Atti

AVVERTIMENTO

Insufficienza cardiaca congestizia

• I tiazolidinedioni tra cui actos causano o esacerbano il cuore congestizio in alcuni pazienti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Dopo l'inizio degli actos e dopo la dose aumenta attentamente i pazienti per segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio dispnea e/o edema ad aumento di peso rapido eccessivo). Se l'insufficienza cardiaca si sviluppa, deve essere gestita in base agli attuali standard di assistenza e all'interruzione o alla riduzione della dose di ACTOS.
• Actos non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
• L'iniziazione di actos in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV Classe III o IV Classe III o IV di NYHA) o IV è controindicata [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Descrizione per Actos

Le compresse di actos sono un tiazolidinedeone e un agonista per il recettore attivato dal proliferatore perossisoma (PPAR) gamma che contiene un farmaco antidiabetico orale: pioglitazone.

Pioglitazone [(±) -5-[[4- [2- (5-etil-2-piridinil) etossi] fenil] metil] -24-] tiazolidinedione monoidrocloruro contiene un carbonio asimmetrico e il composto viene sintetizzato e usato come la miscela racemica. I due enantiomeri di Pioglitazone interconvertono in vivo . Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La formula strutturale è come mostrata:

Il pioglitazone cloridrato è una polvere cristallina bianca inodore che ha una formula molecolare di c ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCl e un peso molecolare di 392,90 Dalton. È solubile in Nn dimetilformamide leggermente solubile in etanolo anidro molto leggermente solubile in acetone e acetonitrile praticamente insolubile in acqua e insolubile in etere.

Actos è disponibile come compressa per la somministrazione orale contenente 15 mg 30 mg o 45 mg di pioglitazone (come base) formulato con i seguenti eccipienti: lattosio monoidrato NF idrossipropilcellulosa NF NF carbossimetilcellulosio NF e NF.

Usi per gli actos

Terapia di monoterapia e combinazione

Actos è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 in più contesti clinici [vedi Studi clinici ].

Importanti limiti di utilizzo

Actos esercita il suo effetto antiiperglicemico solo in presenza di insulina endogena. Gli actos non devono essere utilizzati per trattare il diabete di tipo 1 o la chetoacidosi diabetica in quanto non sarebbe efficace in queste impostazioni.

Utilizzare cautela nei pazienti con malattia epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dosaggio per actos

Raccomandazioni per tutti i pazienti

Gli actos dovrebbero essere presi una volta al giorno e possono essere presi senza riguardo ai pasti.

La dose di partenza raccomandata per i pazienti senza insufficienza cardiaca congestizia è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno.

La dose di partenza raccomandata per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (NYHA Classe I o II) è di 15 mg una volta al giorno.

La dose può essere titolata con incrementi di 15 mg fino a un massimo di 45 mg una volta al giorno in base alla risposta glicemica come determinato da HbA1c.

Dopo l'inizio degli ATTO o con l'aumento della dose, monitora attentamente i pazienti per le reazioni avverse relative alla ritenzione fluida come edema dell'aumento di peso e segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I test epatici (alanina sierica e aminotransferasi alcaline fosfatasi e bilirubina totale) dovrebbero essere ottenuti prima di iniziare gli actos. Il monitoraggio periodico di routine dei test epatici durante il trattamento con ACTOS non è raccomandato nei pazienti senza malattia epatica. I pazienti che hanno anomalie di test epatiche prima dell'inizio di actos o che si sono trovati test epatici anormali durante l'assunzione di actos dovrebbero essere gestiti come descritto in avvisi e precauzioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Uso concomitante con un secretagogo di insulina o insulina

Se si verifica l'ipoglicemia in un actos co-somministrato nel paziente e un secretagogo dell'insulina (ad esempio sulfonilurea), la dose del secretagogo dell'insulina dovrebbe essere ridotta.

Se si verifica l'ipoglicemia in ACTOS co-somministrati nel paziente e l'insulina, la dose di insulina dovrebbe essere ridotta dal 10% al 25%. Ulteriori aggiustamenti alla dose di insulina dovrebbero essere individualizzati in base alla risposta glicemica.

Uso concomitante con forti inibitori del CYP2C8

La co-somministrazione di actos e gemfibrozil Un forte inibitore del CYP2C8 aumenta l'esposizione al pioglitazone di circa 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di actos è di 15 mg al giorno se utilizzata in combinazione con gemfibrozil o altri forti inibitori del CYP2C8 [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

La compressa rotonda contiene pioglitazone come segue:

• 15 mg: debossato da bianco a bianco off-bianco con actos da una parte e 15 dall'altra
• 30 mg: debossato da bianco a bianco off-bianco con actos da una parte e 30 dall'altra
• 45 mg: da bianco a bianco off-bianco con actos da un lato e 45 dall'altro

Archiviazione e maneggevolezza

Atti è disponibile in compresse da 15 mg 30 mg e 45 mg come segue:

Tablet da 15 mg : Tablet da bianco a bianco off-bianco convesso convesso con actos su un lato e 15 dall'altro disponibile in:

Ndc 64764-151-04
Ndc 64764-151-05
Ndc 64764-151-06

Tablet da 30 mg : Tablet da bianco a bianco fuori bianca piatta senza punteggio con actos su un lato e 30 dall'altro disponibile in:

Ndc 64764-301-14
Ndc 64764-301-15
Ndc 64764-301-16

Compresse da 45 mg : Tablet da bianco a bianco fuori bianco e round piatto con actos su un lato e 45 dall'altro disponibile in:

Ndc 64764-451-24
Ndc 64764-451-25
Ndc 64764-451-26

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Mantieni il contenitore strettamente chiuso e proteggi dall'umidità leggera e dall'umidità.

Distribuito da: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Deerfield IL 60015. Revisionato: dicembre 2017

Effetti collaterali for Actos

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

Cosa è usato Celexa per l'ansia

• Insufficienza cardiaca congestizia [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Edema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Fratture [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con actos in studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati, inclusi 2605 pazienti con diabete di tipo 2 e malattie macrovascolari trattate con actos nello studio clinico proattivo. In questi studi di oltre 6000 pazienti sono stati trattati con ACTO per sei mesi o più oltre 4500 pazienti sono stati trattati con ACTO per un anno o più e oltre 3000 pazienti sono stati trattati con ACTO per almeno due anni.

In sei studi in monoterapia da 16 a 26 settimane controllati con placebo e studi di terapia di combinazione aggiuntiva da 16 a 24 settimane, l'incidenza dei prelievi dovuti a eventi avversi è stata del 4,5% per i pazienti trattati con ACTS e del 5,8% per i pazienti trattati con comparatore. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato al ritiro erano correlati al controllo glicemico inadeguato sebbene l'incidenza di questi eventi fosse inferiore (NULL,5%) con ACTOS rispetto al placebo (NULL,0%).

Nello studio proattivo, l'incidenza dei prelievi dovuti a eventi avversi è stata del 9,0% per i pazienti trattati con ACTOS e del 7,7% per i pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca congestizia è stata l'evento avverso grave più comune che ha portato al ritiro che si verifica nell'1,3% dei pazienti trattati con ACTOS e allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo.

Eventi avversi comuni: studi di monoterapia da 16 a 26 settimane

Un riassunto dell'incidenza e del tipo di eventi avversi comuni riportati in tre studi di monoterapia controllati da placebo da 16 a 26 settimane sono stati forniti nella Tabella 1. I termini segnalati rappresentano quelli che si sono verificati in un'incidenza di> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con Actos rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Nessuno di questi eventi avversi era correlato alla dose di Actos.

Tabella 1. Tre studi clinici controllati da 16 a 26 settimane per il placebo di monoterapia Actos: eventi avversi segnalati a un'incidenza> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con ACTO che nei pazienti trattati con placebo

Eventi avversi comuni: studi di terapia combinata da 16 a 24 settimane

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi di Actos AGGIUNDO a Sulfonilurea è fornito nella Tabella 2. I termini segnalati rappresentano quelli che si sono verificati in un'incidenza di> 5% e più comunemente con la dose più alta testata di Actos.

Tabella 2. Studi clinici da 16 a 24 settimane di componente aggiuntivo Actos a sulfonilurea

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati negli studi sul componente aggiuntivo Actos alla metformina è fornito nella Tabella 3. I termini che sono riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza di> 5% e più comunemente con la dose più alta testata di ACTOS.

Tabella 3. Studi clinici da 16 a 24 settimane di componente aggiuntivo Actos alla metformina

La tabella 4 riassume l'incidenza e i tipi di eventi avversi comuni riportati nelle prove sul componente aggiuntivo Actos all'insulina. I termini segnalati rappresentano quelli che si sono verificati in un'incidenza di> 5% e più comunemente con la dose più alta di actos.

Tabella 4. Studi clinici da 16 a 24 settimane di componente aggiuntivo Actos in insulina

Un riepilogo dell'incidenza complessiva e dei tipi di eventi avversi comuni riportati nello studio proattivo è fornito nella Tabella 5. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza di> 5% e più comunemente nei pazienti trattati con ACTO che nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Tabella 5. Studio proattivo: incidenza e tipi di eventi avversi riportati in> 5% dei pazienti trattati con actos e più comunemente del placebo

Insufficienza cardiaca congestizia

Un riassunto dell'incidenza di eventi avversi relativi all'insufficienza cardiaca congestizia è fornito nella Tabella 6 per il componente aggiuntivo da 16 a 24 settimane alle prove sulfoniluurea per il componente aggiuntivo da 16 a 24 settimane alle prove di insulina e per il componente aggiuntivo da 16 a 24 settimane alle prove di metformina. Nessuno degli eventi era fatale.

Tabella 6. Eventi avversi emergenti dal trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either ACTOS at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 7.

Tabella 7. Eventi avversi emergenti del trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe II o III trattata con Actos o Glyburide

cimitero di Pere

Gli eventi di insufficienza cardiaca congestizia che portano al ricovero che si sono verificati durante la prova proattiva sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8. Eventi avversi emergenti del trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) nella sperimentazione proattiva

Sicurezza cardiovascolare

Nello studio proattivo 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati ad Actos (n = 2605) che tiravano la forza fino a 45 mg al giorno o placebo (n = 2633) oltre allo standard di cura. Quasi tutti i pazienti (95%) stavano ricevendo farmaci cardiovascolari (bloccanti beta ACE -inibitori dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II bloccanti di calcio bloccanti delle statine e dei fibrati di aspirina di diuretica). Al basale i pazienti avevano un'età media di 62 anni durata media del diabete di 9,5 anni e HbA1c medio dell'8,1%. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi. L'obiettivo primario di questo studio era di esaminare l'effetto degli actos sulla mortalità e sulla morbilità macrovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che erano ad alto rischio per eventi macrovascolari. La variabile di efficacia primaria era il tempo alla prima occorrenza di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che includeva infarto miocardico non fatale di mortalità per tutte le cause (MI) tra cui la silenziosa ictus MI ictus acuta coronarica Sindrome di intervento cardiaco tra le gambe. Un totale di 514 (NULL,7%) pazienti trattati con ACTOS e 572 (NULL,7%) pazienti trattati con placebo hanno sperimentato almeno un evento dall'endpoint composito primario (rapporto di pericolo 0,90; intervallo di confidenza al 95%: 0,80 1,02; p = 0,10).

Sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa tra actos e placebo per l'incidenza triennale di un primo evento all'interno di questo composito non vi è stato alcun aumento della mortalità o in eventi macrovascolari totali con Actos. Il numero di primi occorrenze e eventi individuali totali che contribuiscono all'endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 9.

Tabella 9. Proattivo: numero di eventi primi e totali per ciascun componente all'interno dell'endpoint composito cardiovascolare

Aumento di peso

L'aumento di peso correlato alla dose si verifica quando gli actos vengono utilizzati da soli o in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione fluida e accumulo di grasso.

Le tabelle 10 e 11 riassumono i cambiamenti nel peso corporeo con actos e placebo nella monoterapia randomizzata in doppio cieco da 16 a 26 settimane e studi di terapia aggiuntiva combinata da 16 a 24 settimane e nello studio proattivo.

Tabella 10. Modifiche di peso (kg) dal basale durante studi clinici in doppio cieco randomizzati

Tabella 11. Cambiamento medio del peso corpore

Edema

Edema induced from taking Atti is reversible when Atti is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting insufficienza cardiaca congestizia. A summary of the frequency E types of edema adverse events occurring in clinical investigations of Atti is provided in Table 12.

Tabella 12. Eventi avversi dell'edema nei pazienti trattati con actos

Tabella 13. Eventi avversi dell'edema nei pazienti nello studio proattivo

Effetti epatici

Fino ad oggi non ci sono prove di epatotossicità indotta con Actos nel database di sperimentazione clinica controllata da ACTOS. Uno studio randomizzato in doppio cieco a 3 anni che confronta gli actos con il glyburide come componente aggiuntivo alla metformina e alla terapia con insulina è stato specificamente progettato per valutare l'incidenza dell'elevazione sierica di alt a più di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento misurato ogni otto settimane per le prime 48 settimane dello studio, quindi ogni 12 settimane dopo. Un totale di 3/1051 (NULL,3%) pazienti trattati con ACTOS e 9/1046 (NULL,9%) pazienti trattati con glyburide hanno sviluppato valori ALT superiori a tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Nessuno dei pazienti trattati con ACTO nel database di sperimentazione clinica controllata da ACTOS fino ad oggi ha avuto un alt sierico maggiore di tre volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e una bilirubina totale corrispondente maggiore di due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento A predittivo di combinazione del potenziale per una grave lesione epatica indotta da farmaci.

Ipoglicemia

Negli studi clinici ACTOS eventi avversi dell'ipoglicemia sono stati segnalati sulla base del giudizio clinico degli investigatori e non hanno richiesto conferma con i test di glucosio di punta.

Nell'industria aggiuntiva di 16 settimane a Sulfonylurea, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 3,7% con ACTOS 30 mg e 0,5% con placebo. Nel componente aggiuntivo di 16 settimane per lo studio dell'insulina, l'incidenza dell'ipoglicemia segnalata è stata del 7,9% con ACTOS 15 mg 15,4% con ACTOS 30 mg e 4,8% con placebo.

L'incidenza dell'ipoglicemia segnalata era più elevata con ACTOS 45 mg rispetto agli ACTO 30 mg nel componente aggiuntivo di 24 settimane allo studio sulfonilurea (NULL,7% contro 13,4%) e nel componente aggiuntivo di 24 settimane allo studio dell'insulina (NULL,8% vs. 43,5%).

Tre pazienti in questi quattro studi sono stati ricoverati in ospedale a causa dell'ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti hanno ricevuto ACTO 30 mg (NULL,9%) nel componente aggiuntivo di 24 settimane allo studio dell'insulina. Altri 14 pazienti hanno riportato grave ipoglicemia (definita come causare notevoli interferenze con le solite attività del paziente) che non richiedevano il ricovero in ospedale. Questi pazienti stavano ricevendo ACTO 45 mg in combinazione con solfonilurea (n = 2) o ACTOS 30 mg o 45 mg in combinazione con insulina (n = 12).

Tumori della vescica urinaria

I tumori sono stati osservati nella vescica urinaria dei ratti maschi nello studio di cancerogenicità di due anni [vedi Tossicologia non clinica ]. During the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rEomized to Atti E 5 out of 2633 (0.19%) rEomized to placebo were diagnosed with Cancro della vescica. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on Atti E two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to Atti. During the 13 years of both PROactive E observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rEomized to Atti or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72) [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Anomalie di laboratorio

Effetti ematologici

Atti may cause decreases in emoglobina E hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials mean emoglobina values declined by 2% to 4% in patients treated with Atti compared with a mean change in emoglobina of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy E remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with Atti therapy E are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatina fosfokinasi

Durante la misurazione specificata dal protocollo della creatina fosfocinasi sierica (CPK) negli studi clinici ACTOS un elevazione isolata in CPK a più di 10 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento è stato notato in nove (NULL,2%) pazienti trattati con ACTOS (valori da 2150 a 11400 UI/L) e in pazienti trattati con NO. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere ACTO due pazienti sono stati notati per avere l'elevazione CPK nell'ultimo giorno di dosaggio e un paziente ha interrotto gli actos a causa dell'elevazione. Queste elevazioni si sono risolte senza apparenti sequele cliniche. La relazione di questi eventi con la terapia Actos è sconosciuta.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione degli ATTO. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

• Nuovo insorgenza o peggioramento dell'edema maculare diabetico con una ridotta acuità visiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Fatale E nonfatal hepatic failure [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rapporti post -marketing di insufficienza cardiaca congestizia sono stati riportati in pazienti trattati con ACTO sia con e senza malattie cardiache precedentemente conosciute che sia con e senza somministrazione concomitante di insulina.

Nell'esperienza post -marketing sono stati segnalati aumenti insolitamente rapidi di peso e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che sperimentano tali aumenti dovrebbero essere valutati per l'accumulo di fluidi ed eventi legati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia [vedi Avvertenza della scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche for Actos

Forti inibitori del CYP2C8

Un inibitore del CYP2C8 (ad esempio Gemfibrozil) aumenta significativamente l'esposizione (area sotto la curva sierica di concentrazione o AUC) e l'emivita (T _½ ) di pioglitazone. Pertanto, la dose massima raccomandata di actos è di 15 mg al giorno se utilizzata in combinazione con gemfibrozil o altri forti inibitori del CYP2C8 [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Induttori del CYP2C8

Un induttore di CYP2C8 (ad esempio rifampin) può ridurre significativamente l'esposizione (AUC) di pioglitazone. Pertanto, se un induttore di CYP2C8 viene avviato o interrotto durante il trattamento con le variazioni degli actos nel trattamento del diabete in base alla risposta clinica senza superare la dose giornaliera massima raccomandata di 45 mg per Actos [vedi Farmacologia clinica ].

Topiramato

Una diminuzione dell'esposizione del pioglitazone e dei suoi metaboliti attivi sono stati osservati con concomitante somministrazione di pioglitazone e topiramato [vedi Farmacologia clinica ]. The clinical relevance of this decrease is unknown; however when Atti E topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Avvertimenti per Actos

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Actos

Insufficienza cardiaca congestizia

Atti like other thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications E is most common when Atti is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate insufficienza cardiaca congestizia. Patients should be observed for signs E symptoms of insufficienza cardiaca congestizia. If insufficienza cardiaca congestizia develops it should be managed according to current stEards of care E discontinuation or dose reduction of Atti must be considered [see Avvertenza della scatola Controindicazioni E Reazioni avverse ].

Ipoglicemia

I pazienti che ricevono actos in combinazione con insulina o altri farmaci antidiabetici (in particolare secretagoghi di insulina come il solfoniluree) possono essere a rischio di ipoglicemia. Una riduzione della dose del concomitante farmaco antidiabetico può essere necessaria per ridurre il rischio di ipoglicemia [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetti epatici

Ci sono state segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono ACTO, sebbene i rapporti contengano informazioni insufficienti necessarie per stabilire la probabile causa. Non ci sono state prove dell'epatotossicità indotta da farmaci nel database di sperimentazione clinica controllata da Actos fino ad oggi [vedi Reazioni avverse ].

I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere una malattia epatica grassa o una malattia cardiaca con insufficienza cardiaca congestizia episodica che entrambi possono causare anomalie del test epatico e possono anche avere altre forme di malattia epatica che molte delle quali possono essere trattate o gestite. Pertanto, si ottiene un pannello di test epatico (sierica alanina aminotransferasi [ALT] aspartato aminotransferasi [AST] alcalina fosfatasi e bilirubina totale) e si raccomanda la valutazione del paziente prima di iniziare la terapia Actos. Nei pazienti con test epatici anormali, gli ATTO devono essere avviati con cautela.

Misurare prontamente i test epatici nei pazienti che segnalano sintomi che possono indicare lesioni epatiche, incluso l'anoressia dell'affaticamento a destra a disagio addominale Urina scura o l'ittero. In questo contesto clinico se si scopre che il paziente ha test epatici anormali (ALT maggiore di 3 volte il limite superiore del intervallo di riferimento) il trattamento degli actos deve essere interrotto e le indagini condotte per stabilire la probabile causa. Gli actos non devono essere riavviati in questi pazienti senza un'altra spiegazione per le anomalie del test epatico.

I pazienti con alt siero maggiore di tre volte l'intervallo di riferimento con bilirubina totale sierica maggiore di due volte l'intervallo di riferimento senza eziologie alternative sono a rischio di gravi lesioni epatiche indotte da farmaci e non devono essere riavviati su ACTO. Per i pazienti con minori aumenti di alt sierico o bilirubina e con una causa probabile alternativa con ACTOS con cautela.

Tumori della vescica urinaria

I tumori sono stati osservati nella vescica urinaria dei ratti maschi nello studio di cancerogenicità di due anni [vedi Tossicologia non clinica ]. In addition during the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) rEomized to Atti E 5 out of 2633 (0.19%) rEomized to placebo were diagnosed with Cancro della vescica. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on Atti E two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to Atti. During the 13 years of both PROactive E observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients rEomized to Atti or placebo (HR =1.00; [95% CI: 0.59-1.72]).

I risultati relativi al rischio di carcinoma della vescica nei pazienti esposti ad ACTO variano tra gli studi osservazionali; Alcuni non hanno trovato un aumentato rischio di cancro alla vescica associato ad Actos mentre altri hanno fatto.

Un grande studio di coorte osservazionale di 10 anni prospettico condotto negli Stati Uniti non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo nel rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici mai esposti ad ACTOS rispetto a quelli mai esposti ad Actos (HR = 1,06 [IC 95% 0,89-1,26]).

Uno studio di coorte retrospettivo condotto con i dati del Regno Unito ha trovato un'associazione statisticamente significativa tra sempre esposizione ad Actos e Cancro della vescica (HR: 1,63; [IC 95%: 1.22-2.19]).

In alcuni studi non sono state rilevate associazioni tra dose cumulativa o durata cumulativa dell'esposizione ad actos e carcinoma della vescica. Risultati incoerenti e limitazioni inerenti a questi e altri studi precludono interpretazioni conclusive dei dati osservativi.

Atti may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Di conseguenza, gli ACTO non dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con carcinoma della vescica attivo e i benefici del controllo glicemico rispetto ai rischi sconosciuti per la recidiva del cancro con gli ACTO dovrebbero essere considerati in pazienti con una precedente storia di carcinoma della vescica.

Edema

Negli studi clinici controllati l'edema è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con ACTO che nei pazienti trattati con placebo ed è correlato alla dose [vedi Reazioni avverse ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening edema have been received.

Atti should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones including Atti can cause fluid retention which can exacerbate or lead to insufficienza cardiaca congestizia Atti should be used with caution in patients at risk for insufficienza cardiaca congestizia. Patients treated with Atti should be monitored for signs E symptoms of insufficienza cardiaca congestizia [see Avvertenza della scatola Insufficienza cardiaca congestizia E Informazioni sul paziente ].

Fratture

Nella sperimentazione clinica proattiva (la prospettiva pioglitazone sugli eventi macrovascolari) 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e una storia di malattie macrovascolari sono stati randomizzati ad Actos (n = 2605) che tiravano fino a 45 mg al giorno o placebo (n = 2633) oltre allo standard di cura. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza della frattura ossea nelle femmine è stata del 5,1% (44/870) per Actos contro il 2,5% (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata notata dopo il primo anno di trattamento e persisteva nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nei pazienti femmine erano fratture non vertebrali tra cui arto inferiore e arto superiore distale. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza della frattura negli uomini trattati con actos (NULL,7%) rispetto al placebo (NULL,1%). Il rischio di frattura dovrebbe essere preso in considerazione nella cura dei pazienti, in particolare, le donne trattate con actos e l'attenzione dovrebbero essere prestate alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa in base agli attuali standard di assistenza.

Claritin D non funziona per le allergie

Edema maculare

L'edema maculare è stato riportato nell'esperienza post -marketing nei pazienti diabetici che stavano assumendo actos o un altro tiazolidinedeone. Alcuni pazienti presentavano una visione offuscata o una ridotta acuità visiva, ma altri sono stati diagnosticati un esame oftalmologico di routine.

La maggior parte dei pazienti aveva edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento del loro edema maculare dopo l'interruzione del tiazolidinedeone.

I pazienti con diabete devono sottoporsi a esami oculistici regolari da parte di un oculista in base agli attuali standard di cura. I pazienti con diabete che segnalano eventuali sintomi visivi devono essere prontamente riferiti a un oculista indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici [vedi Reazioni avverse ].

Risultati macrovascolari

Non ci sono stati studi clinici che hanno stabilito prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con gli ATTO.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedi etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

• È importante istruire i pazienti ad aderire alle istruzioni dietetiche e ad avere una glicemia e l'emoglobina glicosilata testata regolarmente. Durante i periodi di stress come l'infezione da trauma della febbre o i requisiti di farmaci per la chirurgia possono cambiare e i pazienti dovrebbero essere ricordati di chiedere tempi di consulenza medica.
• I pazienti che subiscono un aumento insolitamente rapido di peso o edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca mentre sugli Actos devono segnalare immediatamente questi sintomi a un medico.
• Di 'ai pazienti di smettere prontamente di prendere Actos e cercare consigli medici immediati se esiste una nausea inspiegabile che vomina l'anoressia della fatica addominale o l'urina scura poiché questi sintomi possono essere dovuti all'epatotossicità.
• Dì ai pazienti di segnalare prontamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi come la disuria o l'urgenza urinaria che si sviluppano o aumentano durante il trattamento in quanto potrebbero essere dovuti al carcinoma della vescica.
• Di 'ai pazienti di prendere Actos una volta al giorno. Gli actos possono essere presi con o senza pasti. Se una dose viene persa un giorno, la dose non deve essere raddoppiata il giorno seguente.
• Quando si utilizza la terapia di combinazione con insulina o altri farmaci antidiabetici, i rischi dell'ipoglicemia i suoi sintomi, il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo dovrebbero essere spiegati ai pazienti e ai loro familiari.
• Informare le pazienti con le donne che il trattamento con actos come altri tiazolidinedioni può provocare una gravidanza non intenzionale in alcune femmine anovulatorie in premenopausa a causa del suo effetto sull'ovulazione [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di due anni in ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 63 mg/kg (circa 14 volte la dose orale umana massima raccomandata di 45 mg in base a mg/m ² ). Drug-induced tumors were not observed in any organ except for the urinary bladder of male rats. Benign E/or malignant transitional cell neoplasms were observed in male rats at 4 mg/kg/day E above (approximately equal to the maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ). Urinary calculi with subsequent irritation E hyperplasia were postulated as the mechanism for bladder tumors observed in male rats. A two-year mechanistic study in male rats utilizing dietary acidification to reduce calculi formation was completed in 2009. Dietary acidification decreased but did not abolish the hyperplastic changes in the bladder. The presence of calculi exacerbated the hyperplastic response to pioglitazone but was not considered the primary cause of the hyperplastic changes.

La rilevanza per gli esseri umani dei risultati della vescica nel ratto maschile non può essere esclusa.

È stato anche condotto uno studio di cancerogenicità di due anni in topi maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg/kg/giorno (circa 11 volte la dose orale umana massima raccomandata basata su mg/m ² ). No drug-induced tumors were observed in any organ.

Il pioglitazone cloridrato non era mutageno in una batteria di studi di tossicologia genetica tra cui il dosaggio batterico AMES un test di mutazione genica a portata di mammifero (CHO/HPRT e AS52/XPRT) e in vitro Saggio citogenetico usando cellule CHL un test di sintesi del DNA non programmato e un in vivo Test di micronucleo.

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 40 mg/kg di pioglitazone cloridrato quotidianamente prima e durante l'accoppiamento e la gestazione (circa nove volte la massima dose orale umana raccomandata in base alla mg/m ² ).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Dati limitati con actos nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per determinare un rischio associato alla droga per importanti difetti alla nascita o aborto spontaneo. Ci sono rischi per la madre e il feto associati a diabete scarsamente controllato in gravidanza [vedi Considerazioni cliniche ].

Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo quando il pioglitazone è stato somministrato ai ratti e ai conigli incinti durante l'organogenesi a esposizioni fino a 5 e 35 volte la dose clinica da 45 mg rispettivamente basata sulla superficie del corpo [vedi l'area del corpo Dati ].

Il rischio di fondo stimato di principali difetti alla nascita è del 6-10% nelle donne con diabete pre-estazionale con HbA1C> 7 ed è stato segnalato come alto il 20-25% nelle donne con HBA1C> 10. Il rischio di sparto stimato di aborto per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno per la chetoacidosi diabetica pre-eclampsia aborti spontanei Consegna pretermine per la nascita e le complicanze del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale per i principali difetti alla nascita ancora la nascita e la morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati sugli animali

Il pioglitazone somministrato ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi non ha causato effetti avversi sullo sviluppo a una dose di 20 mg/kg (~ 5 volte la dose clinica da 45 mg) ma ha ritardato il parto e una riduzione della vitalità embriofetale a 40 e 80 mg/kg o ≥9 times la dose clinica per superficie. Nei conigli in gravidanza somministrati pioglitazone durante l'organogenesi non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo a 80 mg/kg (~ 35 volte la dose clinica da 45 mg) ma ridotta vitalità embriofetale a 160 mg/kg o ~ 69 volte la dose clinica da 45 mg per superficie corporea. Quando i ratti in gravidanza hanno ricevuto pioglitazone durante la gestazione tardiva e lo sviluppo post -natale ritardato di lattazione attribuito alla riduzione del peso corporeo si è verificato nella prole a dosi materne di 10 mg/kg e superiore o ≥2 volte la dose clinica da 45 mg per superficie corporea.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di pioglitazone nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il pioglitazone è presente nel latte di ratto; Tuttavia, a causa delle differenze specifiche per le specie nei dati sugli animali fisiologici dell'allattamento potrebbero non prevedere in modo affidabile i livelli di farmaci nel latte umano. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di ACTO e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Actos o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Discutere il potenziale per la gravidanza non intenzionale con le donne in premenopausa come terapia con actos come altri tiazolidinediones può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia degli actos nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Atti is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention E insufficienza cardiaca congestizia fractures E urinary bladder tumors [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Uso geriatrico

Un totale di 92 pazienti (NULL,2%) trattati con actos nei tre studi di monoterapia a doppio cieco raggruppati da 16 a 26 settimane avevano ≥65 anni e due pazienti (NULL,3%) avevano ≥75 anni. Nei due componenti aggiuntivi raggruppati da 16 a 24 settimane agli studi di sulfonilurea, 201 pazienti (NULL,7%) trattati con actos avevano ≥65 anni e 19 (NULL,8%) avevano ≥75 anni. Nei due componenti aggiuntivi da 16 a 24 settimane alle prove di metformina, 155 pazienti (NULL,5%) trattati con ACTO avevano ≥65 anni e 19 (NULL,9%) avevano ≥75 anni. Nei due componenti aggiuntivi da 16 a 24 settimane in raggruppamento a studi di insulina 272 pazienti (NULL,4%) trattati con ACTO avevano ≥65 anni e 22 (NULL,1%) avevano ≥75 anni.

Nei 1068 pazienti proattivi (NULL,0%) trattati con actos avevano ≥65 anni e 42 (NULL,6%) avevano ≥75 anni.

Negli studi farmacocinetici con pioglitazone non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra anziani e pazienti più giovani [vedi Farmacologia clinica ].

Sebbene le esperienze cliniche non abbiano identificato le differenze di efficacia e sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e più giovani, queste conclusioni sono limitate da piccole dimensioni del campione per pazienti ≥75 anni.

Informazioni per overdose per gli actos

Durante gli studi clinici controllati è stato riportato un caso di sovradosaggio con ACTOS. Un paziente maschio ha preso 120 mg al giorno per quattro giorni, quindi 180 mg al giorno per sette giorni. Il paziente ha negato eventuali sintomi clinici durante questo periodo.

In caso di sovradosaggio, dovrebbe essere avviato un trattamento di supporto adeguato in base ai segni e ai sintomi clinici del paziente.

Controindicazioni per Actos

• Iniziazione in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV consolidata [vedi Avvertenza della scatola ].
• Uso in pazienti con ipersensibilità nota al pioglitazone o in qualsiasi altro componente di Actos.

Farmacologia clinica for Actos

Meccanismo d'azione

Atti is a thiazolidinedione that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Atti decreases insulin resistance in the periphery E in the liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal E decreased hepatic glucose output. Pioglitazone is not an insulin secretagogue. Pioglitazone is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR?). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle E liver. Activation of PPAR? nuclear receptors modulates the transcription of a number of insulin responsive genes involved in the control of glucose E lipid metabolism.

Nei modelli animali di diabete pioglitazone riduce l'iperglicemia iperinsulinemia e l'ipertrigliceridemia caratteristiche di stati resistenti all'insulina come il diabete di tipo 2. I cambiamenti metabolici prodotti dal pioglitazone comportano una maggiore reattività dei tessuti insulino-dipendenti e sono osservati in numerosi modelli animali di insulino-resistenza.

Poiché il pioglitazone migliora gli effetti dell'insulina circolante (diminuendo la resistenza all'insulina), non abbassa la glicemia nei modelli animali che mancano di insulina endogena.

Farmacodinamica

Studi clinici dimostrano che gli ACTO migliorano la sensibilità all'insulina nei pazienti resistenti all'insulina. Gli ACTO aumentano la reattività cellulare all'insulina aumenta lo smaltimento del glucosio insulino-dipendente e migliora la sensibilità epatica all'insulina. Nei pazienti con diabete di tipo 2 la ridotta resistenza all'insulina prodotta dagli ACTO provoca concentrazioni di glucosio plasmatico più basse di concentrazioni plasmatiche inferiori e valori di HbA1c più bassi. Negli studi clinici controllati gli Actos hanno avuto un effetto additivo sul controllo glicemico se usato in combinazione con una metformina o insulina di solfonilurea [vedi Studi clinici ].

I pazienti con anomalie lipidiche sono stati inclusi negli studi clinici con actos. I pazienti complessivamente trattati con ACTO avevano una riduzione media dei trigliceridi sierici aumenti medi del colesterolo HDL e nessun cambiamento medio coerente in LDL e colesterolo totale. Non ci sono prove conclusive del beneficio macrovascolare con gli actos [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

In uno studio di monoterapia a dose di dose controllata con placebo a 26 settimane è diminuita nei gruppi di dose Actos da 15 mg da 15 mg e 45 mg rispetto a un aumento medio del gruppo placebo. Il colesterolo HDL medio è aumentato in misura maggiore nei pazienti trattati con ACTO rispetto ai pazienti trattati con placebo. Non ci sono state differenze coerenti per LDL e colesterolo totale nei pazienti trattati con actos rispetto al placebo (vedi Tabella 14).

Tabella 14. Lipidi in uno studio dose-range monoterapia controllato con placebo di 26 settimane

Negli altri due studi di monoterapia (16 settimane e 24 settimane) e in studi di terapia di combinazione con lafonilurea (16 settimane e 24 settimane) la metformina (16 settimane e 24 settimane) o l'insulina (16 settimane e 24 settimane) i risultati erano generalmente coerenti con i dati sopra.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione una volta al giorno di concentrazioni sieriche a stato stazionario ACTOS sia di pioglitazone che dei suoi principali metaboliti attivi M-III (derivata keto di pioglitazone) e M-IV (derivata idrossilica del pioglitazone) sono raggiunti entro sette giorni. A M-III e M-IV stazionari raggiungono concentrazioni sieriche uguali o maggiori di quelle del pioglitazone. Allo stato stazionario sia in volontari sani che in pazienti con Diabete di tipo 2 pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) E 20% to 25% of the total AUC.

Le concentrazioni sieriche di CMAX AUC e trogolo (CMIN) per pioglitazone e M-III e M-IV sono aumentate proporzionalmente con dosi somministrate di 15 mg e 30 mg al giorno.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone tmax di pioglitazone è stata entro due ore. Il cibo ritarda il TMAX a 3-4 ore ma non altera l'entità dell'assorbimento (AUC).

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione (VD/F) del pioglitazone dopo la somministrazione a dose singola è 0,63 ± 0,41 (media ± DS) L/kg di peso corporeo. Il pioglitazone è ampiamente legato alle proteine ​​(> 99%) nel siero umano principalmente all'albumina sierica. Il pioglitazone si lega anche ad altre proteine ​​sieriche ma con una minore affinità. Anche M-III e M-IV sono ampiamente legati (> 98%) all'albumina sierica.

Metabolismo

Il pioglitazone è ampiamente metabolizzato mediante idrossilazione e ossidazione; I metaboliti si convertono anche in parzialmente in glucuronide o coniugati di solfato. I metaboliti M-III e M-IV sono i principali metaboliti attivi circolanti nell'uomo.

In vitro I dati dimostrano che più isoforme del CYP sono coinvolte nel metabolismo del pioglitazone che includono CYP2C8 e in misura minore CYP3A4 con ulteriori contributi da una varietà di altre isoforme, tra cui il CYP1A1 principalmente extraepatico. In vivo Studio del pioglitazone in combinazione con gemfibrozil Un forte inibitore del CYP2C8 ha mostrato che il pioglitazone è un substrato CYP2C8 [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ]. Urinary 6β-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with Atti showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Escrezione ed eliminazione

Dopo la somministrazione orale circa il 15% al ​​30% della dose di pioglitazone viene recuperato nelle urine. L'eliminazione renale del pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale sia escreta nel Anche invariati o come metaboliti ed eliminati nelle feci.

L'emivita sierica media (t _1/2 ) di Pioglitazone e dei suoi metaboliti (M-III e M-IV) vanno rispettivamente da tre a sette ore e 16 alle 24 ore. Pioglitazone ha un cl/f apparente CL/F calcolato per essere da cinque a sette L/ora.

Compromissione renale

L'emivita di eliminazione sierica di pioglitazone M-III e M-IV rimane invariata in pazienti con moderato (clearance della creatinina [CLCR] 30 a 50 ml/min) e grave (CLCR <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore no dose adjustment in patients with renal impairment is required.

Compromissione epatica

Rispetto ai soggetti di controlli sani con funzionalità epatica compromessa (B/C di Grado-Pugh Child-Turcotte-Pugh) hanno una riduzione approssimativa del 45% in Pioglitazone e il pioglitazone totale (pioglitazone M-III e M-IV) CMAX ma nessuna modifica nei valori AUC medi. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.

Esistono segnalazioni post -marketing di insufficienza epatica con actos e studi clinici hanno generalmente escluso i pazienti con alt siero> 2,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento. Utilizzare cautela nei pazienti con malattia epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pazienti geriatrici

Nei soggetti sani anziani la CMAX di pioglitazone non era significativamente diverso, ma i valori di AUC erano circa il 21% più alti di quelli raggiunti nei soggetti più giovani. La media t _1/2 di pioglitazone era anche prolungato in soggetti anziani (circa dieci ore) rispetto ai soggetti più giovani (circa sette ore). Questi cambiamenti non erano di grandezza che sarebbero stati considerati clinicamente rilevanti.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia del pioglitazone nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Actos non è raccomandato per l'uso in pazienti pediatrici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Genere

I valori medi CMAX e AUC del pioglitazone sono stati aumentati del 20% al 60% nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi clinici controllati le diminuzioni di HbA1c dal basale erano generalmente maggiori per le femmine rispetto ai maschi (differenza media media nello 0,5%di HbA1c). Poiché la terapia dovrebbe essere individualizzata per ciascun paziente per ottenere il controllo glicemico, non si raccomanda l'aggiustamento della dose in base al solo genere.

Etnia

I dati farmacocinetici tra vari gruppi etnici non sono disponibili.

Interazioni farmaco-farmaco

Tabella 15. Effetto della somministrazione di cooglitazone sull'esposizione sistemica di altri farmaci

Tabella 16. Effetto dei farmaci amministrati in co -pioglitazone esposizione sistemica

Tossicologia animale e/o farmacologia

L'allargamento del cuore è stato osservato nei topi (100 mg/kg) di ratti (4 mg/kg e superiore) e cani (3 mg/kg) trattati per via orale con pioglitazone idrocloruro (circa 11 1 e 2 volte la massima dose orale umana raccomandata per topi rispettivamente basati su mg/m ² ). In a one-year rat study drug-related early death due to apparent heart dysfunction occurred at an oral dose of 160 mg/kg/day (approximately 35 times the maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ). Heart enlargement was seen in a 13-week study in monkeys at oral doses of 8.9 mg/kg E above (approximately four times the maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ) ma non in uno studio di 52 settimane a dosi orali fino a 32 mg/kg (circa 13 volte la massima dose orale umana raccomandata basata su mg/m ² ).

Studi clinici

Monoterapia

Sono stati condotti tre studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo con durate da 16 a 26 settimane per valutare l'uso di actos come monoterapia in pazienti con diabete di tipo 2. Questi studi hanno esaminato Actos a dosi fino a 45 mg o placebo una volta al giorno in un totale di 865 pazienti.

In uno studio di monoterapia a dose di dose di 26 settimane, 408 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati a ricevere 7,5 mg 15 mg 30 mg o 45 mg di actos o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta otto settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 15 mg 30 mg e 45 mg di actos ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e glucosio plasmatico a digiuno (FPG) all'endpoint rispetto al placebo (vedere la Figura 1 Tabella 17).

La Figura 1 mostra il corso del tempo per le modifiche in HbA1c in questo studio di 26 settimane.

Figura 1. Cambiatura media dal basale per HbA1c in uno studio dose-range controllato con placebo di 26 settimane (valori osservati)

Tabella 17. Parametri glicemici in uno studio monoterapico a dose di dose controllato con placebo di 26 settimane

In uno studio monoterapico controllato con placebo di 24 settimane 260 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento con actos a titraggio forzato o in un gruppo placebo di titolazione finta. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta sei settimane prima del periodo in doppio cieco. In un gruppo di trattamento ACTOS, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 7,5 mg una volta al giorno. Dopo quattro settimane la dose è stata aumentata a 15 mg una volta al giorno e dopo altre quattro settimane la dose è stata aumentata a 30 mg una volta al giorno per il resto del processo (16 settimane). Nel secondo gruppo di trattamento ACTOS, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno e sono stati titolati a 30 mg una volta al giorno e 45 mg una volta al giorno in modo simile. Il trattamento con actos come descritto ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (vedere la Tabella 18).

Tabella 18. Parametri glicemici in uno studio monoterapico a titraggio forzato controllato con placebo di 24 settimane

In uno studio di monoterapia di 16 settimane 197 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati al trattamento con 30 mg di actos o placebo una volta al giorno. La terapia con qualsiasi precedente agente antidiabetico è stata interrotta sei settimane prima del periodo in doppio cieco. Il trattamento con 30 mg di actos ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al placebo (vedi Tabella 19).

Tabella 19. Parametri glicemici in uno studio monoterapico controllato con placebo di 16 settimane

Terapia di combinazione

Sono stati condotti tre studi clinici randomizzati in doppio cieco randomizzati in doppio cieco per valutare gli effetti degli actos (15 mg e/o 30 mg) sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 che erano inadeguatamente controllati (HBA1C ≥8%) nonostante l'attuale terapia con una metformina o insulina di sulfonilurea. Inoltre, sono stati condotti tre studi clinici randomizzati in doppio cieco randomizzati per valutare gli effetti degli ACTO 30 mg vs. ACTOS 45 mg sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2 che sono stati controllati in modo inadeguato (HbA1C ≥8%) nonostante l'attuale terapia con una metformina o insulina di solfonilurea. Il precedente trattamento del diabete potrebbe essere stato monoterapia o terapia di combinazione.

AGGIUNDO ALLE PROVA SULLORELUREA

Sono stati condotti due studi clinici con actos in combinazione con una sulfonilurea. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 su qualsiasi dose di solfonilurea da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati almeno tre settimane prima di iniziare il trattamento dello studio.

Nel primo studio 560 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane oltre al loro attuale regime di sulfonilurea. Il trattamento con Actos come componente aggiuntivo alla sulfonilurea ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al componente aggiuntivo placebo a sulfonilurea (vedi Tabella 20).

Tabella 20. Parametri glicemici in un componente aggiuntivo controllato con placebo di 16 settimane a Sulfonylurea Trial

Nel secondo studio 702 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di actos una volta al giorno per 24 settimane oltre al loro attuale regime di sulfonilurea. La riduzione media dal basale alla settimana 24 in HbA1c era dell'1,6% per la dose di 30 mg e l'1,7% per la dose di 45 mg (vedere la Tabella 21). La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG era di 52 mg/dL per la dose di 30 mg e 56 mg/dL per la dose di 45 mg.

L'effetto terapeutico di Actos in combinazione con solfonilurea è stato osservato nei pazienti indipendentemente dalla dose di sulfonilurea.

Tabella 21. Parametri glicemici in un componente aggiuntivo di 24 settimane a Sulfonylurea Trial

a cosa serve un unguento di Gentak

Componente aggiuntivo alle prove di metformina

Sono stati condotti due studi clinici con actos in combinazione con la metformina. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 su qualsiasi dose di metformina da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati almeno tre settimane prima di iniziare il trattamento dello studio.

Nel primo studio 328 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg di actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane oltre al loro attuale regime di metformina. Il trattamento con actos come componente aggiuntivo alla metformina ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HBA1C e FPG all'endpoint rispetto al componente aggiuntivo placebo alla metformina (vedere la Tabella 22).

Tabella 22. Parametri glicemici in un componente aggiuntivo controllato con placebo di 16 settimane alla prova di metformina

Nel secondo studio 827 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di actos una volta al giorno per 24 settimane oltre al loro attuale regime di metformina. La riduzione media dal basale alla settimana 24 in HbA1c era dello 0,8% per la dose di 30 mg e l'1,0% per la dose di 45 mg (vedere la tabella 23). La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG era di 38 mg/dL per la dose di 30 mg e 51 mg/dL per la dose di 45 mg.

Tabella 23. Parametri glicemici in un componente aggiuntivo di 24 settimane a METFORMIN

L'effetto terapeutico di ACTO in combinazione con metformina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dalla dose di metformina.

Componente aggiuntivo alle prove di insulina

Sono stati condotti due studi clinici con actos in combinazione con insulina. Entrambi gli studi includevano pazienti con diabete di tipo 2 sull'insulina da solo o in combinazione con un altro agente antidiabetico. Tutti gli altri agenti antidiabetici sono stati ritirati prima di iniziare il trattamento dello studio. Nel primo studio 566 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 15 mg o 30 mg di actos o placebo una volta al giorno per 16 settimane oltre al loro regime di insulina. Il trattamento con actos come componente aggiuntivo all'insulina ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in ​​HbA1c e FPG all'endpoint rispetto al componente aggiuntivo placebo all'insulina (vedere la Tabella 24). La dose media di insulina giornaliera al basale in ciascun gruppo di trattamento era di circa 70 unità. La maggior parte dei pazienti (75% complessivamente dell'86% trattata con placebo 77% trattata con ACTOS 15 mg e 61% trattati con ACTOS 30 mg) non ha avuto cambiamenti nella loro dose giornaliera di insulina dalla linea di base alla visita di studio finale. Il cambiamento medio rispetto al basale nella dose giornaliera di insulina (compresi i pazienti senza modifiche alla dose di insulina) era di -3 unità nei pazienti trattati con ACTOS 15 mg -8 unità nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg e -1 unità in pazienti trattati con placebo.

Tabella 24. Parametri glicemici in un componente aggiuntivo controllato con placebo di 16 settimane alla sperimentazione insulina

Nel secondo studio 690 pazienti che hanno ricevuto una mediana di 60 unità al giorno di insulina sono stati randomizzati a ricevere 30 mg o 45 mg di actos una volta al giorno per 24 settimane oltre all'attuale regime di insulina. La riduzione media dal basale alla settimana 24 in HbA1c era dell'1,2% per la dose di 30 mg e l'1,5% per la dose di 45 mg. La riduzione media dal basale alla settimana 24 in FPG era di 32 mg/dL per la dose di 30 mg e 46 mg/dL per la dose da 45 mg (vedere la Tabella 25). La dose media di insulina giornaliera al basale in entrambi i gruppi di trattamento era di circa 70 unità. La maggior parte dei pazienti (55% complessivamente il 58% trattata con ACTOS 30 mg e il 52% trattati con ACTOS 45 mg) non ha avuto cambiamenti nella loro dose giornaliera di insulina dalla linea di base alla visita di studio finale. Il cambiamento medio rispetto al basale nella dose giornaliera di insulina (compresi i pazienti senza modifiche alla dose di insulina) era di -5 unità nei pazienti trattati con ACTOS 30 mg e -8 unità nei pazienti trattati con ACTOS 45 mg.

L'effetto terapeutico di ACTO in combinazione con insulina è stato osservato nei pazienti indipendentemente dalla dose di insulina.

Tabella 25. Parametri glicemici in un componente aggiuntivo di 24 settimane alla sperimentazione insulina

Informazioni sul paziente per gli actos

Atti
(With-Tos)
(pioglitazone) compresse

Leggi attentamente questa guida ai farmaci prima di iniziare a prendere Actos e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle tue condizioni mediche o del trattamento. Se hai domande su Actos, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sugli actos?

Atti can cause serious side effects including new or worse heart failure.

• Atti can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to rigonfiamento (edema) E weight gain. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough
• Non prendere actos se hai una grave insufficienza cardiaca
• Se hai insufficienza cardiaca con sintomi (come la mancanza di respiro o il gonfiore) anche se questi sintomi non sono actos gravi potrebbero non essere giusti per te

Chiama subito il tuo medico se hai uno dei seguenti:

• rigonfiamento or fluid retention especially in the ankles or legs
• mancanza di respiro o difficoltà a respirare soprattutto quando ti sdraiate
• un aumento insolitamente rapido del peso
• stanchezza insolita

Atti can have other serious side effects. See Quali sono i possibili effetti collaterali di Actos?

Cos'è Actos?

Atti is a prescription medicine used with diet E exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults with Diabete di tipo 2. Atti is a diabetes medicine called pioglitazone that may be taken alone or with other diabetes medicines.

Non è noto se Actos è sicuro ed efficace nei bambini di età inferiore ai 18 anni. Actos non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Atti is not for people with type 1 diabetes .

Atti is not for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Chi non dovrebbe prendere Actos?

Vedi quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sugli Actos?

Non prendere Actos se tu:

• avere una grave insufficienza cardiaca
• sono allergici a nessuno degli ingredienti di Actos. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti in Actos

Parla con il tuo medico prima di prendere Actos se hai una di queste condizioni.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Actos?

Prima di prendere Actos dillo al tuo medico se tu:

Amox-Clav 500

• avere insufficienza cardiaca
• avere diabete di tipo 1 (giovanile) o avere chetoacidosi diabetica
• Avere un tipo di malattia diabetica per gli occhi che provoca gonfiore nella parte posteriore dell'occhio (edema maculare)
• avere problemi epatici
• hanno o hanno avuto il cancro della vescica
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Actos può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Parla con il tuo medico se sei incinta o hai intenzione di rimanere incinta del modo migliore per controllare i livelli di glicemia durante la gravidanza
• sono una donna in premenopausa (prima del cambio di vita) che non ha periodi regolarmente o affatto. Atti may increase your chance of becoming pregnant. Talk to your doctor about birth control choices while taking Atti. Tell your doctor right away if you become pregnant while taking Atti
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Actos passa nel tuo latte e se può danneggiare il tuo bambino. Parla con il tuo medico del modo migliore per controllare i livelli di glicemia durante l'allattamento al seno

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui la prescrizione e il contatore medicinali vitamine e integratori a base di erbe.

Atti E some of your other medicines can affect each other. You may need to have your dose of Atti or certain other medicines changed.

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco delle tue medicine e mostralo al tuo medico e al farmacista prima di iniziare un nuovo medicinale. Ti diranno se va bene prendere Actos con altre medicine.

Come dovrei prendere Actos?

• Prendi Actos esattamente come il tuo medico ti dice di prenderlo
• Il medico può cambiare la tua dose di actos. Non cambiare la tua dose di Actos a meno che il tuo medico non te lo dica
• Atti may be prescribed alone or with other diabetes medicines. This will depend on how well your blood sugar is controlled
• Prendi gli actos una volta ogni giorno con o senza cibo
• Se perdi una dose di actos, prendi la tua prossima dose come prescritto a meno che il tuo medico non te lo dica diversamente. Non prendere due dosi contemporaneamente il giorno successivo
• Se prendi troppi actos chiama subito il medico o vai al pronto soccorso dell'ospedale più vicino
• Se il tuo corpo è sotto stress, ad esempio da un incidente di infezione della febbre o un intervento chirurgico, potrebbe essere necessario modificare la dose dei medicinali per il diabete. Chiama subito il tuo medico
• Resta a dieta ed esercizi programmi e metti alla prova regolarmente la zucchero nel sangue mentre prendi Actos
• Il medico dovrebbe fare determinati esami del sangue prima di iniziare e mentre prendi actos
• Anche il tuo medico dovrebbe farlo emoglobina Test A1C per verificare quanto bene è controllato la glicemia con actos
• Il medico dovrebbe controllare regolarmente gli occhi mentre prendi Actos

Quali sono i possibili effetti collaterali di Actos?

Atti may cause serious side effects including:

• Vedi quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sugli Actos?
• basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Questo può accadere se salti i pasti se usi anche un altro medicinale che abbassa la glicemia o se hai determinati problemi medici. Le vertigini vertigini o la fame possono verificarsi se il tuo zucchero nel sangue è troppo basso. Chiama il tuo medico se bassi livelli di zucchero nel sangue sono un problema per te
• Problemi epatici. Chiama subito il tuo medico se hai:
  • nausea or vomito
  • dolori di stomaco
  • stanchezza insolita o inspiegabile
  • perdita di appetito
  • urina scura
  • Ingialcare la pelle o i bianchi dei tuoi occhi
• Cancro della vescica. Potrebbe esserci una maggiore possibilità di avere il cancro alla vescica quando prendi Actos. Non dovresti prendere Actos se stai ricevendo un trattamento per il cancro alla vescica. Di 'subito al medico se hai uno dei seguenti sintomi di cancro alla vescica:
  • sangue o un colore rosso nelle urine
  • un aumento della necessità di urinare
  • Dolore while you urinate
• Bones rotte (fratture). Di solito nella parte superiore del braccio o piede della mano nelle donne. Parla con il tuo medico per consigli su come mantenere sane le ossa.
• Malattia diabetica per gli occhi con gonfiore nella parte posteriore dell'occhio (edema maculare).
Di 'subito al tuo medico se hai qualche cambiamento nella tua visione. Il medico dovrebbe controllare regolarmente gli occhi
• Rilascio di un uovo da un'ovaio in una donna (ovulazione) che porta alla gravidanza. L'ovulazione può accadere quando le donne in premenopausa che non hanno periodi mensili regolari prendono Actos. Questo può aumentare la possibilità di rimanere incinta

Gli effetti collaterali più comuni degli actos includono:

• Sintomi a freddo (infezione del tratto respiratorio superiore)
• mal di testa
• infezione del seno
• Dolore muscolare
• mal di gola

Di 'al medico se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti gli effetti collaterali di Actos. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare gli actos?

• Conservare gli actos da 68 ° F a 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C). Tieni gli actos nel contenitore originale e proteggi dalla luce
• Tieni la bottiglia Actos strettamente chiusa e mantieni le compresse asciutte
• Tieni gli actos e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace degli actos

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci. Non utilizzare gli actos per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare actos ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti sugli actos. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni sugli actos scritti per gli operatori sanitari. Per ulteriori informazioni, visitare www.actos.com o chiamare il numero 1-877-825-3327.

Quali sono gli ingredienti di Actos?

Ingrediente attivo: pioglitazone
Ingredienti inattivi: lattosio monoidrato idrossipropilcellulosa carbossimetilcellulosa calcio e magnesio stearato

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.