenti caratteristiche demografiche: età media di 60 anni (intervallo da 34 a 78) 81% femmine 74% bianco 10% nero e 81% ECOG PS di 0. Cinque (16%) pazienti avevano una malattia localmente avanzata e 26 (84%) avevano una malattia metastatica. Il novantaquattro per cento dei pazienti ha subito un intervento chirurgico precedente il19% aveva una radioterapia precedente e il 13% aveva una terapia sistemica precedente. Le principali misure di esito di efficacia sono state il tasso di risposta complessivo (ORR) e la durata della risposta (DOR) come valutato da una revisione centrale indipendente (BICR) in cieco utilizzando Recist V.1.1.

I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 6.

La tabella 6. Efficacia si traduce in benessere

Informazioni sul paziente per Fyarro

Stomatite

Consiglia ai pazienti del rischio di stomatite [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Mielosoppressione

Consiglia ai pazienti del rischio di mielosoppressione e della necessità di monitorare periodicamente la conta emocratta durante la terapia [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Infezioni

Consiglia ai pazienti di essere più suscettibili alle infezioni e che dovrebbero segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi di infezione al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Iponokalemia

Consiglia ai pazienti del rischio di iponokalemia e alla necessità di monitorare periodicamente il potassio durante la terapia [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Iperglicemia

Consiglia ai pazienti del rischio di iperglicemia e alla necessità di monitorare periodicamente il glucosio durante la terapia [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Disegno polmonare interstiziale / polmonite non infettiva

Consiglia ai pazienti del rischio di sviluppare polmonite non infettiva e di segnalare immediatamente qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi respiratori al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Emorragia

Consiglia ai pazienti del rischio di emorragia. Istruire i pazienti a segnalare segni di sanguinamento e di cercare immediatamente cure mediche per segni o sintomi di sanguinamento grave [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Reazioni di ipersensibilità

Consiglia ai pazienti il ​​rischio di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative e per contattare prontamente il proprio operatore sanitario o cercare cure di emergenza per i segni di reazione di ipersensibilità, incluso il prurito di ormeggi che difficoltà a respirare o deglutire il dolore al torace o le vertigini [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioniS ].

Tossicità dell'embrione-fetale

Consiglia alle femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio per un feto e per informare il loro operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta [vedi Avvertimenti e precauzioniS ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment E for 12 weeks after the last dose [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 12 settimane dopo l'ultima dose [vedi Avvertimenti e precauzioniS E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infertilità

Consigliano maschi e femmine del potenziale riproduttivo del potenziale rischio di fertilità compromessa [vedi Avvertimenti e precauzioniS E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Immunizzazioni

Consiglia ai pazienti che le vaccinazioni possono essere meno efficaci durante il trattamento con Fyarro. Consiglia ai pazienti di evitare l'uso di vaccini vivi e uno stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi mentre su Fyarro [vedi Avvertimenti e precauzioniS ].

Lattazione

Consiglia alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con Fyarro e per 2 settimane dopo l'ultima dose [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Interazioni farmacologiche

Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario su tutti i farmaci concomitanti tra cui medicina da prescrizione su vitamine e prodotti a base di erbe [vedi Interazioni farmacologiche ]. Inform patients to avoid grapefruit E grapefruit juice while taking Foyo.

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