Coreg CR

Descrizione per Coreg CR

Il cardilolo fosfato è un agente di blocco β-adrenergico non selettivo con attività di blocco di α1. È (2RS) -1- (9H-Carbazol-4-iloxy) -3-[[2- (2-metossifenossi) etil] amino] propan-2-olo sale fosfato (1: 1) emiidrato. È una miscela racemica con la seguente struttura:

Il fosfato di carvedilolo è un solido bianco a più bianco con un peso molecolare di 513,5 (NULL,5 base di carvedilolo) e una formula molecolare di c ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ • H. ₃ Po ₄ • ½ h ₂ IL.

Coreg CR è disponibile per la somministrazione una volta al giorno come capsule orali a rilascio controllato contenenti 10 20 40 o 80 mg di cardilolo fosfato. Le capsule di gelatina dure coreg CR sono riempite con microparticelle a rilascio immediato e a rilascio controllato che sono stratificati e quindi rivestiti con copolimeri di acido metacrilico. Gli ingredienti inattivi includono copolimeri di acido metacrilico metacrilico cellulosa e povidone microcristallina e povidone.

Usi per coreg cr

Insufficienza cardiaca

Coreg CR® è indicato per il trattamento di insufficienza cardiaca cronica da lieve a grave di origine ischemica o cardiomiopatica di solito oltre agli ACE-inibitori e digitali diuretici per aumentare la sopravvivenza e anche per ridurre il rischio di ricovero in ospedale [vedi Studi clinici ].

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

Coreg CR è indicato per ridurre la mortalità cardiovascolare in pazienti clinicamente stabili che sono sopravvissuti alla fase acuta di un infarto miocardico e hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 40% (con o senza insufficienza cardiaca sintomatica) [vedi Studi clinici ].

Ipertensione

Coreg CR è indicato per la gestione dell'ipertensione essenziale [vedi Studi clinici ]. It can be used aluno or in combination with other antihypertensive agents especially thiazide-type diuretics [see Interazioni farmacologiche ].

Dosaggio per coreg cr

Coreg CR è una capsula a rilascio prolungato destinato alla somministrazione una volta al giorno. I pazienti controllati con compresse di carvedilolo a rilascio immediato da sole o in combinazione con altri farmaci possono essere cambiati su capsule a rilascio esteso CR COREG in base alle dosi giornaliere totali mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: conversione del dosaggio

Coreg CR dovrebbe essere preso una volta ogni giorno al mattino con il cibo. Coreg CR dovrebbe essere inghiottito come una capsula intera. Coreg CR e/o il suo contenuto non devono essere schiacciati o assunti a dosi divise.

Amministrazione alternativa

Le capsule possono essere aperte con cura e le perle spruzzate su un cucchiaio di salsa di mele. La salsa di mele non dovrebbe essere calda perché potrebbe influire sulle proprietà a rilascio modificato di questa formulazione. La miscela di droga e salsa di mele dovrebbe essere consumata immediatamente nella sua interezza. La miscela di droga e mele non deve essere conservata per un uso futuro. Non è stato testato l'assorbimento delle perle cosparse su altri alimenti.

Insufficienza cardiaca

Il dosaggio deve essere individualizzato e strettamente monitorato da un medico durante la titrazione. Prima dell'inizio di Coreg CR si raccomanda di ridurre al minimo la ritenzione fluida. La dose iniziale raccomandata di Coreg CR è di 10 mg una volta al giorno per 2 settimane. I pazienti che tollerano una dose di 10 mg una volta al giorno possono avere la loro dose aumentata a 20 40 e 80 mg per intervalli successivi di almeno 2 settimane. I pazienti devono essere mantenuti a dosi più basse se non sono tollerate dosi più elevate.

I pazienti dovrebbero essere consigliati che l'inizio del trattamento e (in misura minore) aumentano gli aumenti di dosaggio possono essere associati a sintomi transitori di vertigini o vertigini (e raramente sincope) entro la prima ora dopo il dosaggio. Pertanto, durante questi periodi dovrebbero evitare situazioni come la guida o compiti pericolosi in cui i sintomi potrebbero causare lesioni. I sintomi vasodilamentari spesso non richiedono un trattamento ma può essere utile separare il tempo di dosaggio di Coreg CR da quello dell'ACE -inibitore o per ridurre temporaneamente la dose dell'ACE -inibitore. La dose di Coreg CR non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della vasodilatazione sono stati stabilizzati.

La ritenzione fluida (con o senza sintomi di insufficienza cardiaca di peggioramento transitorio) deve essere trattata da un aumento della dose di diuretici.

La dose di Coreg CR dovrebbe essere ridotta se i pazienti sperimentano bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 55 battiti al minuto).

Gli episodi di vertigini o ritenzione fluida durante l'inizio di Coreg CR possono essere generalmente gestiti senza l'interruzione del trattamento e non precludono la successiva titolazione riuscita o una risposta favorevole a Coreg CR.

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

Il dosaggio deve essere individualizzato e monitorato durante l'up-titrazione. Il trattamento con Coreg CR può essere avviato come ospedaliero o ambulatoriale e deve essere iniziato dopo che il paziente è emodinamicamente stabile e la ritenzione fluida è stata ridotta al minimo. Si raccomanda che Coreg CR sia avviato a 20 mg una volta al giorno e aumenti dopo 3-10 giorni in base alla tollerabilità a 40 mg una volta al giorno, quindi di nuovo alla dose target di 80 mg una volta al giorno. È possibile utilizzare una dose di partenza inferiore (10 mg una volta al giorno) e/o la velocità di up-titrazione può essere rallentata se indicata clinicamente (ad esempio a causa della bassa pressione arteriosa o della frequenza cardiaca o della ritenzione fluida). I pazienti devono essere mantenuti a dosi più basse se non sono tollerate dosi più elevate. Il regime di dosaggio raccomandato non deve essere modificato nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un bloccante IV o orale β durante la fase acuta dell'infarto miocardico.

Ipertensione

Il dosaggio deve essere individualizzato. La dose iniziale raccomandata di Coreg CR è di 20 mg una volta al giorno. Se questa dose è tollerata usando la pressione sistolica permanente misurata circa 1 ora dopo il dosaggio come guida, la dose dovrebbe essere mantenuta per 7-14 giorni e quindi aumentata a 40 mg una volta al giorno se necessario in base alla pressione arteriosa di nuovo usando la pressione sistolica permanente 1 ora dopo il dosaggio come guida per la tolleranza. Questa dose dovrebbe essere mantenuta anche per 7-14 giorni e può quindi essere regolata verso l'alto a 80 mg una volta al giorno se tollerato e necessario. Sebbene non sia specificamente studiato, si prevede che il pieno effetto antiipertensivo di Coreg CR sarebbe stato visto entro 7-14 giorni, come è stato dimostrato con carredelolo a rilascio immediato. La dose giornaliera totale non deve superare gli 80 mg.

La somministrazione concomitante con un diuretico può produrre effetti additivi ed esagerare la componente ortostatica dell'azione del carvedilolo.

Compromissione epatica

Coreg CR non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione epatica [vedi Controindicazioni ].

Uso geriatrico

Quando si cambiano i pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) che stanno assumendo le dosi più elevate di compresse di carvedilolo a rilascio immediato (25 mg due volte al giorno) a Coreg CR una dose iniziale inferiore (40 mg) di COREG CR si raccomanda di ridurre al minimo il potenziale per la sincope o l'ipotensione delle vertigini. I pazienti che hanno cambiato e che tollerano Coreg CR dovrebbero essere appropriati la loro dose aumentata dopo un intervallo di almeno 2 settimane [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Le capsule di gelatina dura sono piene di microparticelle da bianco a bianco off-bianco e sono disponibili nei seguenti punti di forza:

• 10 mg - guscio di capsula bianca e verde stampata con GSK Coreg CR e 10 mg
• 20 mg - guscio di capsula bianca e gialla stampata con GSK Coreg CR e 20 mg
• 40 mg - guscio di capsula giallo e verde stampato con GSK Coreg CR e 40 mg
• 80 mg - guscio di capsula bianca stampata con GSK Coreg CR e 80 mg

Archiviazione e maneggevolezza

Le capsule di gelatina dura sono disponibili nei seguenti punti di forza:

• 10 mg - guscio di capsula bianca e verde stampata con GSK Coreg CR e 10 mg
• 20 mg - guscio di capsula bianca e gialla stampata con GSK Coreg CR e 20 mg
• 40 mg - guscio di capsula giallo e verde stampato con GSK Coreg CR e 40 mg
• 80 mg - guscio di capsula bianca stampata con GSK Coreg CR e 80 mg

10 mg di bottiglie di 30: Ndc 0007-3370-13
20 mg di bottiglie di 30: Ndc 0007-3371-13
40 mg di bottiglie di 30: Ndc 0007-3372-13
80 mg di bottiglie di 30: Ndc 0007-3373-13

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F). Dispensare in un contenitore resistente alla luce stretta.

Simvastatina 40 mg di effetti collaterali della compressa

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revisionato: ottobre 2015

Effetti collaterali for Coreg CR

Esperienza di studi clinici

Il carredilolo è stato valutato per la sicurezza in soggetti con insufficienza cardiaca (lieve moderata e grave) nei soggetti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico e in soggetti ipertesi. Il profilo di eventi avversi osservati era coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei soggetti negli studi clinici. Di seguito sono riportati eventi avversi riportati per ciascuna di queste popolazioni che riflettono l'uso di COREG CR o carvedilolo a rilascio immediato. Gli eventi avversi sono considerati troppo generali per essere informativi e quelli non ragionevolmente associati all'uso del farmaco perché erano associati alla condizione da trattare o sono molto comuni nella popolazione trattata. I tassi di eventi avversi erano generalmente simili attraverso i sottoinsiemi demografici (uomini e donne anziani e non elderly neri e non neri). Coreg CR è stato valutato per la sicurezza in una sperimentazione clinica di 4 settimane (2 settimane di carvedilolo a rilascio immediato e 2 settimane di COREG CR) (n = 187) che includevano 157 soggetti con insufficienza cardiaca cronica moderata o grave stabile e 30 soggetti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardiale acuto. Il profilo degli eventi avversi osservati con Coreg CR in questo piccolo studio a breve termine era generalmente simile a quello osservato con carvedilolo a rilascio immediato. Le differenze di sicurezza non sarebbero prevedibili in base alla somiglianza nei livelli plasmatici per Coreg CR e carvedilolo a rilascio immediato.

Insufficienza cardiaca

Le seguenti informazioni descrivono l'esperienza di sicurezza nell'insufficienza cardiaca con carredelolo a rilascio immediato.

Carvedilolo è stato valutato per la sicurezza nell'insufficienza cardiaca in oltre 4500 soggetti in tutto il mondo dei quali oltre 2100 hanno partecipato a studi clinici controllati con placebo. Circa il 60% della popolazione totale trattata negli studi clinici controllati con placebo ha ricevuto il carredelolo per almeno 6 mesi e il 30% ha ricevuto il carvedilolo per almeno 12 mesi. Nella sperimentazione cometa 1511 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata sono stati trattati con carvedilolo fino a 5,9 anni (media: 4,8 anni). Entrambi negli studi clinici statunitensi in insufficienza cardiaca da lieve a moderata che ha confrontato il carvedilolo in dosi giornaliere fino a 100 mg (n = 765) con placebo (n = 437) e in una sperimentazione clinica multinazionale in grave insufficienza cardiaca (Copernicus) che hanno confrontato il carredelolo in carichi di carredelo da carichili da cardiolo che sono stati simili da cardile per il carredingol da carichile per il carredingolo. soggetti placebo. Negli studi clinici controllati con placebo l'unica causa di interruzione maggiore dell'1% e che si verifica più spesso sul carredelolo era vertigini (NULL,3% su carvedilolo dello 0,6% sul placebo nella sperimentazione di Copernicus).

La tabella 2 mostra eventi avversi riportati in soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata arruolata negli studi clinici controllati da placebo statunitense e con grave insufficienza cardiaca iscritta allo studio Copernicus. Sono mostrati eventi avversi che si sono verificati più frequentemente in soggetti trattati con farmaci rispetto ai soggetti trattati con placebo con un'incidenza superiore al 3% nei soggetti trattati con carvedilolo indipendentemente dalla causalità. L'esposizione ai farmaci per la sperimentazione mediana è stata di 6,3 mesi sia per i soggetti di carvedilolo che per il placebo nelle prove di insufficienza cardiaca da lieve a moderata e 10,4 mesi nello studio di soggetti con grave insufficienza cardiaca. Il profilo evento avverso del carvedilolo osservato nello studio della cometa a lungo termine era generalmente simile a quello osservato nelle prove di insufficienza cardiaca degli Stati Uniti.

Tabella 2: eventi avversi (%) che si verificano più frequentemente con carvedilolo a rilascio immediato che con placebo in soggetti con insufficienza cardiaca lieve a moderata (HF) iscritti negli studi di insufficienza cardiaca statunitense o in soggetti con grave insufficienza cardiaca nella sperimentazione di Copernico (incidenza> 3% nei soggetti trattati con il carbelilolo indipendentemente dalla causa)

In questi studi sono stati segnalati anche insufficienza cardiaca e dispnea, ma i tassi erano uguali o maggiori nei soggetti che hanno ricevuto placebo.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con una frequenza superiore all'1% ma inferiore o uguale al 3% e più frequentemente con carvedilolo negli studi statunitensi controllati con placebo in soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata o in soggetti con grave insufficienza cardiaca nella sperimentazione di Copernico.

Incidenza maggiore dell'1% a meno o uguale al 3%

Corpo nel suo insieme: Edema della gamba della febbre dell'ipovolemia di allergia.

Cardiovascolare: Sovraccarico di fluidi Ipotensione posturale aggravata Angina pectoris AV Block Palpitation Ipertension.

Sistema nervoso centrale e periferico: Parestesia di ipestesia vertigini.

Gastrointestinale: MEHENA MIDIONONITÀ.

Sistema epatico e biliare: SGPT ha aumentato lo SGOT.

Metabolico and Nutritional: Iperuricemia ipoglicemia iponatriemia ha aumentato la fosfatasi alcalina glicosuria ipervolemia diabete mellito GGT ha aumentato la perdita di peso l'iperkalemia creatinina.

Muscoloscheletrico: Crampi muscolari.

Sanguinamento piastrinico e coagulazione: La protrombina ha ridotto la trombocitopenia Purpura.

Psichiatrico: Sonnolenza.

Maschio riproduttivo: Impotenza.

Sensi speciali: Visione sfocata.

Sistema urinario: Insufficienza renale Albuminuria Ematuria.

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

Le seguenti informazioni descrivono l'esperienza di sicurezza nella disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico acuto con carvedilolo a rilascio immediato.

Carvedilolo has been evaluated for safety in survivors of an acute myocardial infarction with left ventricular dysfunction in the CAPRICORN trial which involved 969 subjects who received carvedilol and 980 who received placebo. Approximately 75% of the subjects received carvedilol for at least 6 months and 53% received carvedilol for at least 12 months. Subjects were treated for an average of 12.9 months and 12.8 months with carvedilol and placebo respectively.

Gli eventi avversi più comuni segnalati con il carredelolo nella sperimentazione del capricorno erano coerenti con il profilo del farmaco negli studi di insufficienza cardiaca degli Stati Uniti e nel processo Copernico. Gli unici eventi avversi aggiuntivi riportati nel Capricorno maggiore del 3% dei soggetti e più comunemente su Carvedilolo erano anemia di dispnea ed edema polmonare. Sono stati riportati i seguenti eventi avversi con una frequenza superiore all'1% ma inferiore o uguale al 3% e più frequentemente con carvedilolo: sindrome da influenza Cerebrovascolare incidente cerebrovascolare Disturbo vascolare periferico Ipotonia Depressione gastrointestinale Artrite e gotta. I tassi complessivi di interruzioni dovute a eventi avversi erano simili in entrambi i gruppi di soggetti. In questo database l'unica causa di interruzione maggiore dell'1% e che si verifica più spesso su carvedilolo era ipotensione (NULL,5% su carvedilolo 0,2% su placebo).

Ipertensione

Coreg CR è stato valutato per la sicurezza in una prova in doppio cieco di 8 settimane in 337 soggetti con ipertensione essenziale. Il profilo degli eventi avversi osservati con Coreg CR era generalmente simile a quello osservato con carvedilolo a rilascio immediato. I tassi complessivi di interruzioni dovute a eventi avversi erano simili tra Coreg CR e placebo.

Tabella 3: eventi avversi (%) che si verificano più frequentemente con COREG CR che con placebo in soggetti con ipertensione (incidenza ≥ 1% nei soggetti trattati con carvedilolo indipendentemente dalla causalità)

Le seguenti informazioni descrivono l'esperienza di sicurezza in ipertensione con carvedilolo a rilascio immediato.

Carvedilolo has been evaluated for safety in hypertension in more than 2193 subjects in US clinical trials and in 2976 subjects in international clinical trials. Approximately 36% of the total treated population received carvedilol for at least 6 months. In general carvedilol was well tolerated at doses up to 50 mg daily. Most adverse events reported during carvedilol therapy were of mild to moderate severity. In US controlled clinical trials directly comparing carvedilol monotherapy in doses up to 50 mg (n = 1142) with placebo (n = 462) 4.9% of carvedilol subjects discontinued for adverse events versus 5.2% of placebo subjects. Although there was no overall difference in discontinuation rates discontinuations were more common in the carvedilol group for postural hypotension (1% versus 0). The overall incidence of adverse events in US placebo-controlled trials was found to increase with increasing dose of carvedilol. For individual adverse events this could only be distinguished for vertigini which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg as single or divided doses.

La tabella 4 mostra eventi avversi negli Stati Uniti studi clinici controllati con placebo per l'ipertensione che si è verificata con un'incidenza maggiore o uguale all'1% indipendentemente dalla causalità e che erano più frequenti nei soggetti trattati con farmaci rispetto ai soggetti trattati con placebo.

Tabella 4: eventi avversi (occorrenza%) negli Stati Uniti di ipertensione controllata con placebo con carvedilolo a rilascio immediato (incidenza ≥ 1% nei soggetti trattati con carredelolo indipendentemente dalla causalità)*

In queste prove sono state segnalate anche dispnea e affaticamento, ma i tassi erano uguali o maggiori nei soggetti che hanno ricevuto placebo.

I seguenti eventi avversi non descritti sopra sono stati segnalati come possibilmente o probabilmente correlati al carredelolo in prove aperte o controllate in tutto il mondo con carvedilolo in soggetti con ipertensione o insufficienza cardiaca.

Incidenza maggiore dello 0,1% a meno o uguale all'1%

Cardiovascolare: Tachicardia periferica di ischemia.

Sistema nervoso centrale e periferico: Ipocinesia.

Gastrointestinale: La bilirubinemia ha aumentato gli enzimi epatici (NULL,2% dei pazienti con ipertensione e lo 0,4% dei pazienti con insufficienza cardiaca sono stati interrotti dalla terapia a causa degli aumenti degli enzimi epatici) [vedi Anomalie di laboratorio ].

Psichiatrico: Il disturbo del sonno nervoso ha aggravato la depressione aggravata dalla concentrazione di pensiero anormale di paroniria labilità emotiva.

Respiratorio System: Asma [vedi Controindicazioni ].

Maschio riproduttivo: Ridotta libido.

Skin e appendici: Reazione di fotosensibilità maculopapolare eritematosa eritematosa.

Sensi speciali: Acufene.

Sistema urinario: La frequenza di minzione è aumentata.

Sistema nervoso autonomo: La sudorazione secca della bocca aumentava.

Metabolico and Nutritional: Ipertrigliceridemia da iprokalemia.

Ematologico: Anemia leucopenia.

I seguenti eventi sono stati riportati in meno o uguali allo 0,1% dei soggetti e sono potenzialmente importanti: completa a blocco AV Branco di ramo di ramo dell'ischemia miocardica di ischemia cerebrovascolare Convulsioni Emicrania Nevralgia paresi di reazione al taglio del bronchicosi di broncoscazione del broncoscazione del broncoscazione del broncosfati emerrata pancitopenia e linfociti atipici.

Anomalie di laboratorio

Durante il trattamento sono stati osservati elevazioni reversibili nelle transaminasi sieriche (ALT o AST) con carvedilolo. I tassi di aumento della transaminasi (da 2 a 3 volte il limite superiore del normale) osservato durante gli studi clinici controllati sono stati generalmente simili tra i soggetti trattati con carvedilolo e quelli trattati con placebo. Tuttavia, sono state osservate elevazioni transaminasi confermate dalla richallenge con carvedilolo. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in gravi insufficienza cardiaca i soggetti trattati con carvedilolo avevano valori più bassi per le transaminasi epatiche rispetto ai soggetti trattati con placebo probabilmente perché i miglioramenti indotti dal carredelolo nella funzione cardiaca hanno portato a una congestione epatica meno e/o un flusso sanguigno epatico migliorato.

Carvedilolo therapy has not been associated with clinically significant changes in serum potassium total triglycerides total cholesterol HDL cholesterol uric acid blood urea nitrogen or creatinine. No clinically relevant changes were noted in fasting serum glucose in hypertensive subjects; fasting serum glucose was not evaluated in the heart failure clinical trials.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di CoreG® o Coreg CR. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi del sistema e sangue e linfatici

Anemia aplastica.

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità (ad es. Reazioni anafilattiche angioedema orticaria).

Disturbi renali e urinari

Incontinenza urinaria.

Respiratorio Thoracic and Mediastinal Disorders

Pneumonite interstiziale.

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei

Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica eritema multiforme.

Interazioni farmacologiche for Coreg CR

Inibitori del CYP2D6 e poveri metabolizzatori

Le interazioni del carvedilolo con potenti inibitori dell'isoenzima del CYP2D6 (come la chroinidina fluoxetina paroxetina e il propafenone) non sono state studiate, ma si prevede che questi farmaci aumenteranno i livelli ematici dell'enantiomero R () Farmacologia clinica ]. Retrospective analysis of side effects in clinical trials showed that poor 2D6 metabolizers had a higher rate of vertigini during up-titration presumably resulting from vasodilating effects of the higher concentrations of the α-blocking R(+) enantiomer.

Agenti ipotensivi

I pazienti che assumono entrambi gli agenti con proprietà di blocco di β e un farmaco che possono esaurire le catecolamine (ad esempio inibitori della reserpina e della monoamina ossidasi) dovrebbero essere osservati da vicino per segni di ipotensione e/o grave bradicardia.

La somministrazione concomitante di clonidina con agenti con proprietà di blocco di β può potenziare gli effetti di pressione del sangue e pressione cardiaca. Quando il trattamento concomitante con agenti con proprietà di blocco β e clonidina deve essere interrotto, l'agente di blocco β dovrebbe essere sospeso per primo. La terapia con clonidina può quindi essere sospesa diversi giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.

Ciclosporina

Sono stati osservati modesti aumenti delle concentrazioni di ciclosporina media della depressione dopo l'inizio del trattamento con carvedilolo in 21 soggetti di trapianto renale che soffrono di rigetto vascolare cronico. In circa il 30% dei soggetti la dose di ciclosporina doveva essere ridotta al fine di mantenere le concentrazioni di ciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel resto non era necessaria alcuna regolazione. In media per il gruppo, la dose di ciclosporina è stata ridotta di circa il 20% in questi soggetti. A causa dell'ampia variabilità interindividuale nella regolazione della dose richiesta, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni di ciclosporina dopo l'inizio della terapia carvedilolo e che la dose di ciclosporina sia regolata a seconda dei casi.

Digitalis Glycosides

Entrambi i glicosidi digitali e i β-bloccanti rallentano la conduzione atrioventricolare e riducono la frequenza cardiaca. L'uso concomitante può aumentare il rischio di bradicardia. Le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 15% quando la digossina e il carvedilolo vengono somministrate in concomitanza. Pertanto si raccomanda un aumento del monitoraggio della digossina quando si avvia la regolazione o l'interruzione di Coreg CR [vedi Farmacologia clinica ].

Induttori/inibitori del metabolismo epatico

Il rifampina ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo di circa il 70% [vedi Farmacologia clinica ]. Cimetidina increased area under the curve (AUC) by about 30% but caused no change in Cmax [see Farmacologia clinica ].

Amiodarone

Amiodarone and its metabolite desethyl amiodaruno inhibitors of CYP2C9 and P-glycoprotein increased concentrations of the S(-) enantiomer of carvedilol by at least 2 fold [see Farmacologia clinica ]. The concomitant administration of amiodaruno or other CYP2C9 inhibitors such as fluconazole with Coreg CR may enhance the β-blocking properties of carvedilol resulting in further slowing of the heart rate or cardiac conduction. Patients should be observed for signs of bradycardia or heart block particularly when uno agent is added to pre-existing treatment with the other.

Bloccanti del canale di calcio

Il disturbo di conduzione (raramente con compromesso emodinamico) è stato osservato quando il carredelolo è somministrato con il diltiazem. Come con altri agenti con proprietà di blocco β se Coreg CR deve essere somministrato per via orale con bloccanti del canale di calcio del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda di monitorare l'ECG e la pressione arteriosa.

Ipoglicemie di insulina o orale

Gli agenti con proprietà di blocco di β possono migliorare l'effetto che riduce il sangue di insulina e ipoglicemie orali. Pertanto, nei pazienti che assumono ipoglicemie di insulina o orale si raccomanda di monitoraggio regolare della glicemia [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Inibitori della pompa protonica

Non vi è alcun aumento clinicamente significativo in AUC e CMAX con somministrazione concomitante di capsule a rilascio esteso di carvedilolo con pantoprazolo.

Anestesia

Se il trattamento con Coreg CR deve essere continuato perioperativamente particolare, si deve prestare attenzione quando vengono utilizzati gli agenti anestetici che preminano la funzione miocardica come l'etere ciclopropano e tricloroetilene [vedi Sovradosaggio ].

Avvertimenti per coreg cr

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Coreg CR

Negli studi clinici di Coreg CR in soggetti con ipertensione (338 soggetti) e in soggetti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di un infarto miocardico o di insufficienza cardiaca (187 soggetti) il profilo degli eventi avversi osservati con il fosfato di carredelolo era generalmente simile a quello osservato con la somministrazione di carredelolo a bordo di release immediato. Pertanto, le informazioni incluse all'interno di questa sezione si basano sui dati di studi clinici controllati con COREG CR, nonché carvedilolo a rilascio immediato.

Cessazione della terapia

I pazienti con malattia coronarica che vengono trattati con Coreg CR dovrebbero essere consigliati contro una brusca interruzione della terapia. Un grave esacerbazione dell'angina e il verificarsi di infarto del miocardio e aritmie ventricolari sono stati riportati in pazienti con angina a seguito della brusca sospensione della terapia con β-bloccanti. Le ultime 2 complicanze possono verificarsi con o senza precedenti esacerbazione dell'angina pectoris. Come con gli altri β-bloccanti quando viene pianificata l'interruzione di Coreg CR, i pazienti devono essere attentamente osservati e consigliati di limitare il minimo l'attività fisica. Coreg CR dovrebbe essere sospeso oltre 1-2 settimane quando possibile. Se l'angina peggiora o l'insufficienza coronarica acuta si sviluppa, si raccomanda che Coreg CR sia prontamente reintegrato almeno temporaneamente. Poiché la malattia coronarica è comune e può essere non riconosciuta, può essere prudente non interrompere la terapia con Coreg Cr bruscamente anche nei pazienti trattati solo per ipertensione o insufficienza cardiaca.

Bradicardia

Negli studi clinici con carvedilolo bradicardia a rilascio immediato è stato riportato in circa il 2% dei soggetti ipertesi il 9% dei soggetti di insufficienza cardiaca e il 6,5% dei soggetti di infarto miocardico con disfunzione ventricolare sinistra. La bradicardia è stata segnalata nello 0,5% dei soggetti che hanno ricevuto Coreg CR in una sperimentazione di soggetti di insufficienza cardiaca e soggetti di infarto del miocardio con disfunzione ventricolare sinistra. Non ci sono state segnalazioni di bradicardia nello studio clinico di Coreg CR nell'ipertensione. Tuttavia, se la velocità di impulso scende al di sotto di 55 battiti al minuto, il dosaggio di Coreg CR dovrebbe essere ridotto.

Ipotensione

Negli studi clinici su insufficienza cardiaca principalmente da lieve a moderata con ipotensione carvedilolo a rilascio immediato e ipotensione posturale si è verificata nel 9,7% e la sincope nel 3,4% dei soggetti che ricevono il carredelolo rispetto al 3,6% e al 2,5% dei soggetti placebo rispettivamente. Il rischio per questi eventi è stato più alto durante i primi 30 giorni di dosaggio corrispondenti al periodo di up-titrazione ed è stato motivo di sospensione della terapia nello 0,7% dei soggetti del carvedilolo rispetto allo 0,4% dei soggetti placebo. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in grave insufficienza cardiaca (Copernico) ipotensione e ipotensione posturale si è verificata nel 15,1% e la sincope nel 2,9% dei soggetti con insufficienza cardiaca che riceveva carvedilolo rispetto all'8,7% e al 2,3% dei soggetti placebo rispettivamente. Questi eventi sono stati motivo di sospensione della terapia nell'1,1% dei soggetti di carvedilolo rispetto allo 0,8% dei soggetti placebo.

In uno studio che confronta i soggetti con insufficienza cardiaca commutata a Coreg CR o mantenuta su carvedilolo a rilascio immediato si è verificato un aumento di 2 volte nell'incidenza combinata della sincope di ipotensione o delle vertigini nei soggetti anziani (vecchi di 65 anni) scambiati dalla dose più alta di Carvedilolo (25 mg due volte al giorno) a Coreg CR 80 MG al giorno [vedi al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Nello studio clinico di Coreg CR nei soggetti ipertensivi la sincope è stata riportata nello 0,3% dei soggetti che hanno ricevuto Coreg CR rispetto allo 0% dei soggetti che hanno ricevuto placebo. Non c'erano segnalazioni di ipotensione posturale in questo studio. L'ipotensione posturale si è verificata nell'1,8% e la sincope nello 0,1% dei soggetti ipertesi che hanno ricevuto carvedilolo a rilascio immediato principalmente a seguito della dose iniziale o al momento dell'aumento della dose ed è stata una causa di interruzione della terapia nell'1% dei soggetti.

Nello studio del capricorno dei sopravvissuti di un infarto miocardico acuto con ipotensione di disfunzione ventricolare sinistra si è verificata nel 20,2% dei soggetti che ricevono carvedilolo rispetto al 12,6% dei soggetti placebo. La sincope è stata riportata rispettivamente nel 3,9% e nell'1,9% dei soggetti. Questi eventi sono stati motivo di sospensione della terapia nel 2,5% dei soggetti che ricevevano carredelolo rispetto allo 0,2% dei soggetti placebo.

A partire da una somministrazione a bassa dose con cibo e up-titrazione graduale dovrebbe ridurre la probabilità di sincope o ipotensione eccessiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Durante l'inizio della terapia, il paziente dovrebbe essere avvertito di evitare situazioni come la guida o compiti pericolosi in cui si potrebbe verificare lesioni dovrebbero verificarsi una sincope.

Insufficienza cardiaca/Fluid Retention

Il peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione fluida possono verificarsi durante la titolazione del carredelolo. Se si verificano tali sintomi, i diuretici dovrebbero essere aumentati e la dose di Coreg CR non dovrebbe essere avanzata fino a quando la stabilità clinica non riprende [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Occasionally it is necessary to lower the dose of Coreg CR or temporarily discontinue it. Such episodes do not preclude subsequent successful titration of or a favorable response to Coreg CR. In a placebo-controlled trial of subjects with severe heart failure worsening heart failure during the first 3 months was reported to a similar degree with immediate-release carvedilol and with placebo. When treatment was maintained beyond 3 months worsening heart failure was reported less frequently in subjects treated with carvedilol than with placebo. Worsening heart failure observed during long-term therapy is more likely to be related to the patients' underlying disease than to treatment with carvedilol.

Broncospasmo non allergico

I pazienti con malattia broncospastica (ad es. Bronchite cronica ed enfisema) non devono in generale ricevere β-bloccanti. Coreg CR può essere usato con cautela, tuttavia nei pazienti che non rispondono o non possono tollerare altri agenti antiipertensivi. È prudente se Coreg CR viene utilizzato per utilizzare la dose più piccola efficace in modo che l'inibizione di β-agonisti endogeni o esogeni sia ridotto al minimo.

Negli studi clinici sui soggetti con insufficienza cardiaca soggetti con malattia broncospastica sono stati arruolati se non richiedevano farmaci orali o inalati per curare la loro malattia broncospastica. In tali pazienti si raccomanda di utilizzare Coreg Cr con cautela. Le raccomandazioni sul dosaggio devono essere seguite da vicino e la dose deve essere ridotta se si osserva una prova del broncospasmo durante la titolazione.

Controllo glicemico nel diabete di tipo 2

In generale i β-bloccanti possono mascherare alcune delle manifestazioni di ipoglicemia, in particolare la tachicardia. I β-bloccanti non selettivi possono potenziare l'ipoglicemia indotta dall'insulina e ritardare il recupero dei livelli sierici di glucosio. I pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o pazienti diabetici che ricevono insulina o agenti ipoglicemici orali devono essere avvertiti su queste possibilità.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con diabete la terapia carvedilolo può portare al peggioramento dell'iperglicemia che risponde all'intensificazione della terapia ipoglicemica. Si raccomanda di monitorare la glicemia quando il dosaggio con Coreg CR viene avviato o interrotto. Non sono stati condotti studi progettati per esaminare gli effetti del carvedilolo sul controllo glicemico nei pazienti con diabete e insufficienza cardiaca.

In uno studio progettato per esaminare gli effetti del carvedilolo a rilascio immediato sul controllo glicemico in una popolazione con ipertensione da lieve a moderata e diabete mellito di tipo 2 ben controllato non ha avuto alcun effetto negativo sul controllo glicemico basato sulle misurazioni dell'HBA1c [vedi vedi Studi clinici ].

Malattia vascolare periferica

I β-bloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi dell'insufficienza arteriosa nei pazienti con malattia vascolare periferica. Cautela dovrebbe essere esercitata in tali individui.

Deterioramento della funzione renale

L'uso raramente del carredelolo nei pazienti con insufficienza cardiaca ha comportato un deterioramento della funzione renale. I pazienti a rischio sembrano essere quelli con bassa pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mM Hg) cardiopatia ischemica e malattie vascolari diffuse e/o insufficienza renale sottostante. La funzione renale è tornata al basale quando il carredelolo è stato fermato. Nei pazienti con questi fattori di rischio si raccomanda che la funzione renale sia monitorata durante la gita di Coreg CR e il farmaco si è interrotto o il dosaggio ridotto se si verifica il peggioramento della funzione renale.

Intervento chirurgico importante

La terapia con blocco beta somministrata in modo cronico non deve essere regolarmente ritirata prima dell'intervento maggiore; Tuttavia, la compromissione del cuore di rispondere agli stimoli adrenergici riflessi può aumentare i rischi di anestesia generale e procedure chirurgiche.

Tireotossicosi

Il blocco β-adrenergico può mascherare i segni clinici di ipertiroidismo come la tachicardia. Il brusco ritiro di β-blocco può essere seguito da un'esacerbazione dei sintomi dell'ipertiroidismo o può precipitare la tempesta tiroidea.

Feocromocitoma

Nei pazienti con feocromocitoma un agente di blocco α dovrebbe essere iniziato prima dell'uso di qualsiasi agente di blocco β. Sebbene il carredilolo abbia attività farmacologiche sia α e β che non vi è stata alcuna esperienza con il suo uso in questa condizione. Pertanto, dovrebbe essere presa cautela nella somministrazione di carvedilolo ai pazienti sospettati di avere feocromocitoma.

L'angina variante di Prinzmetal

Gli agenti con attività di blocco β non selettivo possono provocare dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non vi è stata alcuna esperienza clinica con il carredelolo in questi pazienti sebbene l'attività di blocco α possa prevenire tali sintomi. Tuttavia, dovrebbe essere presa cautela nella somministrazione di Coreg CR a pazienti sospettati di avere l'angina variante di Prinzmetal.

Rischio di reazione anafilattica

Mentre assumere i pazienti con β-bloccanti con una storia di grave reazione anafilattica a una varietà di allergeni può essere più reattivo alla sfida ripetuta diagnostica o terapeutica. Tali pazienti possono non rispondere alle solite dosi di epinefrina usate per trattare la reazione allergica.

Sindrome di iris floppy intraoperatorio

Sindrome di iris floppy intraoperatorio (IFIS) has been observed during cataract surgery in some patients treated with alpha-1 blockers (Coreg CR is an alpha/beta blocker). This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with standard mydriatic drugs and potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. The patient's ophthalmologist should be prepared for possible modifications to the surgical technique such as utilization of iris hooks iris dilator rings or viscoelastic substances. There does not appear to be a benefit of stopping alpha-1 blocker therapy prior to cataract surgery.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

I pazienti che assumono Coreg CR dovrebbero essere consigliati di quanto segue:

• I pazienti non devono interrompere o interrompere l'utilizzo di Coreg CR senza il consiglio di un medico.
• I pazienti con insufficienza cardiaca devono consultare il proprio medico se sperimentano segni o sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca come l'aumento di peso o l'aumento della mancanza di respiro.
• I pazienti possono sperimentare un calo della pressione sanguigna quando si trovano con le vertigini e raramente svengono. I pazienti devono sedersi o sdraiarsi quando si verificano questi sintomi di pressione sanguigna ridotta.
• Se sperimentare vertigini o pazienti a fatica dovrebbero evitare di guidare o compiti pericolosi.
• I pazienti devono consultare un medico se sperimentano vertigini o svenimenti nel caso in cui il dosaggio debba essere regolato.
• I pazienti non devono schiacciare o masticare le capsule CR coreg.
• I pazienti devono prendere Coreg CR con il cibo.
• I pazienti diabetici dovrebbero segnalare eventuali cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue al proprio medico.
• I chiusure di contatto possono sperimentare una ridotta lacrimazione.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In studi di 2 anni condotti nei ratti somministrati carvedilolo a dosi fino a 75 mg per kg al giorno (12 volte l'MRHD rispetto a un mg per m²) o in topi somministrati fino a 200 mg per kg al giorno (16 volte l'MRHD su un Mg per m²) Carvedilolo non ha avuto alcun effetto carcinogeno.

Carvedilolo was negative when tested in a battery of genotoxicity assays including the Ames and the CHO/HGPRT assays for mutagenicity and the in vitro criceto micronucleo e in vivo Test delle cellule di linfociti umani per la clastogenicità.

A dosi superiori o uguali a 200 mg per kg al giorno (maggiore o uguale a 32 volte l'MRHD come mg per m²) Carvedilolo era tossico per i ratti adulti (sedazione ridotta aumento di peso) ed era associato a un numero ridotto di maturità di successo prolungata il tempo di accoppiamento prolungato significativamente un minor minore della corpora e impianti per diga e una risorta completa del 18% delle litte. Il livello di dose di effetto non osservato per la tossicità palese e la compromissione della fertilità era di 60 mg per kg al giorno (10 volte il MRHD come mg per m²).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C

Gli studi condotti su ratti in gravidanza e conigli somministrati carvedilolo hanno rivelato una maggiore perdita di impianto post-impianto nei ratti a dosi di 300 mg per kg al giorno (50 volte la dose umana raccomandata massima [MRHD] come mg per m²) e in conigli a dosi di 75 mg per giorno (25 volte l'MRHD come mG. M²). Nei ratti si è verificata anche una diminuzione del peso corporeo fetale alla dose tossica materna di 300 mg per kg al giorno (50 volte l'MRHD come mg per m²) che è stata accompagnata da un elevazione della frequenza dei feti con sviluppo scheletrico ritardato (13 ° costolette mancanti o stentate). Nei ratti il ​​livello di effetto non osservato per la tossicità dello sviluppo era di 60 mg per kg al giorno (10 volte l'MRHD come mg per m²); Nei conigli erano 15 mg per kg al giorno (5 volte il MRHD come mg per m²). Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Coreg CR dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Madri infermieristiche

Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Gli studi sui ratti hanno dimostrato che il carredelolo e/o i suoi metaboliti (così come altri β-bloccanti) attraversano la barriera placentare e sono escreti nel latte materno. C'è stata una maggiore mortalità a 1 settimana dopo il partum nei neonati dai ratti trattati con 60 mg per kg al giorno (10 volte l'MRHD come mg per m²) e oltre durante l'ultimo trimestre fino al giorno 22 di lattazione. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici di β-bloccanti, in particolare bradicardia, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Gli effetti di altri agenti bloccanti α e β hanno incluso angoscia perinatale e neonatale.

Uso pediatrico

Non è stata stabilita l'efficacia del carvedilolo nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

In a double-blind trial 161 children (mean age: 6 years; range: 2 months to 17 years; 45% younger than 2 years) with chronic heart failure [NYHA class II-IV left ventricular ejection fraction less than 40% for children with a systemic left ventricle (LV) and moderate-severe ventricular dysfunction qualitatively by echo for those with a systemic ventricle that was not an LV] who were receiving standard background treatment were randomized to placebo or to 2 dose levels of carvedilol. These dose levels produced placebo-corrected heart rate reduction of 4 to 6 heart beats per minute indicative of β-blockade activity. Exposure appeared to be lower in pediatric subjects than adults. After 8 months of follow-up there was no significant effect of treatment on clinical outcomes. Adverse reactions in this trial that occurred in greater than 10% of subjects treated with immediate-release carvedilol and at twice the rate of placebo-treated subjects included chest pain (17% versus 6%) dizziness (13% versus 2%) and dyspnea (11% versus 0%).

Uso geriatrico

Gli studi clinici iniziali di Coreg CR in soggetti con insufficienza cardiaca ipertensione e disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani.

Uno studio randomizzato (n = 405) che confrontava i soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a grave passata a Coreg CR o mantenuta su carvedilolo a rilascio immediato includeva 220 soggetti di età pari o superiore a 65 anni. In questo sottogruppo anziano l'incidenza combinata di ipotensione o sincope o sincope era del 24% (18/75) nei soggetti passati dalla dose più alta di carvedilolo a rilascio immediato (25 mg due volte al giorno) alla dose più alta di Coreg CR (80 mg una volta al giorno rispetto al 11% (4/36) in materia di soggetti mantenuti su carresi immediate (a livello di sede a tre mg). Quando si passa dalle dosi più elevate di carvedilolo a rilascio immediato a coreg CR si raccomanda una dose iniziale più bassa per i pazienti anziani [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Le seguenti informazioni sono disponibili per le prove con carvedilolo a rilascio immediato. Dei 765 soggetti con insufficienza cardiaca randomizzati al carvedilolo negli studi clinici statunitensi il 31% (235) aveva di età pari o superiore a 65 anni e il 7,3% (56) aveva 75 anni o più. Dei 1156 soggetti randomizzati al carredelolo in uno studio controllato a lungo termine con insufficienza cardiaca del 47% (547) di età pari o superiore a 65 anni e il 15% (174) aveva 75 anni o più. Dei 3025 soggetti che ricevevano carvedilolo nelle prove di insufficienza cardiaca in tutto il mondo il 42% avevano 65 anni o più. Dei 975 soggetti con infarto del miocardio randomizzati a Carvedilolo nello studio del Capricorno il 48% (468) aveva di età pari o superiore a 65 anni e l'11% (111) di età pari o superiore a 75 anni. Dei 2065 soggetti ipertesi negli studi clinici statunitensi di efficacia o sicurezza che sono stati trattati con il carvedilolo il 21% (436) avevano 65 anni o più. Dei 3722 soggetti che ricevevano carvedilolo a rilascio immediato negli studi clinici di ipertensione condotti in tutto il mondo del 24% avevano di età pari o superiore a 65 anni.

Con l'eccezione delle vertigini nei soggetti ipertesi (incidenza dell'8,8% negli anziani rispetto al 6% nei soggetti più giovani) non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia (vedi figure 2 e 4) tra i soggetti più vecchi e i soggetti più giovani in ciascuna di queste popolazioni. Allo stesso modo, altra esperienza clinica segnalata non ha identificato le differenze nelle risposte tra i soggetti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Informazioni per overdose per Coreg CR

Il sovradosaggio può causare grave ipotensione bradicardia insufficienza cardiaca shock cardiogenico e arresto cardiaco. PROBLEMI respiratori Possono anche verificarsi broncospasmi che vomito i cali di coscienza e convulsioni generalizzate.

Il paziente deve essere collocato in una posizione supina e ove necessario tenuto sotto osservazione e trattato in condizioni di assistenza intensiva. I seguenti agenti possono essere somministrati:

Per Bradicardia eccessiva: Atropina 2 mg IV.

Per supportare la funzione cardiovascolare: Glucagone da 5 a 10 mg IV rapidamente oltre 30 secondi seguita da un'infusione continua di 5 mg all'ora; simpatomimetici (dobutamina isoprenalina adrenalina) a dosi in base al peso corporeo e all'effetto.

Se la vasodilatazione periferica domina, potrebbe essere necessario somministrare l'adrenalina o la noradrenalina con il monitoraggio continuo delle condizioni circolatorie. Per la terapia, la terapia di Bradicardia Pacemaker, resistente alla terapia, dovrebbe essere eseguita. Per il broncospasmo β-simpathomimetico (come aerosol o IV) o aminofillina IV dovrebbe essere somministrato. In caso di convulsioni si consiglia l'iniezione IV lenta di diazepam o clonazepam.

NOTA: In caso di grave intossicazione in cui vi sono sintomi del trattamento di shock con antidoti devono essere continuati per un periodo di tempo sufficientemente lungo coerente con l'emivita di 7-10 ore di carvedilolo.

Non c'è esperienza di sovradosaggio con Coreg CR. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con carvedilolo o in combinazione con altri farmaci. Le quantità ingerite in alcuni casi hanno superato 1000 milligrammi. I sintomi sperimentati includevano bassa pressione sanguigna e frequenza cardiaca. È stato fornito un trattamento di supporto standard e le persone si sono riprese.

Controindicazioni per Coreg CR

Coreg CR is contraindicated in the following conditions:

• Asma bronchiale o condizioni broncospastiche correlate. I decessi per status asmatico sono stati segnalati a seguito di singole dosi di carvedilolo a rilascio immediato.
• Blocco AV di secondo o terzo grado.
• Sindrome del seno malato.
• Grave bradicardia (a meno che non sia in atto un pacemaker permanente).
• Pazienti con shock cardiogenico o che hanno scompenso l'insufficienza cardiaca che richiede l'uso di terapia inotropica endovenosa. Tali pazienti devono prima essere svezzati dalla terapia endovenosa prima di iniziare Coreg CR.
• Pazienti con grave compromissione epatica.
• Pazienti con una storia di una grave reazione di ipersensibilità (ad esempio la sindrome di Stevens-Johnson Angiedema anafilattica) a Carvedilolo o uno qualsiasi dei componenti di Coreg CR.

Farmacologia clinica for Coreg CR

Meccanismo d'azione

Carvedilolo is a racemic mixture in which nonselective β-adrenoreceptor blocking activity is present in the S(-) enantiomer and α1-adrenergic blocking activity is present in both R(+) and S(-) enantiomers at equal potency. Carvedilolo has no intrinsic sympathomimetic activity.

Farmacodinamica

Insufficienza cardiaca and Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

Non è nota la base per gli effetti benefici del carvedilolo nei pazienti con insufficienza cardiaca e nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di un infarto miocardico acuto. La relazione di concentrazione-risposta per β1-blocco dopo la somministrazione di Coreg CR è equivalente (± 20%) alle compresse di carvedilolo a rilascio immediato.

Ipertensione

Non è stato stabilito il meccanismo con cui β-blocco produce un effetto antiipertensivo.

L'attività di blocco dell'adrenorecettore β-adrenorecettore è stata dimostrata negli studi sugli animali e umani che dimostrano che il carredilolo (1) riduce la gittata cardiaca in soggetti normali; (2) riduce la tachicardia indotta dall'esercizio e/o isoproterenolo; e (3) riduce la tachicardia ortostatica riflessa. Un significativo effetto di blocco del β-adrenorecettore è generalmente osservato entro 1 ora dalla somministrazione di farmaci.

L'attività di blocco di α1-adrenorecettore è stata dimostrata negli studi umani e animali che dimostra che il carvedilolo (1) attenua gli effetti di pressione della fenilefrina; (2) provoca vasodilatazione; e (3) riduce la resistenza vascolare periferica. Questi effetti contribuiscono alla riduzione della pressione sanguigna e di solito sono osservati entro 30 minuti dalla somministrazione di farmaci.

A causa dell'attività di blocco del recettore α1 della pressione arteriosa del carvedilolo viene ridotta più nella posizione e nella posizione supina e nei sintomi dell'ipotensione posturale (NULL,8%), inclusi rari casi di sincope. Dopo la somministrazione orale quando si è verificata l'ipotensione posturale è stata transitoria ed è raro quando il carredelolo a rilascio immediato viene somministrato con il cibo alla dose iniziale raccomandata e incrementi di titolazione sono seguiti da vicino [vedi Dosaggio e amministrazione ].

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, l'effetto bloccante β1 di Coreg CR misurato dalla risposta della frequenza cardiaca a ergometria in bicicletta sottomassimale è stato dimostrato equivalente a quello osservato con carredelolo a rilascio immediato a stato stabile in soggetti adulti con ipertensione essenziale.

Nei soggetti ipertesi con funzionalità renale normale dosi terapeutiche di carvedilolo diminuivano la resistenza vascolare renale senza alcun cambiamento nella velocità di filtrazione glomerulare o nel flusso plasmatico renale. I cambiamenti nell'escrezione di acido urico di potassio di sodio e fosforo nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale erano simili dopo carvedilolo e placebo.

Carvedilolo has little effect on plasma catecholamines plasma aldosteruno or electrolyte levels but it does significantly reduce plasma renin activity when given for at least 4 weeks. It also increases levels of atrial natriuretic peptide.

Farmacocinetica

Assorbimento

Carvedilolo is rapidly and extensively absorbed following oral administration of immediate-release carvedilol tablets with an absolute bioavailability of approximately 25% to 35% due to a significant degree of first-pass metabolism. Coreg CR extended-release capsules have approximately 85% of the bioavailability of immediate-release carvedilol tablets. For corresponding dosages [see Dosaggio e amministrazione ] L'esposizione (concentrazione di trogolo di AUC CMAX) di carvedilolo come coreg CR CR estese a rilascio esteso è equivalente a quelle delle compresse di carvedilolo a rilascio immediato quando entrambi sono somministrati con cibo. L'assorbimento di carvedilolo da Coreg CR è più lento e più prolungato rispetto alla compressa di carvedilolo a rilascio immediato con concentrazioni di picco raggiunte circa 5 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche di carvedilolo aumentano in modo dose-proporzionale sulla gamma di dosaggio di Coreg CR da 10 a 80 mg. La variabilità all'interno del soggetto e tra soggetto per AUC e CMAX è simile per Coreg CR e carvedilolo a rilascio immediato.

Effetto del cibo : La somministrazione di Coreg CR con un pasto ricco di grassi ha comportato aumenti (~ 20%) in AUC e CMAX rispetto a Coreg CR somministrato con un pasto standard. Sono state osservate diminuzioni di AUC (27%) e CMAX (43%) quando Coreg CR è stato somministrato nello stato a digiuno rispetto alla somministrazione dopo un pasto standard. Coreg CR dovrebbe essere preso con il cibo.

In uno studio con soggetti adulti che spruzzano il contenuto della capsula CR CR Coreg sulla salsa di mele non sembra avere un effetto significativo sull'esposizione complessiva (AUC) rispetto alla somministrazione della capsula intatta a seguito di un pasto standard, ma ha comportato una diminuzione di CMAX (18%).

Distribuzione

Carvedilolo is more than 98% bound to plasma proteins primarily with albumin. The plasma-protein binding is independent of concentration over the therapeutic range. Carvedilolo is a basic lipophilic compound with a steady-state volume of distribution of approximately 115 L indicating substantial distribution into extravascular tissues.

Metabolismo ed escrezione

Carvedilolo is extensively metabolized. Following oral administration of radiolabelled carvedilol to healthy volunteers carvedilol accounted for only about 7% of the total radioactivity in plasma as measured by AUC. Less than 2% of the dose was excreted unchanged in the urine. Carvedilolo is metabolized primarily by aromatic ring oxidation and glucuronidation. The oxidative metabolites are further metabolized by conjugation via glucuronidation and sulfation. The metabolites of carvedilol are excreted primarily via the Anche nelle feci. Demetilazione e idrossilazione nell'anello di fenolo producono 3 metaboliti attivi con attività di blocco del recettore β. Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenil è circa 13 volte più potente del carredelolo per β-blocco.

Rispetto al carredelolo, i 3 metaboliti attivi presentano una debole attività vasodilante. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi sono circa un decimo di quelli osservati per il carredelolo e hanno farmacocinetica simile al genitore.

Carvedilolo undergoes stereoselective first-pass metabolism with plasma levels of R(+)-carvedilol approximately 2 to 3 times higher than S(-)-carvedilol following oral administration of Coreg CR in healthy subjects. Apparent clearance is 90 L per h and 213 L per h for R(+)- and S(-)-carvedilol respectively.

Gli enzimi P450 primari responsabili del metabolismo di R () e S (-)-Carvedilolo nei microsomi epatici umani erano CYP2D6 e CYP2C9 e in misura minore CYP3A4 2C19 1A2 e 2E1. Si ritiene che il CYP2D6 sia il principale enzima nella 4'e 5'-idrossilazione di Carvedilolo con un potenziale contributo da 3A4. Si ritiene che il CYP2C9 sia di primaria importanza nella via O-metilazione di S (-)-Carvedilolo.

Carvedilolo is subject to the effects of genetic polymorphism with poor metabolizers of debrisoquin (a marker for cytochrome P450 2D6) exhibiting 2- to 3-fold higher plasma concentrations of R(+)-carvedilol compared with extensive metabolizers. In contrast plasma levels of S(-)-carvedilol are increased only about 20% to 25% in poor metabolizers indicating this enantiomer is metabolized to a lesser extent by cytochrome P450 2D6 than R(+)-carvedilol. The pharmacokinetics of carvedilol do not appear to be different in poor metabolizers of S-mephenytoin (patients deficient in cytochrome P450 2C19).

Popolazioni specifiche

Insufficienza cardiaca

Following administration of immediate-release carvedilol tablets steady-state plasma concentrations of carvedilol and its enantiomers increased proportionally over the dose range in subjects with heart failure. Compared with healthy subjects subjects with heart failure had increased mean AUC and Cmax values for carvedilol and its enantiomers with up to 50% to 100% higher values observed in 6 subjects with NYHA class IV heart failure. The mean apparent terminal elimination half-life for carvedilol was similar to that observed in healthy subjects.

Per i livelli di dose corrispondenti [vedi Dosaggio e amministrazione ] La farmacocinetica a stato stazionario delle concentrazioni di carredelolo (AUC CMAX) osservata dopo la somministrazione di Coreg Cr ai soggetti con insufficienza cardiaca cronica (lieve moderata e grave) erano simili a quelle osservate dopo la somministrazione di compresse di carvedilolo a rilascio immediato.

Ipertensione

Per i livelli di dose corrispondenti [vedi Dosaggio e amministrazione ] I farmacocinetici (AUC CMAX e concentrazioni di depressione) osservate con la somministrazione di COREG CR erano equivalenti (± 20%) a quelle osservate con compresse di carvedilolo a rilascio immediato a seguito di ripetute dosaggi in soggetti con ipertensione essenziale.

Geriatrico

I livelli plasmatici di carvedilolo in media circa il 50% più in alto negli anziani rispetto ai giovani soggetti dopo la somministrazione di carvedilolo a rilascio immediato.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti prove con Coreg CR in soggetti con compromissione epatica. Rispetto ai soggetti sani con grave compromissione del fegato (cirrosi) presentano un aumento da 4 a 7 volte dei livelli di carvedilolo. Il carredilolo è controindicato nei pazienti con grave compromissione del fegato.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi con Coreg CR in soggetti con compromissione renale. Sebbene il carredilolo sia metabolizzato principalmente dalle concentrazioni plasmatiche epatiche di carvedilolo sono stati aumentati nei pazienti con compromissione renale dopo il dosaggio con carvedilolo a rilascio immediato. Sulla base di dati AUC medi di circa il 40% al 50% di concentrazioni plasmatiche più elevate di carvedilolo sono state osservate in soggetti ipertesi con compromissione renale da moderata a grave rispetto a un gruppo di controllo di soggetti ipertensivi con normale funzione renale. Tuttavia, le gamme di valori AUC erano simili per entrambi i gruppi. Le variazioni dei livelli plasmatici di picco medio sono stati meno pronunciati di circa il 12% al 26% più alti nei soggetti con funzionalità renale alterata.

Coerentemente con il suo alto grado di carvedilolo legante le proteine ​​plasmatiche non sembra essere eliminato in modo significativo dall'emodialisi.

Interazioni farmaco-farmaco

Poiché il carvedilolo subisce un sostanziale metabolismo ossidativo, il metabolismo e la farmacocinetica del carredelolo possono essere influenzati dall'induzione o dall'inibizione degli enzimi del citocromo P450.

Sono stati eseguiti i seguenti studi di interazione farmacologica con compresse di carvedilolo a rilascio immediato.

Amiodarone

In una sperimentazione farmacocinetica condotta in 106 soggetti giapponesi con incontro di co-somministrazione di piccoli carichi e manutenzione di amiodarone con carvedilolo ha comportato almeno un aumento di 2 volte nelle concentrazioni di depressione allo stato stazionario di S (-)-Carvedililo [vedi Interazioni farmacologiche ].

Cimetidina

In una sperimentazione farmacocinetica condotta in 10 soggetti maschi sani la cimetidina (1000 mg al giorno) ha aumentato l'AUC allo stato stazionario del carvedilolo del 30% senza alcun cambiamento in CMAX [vedi Interazioni farmacologiche ].

Digossina

Dopo la somministrazione concomitante di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e digossina (NULL,25 mg una volta al giorno) per 14 giorni di concentrazioni di AUC e depressione di digossina sono state aumentate del 14% e 16% rispettivamente in 12 soggetti ipertensivi [vedi Interazioni farmacologiche ].

Glyburide

In 12 soggetti sani combinati la somministrazione di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e una singola dose di glyburide non ha comportato un'interazione farmacocinetica clinicamente rilevante per entrambi i composti.

Idroclorotiazide

Una singola dose orale di carvedilolo 25 mg non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose orale di idroclorotiazide 25 mg in 12 soggetti con ipertensione. Allo stesso modo l'idroclorotiazide non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del carvedilolo.

Rifampin

In una sperimentazione farmacocinetica condotta in 8 soggetti maschi sani rifampina (600 mg al giorno per 12 giorni) ha ridotto l'AUC e il CMAX di Carvedilolo di circa il 70% [vedi Interazioni farmacologiche ].

Torsemide

In una sperimentazione di 12 soggetti sani combinati la somministrazione orale di carvedilolo 25 mg una volta al giorno e torsemide 5 mg una volta al giorno per 5 giorni non hanno comportato differenze significative nella loro farmacocinetica rispetto alla somministrazione dei soli farmaci.

Warfarin

Carvedilolo (12.5 mg twice daily) did not have an effect on the steady-state prothrombin time ratios and did not alter the pharmacokinetics of R(+)- and S(-)-warfarin following concomitant administration with warfarin in 9 healthy volunteers.

Studi clinici

Il supporto per l'uso di capsule a rilascio esteso CR Coreg CR per il trattamento dell'insufficienza cardiaca da lieve a grave e per i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra si basa sull'equivalenza dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici (β1-blocco) dei parametri Farmacologia clinica ].

Gli studi clinici eseguiti con carvedilolo a rilascio immediato nell'insufficienza cardiaca e disfunzione ventricolare sinistra dopo l'infarto miocardico sono presentati di seguito.

Insufficienza cardiaca

Un totale di 6975 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a grave sono stati valutati in studi controllati da placebo e controllati attivi di carvedilolo a rilascio immediato.

Insufficienza cardiaca da lieve a moderata

Carvedilolo was studied in 5 multicenter placebo-controlled trials and in 1 active-controlled trial (COMET trial) involving subjects with mild-to-moderate heart failure.

Four US multicenter double-blind placebo-controlled trials enrolled 1094 subjects (696 randomized to carvedilol) with NYHA class II-III heart failure and ejection fraction less than or equal to 0.35. The vast majority were on digitalis diuretics and an ACE inhibitor at trial entry. Subjects were assigned to the trials based upon exercise ability. An Australia-New Zealand double-blind placebo-controlled trial enrolled 415 subjects (half randomized to immediate-release carvedilol) with less severe heart failure. All protocols excluded subjects expected to undergo cardiac transplantation during the 7.5 to 15 months of double-blind follow-up. All randomized subjects had tolerated a 2-week course on immediate-release carvedilol 6.25 mg twice daily.

In ogni prova è stato presentato un end point primario o la progressione di insufficienza cardiaca (1 studio US) o tolleranza all'esercizio (2 prove statunitensi che hanno raggiunto gli obiettivi di iscrizione e la prova australiana della Zelanda). In questi studi sono stati specificati molti punti finali secondari, tra cui le valutazioni globali della classificazione della NYHA e il ricovero cardiovascolare. Altre analisi non pianificate in modo prospettico includevano la somma dei decessi e i ricoveri cardiovascolari totali. In situazioni in cui gli endpoint primari di uno studio non mostrano un beneficio significativo dell'assegnazione del trattamento dei valori di significatività agli altri risultati è complesso e tali valori devono essere interpretati con cautela.

I risultati delle prove degli Stati Uniti e dell'Australia-Nuova Zelanda sono stati i seguenti:

Rallentando la progressione dell'insufficienza cardiaca : Uno studio multicentrico statunitense (366 soggetti) ha avuto come end point primario la somma del ricovero cardiovascolare della mortalità cardiovascolare e ha sostenuto un aumento dei farmaci per insufficienza cardiaca. La progressione dell'insufficienza cardiaca è stata ridotta durante un follow-up medio di 7 mesi del 48% (P = 0,008).

Nel processo australiano della Nuova Zelanda la morte e i ricoveri totali sono stati ridotti di circa il 25% su 18-24 mesi. Nei 3 maggiori prove statunitensi la morte e i ricoveri totali sono stati ridotti del 19% 39% e il 49% nominalmente statisticamente significativo negli ultimi 2 studi. I risultati dell'Australia-New Zealand erano statisticamente borderline.

Misure funzionali : None of the multicenter trials had NYHA classification as a primary end point but all such trials had it as a secondary end point. There was at least a trend toward improvement in NYHA class in all trials. Exercise tolerance was the primary end point in 3 trials; in none was a statistically significant effect found.

Misure soggettive : La qualità della vita legata alla salute misurata con un questionario standard (un end point primario in 1 studio) non è stata influenzata dal carredelolo. Tuttavia, le valutazioni globali dei pazienti e degli investigatori hanno mostrato un miglioramento significativo nella maggior parte degli studi.

Mortalità : La morte non è stata un endpoint pre-specificato in nessun processo ma è stata analizzata in tutti gli studi. Complessivamente in questi 4 studi statunitensi la mortalità è stata ridotta in modo nominalmente significativamente in 2 studi.

La prova della cometa

In this double-blind trial 3029 subjects with NYHA class II-IV heart failure (left ventricular ejection fraction less than or equal to 35%) were randomized to receive either carvedilol (target dose: 25 mg twice daily) or immediate-release metoprolol tartrate (target dose: 50 mg twice daily). The mean age of the subjects was approximately 62 years 80% were males and the mean left ventricular ejection fraction at baseline was 26%. Approximately 96% of the subjects had NYHA class II or III heart failure. Concomitant treatment included diuretics (99%) ACE inhibitors (91%) digitalis (59%) aldosterone antagonists (11%) and statin lipid-lowering agents (21%). The mean duration of follow-up was 4.8 years. The mean dose of carvedilol was 42 mg per day.

Il processo aveva 2 punti finali primari: mortalità per tutte le cause e il composito della morte più ricovero per qualsiasi motivo. I risultati della cometa sono presentati nella Tabella 5 di seguito. La mortalità per tutte le cause portava la maggior parte del peso statistico ed era il determinante principale della dimensione del processo. La mortalità per tutte le cause era del 34% nei soggetti trattati con carvedilolo ed era del 40% nel gruppo metoprololo a rilascio immediato (P = 0,0017; rapporto di pericolo = 0,83 95% IC: da 0,74 a 0,93). L'effetto sulla mortalità è stato principalmente dovuto a una riduzione della morte cardiovascolare. La differenza tra i 2 gruppi rispetto al punto finale composito non era significativa (p = 0,122). La sopravvivenza media stimata era di 8,0 anni con carvedilolo e 6,6 anni con metoprololo a rilascio immediato.

Tabella 5: risultati della cometa

Non è noto se questa formulazione di metoprololo ad qualsiasi dose o questa bassa dose di metoprololo in qualsiasi formulazione abbia alcun effetto sulla sopravvivenza o sul ricovero in ospedale in pazienti con insufficienza cardiaca. Pertanto, questo studio estende il tempo su cui il carredelolo manifesta benefici sulla sopravvivenza nell'insufficienza cardiaca, ma non è una prova che il carredelolo migliora il risultato rispetto alla formulazione del metoprololo (Toprol-XL®) con benefici nell'insufficienza cardiaca.

Grave insufficienza cardiaca (Copernico)

In una sperimentazione in doppio cieco 2289 soggetti con insufficienza cardiaca a riposo o con uno sforzo minimo e una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 25%(media 20%) nonostante i diuretici digitali (66%) (99%) e gli inibitori dell'ACE (89%) sono stati randomizzati a placebo o cardilolo. Il carvedilolo è stato titolato da una dose iniziale di 3,125 mg due volte al giorno alla dose massima tollerata o fino a 25 mg due volte al giorno per almeno 6 settimane. La maggior parte dei soggetti ha raggiunto la dose target di 25 mg. Il processo è stato condotto nell'Europa orientale e occidentale nell'Israele e in Canada degli Stati Uniti. Un numero simile di soggetti per gruppo (circa 100) si è ritirato durante il periodo di titolazione.

L'end point primario del processo era la mortalità per tutte le cause ma sono stati esaminati anche la mortalità specifica per causa e il rischio di morte o ospedalizzazione (totale cardiovascolare [CV] o insufficienza cardiaca [HF]). I dati di prova in via di sviluppo sono stati seguiti da un comitato di monitoraggio dei dati e le analisi della mortalità sono state adeguate per questi look multipli. La sperimentazione è stata arrestata dopo un follow-up mediano di 10 mesi a causa di una riduzione osservata del 35% di mortalità (dal 19,7% per anno di paziente su placebo al 12,8% sul rapporto di pericolo di carvedilolo 0,65 IC 95%: da 0,52 a 0,81 p = 0,0014 adeguati) (vedi Figura 1). I risultati di Copernico sono mostrati nella Tabella 6.

Tabella 6: risultati della prova Copernicus in soggetti con grave insufficienza cardiaca

Figura 1: Analisi di sopravvivenza per Copernico (intenzione di trattamento)

L'effetto sulla mortalità è stato principalmente il risultato di una riduzione del tasso di morte improvvisa tra i soggetti senza peggiorare l'insufficienza cardiaca.

Le valutazioni globali dei pazienti in cui i soggetti trattati con carvedilolo sono stati confrontati con il placebo si basavano su autovalutazioni periodiche del paziente periodico riguardo al fatto che lo stato clinico post-trattamento abbia mostrato un peggioramento del miglioramento o nessun cambiamento rispetto al basale. I soggetti trattati con carredelolo hanno mostrato miglioramenti significativi nelle valutazioni globali rispetto a quelli trattati con placebo nel Copernico.

Il protocollo ha anche specificato che i ricoveri sarebbero stati valutati. Un minor numero di soggetti su carvedilolo a rilascio immediato rispetto al placebo sono stati ricoverati in ospedale per qualsiasi motivo (372 contro 432 p = 0,0029) per motivi cardiovascolari (246 contro 314 p = 0,0003) o per peggioramento dell'insufficienza cardiaca (198 contro 268 p = 0,0001).

Il carvedilolo a rilascio immediato ha avuto un effetto coerente e benefico sulla mortalità per tutte le cause, nonché gli endpoint combinati della mortalità per tutte le cause più ospedalizzati (CV totale o per insufficienza cardiaca) nella popolazione di prova complessiva e in tutti i sottogruppi esaminati esaminati da uomini e donne anziani e non antierini e non black e diabetici e non-diabetici (vedi figura 2).

Figura 2: Effetti sulla mortalità per i sottogruppi in Copernico

Sebbene gli studi clinici abbiano utilizzato i dati farmacologici e farmacocinetici clinici due volte al giorno forniscano una base ragionevole per concludere che il dosaggio una volta al giorno con Coreg CR dovrebbe essere adeguato nel trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

Il capricorno era uno studio in doppio cieco che confrontava il carvedilolo e il placebo nei soggetti del 1959 con un recente infarto miocardico (entro 21 giorni) e una frazione di espulsione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 40% con (47%) o senza sintomi di insufficienza cardiaca. I soggetti somministrati carvedilolo hanno ricevuto 6,25 mg due volte al giorno titolato come tollerato a 25 mg due volte al giorno. I soggetti dovevano avere una pressione arteriosa sistolica superiore a 90 mm Hg una frequenza cardiaca seduta superiore a 60 battiti al minuto e nessuna controindicazione all'uso di β-bloccanti. Il trattamento dell'infarto indice includeva i nitrati di aspirina (85%) IV o β orali (37%) nitrati (73%) eparina (64%) trombolitici (40%) e angioplastica acuta (12%). Il trattamento di fondo includeva gli inibitori dell'ACE o i bloccanti del recettore dell'angiotensina (97%) anticoagulanti (20%) agenti di abbassare i lipidi (23%) e diuretici (34%). Le caratteristiche della popolazione basale includevano un'età media di 63 anni 74% maschio 95% pressione arteriosa media caucasica 121/74 mm Hg 22% con diabete e 54% con una storia di ipertensione. Il dosaggio medio raggiunto di carvedilolo era di 20 mg due volte al giorno; La durata media del follow-up è stata di 15 mesi.

Mortalità per tutte le cause was 15% in the placebo group and 12% in the carvedilol group indicating a 23% risk reduction in subjects treated with carvedilol (95% CI: 2% to 40% P = 0.03) as shown in Figure 3. The effects on mortality in various subgroups are shown in Figure 4. Nearly all deaths were cardiovascular (which were reduced by 25% by carvedilol) and most of these deaths were sudden or related to pump failure (both types of death were reduced by carvedilol). Another trial end point total mortality and all-cause hospitalization did not show a significant improvement.

Vi è stata anche una significativa riduzione del 40% dell'infarto miocardico fatale o non fatale osservata nel gruppo trattata con carvedilolo (IC al 95%: dall'11% al 60% p = 0,01). Una riduzione simile del rischio di infarto del miocardio è stata osservata anche in una meta-analisi di studi controllati da placebo di carvedilolo nell'insufficienza cardiaca.

Figura 3: Analisi di sopravvivenza per Capricorno (intenzione di trattamento)

Figura 4: Effetti sulla mortalità per i sottogruppi nel Capricorno

Sebbene gli studi clinici abbiano utilizzato i dati farmacologici e farmacocinetici clinici due volte al giorno forniscano una base ragionevole per concludere che il dosaggio una volta al giorno con Coreg CR dovrebbe essere adeguato nel trattamento della disfunzione ventricolare sinistra dopo l'infarto del miocardio.

Ipertensione

Uno studio di 8 settimane controllato da placebo randomizzato in doppio cieco ha valutato gli effetti di lepoli per la pressione sanguigna di Coreg CR 20 mg 40 mg e 80 mg una volta al giorno in 338 soggetti con ipertensione essenziale (pressione diastolica seduta [DBP] maggiore o uguale a 90 e meno o uguale a 109 mm Hg). Dei 337 soggetti valutabili un totale di 273 soggetti (81%) hanno completato la sperimentazione. Dei 64 (19%) soggetti prelevati dalla prova 10 (3%) erano dovuti agli eventi avversi 10 (3%) erano dovuti alla mancanza di efficacia; I restanti 44 (13%) si sono ritirati per altri motivi. L'età media dei soggetti era di circa 53 anni il 66% era maschio e la pressione arteriosa sistolica media (SBP) e DBP al basale erano rispettivamente di 150 mm Hg e 99 mm Hg. La titolazione della dose si è verificata a intervalli di 2 settimane.

Sono state osservate riduzioni statisticamente significative della pressione arteriosa misurata dal monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoriale di 24 ore (ABPM) ad ogni dose di COREG CR rispetto al placebo. Le variazioni medie del basale a base di placebo dal basale nella media SBP/DBP erano -6,1/-4,0 mm Hg -9,4/-7,6 mm Hg e -11,8/-9,2 mm Hg per Coreg CR 20 mg 40 mg e 80 mg rispettivamente. Le variazioni medie del basale a base di placebo dal basale nella vasca media (media da 20 a 24) SBP/DBP erano -3,3/-2,8 mm Hg -4,9/-5,2 mm Hg e -8,4/-7,4 mm Hg per Coreg CR 20 mg 40 mg e 80 mg rispettivamente. Il rapporto depressione corretta a placebo a picco (da 3 a 7 ore) era di circa 0,6 per Coreg CR 80 mg. In questo studio le valutazioni del monitoraggio ABPM 24 ore su 24 hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa con Coreg CR durante il periodo di dosaggio (Figura 5).

Figura 5: cambiamenti dal basale nella pressione arteriosa sistolica e dalla pressione arteriosa diastolica misurate da ABPM 24 ore su 24

Il carvedilolo a rilascio immediato è stato studiato in 2 prove controllate con placebo che utilizzavano un dosaggio due volte al giorno a dosi giornaliere totali da 12,5 a 50 mg. In queste e altre prove la dose iniziale non ha superato i 12,5 mg. A 50 mg al giorno Coreg ha ridotto la pressione arteriosa di seduta (12 ore) di circa 9/5,5 mm Hg; A 25 mg al giorno l'effetto era di circa 7,5/3,5 mm Hg. I confronti della pressione arteriosa della depressione a picco hanno mostrato un rapporto depressione a picco per la risposta alla pressione sanguigna di circa il 65%. La frequenza cardiaca è scesa di circa 7,5 battiti al minuto a 50 mg al giorno. In generale, come è vero per gli altri β-bloccanti che le risposte erano più piccole nei soggetti neri rispetto ai soggetti non neri. Non ci sono state differenze relative all'età o al genere in risposta. La risposta alla pressione arteriosa correlata alla dose è stata accompagnata da un aumento della dose di effetti avversi [vedi Reazioni avverse ].

Ipertensione With Type 2 Diabetes Mellitus

In uno studio in doppio cieco (Gemini) carvedilolo aggiunto a un ACE-inibitore o bloccante del recettore dell'angiotensina è stato valutato in una popolazione con ipertensione da lieve a moderata e diabete mellito di tipo 2 ben controllato. L'HbA1c medio al basale era del 7,2%. Coreg è stato titolato con una dose media di 17,5 mg due volte al giorno e mantenuto per 5 mesi. Coreg non ha avuto alcun effetto avverso sul controllo glicemico basato sulle misurazioni di HbA1c (variazione media dal basale dello 0,02% 95% IC: da -0,06 a 0,10 p = ns) [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Informazioni sul paziente per Coreg CR

Coreg CR®
(Co-reg) (cardilolo fosfato) capsule a rilascio esteso

Leggi le informazioni sul paziente fornite con Coreg CR prima di iniziare a prenderlo e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle tue condizioni mediche o del trattamento. Se hai domande su Coreg CR, chiedi al tuo medico o al farmacista.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Coreg CR?

È importante per te prendere la medicina ogni giorno come indicato dal medico. Se smetti di prendere Coreg CR all'improvviso potresti avere dolore al petto e un infarto. Se il medico decide che dovresti smettere di prendere Coreg CR, il medico può lentamente abbassare la dose nel tempo prima di fermarla completamente.

Cos'è Coreg CR?

Coreg CR is a prescription medicine that belongs to a group of medicines called beta-blockers. Coreg CR is used often with other medicines for the following conditions:

• Per trattare i pazienti con determinati tipi di insufficienza cardiaca
• Per curare i pazienti che hanno avuto un infarto che peggiorava quanto bene il cuore pompa
• Per trattare i pazienti con ipertensione (ipertensione)

Coreg CR is not approved for use in children under 18 years of age.

Chi non dovrebbe prendere Coreg CR?

Non prendere Coreg CR se tu:

• avere gravi insufficienza cardiaca e richiedono alcuni medicinali endovenosi che aiutano a sostenere la circolazione.
• avere asma o altri problemi di respirazione.
• Avere un battito cardiaco lento o alcune condizioni che fanno saltare un battito del cuore (battito cardiaco irregolare).
• avere problemi epatici.
• sono allergici a uno qualsiasi degli ingredienti in Coreg CR. Vedere Quali sono gli ingredienti di Coreg CR?

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Coreg CR?

Racconta al tuo medico tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere asma o altri problemi polmonari (come bronchite o enfisema).
• Avere problemi con il flusso sanguigno nei piedi e nelle gambe (malattia vascolare periferica). Coreg CR può peggiorare alcuni dei sintomi.
• avere il diabete.
• avere problemi alla tiroide.
• Avere una condizione chiamata feocromocitoma.
• hanno avuto gravi reazioni allergiche.
• sono programmati per un intervento chirurgico e avranno agenti anestetici.
• sono programmati per la chirurgia della cataratta e hanno preso o stanno attualmente assumendo Coreg CR.
• sono incinta o cercano di rimanere incinta. Non è noto se Coreg CR è sicuro per il tuo bambino non ancora nato. Tu e il tuo medico dovreste parlare del modo migliore per controllare la pressione alta durante la gravidanza.
• sono allattamento al seno. Non è noto se Coreg CR passa nel latte materno. Non dovresti allattare al seno mentre si utilizza Coreg CR.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi compresi i medicinali di prescrizione e non prescrizione vitamine e integratori a base di erbe. Coreg CR e alcuni altri medicinali possono influenzare l'altro e causare gravi effetti collaterali. Coreg CR può influire sul modo in cui funzionano gli altri medicinali. Anche altri medicinali possono influire sul funzionamento di Coreg CR.

Conosci le medicine che prendi. Tieni un elenco delle tue medicine e mostralo al tuo medico e al farmacista prima di iniziare un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Coreg CR?

• Prendi Coreg CR esattamente come prescritto. Prendi Coreg CR uno tempo ogni giorno con cibo. È importante prendere Coreg CR solo una volta al giorno. Per ridurre i possibili effetti collaterali, il medico potrebbe iniziare con una dose bassa e quindi aumentare lentamente la dose.
• Inghiottire coreg Cr capsule interi. Non masticare o schiacciare le capsule di Coreg CR.
• Se hai difficoltà a deglutire coreg CR intero:
  • La capsula può essere aperta con cura e le perle spruzzate su un cucchiaio di salsa di mele che dovrebbe essere mangiata subito. La salsa di mele non dovrebbe essere calda.
  • Non cospargere perline su alimenti diversi dalla salsa di mele.
• Non smettere di prendere Coreg CR e non modificare la quantità di Coreg CR che prendi senza parlare con il tuo medico.
• Se perdi una dose di Coreg CR, prendi la tua dose non appena ricordi a meno che non sia il momento di prendere la tua prossima dose. Prendi la tua prossima dose al solito tempo. Non assumere 2 dosi contemporaneamente.
• Se prendi troppo Coreg CR, chiama subito il tuo centro di controllo del medico o del veleno.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Coreg CR?

Coreg CR can cause you to feel dizzy tired or faint. Do not drive a car use machinery or do anything that needs you to be alert if you have these symptoms.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Coreg CR?

Gli effetti collaterali gravi di Coreg CR includono:

• Dolore al torace e infarto Se smetti improvvisamente di prendere Coreg CR. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Coreg CR?
• battito cardiaco lento.
• Bassa pressione sanguigna (che può causare vertigini o svenimento quando ti alzi). Se questi accadono, siediti o sdraiati e dì subito al medico.
• peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Di 'subito al medico se hai segni e sintomi che l'insufficienza cardiaca potrebbe essere peggiore come l'aumento di peso o l'aumento della mancanza di respiro.
• Cambiamenti nella glicemia. Se hai il diabete, racconta il medico se hai cambiamenti nei livelli di zucchero nel sangue.
• Mascherare (nascondere) i sintomi del basso livello di zucchero nel sangue, in particolare un battito cardiaco veloce.
• Sintomi nuovi o peggioranti della malattia vascolare periferica.
  • dolore alla gamba che accade quando cammini ma se ne va quando riposi
  • Nessuna sensazione (intorpidimento) nelle gambe o nei piedi mentre stai riposando
  • gambe o piedi freddi
• mascherare i sintomi dell'ipertiroidismo (tiroide iperattiva) come un battito cardiaco veloce.
• peggioramento di gravi reazioni allergiche. I medicinali per curare una grave reazione allergica potrebbero non funzionare altrettanto bene mentre si sta assumendo Coreg CR.
• Reazioni allergiche rare ma serie (compresi gli alveari o il gonfiore della lingua e/o della gola delle labbra del viso che possono causare difficoltà a respirare o deglutire) in pazienti che erano su Coreg o Coreg CR. Queste reazioni possono essere pericolose per la vita. In alcuni casi queste reazioni sono avvenute in pazienti che erano stati su Coreg prima di prendere Coreg CR.

Gli effetti collaterali comuni di Coreg CR includono la mancanza di diarrea e stanchezza aumento di peso del respiro. Se indossi le lenti a contatto potresti avere meno lacrime o occhi secchi che possono diventare fastidiosi.

Chiama il tuo medico se hai effetti collaterali che ti danno fastidio o non andare via.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Coreg CR?

Conservare Coreg CR a meno di 86 ° F (30 ° C).

Getta in modo sicuro Coreg CR che è obsoleto o non più necessario.

Mantieni Coreg CR e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali su Coreg CR

I medicinali sono talvolta prescritti per condizioni diverse da quelle descritte nei volantini delle informazioni del paziente. Non utilizzare Coreg CR per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Coreg CR ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questo volantino riassume le informazioni più importanti su Coreg CR. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Coreg CR scritta per gli operatori sanitari. Puoi anche scoprire di più su Coreg CR visitando il sito Web www.coregcr.com o chiamando il numero 1-888-825-5249. Questa chiamata è gratuita.

Quali sono gli ingredienti di Coreg CR?

Ingrediente attivo: cardilolo fosfato

Ingredienti inattivi: olio idrogenato crespovidone Olio vegetale idrogenato a magnesio stearato di acido metacrilico Copolimeri microcristallini cellulosa e povidone

Coreg CR capsules come in the following strengths: 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg.

Cos'è l'ipertensione (ipertensione)?

La pressione sanguigna è la forza del sangue nei vasi sanguigni quando il tuo cuore batte e quando il tuo cuore poggia. Hai la pressione alta quando la forza è troppo. L'ipertensione rende il cuore di più difficile per pompare il sangue attraverso il corpo e provoca danni ai vasi sanguigni. Coreg CR può aiutare i vasi sanguigni a rilassarsi in modo che la pressione sanguigna sia inferiore. Le medicine che abbassano la pressione sanguigna possono ridurre le possibilità di avere un ictus o un infarto.