Acetato

Descrizione per acetadote

L'iniezione di acetilcisteina è un antidoto endovenoso per il trattamento del sovradosaggio di paracetamolo. L'acetilcisteina è il nome non improprio per il derivato N-acetil dell'aminoacido naturale L-cisteina (N-acetil-L-cisteina). Il composto è una polvere cristallina bianca che si scioglie nell'intervallo da 104 ° a 110 ° C e ha un odore molto leggero. La formula molecolare del composto è C ₅ H ₉ NO ₃ S e il suo peso molecolare è 163,2. L'acetilcisteina ha la seguente formula strutturale:

L'acetadote viene fornito come soluzione sterile in fiale contenenti il ​​20% p/v (200 mg/mL) acetilcisteina. Il pH della soluzione varia da 6,0 a 7,5. L'acetadote contiene i seguenti ingredienti inattivi: idrossido di sodio (utilizzato per la regolazione del pH) e acqua sterile per l'iniezione USP.

Usi per acetadote

L'acetadote è indicato per prevenire o ridurre le lesioni epatiche dopo l'ingestione di una quantità potenzialmente epatotossica di paracetamolo negli adulti e pazienti pediatrici che pesano 5 kg o più con ingestione acuta o da ripetuti ingestione supraterapeutica (RSI).

Dosaggio per acetadote

Valutazione e test pre-trattamento a seguito di ingestione acuta di paracetamolo

Prima di iniziare il trattamento con acetadote, decidere se verrà utilizzato il regime a tre vasche o due vasche [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Le seguenti raccomandazioni sono correlate all'ingestione acuta del paracetamolo. Per raccomandazioni relative alla ripetuta esposizione supraterapeutica [vedi Dosaggio e amministrazione ].

1. Valuta la storia e i tempi dell'ingestione di paracetamolo come sovradosaggio.
   • La storia segnalata della quantità di paracetamolo ingerito come sovradosaggio è spesso inaccurata e non è una guida affidabile alla terapia.
2. Ottieni i seguenti test di laboratorio per monitorare la funzione epatica e renale e l'equilibrio di elettroliti e fluidi: aspartato aminotransferasi (AST) alanina aminotransferasi (ALT) Bilirubina International Normalized Ratio normalizzato (INR) Creatinina Azoto di urea ematico Azoto nel sangue (BUN) GLUCOSE ELUMICA e elettroliti.
3. Ottieni un campione plasmatico o sierico da assistere alla concentrazione di paracetamolo almeno 4 ore dopo l'ingestione. Le concentrazioni di paracetamolo ottenute prima di 4 ore dopo l'ingestione possono essere fuorvianti in quanto potrebbero non rappresentare le massime concentrazioni di paracetamolo.
4. Se il tempo dell'ingestione acuta di paracetamolo è sconosciuto:
   • Somministrare immediatamente una dose di carico di acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ].
   • Ottenere una concentrazione di paracetamolo per determinare la necessità di un trattamento continuo [vedi Dosaggio e amministrazione ].
5. Se la concentrazione di paracetamolo non è possibile ottenere (o non è disponibile o non interpretabile) entro l'intervallo di tempo di 8 ore dopo l'ingestione di paracetamolo o ci sono prove cliniche della tossicità del paracetamolo:
   • Somministrare immediatamente una dose di carico di acetadote e continuare il trattamento per un totale di due dosi in 20 ore o tre dosi in 21 ore [vedi Dosaggio e amministrazione ].
6. Se il paziente presenta più di 8 ore dopo l'ingestione e il tempo di ingestione acuta di paracetamolo è noto:
   • Somministrare immediatamente una dose di carico di acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ]
   • Ottenere una concentrazione di paracetamolo per determinare la necessità di un trattamento continuo [vedi Dosaggio e amministrazione ].
7. Se il paziente presenta meno di 8 ore dopo l'ingestione e il tempo di ingestione acuta di paracetamolo è noto e la concentrazione di paracetamolo è nota:
   • Usa il nomogramma Rumack-Matteo rivisto (Figura 1) per determinare se iniziare o meno il trattamento con acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nomogramma per la stima del potenziale di epatossicità dall'ingestione acuta di paracetamolo e necessità di trattamento acetadote

L'acetadote è un antidoto per il sovradosaggio di paracetamolo. L'intervallo critico per il trattamento dell'ingestione per la massima protezione contro una grave lesione epatica è compresa tra 0 e 8 ore. L'efficacia diminuisce progressivamente dopo 8 ore e l'inizio del trattamento tra le 15 e le 24 ore dopo l'ingestione di paracetamolo produce l'efficacia limitata. Tuttavia non sembra peggiorare la condizione dei pazienti e non dovrebbe essere trattenuto poiché il tempo di ingestione riportato potrebbe non essere corretto. Se è noto i tempi dell'ingestione acuta di paracetamolo e i risultati del test di paracetamolo sono disponibili entro 8 ore:

• Fare riferimento al nomogramma Rumack-Matteo rivisto (vedi Figura 1) per determinare se iniziare o meno il trattamento con acetadote.
• L'inizio dell'acetadote dipende dalla concentrazione plasmatica o sierica di paracetamolo e anche dalla presentazione clinica del paziente.

Il nomogramma può sottovalutare il rischio di epatotossicità nei pazienti con malnutrizione di alcolismo cronico o enzimi CYP2E1 che inducono i farmaci (ad esempio isoniazide) e si dovrebbe prendere in considerazione il trattamento di questi pazienti anche se le concentrazioni di acetamofene si trovano nell'intervallo non nontotossico.

Dose di caricamento

Per i pazienti le cui concentrazioni di paracetaminofene sono pari o superiori alla possibile linea di trattamento (linea tratteggiata in nomogramma):

• Somministrare una dose di carico di acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Per i pazienti con un sovradosaggio acuto da un paracetaminofene a rilascio prolungato se la concentrazione di paracetamolo a 4 ore dopo l'ingestione è al di sotto della possibile linea di trattamento, quindi ottenere un secondo campione per la concentrazione di acetaminofene da 8 a 10 ore dopo l'ingestione acuta. Se il secondo valore è o superiore alla possibile linea di trattamento (linea tratteggiata in nomogramma):

• Somministrare una dose di carico di acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Per i pazienti i cui valori sono al di sotto della possibile linea di trattamento, ma il tempo di ingestione era sconosciuto o il campione è stato ottenuto meno di 4 ore dopo l'ingestione:

• Somministrare una dose di carico di acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Per i pazienti i cui valori sono al di sotto della possibile linea di trattamento e il tempo di ingestione è noto e il campione è stato ottenuto più di 4 ore dopo l'ingestione non somministrato acetadoto perché c'è un rischio minimo di epatotossicità.

Figura 1: Nomogramma Rumack-Matthew rivisto per la stima del potenziale di epatossicità per l'avetinofene ”Plasma o concentrazione sierica di paracetamolo contro tempo (ore) Ingestione post-acetamolofene

Dose di mantenimento

Determinare la necessità di un trattamento continuo con acetadote dopo la dose di carico. Scegli uno dei seguenti in base alla concentrazione di paracetamolo:

La concentrazione di paracetamolo è al di sopra della possibile linea di trattamento secondo il nomogramma (vedi Figura 1):

• Continua il trattamento acetadoto con la dose di mantenimento per un totale di due o tre dosi separate per un tempo di infusione di 20 o 21 ore rispettivamente [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Monitorare la funzione epatica e renale ed elettroliti durante il trattamento.

Non è stato possibile ottenere la concentrazione di paracetaminofene:

• Continua il trattamento acetadoto con la dose di mantenimento per un totale di due o tre dosi separate per un tempo di infusione di 20 o 21 ore rispettivamente [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Monitorare la funzione epatica e renale ed elettroliti durante il trattamento.

Per i pazienti la cui concentrazione di paracetamolo è al di sotto della possibile linea di trattamento (vedere la Figura 1) e il tempo di ingestione è noto e il campione è stato ottenuto più di 4 ore dopo l'ingestione:

Effetto collaterale più comune del litio

• Interrompere l'acetadote.

La concentrazione di paracetamolo era nell'intervallo non tossico, ma il tempo di ingestione era sconosciuto o meno di 4 ore:

• Ottieni un secondo campione per la concentrazione di acetaminofene e considera lo stato clinico del paziente per decidere se continuare o meno il trattamento acetadoto.
• In caso di incertezza sul rischio del paziente di sviluppare l'epatotossicità, si raccomanda di somministrare un corso di trattamento completo.

Terapia continua dopo il completamento delle dosi di carico e manutenzione

In caso di sospetto sovradosaggio massiccio o con ingestione concomitante di altre sostanze o in pazienti con malattia epatica preesistente; L'assorbimento e/o l'emivita di paracetamolo possono essere prolungati. In tali casi si dovrebbe prendere in considerazione la necessità di un trattamento continuo con acetadote oltre la dose totale di 300 mg/kg.

I livelli di paracetamolo e ALT/AST e INR devono essere controllati dopo l'ultima dose di mantenimento. Se i livelli di paracetamolo sono ancora rilevabili o se l'ALT/AST è ancora in aumento o l'INR rimane elevato; Il dosaggio dovrebbe essere continuato e il medico curante dovrebbe contattare un centro di veleno regionale degli Stati Uniti al numero 1-800-222-1222 in alternativa una linea di assistenza professionale per la salute speciale per il sovradosaggio di Acetaminofene al numero 1-800-525-6115 per l'assistenza con le raccomandazioni di dosaggio o 1-877-484-2700 per informazioni aggiuntive.

Preparazione e conservazione della soluzione diluita acetadote prima della somministrazione

Fare riferimento alla Tabella 2 e alla Tabella 3 per calcolare la dose (mg) in base al peso del paziente in kg; Potrebbero essere richieste più fiale di acetadote [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Discard any unused portion left in the vial.

Poiché l'acetadote è iperosmolare (2600 mOsmol/L) acetadote deve essere diluito nel volume raccomandato di acqua sterile per iniezione dell'iniezione di cloruro di sodio allo 0,45% (½ soluzione salina normale) o destrosio al 5% in acqua prima della somministrazione endovenosa. Il volume totale di iniezione varierà in base al peso del paziente e al regime di dosaggio scelto (cioè a tre vasche o due vasche) [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni ].

La scelta del diluente dovrebbe essere basata sullo stato clinico del singolo paziente con condizioni mediche e protocolli istituzionali. Il medico curante dovrebbe valutare ogni caso individualmente e consultare la propria farmacia in caso di preoccupazione per la scelta diluente appropriata. In generale, lo 0,45% di soluzione salina normale è il diluente preferito perché fornisce un profilo di osmolarità più coerente riduce la quantità di acqua libera consegnata al paziente e si avvicina meglio a fluidi fisiologici rispetto al 5% di destrosio in acqua o acqua sterile per l'iniezione. Tuttavia, considerare il 5% di destrosio in acqua o acqua sterile per l'iniezione se il carico di sodio è una preoccupazione per il paziente.

La diluizione dell'acetadote in ciascuna di queste tre soluzioni provoca una diversa osmolarità della soluzione di acetilcisteina per la somministrazione endovenosa (vedere la Tabella 1 per esempi di diversa osmolarità della soluzione a seconda del tipo di soluzione e della concentrazione di acetadote).

Tabella 1: esempi di concentrazione di acetilcisteina e osmolarità in tre soluzioni

La scelta del diluente dovrebbe essere basata sullo stato clinico del singolo paziente con condizioni mediche e protocolli istituzionali. Il medico curante dovrebbe valutare ogni caso individualmente e consultare la propria farmacia in caso di preoccupazione per la scelta diluente appropriata. In generale, lo 0,45% di soluzione salina normale è il diluente preferito in quanto fornisce un profilo di osmolarità più coerente riduce la quantità di acqua libera consegnata al paziente e si avvicina meglio a fluidi fisiologici rispetto al 5% di destrosio in acqua o acqua sterile per l'iniezione.

Ispezionare visivamente per particolare materia e scolorimento prima dell'amministrazione. Il colore della soluzione diluita varia da incolore a una leggera rosa o viola una volta forato il tappo (il cambiamento di colore non influisce sulla qualità del prodotto). La soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a temperatura ambiente. Scartare la parte inutilizzata. Se una fiala era stata aperta in precedenza non usa per la somministrazione endovenosa.

Considerazioni generali per la selezione del regime a tre vasche o due borse

Il dosaggio totale raccomandato di acetadote è di 300 mg/kg dato per via endovenosa come un regime a tre vasche o un regime a due borse [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Non è noto se il regime a due vasche sia paragonabile al regime a tre vasche per l'efficacia nella prevenzione dell'epatotossicità.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l'uso del regime a due vasche in pazienti di 40 kg o meno; Questi pazienti dovrebbero ricevere il regime a tre vasche.

Per i pazienti che pesano 41 kg o più, il medico dovrebbe considerare i seguenti fattori quando si decide se selezionare il regime a tre vai o due vasche:

• Il regime a tre borse amministra più acetadoto nelle prime tre ore e può essere preferito per i pazienti con segni precoci di gravi lesioni epatiche o storia di una grande ingestione di paracetamolo; Tuttavia, esiste il potenziale per una maggiore incidenza di reazioni di ipersensibilità.
• Il regime a due vasche fornisce una quantità inferiore di acetadote nelle prime tre ore e può essere associato a meno reazioni di ipersensibilità rispetto al regime a tre vasche [vedi Reazioni avverse Studi clinici ].

Dosaggio raccomandato per ingestione acuta di paracetamolo

L'acetadote è solo per somministrazione endovenosa.

Il dosaggio totale raccomandato di acetadote è di 300 mg/kg dato per via endovenosa come un regime a tre vasche somministrato come secondo e terza dose di carico infuso per un totale di 21 ore o un regime a due vasche somministrato come carico e una seconda dose infusa per un totale di 20 ore.

Per il dosaggio basato sul peso raccomandato e la diluizione basata sul peso nei pazienti vede la Tabella 2 per il regime a tre vasche (per i pazienti 5 kg o più) o la Tabella 3 per il regime a due vasche (per i pazienti di 41 kg o più).

Regime a tre borse

Tabella 2: dosaggio e diluizione acetadote raccomandato a tre vasche per pazienti 5 kg o superiore

Regime a due borse

Tabella 3: regime alternativo per i pazienti 41 kg o superiore: dosaggio e diluizione acetadote raccomandato a due vasche

Raccomandazioni per l'ingestione di paracetamolo supraterapeutico ripetuto

L'ingestione di paracetamolo supraterapeutico ripetuta (RSI) è un'ingestione di paracetamolo a dosaggi superiori a quelli raccomandati per lunghi periodi di tempo. Il rischio di epatotossicità e le raccomandazioni per il trattamento dell'ingestione acuta del paracetamolo (cioè il nomogramma di Rumack-Matteo rivisto) non si applicano ai pazienti con RSI. Pertanto, ottenere le seguenti informazioni per guidare il trattamento acetadote per RSI: ripetuta ingestione di paracetamolo superapeutico (RSI) è un'ingestione di paracetamolo a dosaggi superiori a quelli raccomandati per lunghi periodi di tempo. Il rischio di epatotossicità e le raccomandazioni per il trattamento dell'ingestione acuta del paracetamolo (cioè il nomogramma di Rumack-Matteo rivisto) non si applicano ai pazienti con RSI. Pertanto ottenere le seguenti informazioni per guidare il trattamento acetadote per RSI:

• Concentrazioni sieriche o plasmatiche di paracetamolo. Una storia segnalata della quantità di paracetamolo ingerito è spesso inaccurata e non è una guida affidabile alla terapia.
• Test di laboratorio per monitorare la funzione epatica e renale e l'equilibrio di elettroliti e fluidi: AST ALT Bilirubin INR Creatinina BUN Glucosio e elettroliti.

Per specifiche informazioni sul dosaggio di acetadote e sulla somministrazione in pazienti con RSI considera di contattare il tuo centro di veleno regionali al numero 1-800-222-1222 o in alternativa una linea di assistenza professionale per la salute speciale per il sovradosaggio di acetaminofene al numero 1-800-525-6115.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Iniezione : 6000 mg/30 ml (200 mg/mL) di acetilcisteina in una fiala monodose.

Archiviazione e maneggevolezza

Acetato L'iniezione (acetilcisteina) è disponibile come soluzione al 20% (200 mg/mL) in fiale di vetro a dose singola da 30 ml. Ogni singola dose contiene 6 g/30 mL (200 mg/mL) di iniezione di acetadoto. L'acetadote è sterile e può essere utilizzato per la somministrazione endovenosa. È disponibile come segue:

30 ml di cartone fiale di 4 ( Ndc 66220-207-30)

Non utilizzare fiale precedentemente aperte per la somministrazione endovenosa.

Nota: Il colore dell'acetadote può passare da essenzialmente incolore a una leggera rosa o viola una volta forato il tappo. Il cambiamento di colore non influisce sulla qualità del prodotto.

Il tappo nella fiala di acetadoto è formulato con un polimero di base sintetico e non contiene gomma naturale naturale di gomma naturale di gomma naturale o miscele di gomma naturale.

Conservare fiale non aperte a temperatura ambiente controllata da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]

Prodotto per: Cumberland Pharmaceuticals Inc. Nashville TN 37203. Revisionato: nov 2024

Effetti collaterali per acetadote

Studi clinici Experience

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sovraccarico fluido [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

In letteratura le reazioni avverse più frequentemente riportate attribuite alla somministrazione di acetilcisteina per via endovenosa erano orticaria e prurito. È stato riportato che la frequenza delle reazioni avverse è compresa tra 0,2% e 21% e si verificano più comunemente durante la dose di carico iniziale dell'acetilcisteina.

Dose di caricamento/Infusion Rate

Studio in uno studio clinico multicentrico randomizzato con etichetta aperta condotta in Australia in pazienti con paracetamolo avvelenando i tassi di reazioni di ipersensibilità tra un'infusione endovenosa di 15 minuti e 60 minuti per la dose di carico di 150 mg/kg di acetilcysteine.

L'incidenza di reazioni avverse legate al farmaco che si verificano entro le prime 2 ore dopo la somministrazione di acetilcisteina è presentata nella Tabella 4. Complessivamente il 17% dei pazienti ha sviluppato una reazione acuta di ipersensibilità (18% nel gruppo di infusione di 15 minuti; 14% nel gruppo di infusione di 60 minuti) [vedi Vedi) [Vedi) [Vedi) [Vedi Avvertimenti e precauzioni Studi clinici ].

Tabella 4: incidenza di reazioni avverse legate al farmaco che si verificano entro le prime 2 ore dopo la somministrazione di farmaci in studio per termine preferito: studio di dose di carico/tasso di infusione

Hotel a Sydney nel centro della città

Studio sulla sicurezza

Un ampio studio multicentrico è stato condotto in Canada in cui sono stati raccolti dati da pazienti che sono stati trattati con acetilcisteina per via endovenosa per overdose di paracetamolo tra il 1980 e il 2005. Questo studio ha valutato 4709 casi per adulti e 1905 casi pediatrici. L'incidenza di reazioni di ipersensibilità negli adulti (incidenza complessiva 8%) e pediatrici (incidenza complessiva 10%) è presentata nella Tabella 5 e nella Tabella 6.

Tabella 5: Distribuzione delle reazioni di ipersensibilità segnalate in pazienti adulti che ricevono acetilcisteina per via endovenosa

Tabella 6: Distribuzione delle reazioni di ipersensibilità riportate nei pazienti pediatrici che ricevono acetilcisteina per via endovenosa

Esperienza post -marketing

Reazioni avverse da studi osservazionali

Studi osservazionali della letteratura pubblicata hanno descritto i tassi di reazioni di ipersensibilità identificate dalla revisione del grafico retrospettivo in soggetti che hanno ricevuto il regime a due vasche dopo l'adozione di questo regime come politica istituzionale in tre contesti non statunitensi e uno statunitense rispetto a un gruppo di controllo storico che ha ricevuto il regime a tre valigie.

La tabella 7 mostra l'incidenza di reazioni di ipersensibilità nei pazienti che hanno ricevuto regimi a due o tre valigie di acetilcisteina endovenosa ammessa tra il 2009 e il 2020.

Tabella 7: Incidenza di reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto regimi a due o tre vasche di acetilcisteina per via endovenosa nella letteratura pubblicata

Reazioni avverse dai rapporti spontanei post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dell'acetadote. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi fatale

Interazioni farmacologiche per acetadote

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per acetadote

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per acetadote

Reazioni di ipersensibilità

Gravi reazioni di ipersensibilità acuta; compresa l'ipotensione eruzione di anafilassi fatale o potenzialmente letale sibilante e/o mancanza di respiro; sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto acetilcisteina per via endovenosa per overdose di acetamolo e si sono verificati subito dopo l'inizio dell'infusione [vedi Reazioni avverse ]. If a severe hypersensitivity reaction occurs immediately stop the infusion of Acetato and initiate appropriate treatment.

I pazienti con asma devono essere attentamente monitorati durante l'inizio della terapia acetadote e in tutta la terapia acetadote.

Il lavaggio acuto e l'eritema della pelle possono verificarsi in pazienti che ricevono acetilcisteina per via endovenosa. Queste reazioni di solito si verificano da 30 a 60 minuti dopo aver avviato l'infusione e spesso si risolvono spontaneamente nonostante l'infusione continua di acetilcisteina. Se una reazione all'acetilcisteina comporta più del semplice arrossamento e eritema della pelle, dovrebbe essere trattata come una reazione di ipersensibilità.

La gestione di reazioni di ipersensibilità meno gravi dovrebbe basarsi sulla gravità della reazione e includere l'interruzione temporanea dell'infusione e/o della somministrazione di farmaci antistaminici. L'infusione di acetadoto può essere accuratamente riavviata dopo che è stato avviato il trattamento dei sintomi di ipersensibilità e i sintomi acuti sono stati risolti; Tuttavia, se la reazione di ipersensibilità ritorna alla re-inizio del trattamento o aumenti dell'acetadoto di gravità dovrebbe essere sospesa e si deve considerare una gestione alternativa del paziente.

Sovraccarico fluido

Il volume totale di acetadote somministrato deve essere regolato per i pazienti inferiori a 40 kg e per quelli che richiedono una restrizione di fluidi. Per evitare un sovraccarico di fluidi, il volume di diluente dovrebbe essere ridotto secondo necessità [vedi Dosaggio e amministrazione ]. If volume is not adjusted fluid overload can occur potentially resulting in hyponatremia seizure and death.

La somministrazione endovenosa di acetadote può causare un sovraccarico di liquidi potenzialmente con conseguente crisi e morte dell'iponatriemia. Per evitare il sovraccarico di fluidi utilizzare le diluizioni consigliate [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi a lungo termine sugli animali non sono stati condotti per valutare il potenziale cancerogeno dell'acetilcisteina.

Mutagenesi

L'acetilcisteina non era genotossica nel test Ames o nel test del micronucleo del topo in vivo. È stato tuttavia positivo nella cellula di linfoma del topo in vitro (L5178Y /TK /-) Test di mutazione in avanti.

Compromissione della fertilità

In a fertility study of acetylcysteine ​​in rats intravenous administration of 1000 mg/kg/day (0.5 times the recommended human dose of 300 mg/kg based on body surface area) caused a profound reduction of fertility in females which was correlated with morphological changes in oocytes and severe impairment of implantation (18 of 20 mated females had no implantations). La reversibilità di questo effetto non è stata valutata. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti femmine a dosi per via endovenosa fino a 300 mg/kg/die (NULL,2 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) o nei ratti maschi a dosi endovenose fino a 1000 mg/kg/giorno. L'accoppiamento non è stato influenzato in questo studio.

In uno studio di riproduzione degli acetilcisteina i ratti maschi sono stati trattati per via orale per 15 settimane prima dell'accoppiamento e durante il periodo di accoppiamento. È stata osservata una leggera riduzione non correlata alla fertilità a dosi orali di 500 e 1000 mg/kg/giorno (NULL,3 e 0,5 volte la dose endovenosa umana raccomandata rispettivamente basata sulla superficie corporea). Il trattamento dei ratti maschi con acetilcisteina a una dose orale di 250 mg/kg/die per 15 settimane (NULL,1 volte la dose endovenosa umana raccomandata in base al confronto della superficie corporea) non ha influenzato la fertilità o le prestazioni riproduttive generali.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I casi clinici pubblicati limitati e le serie di casi di donne in gravidanza esposte all'acetilcisteina durante vari trimestri non sono sufficienti per informare alcun rischio associato ai farmaci. Il ritardo del trattamento del sovradosaggio di paracetamolo può aumentare il rischio di morbilità e mortalità materna o fetale [vedi Considerazioni cliniche ]. Reproduction studies in rats and rabbits following oral administration of acetylcysteine during the period of organogenesis at doses similar to the total intravenous dose (based on the body surface area) did not cause any adverse effects to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Acetaminofene e acetilcisteina attraversano la placenta. Il ritardo del trattamento nelle donne in gravidanza con sovradosaggio di paracetamolo e livelli plasmatici di paracetamolo potenzialmente tossici può aumentare il rischio di morbilità e mortalità materna e fetale.

Dati

Dati sugli animali

pillola per il trattamento dell'infezione da lievito di un giorno

Sono stati condotti studi di riproduzione in seguito alla somministrazione di acetilcisteina durante il periodo di organogenesi nei ratti a dosi orali fino a 2000 mg/kg/giorno (NULL,1 volte la dose endovenosa umana totale raccomandata di 300 mg/kg in base alla superficie del corpo) in base alla superficie del corpo) in base alla superficie del corpo) in base alla superficie del corpo) mg/kg in base al confronto della superficie corporea). Non sono stati osservati risultati avversi sullo sviluppo dovuto all'acetilcisteina.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di acetilcisteina nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di acetadote e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dall'acetadoto o dalla condizione materna sottostante.

Considerazioni cliniche

Sulla base dei dati farmacocinetici acetilcisteina dovrebbe essere quasi completamente cancellata 30 ore dopo la somministrazione. Le donne che allattano al seno possono prendere in considerazione il pompare e scartare il latte per 30 ore dopo la somministrazione.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'acetadoto nei pazienti pediatrici non sono state stabilite da studi adeguati e ben controllati. L'uso di acetadote in pazienti pediatrici 5 kg e maggiore è basato sulla pratica clinica [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni per overdose per acetadote

Sono stati segnalati eventi avversi fatali e potenzialmente letali a seguito di un sovradosaggio di acetilcisteina tra cui edema cerebrale anafilassi e sindrome emolitica-uremica (HUS). Stop alla somministrazione di acetilcisteina nel contesto del sospetto sovradostro di acetilcisteina e gestisci come indicato clinicamente.

Anafilassi including cases with a fatal outcome has been reported following acetylcysteine overdosage. Patients who experienced anaphylaxis following acetylcysteine overdosage often became symptomatic during the loading dose and experienced hypotension eruzione cutanea angioedema bronchospasm or respiratory distress. Cases of anaphylaxis with acetylcysteine overdosage also described coagulopathy renal failure or respiratory failure.

Edema cerebrale, inclusi casi con un esito fatale, sono stati segnalati a seguito di sovradosaggio di acetilcisteina. I pazienti che hanno avuto edema cerebrale in seguito al sovradosaggio di acetilcisteina presentavano convulsioni anormali di risposte pupillari anormali alterate. Alcuni casi di edema cerebrale con sovradosaggio di acetilcisteina descrivevano l'ernia cerebrale.

HUS è stato segnalato in seguito al sovradosaggio dell'acetilcisteina. I pazienti che hanno sperimentato HUS hanno presentato con anemia emolitica microangiopatica trombocitopenia e lesioni renali acute.

La rimozione dell'acetilcisteina tramite emodialisi è stata segnalata in letteratura al di fuori del contesto del sovradosaggio di acetilcisteina. Gli studi sull'emodialisi nell'overdosio di acetaminofene riportano una significativa rimozione extracorporeo di acetilcisteina durante l'emodialisi. Contattare il centro velenoso (1-800-222-1222) per raccomandazioni di gestione del sovradosaggio per acetadote, comprese le considerazioni per l'emodialisi.

Controindicazioni per acetadote

Acetato is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to acetylcysteine [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Acetadote

Meccanismo d'azione

È stato dimostrato che l'acetilcisteina riduce l'entità della lesione epatica a seguito di overdose di paracetamolo. Le dosi di paracetamolo di 150 mg/kg o superiori sono state associate all'epatotossicità. L'acetilcisteina probabilmente protegge il fegato mantenendo o ripristinando i livelli di glutatione o agendo come substrato alternativo per la coniugazione e quindi la disintossicazione del metabolita reattivo di paracetamolo.

Farmacocinetica

Dopo una singola dose endovenosa di acetilcisteina, la concentrazione plasmatica di acetilcisteina totale è diminuita in modo decadimento poliâesponenziale con un'emivita terminale media (T½) di 5,6 ore. La clearance media (CL) per l'acetilcisteina era di 0,11 litri/ora/kg e CL renale costituiva circa il 30% del CL totale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (VDSS) dopo la somministrazione di una dose endovenosa di acetilcisteina era di 0,47 litri/kg. Il legame proteico dell'acetilcisteina varia dal 66 all'87%.

Eliminazione

Metabolismo

L'acetilcisteina (cioè la N-acetilcisteina) è postulata per formare cisteina e disolfuri (NN-diacetilcisteina e Nâacetilcysteina). La cisteina è ulteriormente metabolizzata per formare glutatione e altri metaboliti.

Escrezione

Dopo una singola dose orale di [ ³⁵ S] -acetilcisteina 100 mg tra il 13 e il 38% della radioattività totale somministrata è stata recuperata nelle urine entro 24 ore. In uno studio separato lo studio renale è stato stimato in circa il 30% della clearance totale del corpo.

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

A seguito di una dose endovenosa di 600 mg di acetilcisteina a soggetti con lieve (bambino Pugh Classe A N = 1) moderato (Classe Bhil-Pugh B N = 4) o grave (Classe Child-Pugh C; N = 4) Disattivazione epatica e 6 controlli abbinati sani medio T½ aumentato dell'80%. Anche il CL medio è diminuito del 30% e l'esposizione sistemica acetilcisteina (AUC media) è aumentata di 1,6 volte nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti con normale funzione epatica. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.

Compromissione renale

L'emodialisi può rimuovere un po 'di acetilcisteina totale.

Studi clinici

Dose di caricamento/Infusion Rate Studio

È stato condotto uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto in Australia in pazienti con avvelenamento da paracetamolofene per confrontare i tassi di reazioni di ipersensibilità tra due tassi di infusione per la dose di carico di acetilcisteina per via endovenosa. Centove soggetti sono stati randomizzati a una frequenza di infusione di 15 minuti e settantuno soggetti sono stati randomizzati a una frequenza di infusione di 60 minuti. La dose di carico era di 150 mg/kg seguita da una dose di mantenimento di 50 mg/kg in 4 ore e quindi 100 mg/kg in 16 ore. Dei 180 pazienti il ​​27% erano maschi e il 73% erano femmine. Le età variavano da 15 a 83 anni con l'età media di 30 anni (NULL,0).

Un sottogruppo di 58 soggetti (33 nel gruppo di infusione di 15 minuti; 25 nel gruppo di infusione di 60 minuti) è stato trattato entro 8 ore dall'ingestione di paracetamolo. Non si è verificata epatotossicità all'interno di questo sottogruppo; Tuttavia, con il 95% di fiducia, i veri tassi di epatotossicità potrebbero variare dallo 0% al 9% per il gruppo di infusione di 15 minuti e dallo 0% al 12% per il gruppo di infusione di 60 minuti.

Studio osservazionale

Un database di osservazione in aperto conteneva informazioni su 1749 pazienti che cercavano cure per il sovradosaggio di paracetamolo per un periodo di 16 anni. Dei 1749 pazienti il ​​65% erano donne il 34% era maschio e meno dell'1% era transgender. Le età variavano da 2 mesi a 96 anni con il 72% dei pazienti che cadevano nella fascia di età di 16 e 40 anni. Un totale di 399 pazienti hanno ricevuto un trattamento acetilcisteina. Un'analisi post-hoc ha identificato 56 pazienti che (1) erano ad alto o probabile rischio di epatotossicità (APAP maggiore di 150 mg/L nella linea di quattro ore secondo il nomogramma australiano) e (2) hanno avuto un test di funzione epatica. Dei 53 pazienti che sono stati trattati con acetilcisteina per via endovenosa (300 mg/kg di acetilcisteina per via endovenosa somministrata in oltre 20-21 ore) entro 8 ore (4%) hanno sviluppato epatotossicità (AST o ALT superiore a 1000 U/L). Ventuno su 48 (44%) pazienti trattati con acetilcisteina dopo 15 ore hanno sviluppato epatotossicità. Il numero effettivo di risultati dell'epatotossicità può essere superiore a quello che viene riportato qui. Per i pazienti con ammissioni multiple per il sovradosaggio di paracetamolo è stato esaminato solo il primo sovradosaggio trattato con acetilcisteina per via endovenosa. L'epatotossicità potrebbe essersi verificata nei successivi ammissioni.

Sono stati disponibili dati valutabili da un totale di 148 pazienti pediatrici (meno di 16 anni) che sono stati ammessi per l'avvelenamento dopo l'ingestione di paracetamolo di cui 23 sono stati trattati con acetilcisteina per via endovenosa. Non ci sono stati decessi di pazienti pediatrici. Nessuno dei pazienti pediatrici che ha ricevuto acetilcisteina per via endovenosa ha sviluppato epatotossicità mentre due pazienti che non hanno ricevuto acetilcisteina per via endovenosa hanno sviluppato epatotossicità. Il numero di pazienti pediatrici è troppo piccolo per fornire una scoperta statisticamente significativa di efficacia; Tuttavia, i risultati sembrano essere coerenti per quelli osservati per gli adulti.

Studio osservazionale del regime a tre vasche vs. a due vasche

Uno studio di coorte retrospettivo osservazionale multicentrico ha studiato i tassi di reazioni di ipersensibilità in 493 pazienti trattati con un regime di acetilcysteina endovenoso a due valigie rispetto a 274 pazienti trattati con un regime di tre vasche in una Danimarca tra gennaio 2012 e dicembre 2014. Il regime a due valigie consisteva di un dose di caricamento di 4 ore a 200 mg/kg a un asso di 16 ore a un gennaio a 16 kg. Il regime a tre valigie ha utilizzato una dose di carico di 150 mg/kg somministrata in 15 minuti seguita da una seconda dose di 50 mg/kg per 4 ore e una dose finale di 100 mg/kg per 16 ore. I pazienti in questo studio sono stati trattati con acetilcisteina indipendentemente dalla concentrazione plasmatica di acetaminofene. La concentrazione sierica di acetaminofene mediana (intervallo) alla presentazione era <1 mcg/mL (0-353 mcg/mL) in the total study population and only 12/767 patients (NULL,6%) had a serum acetaminophen level that would have warranted acetylcysteine treatment based on the revised Rumack-Mathew nomogram.

L'epatotossicità è stata definita come picco alt> 1000 U/L in qualsiasi momento durante il ricovero in ospedale. In questa popolazione a basso rischio per l'epatotossicità basata sul livello mediano del paracetamolo alla presentazione non sono state osservate differenze nei tassi di epatotossicità non aggiustati tra i pazienti che hanno ricevuto il regime a due vasche (4% 20/493) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il regime a tre vasche (4% 11/274). Tuttavia, questo studio ha limiti significativi e non è stato progettato per stabilire la non inferiorità.

Informazioni sul paziente per acetadote

Reazioni di ipersensibilità

Consiglia ai pazienti e ai caregiver che le reazioni di ipersensibilità correlate alla somministrazione e all'infusione possono verificarsi durante e dopo il trattamento acetadoto, incluso ipotensione che si respira la mancanza di respiro e broncospasmo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

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Per informazioni specifiche sul trattamento sulla gestione clinica del sovradosaggio di acetamolo, contattare il tuo centro di veleno regionali al numero 1-800-222-1222 o in alternativa una linea di assistenza professionale per la salute speciale per il sovradosaggio di acetaminofene al numero 1-800-525-6115.