Xifaxan

Descrizione per xifaxan

Le compresse xifaxan contengono rifaximina un non-sintetico non-aminoglicoside non sistematico antibiotico derivato dalla Rifamicina SV. La rifaximina è un analogo strutturale di rifampina. Il nome chimico per Rifaximin è (2 S16 Z18 E20 S21 S22 R23 R24 R25 S26 S27 S28 E) -56212325-pentaidrossi-27- Methoxy-25116202222426-Octametil-27- (Epoxypentadeca-[11113) Benzofuro) e] pirido [12-Á] -benzimidazolo-115 (2 h) -dione25-acetato. La formula empirica è C ₄₃ H ₅₁ N ₃ O ₁₁ e il suo peso molecolare è 785,9. La struttura chimica è rappresentata di seguito:

Le compresse xifaxan per somministrazione orale sono rivestite di film e contengono 200 mg o 550 mg di rifaximina.

Ingredienti inattivi:

Ogni compressa da 200 mg contiene disodio di biossido di silicio colloidale edetato glicerolo palmitostearato ipromellosio microcristallino cellulosio propilenico glicole Glicole Ossido di ossido di sodio di ossido di sodio talco glicolato e biossido di titanio.

Ogni compressa da 550 mg contiene biossido di silicio colloidale glicerolo palmitostearato microcristallino cellulosa polietilenlico glicole/macrogol polivinilico alcol in ferro rosso ossido di sodio talco glicolato e biossido di titanio.

Usi per xifaxan

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Xifaxan e altri farmaci antibatterici xifaxan quando usati per trattare l'infezione dovrebbe essere utilizzato solo per trattare o prevenire le infezioni provedate o fortemente sospettate di essere causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, dovrebbero essere considerate nella selezione o nella modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati di epidemiologia locale e modelli di suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Diarrea dei viaggiatori

Xifaxan è indicato per il trattamento della diarrea dei viaggiatori (TD) causata da ceppi non invasivi di Hanno mostrato freddo Negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.

Limiti di utilizzo

Xifaxan non deve essere usato in pazienti con diarrea complicati dalla febbre o dal sangue nelle feci o nella diarrea a causa di agenti patogeni diversi da Hanno mostrato freddo [Vedere Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica Studi clinici ].

Encefalopatia epatica

XIFAXAN è indicato per la riduzione del rischio di encefalopatia epatica palese (HE) ricorrenza negli adulti.

Nello studio controllato con placebo su Xifaxan per il 91% dei pazienti utilizzava in concomitanza lattulosio. Non è stato possibile valutare le differenze nell'effetto terapeutico di quei pazienti che non utilizzano lattulosio in concomitanza.

Xifaxan non è stato studiato in pazienti con punteggio MELD (modello per malattia epatica allo stadio terminale)> 25 e solo l'8,6% dei pazienti nello studio controllato con placebo ha avuto punteggi della MELD di oltre 19. C'è una maggiore esposizione sistemica in pazienti con disfunzione epatica più grave [vedi Avvertimenti e precauzioni Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ].

Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea

Xifaxan è indicato per il trattamento della sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) negli adulti.

Dosaggio for Xifaxan

Dosaggio For Diarrea dei viaggiatori

Il dosaggio raccomandato di Xifaxan è di 200 mg assunto per via orale tre volte al giorno per 3 giorni.

Dosaggio For Encefalopatia epatica

Il dosaggio raccomandato di Xifaxan è preso per via orale di 550 mg per via orale due volte al giorno.

Dosaggio For Irritable Bowe l Syndrome With Diarrea

Il dosaggio raccomandato di Xifaxan è uno preso per orale di 550 mg per via orale tre volte al giorno per 14 giorni. I pazienti che sperimentano una recidiva di sintomi possono essere ritirati fino a due volte con lo stesso regime di dosaggio.

Amministrazione

Xifaxan può essere preso con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Xifaxan è un tablet Biconvex di colore rosa ed è disponibile nei seguenti punti di forza:

• 200 mg - un tablet rotondo debossato con SX da un lato e semplice dall'altro.
• 550 mg - una tavoletta ovale deboscosa con RFX da un lato e semplice dall'altra.

Archiviazione e maneggevolezza

Il tablet da 200 mg è un tablet rotondo di biconvex di colore rosa con SX debossato su un lato e semplice dall'altro. È disponibile nella seguente presentazione:

Ndc 65649-301-03 bottiglie di 30 compresse

La compressa da 550 mg è una compressa biconvex ovale di colore rosa con rfx debossato su un lato e semplice dall'altro. È disponibile nelle seguenti presentazioni:

Ndc 65649-303-02 bottiglie di 60 compresse N
DC 65649-303-03 cartone di 60 compresse dose unità
Ndc 65649-303-04 cartone di 42 compresse dose unità

Magazzinaggio

Conservare le compresse xifaxan da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: Salix Pharmaceuticals A Division of Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Revisionato: ottobre 2023

Effetti collaterali for Xifaxan

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

Effetti collaterali Nizoral Anti Dandruff Shampoo

• Clostridium difficile -Diarrea associata [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Diarrea dei viaggiatori

La sicurezza di Xifaxan 200 mg assunta tre volte al giorno è stata valutata in pazienti con diarrea dei viaggiatori costituiti da 320 pazienti in due studi clinici controllati con placebo con il 95% dei pazienti che hanno ricevuto tre o quattro giorni di trattamento con Xifaxan. La popolazione studiata aveva un'età media di 31,3 (18-79) anni di cui circa il 3% era ≥65 anni il 53% era maschio e l'84% era bianco 11% era ispanico.

Gli interruzioni dovute a reazioni avverse si sono verificate nello 0,4% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione sono state il peso della dissenteria di perdita di gusto riducono la nausea dell'anoressia e l'irritazione del passaggio nasale.

La reazione avversa che si è verificata a una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Xifaxan (n = 320) a un tasso più elevato rispetto al placebo (n = 228) nei due studi controllati da placebo del TD era:

• mal di testa (10% xifaxan 9% placebo)

Encefalopatia epatica

Prova 1

I dati descritti nella Tabella 1 riflettono l'esposizione a Xifaxan in 348 pazienti di cui 265 esposti per 6 mesi e 202 esposti per più di un anno (l'esposizione media era di 364 giorni). La sicurezza di XIFAXAN 550 mg assunta due volte al giorno per ridurre il rischio di recidiva di educazione palese nei pazienti adulti è stata valutata in uno studio clinico controllato con placebo a 6 mesi (n = 140) e in uno studio di follow-up a lungo termine (n = 280) [vedi Studi clinici ]. The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old 61% were male 86% were White and 4% were Black. Ninety-one percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Xifaxan-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Tabella 1: reazioni avverse comuni* da uno studio clinico di Xifaxan in pazienti adulti con encefalopatia epatica (TRORA 1)

Prova 2

I dati descritti nella Tabella 2 riflettono l'esposizione a Xifaxan in 221 su 222 soggetti randomizzati esposti per una durata mediana di 169 giorni con 113 esposti alla monoterapia Xifaxan e 108 esposti a Xifaxan aggiunti al lattulosio in uno studio controllato a sei mesi [vedi Studi clinici ]. The population studied had a mean age of 58; approximately 63% of subjects were male. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% are provided in Table 2.

Tabella 2: reazioni avverse comuni* da uno studio clinico di lattulosio Xifaxan rispetto alla monoterapia Xifaxan in pazienti adulti con encefalopatia epatica (Trib 2)

Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea

La sicurezza di Xifaxan per il trattamento di IBS-D è stata valutata in 3 studi controllati con placebo in cui 952 pazienti sono stati randomizzati a Xifaxan 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni. In 3 studi il 96% dei pazienti ha ricevuto almeno 14 giorni di trattamento con Xifaxan. Negli studi 1 e 2 624 pazienti hanno ricevuto solo un trattamento di 14 giorni. La sperimentazione 3 ha valutato la sicurezza di Xifaxan in 328 pazienti che hanno ricevuto 1 trattamento in aperto e 2 trattamenti ripetuti in doppio cieco di 14 giorni ciascuno per un periodo fino a 46 settimane. La popolazione combinata studiata aveva un'età media di 47 (range: 18-88) anni di cui circa l'11% dei pazienti avevano ≥65 anni il 72% era femmina che l'88% era bianco il 9% era nero e il 12% era ispanico.

La reazione avversa che si è verificata a una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Xifaxan a un tasso più elevato rispetto al placebo negli studi 1 e 2 per IBS-D era:

• Nausea (3% xifaxan 2% placebo)

Le reazioni avverse che si sono verificate a una frequenza ≥2% nei pazienti trattati con Xifaxan (n = 328) a un tasso più elevato rispetto al placebo (n = 308) nello studio 3 per IBS-D durante la fase di trattamento in doppio cieco erano:

• ALT Aumento (xifaxan 2% placebo 1%)
• Nausea (xifaxan 2% placebo 1%)

Reazioni avverse meno comuni

Le seguenti reazioni avverse presentate dal sistema corporeo sono state riportate in meno del 2% dei pazienti in studi clinici di TD e IBS-D e in meno del 5% dei pazienti negli studi clinici su He:

Disturbi epatobiliari: Clostridium colitis

Indagini: Aumento della creatina fosfocinasi

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Mialgia

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Xifaxan. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di stime di frequenza di dimensioni sconosciute della frequenza. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione a causa della loro frequenza di serietà di segnalazione o connessione causale a Xifaxan.

Infezioni e infestazioni

Casi di C. difficile -Le colite associata è stata riportata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Reazioni di ipersensibilità

Dermatite esfoliativa edema angioneurotico (gonfiore del viso e della lingua e difficoltà di deglutizione) orticaria a filo di prurito e anafilassi. Questi eventi si sono verificati già entro 15 minuti dalla somministrazione di farmaci.

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo

Casi di rhabdomyolysis have been reported in patients with cirrhosis with and without concomitant statin use.

Gravi reazioni avverse cutanee

Reazioni avverse cutanee gravi tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci) sono state riportate in associazione con l'uso della rifaximina nei pazienti con cirrosi. Interrompere la rifaximina ai primi segni o sintomi di gravi reazioni avverse cutanee o altri segni di ipersensibilità e condurre una valutazione clinica.

Interazioni farmacologiche for Xifaxan

Inibitori della glicoproteina

La somministrazione concomitante di ciclosporina Un inibitore di P-GP e OATP ha aumentato significativamente l'esposizione sistemica della rifaximina. Nei pazienti con compromissione epatica un potenziale effetto additivo della riduzione del metabolismo e degli inibitori concomitanti della P-GP può aumentare ulteriormente l'esposizione sistemica alla rifaximina. È necessaria cautela quando è necessario un uso concomitante di xifaxan e un inibitore della P-gp come la ciclosporina [vedi Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica ].

Warfarin

I cambiamenti in INR sono stati segnalati post -marketing in pazienti che ricevono in concomitanza rifaximina e warfarin. Monitorare il tempo INR e protrombina. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin per mantenere l'intervallo INR target. Vedere le informazioni di prescrizione per Warfarin.

Substrati CYP3A4

Uno studio in vitro ha suggerito che la rifaximina induce il CYP3A4 [vedi Farmacologia clinica ]. However in patients with normal liver function Xifaxan at the recommended dosing regimen is not expected to induce CYP3A4. It is unknown whether rifaximin can have a significant effect on the pharmacokinetics of concomitant CYP3A4 substrates in patients with reduced liver function who have elevated rifaximin concentrations.

Avvertimenti per Xifaxan

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per xifaxan

Diarrea dei viaggiatori Not Caused by Hanno mostrato freddo

Xifaxan was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by fever and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Hanno mostrato freddo.

Interrompere xifaxan Se i sintomi della diarrea peggiorano o persistono più di 24-48 ore e la terapia antibiotica alternativa dovrebbe essere considerata.

Xifaxan is not effective in cases of travelers’ diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Xifaxan in travelers’ diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Xifaxan should not be used in patients where Campylobacter jejuni Shigella spp. or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens [Vedere Indicazioni e utilizzo ].

Diarrea associata a Clostridium difficile

Clostridium difficile -Ildea associata (CDAD) è stata riportata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici tra cui Xifaxan e può variare in gravità dalla diarrea lieve alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon che può portare alla crescita eccessiva di C. difficile .

C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ipertoxina che produce ceppi di C. difficile causano un aumento della morbilità e della mortalità poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. Il CDAD deve essere considerato in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di uso antibiotico. È stata necessaria un'attenta storia medica da quando è stato segnalato che il CDAD si verifica in due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Se il CDAD è sospettato o confermato l'uso di antibiotici in corso non diretto contro C. difficile Potrebbe essere necessario interrompere. Appropriato TRATTAMENTO ANTIbiotico di integrazione di proteine ​​per la gestione dei fluidi ed elettroliti C. difficile e la valutazione chirurgica dovrebbe essere istituita come clinicamente indicata.

Cairo, Egitto

Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci

Prescrivere Xifaxan per la diarrea dei viaggiatori in assenza di un'infezione batterica comprovata o fortemente sospetta o è improbabile che un'indicazione profilattica fornisca benefici al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Grave (classe-pugh di classe C) compromissione epatica

Vi è una maggiore esposizione sistemica nei pazienti con grave compromissione epatica. Gli studi clinici erano limitati ai pazienti con punteggi MELD <25. Therefore caution should be exercised when administering Xifaxan to patients with severe hepatic impairment (Classe per bambini-pugh C) [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche Studi clinici ].

Uso concomitante con inibitori della glicoproteina P

La somministrazione concomitante di farmaci che sono inibitori della glicoproteina P (P-GP) con xifaxan possono aumentare sostanzialmente l'esposizione sistemica alla rifaximina. È necessaria cautela quando è necessario un uso concomitante di Xifaxan e un inibitore della P-GP come la ciclosporina. Nei pazienti con compromissione epatica un potenziale effetto additivo della riduzione del metabolismo e degli inibitori concomitanti della P-GP può aumentare ulteriormente l'esposizione sistemica alla rifaximina [vedi Interazioni farmacologiche Farmacologia clinica ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Malignant schwannomas in the heart were significantly increased in male Crl:CD (SD) rats that received rifaximin by oral gavage for two years at 150 to 250 mg/kg per day (doses equivalent to 2.4 to 4 times the recommended dose of 200 mg three times daily for TD and equivalent to 1.3 to 2.2 times the recommended dose of 550 mg twice daily for HE based on relative body surface area confronti). Non vi è stato alcun aumento dei tumori nei topi TG.Rash2 dosati per via orale con rifaximina per 26 settimane a 150 a 2000 mg/kg al giorno (dosi equivalenti a 1,2 a 16 volte la dose giornaliera raccomandata per TD ed equivalente a 0,7 a 9 volte la dose giornaliera raccomandata per lui basata sui confronti della superficie del corpo relativo).

La rifaximina non era genotossica nel test del test di aberrazione cromosomica del dosaggio cromosomico del dosaggio di mutazione cromosomica del dosaggio di mutazione del donazione di ratto di ratto e il test di sintesi del DNA non programmato o il dosaggio di mutazione CHO/HGPRT. Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschili o femminili a seguito della somministrazione di rifaximina a dosi fino a 300 mg/kg (circa 5 volte la dose clinica di 600 mg al giorno per TD e circa 2,6 volte la dose clinica di 1100 mg al giorno per la regolazione per la superficie corporea).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati disponibili sull'uso di Xifaxan nelle donne in gravidanza per informare eventuali rischi associati al farmaco. Sono stati osservati effetti teratogeni negli studi sulla riproduzione degli animali a seguito della somministrazione di rifaximina a ratti in gravidanza e conigli durante l'organogenesi a dosi da circa 0,9 a 5 volte e da 0,7 a 33 volte rispettivamente delle dosi umane raccomandate da 600 mg a 1650 mg al giorno. Nei conigli sono state osservate malformazioni cardiache orali e maxillofacciali e maxillofacciali. Le malformazioni oculari sono state osservate sia nei ratti che nei conigli a dosi che hanno causato un aumento del peso corporeo materno [vedi Dati ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20% respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Dati

Dati sugli animali

La rifaximina era teratogena nei ratti a dosi da 150 a 300 mg/kg (circa 2,5 a 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 1,3 a 2,6 volte la dose raccomandata per la superficie di egli [1100 mg al giorno] e circa 0,9 a 1,8 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg per giorno). La rifaximina era teratogena in conigli a dosi da 62,5 a 1000 mg/kg (circa 2-33 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa 1,1 a 18 volte la dose raccomandata per la superficie raccomandata per egli [1100 mg al giorno] e circa 0,7 a 12 volte la dose raccomandata per IBS-D [1650 mg per giorno). Questi effetti includono il palatoschina di agnathia che accorciano l'emorragia di emorragia parzialmente aperta per piccoli occhi brachygnathia ossificazione incompleta e aumento delle vertebre toracolombari.

Uno studio di sviluppo pre e postnatale sui ratti non ha mostrato alcuna prova di alcun effetto avverso sullo sviluppo pre e postnatale a dosi orali di rifaximina fino a 300 mg/kg al giorno (circa 5 volte la dose raccomandata per TD [600 mg al giorno] e circa il giorno per giorno] e circa il giorno per giorno di giorno. per la superficie del corpo).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di rifaximina nel latte umano gli effetti della rifaximina sul bambino allattato al seno o sugli effetti della rifaximina sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Xifaxan e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Xifaxan o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Xifaxan non è stata stabilita in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni con TD o in pazienti di età inferiore a 18 anni per lui e IBS-D.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti nello studio clinico di Xifaxan per il 19% dei pazienti era di 65 anni, mentre il 2% era 75 e più. Negli studi clinici di IBS-D l'11% dei pazienti era di 65 anni, mentre il 2% era di 75 e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani per entrambe le indicazioni. Studi clinici con Xifaxan per TD non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Compromissione renale

La farmacocinetica della rifaximina nei pazienti con funzionalità renale alterata non è stata studiata.

Compromissione epatica

Dopo la somministrazione di xifaxan 550 mg due volte al giorno ai pazienti con una storia di encefalopatia epatica, l'esposizione sistemica (cioè Aucτ) di Rifaximina era di circa 10-14 e 21 volte più alta in quei pazienti con lieve (bambino-pugh di classe A) moderato (bambino-pugh di classe B) e grave (bambino-Pugh Classe C) rispettivamente rispetto a quello sano. Non è raccomandata alcuna regolazione del dosaggio perché la rifaximina è presumibilmente agendo localmente. Tuttavia, dovrebbe essere esercitata cautela quando Xifaxan viene somministrata a pazienti con grave compromissione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica Studi clinici (14.2)].

Informazioni per overdose per xifaxan

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Xifaxan. Negli studi clinici a dosi superiori alla dose raccomandata (maggiore di 600 mg al giorno per TD superiore a 1100 mg al giorno per lui o più di 1650 mg al giorno per IBS-D) le reazioni avverse erano simili nei soggetti che hanno ricevuto dosi superiori alla dose raccomandata e al placebo. In caso di overdosage interrompere sintomaticamente Xifaxan e istituire misure di supporto come richiesto.

Controindicazioni per Xifaxan

Xifaxan is contraindicated in patients with a hypersensitivity to rifaximin any of the rifamycin antimicrobial agents or any of the components in Xifaxan. Hypersensitivity reactions have included exfoliative dermatitis angioneurotic edema and anaphylaxis [Vedere Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Xifaxan

Meccanismo d'azione

Rifaximin è un farmaco antibatterico [vedi Farmacologia clinica ].

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei soggetti sani il tempo medio per raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco di rifaximina era di circa un'ora e il CMAX medio variava da 2,4 a 4 ng/mL dopo una dose singola e dosi multiple di XIFAXAN 550 mg.

Diarrea dei viaggiatori

L'assorbimento sistemico di Xifaxan (200 mg tre volte al giorno) è stato valutato in 13 soggetti sfidati con shigellosi nei giorni 1 e 3 di un corso di trattamento di tre giorni. Le concentrazioni plasmatiche e le esposizioni di rifaximina erano basse e variabili. Non ci sono prove di accumulo di rifaximina dopo la somministrazione ripetuta per 3 giorni (9 dosi). Il picco delle concentrazioni di rifaximina plasmatica dopo 3 e 9 dosi consecutive variavano da 0,81 a 3,4 ng/ml il giorno 1 e da 0,68 a 2,26 ng/mL il giorno 3. Allo stesso modo Auc0----Firth è stato adatto a 6,95 ± 5,15 ng • H/mL il giorno 1 e 7,83 ± 4,94 ng • H/ML. Infezioni batteriche a causa di un'esposizione sistemica limitata dopo somministrazione orale [vedere avvisi e precauzioni (5.1)].

Encefalopatia epatica

L'esposizione media di rifaximina (AUCτ) nei pazienti con una storia di lui era circa 12 volte superiore a quella osservata in soggetti sani. Tra i pazienti con una storia dell'AUC medio nei pazienti con compromissione epatica di classe C per bambini era 2 volte superiore rispetto ai pazienti con compromissione epatica di classe A di Pugh [vedere gli avvisi e le precauzioni (5.4) in popolazioni specifiche (NULL,7)].

Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea

Nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D) trattata con XIFAXAN 550 mg tre volte al giorno per 14 giorni la TMAX mediana era di 1 ora e CMAX medio e AUC erano generalmente paragonabili a quelli in soggetti sani. Dopo dosi multiple, Auctau era di 1,65 volte superiore a quello del giorno 1 nei pazienti con IBS-D (Tabella 2).

Tabella 2: parametri farmacocinetici medi (± DS) di rifaximina dopo Xifaxan 550 mg tre volte al giorno in pazienti IBS-D e soggetti sani

Effetto alimentare in soggetti sani

Un pasto ricco di grassi consumato 30 minuti prima del dosaggio di Xifaxan in soggetti sani ha ritardato il tempo medio al picco della concentrazione plasmatica da 0,75 a 1,5 ore e ha aumentato l'esposizione sistemica (AUC) della rifaximina di 2 volte ma non ha influenzato in modo significativo CMAX.

Dose-proporzionalità

Dopo la somministrazione orale di XIFAXAN 200 mg 400 mg o 600 mg di esposizioni sistemiche di rifaximina hanno aumentato la dose-dipendente di circa 2 volte sia per l'auclasto che per Cmax da 200 mg a 400 mg ma con un aumento meno che dose-proporzionale di 1,3 volte sia per l'Auclast che per Cmax da 400 mg a 600 mg.

dosaggio di Valsartan per ipertensione

Distribuzione

La rifaximina è moderatamente legata alle proteine ​​plasmatiche umane. In vivo il rapporto di legame delle proteine ​​medio era del 67,5% nei soggetti sani e del 62% nei pazienti con compromissione epatica quando veniva somministrato Xifaxan.

Eliminazione

L'emivita media della rifaximina in soggetti sani allo stato stazionario era di 5,6 ore ed era 6 ore in pazienti con IBS-D.

Metabolismo

In uno studio in vitro la rifaximina è stata metabolizzata principalmente dal CYP3A4. La rifaximina rappresentava il 18% della radioattività nel plasma, suggerendo che la rifaximina assorbita subisce un ampio metabolismo.

Escrezione

In uno studio di bilanciamento di massa dopo la somministrazione di 400 mg 14C-rifaximina per via orale a volontari sani del 96,94% di recupero totale del 96,62% della radioattività somministrata è stato recuperato in feci principalmente come farmaco invariato e lo 0,32% è stato recuperato nelle urine principalmente come metaboliti con lo 0,03% come farmaco non scambiato.

L'escrezione biliare di ripiaximina è stata suggerita da uno studio separato in cui la rifaximina è stata rilevata nella bile dopo colecistectomia in pazienti con mucosa gastrointestinale intatta.

Popolazioni specifiche

Compromissione epatica

L'esposizione sistemica della rifaximina è stata marcatamente elevata nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani.

La farmacocinetica della rifaximina nei pazienti con una storia di lui è stata valutata dopo la somministrazione di XIFAXAN 550 mg due volte al giorno. I parametri farmacocinetici erano associati a un'elevata variabilità e esposizione media di rifaximina (AUCτ) nei pazienti con una storia di lui era più elevato rispetto a quelli in soggetti sani. L'AUCτ medio nei pazienti con compromissione epatica della Classe A B e C di Child-Pugh era rispettivamente di 10-14 e 21 volte rispetto a quello in soggetti sani (Tabella 3).

Tabella 3: parametri farmacocinetici medi (± DS) di rifaximina in stazionario in pazienti con una storia di encefalopatia epatica da parte della classe Child-Pugh ¹

Compromissione renale

La farmacocinetica della rifaximina nei pazienti con funzionalità renale alterata non è stata studiata.

Studi sull'interazione farmacologica

Uno studio in vitro suggerisce che la rifaximina è un substrato di CYP3A4.

La ripifimina in vitro è un substrato di p-glicoproteina OATP1A2 OATP1B1 e OATP1B3. La rifaximina non è un substrato di OATP2B1.

Ciclosporina

In vitro in presenza di Verapamil inibitore della glicoproteina P Verapamil Il rapporto di efflusso della rifaximina è stato ridotto superiore al 50%. In uno studio clinico di interazione farmacologica la cMAX per la rifaximina è stata aumentata di 83 volte da 0,48 a 40,0 ng/mL; L'AUC∞ medio è stato aumentato di 124 volte da 2,54 a 314 ng • H/mL dopo la co-somministrazione di una singola dose di Xifaxan 550 mg con una singola dose di 600 mg di ciclosporina A inibitore della glicoproteina P [vedi Interazioni farmacologiche ].

Ciclosporina is also an inhibitor of OATP breast cancer resistance protein (BCRP) and a weak inhibitor of CYP3A4. The relative contribution of inhibition of each transporter by cyclosporine to the increase in rifaximin exposure is unknown.

Effetto della rifaximina su altri farmaci

Negli studi di interazione farmacologica in vitro i valori IC50 per la rifaximina erano> 50 micromolari (~ 60 mcg) per isoforme del CYP 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 e 2E1. Il valore in vitro IC50 della rifaximina per il CYP3A4 era 25 micromolare. Sulla base di studi in vitro clinicamente significativi di interazione farmacologica attraverso l'inibizione di 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 e 3A4 da rifaximina.

L'effetto inibitorio della rifaximina sul trasporto di glicoproteine ​​P è stato osservato in uno studio in vitro. L'effetto della rifaximina sul trasportatore P-GP non è stato valutato in vivo.

Negli studi in vitro la rifaximina a 3 micromolari ha inibito l'assorbimento dell'estradiolo glucuronide tramite OATP1B1 del 64% e tramite OATP1B3 del 70% mentre l'assorbimento di solfato estrone tramite OATP1A2 è stata inibita del 40%. Il potenziale inibitorio della rifaximina su questi trasportatori alle concentrazioni clinicamente rilevanti non è noto.

Midazolam

In uno studio in vitro la rifaximina ha dimostrato di indurre il CYP3A4 alla concentrazione di 0,2 micromolari. Non è stata osservata alcuna induzione significativa dell'enzima CYP3A4 usando midazolam come substrato quando la rifaximina è stata somministrata tre volte al giorno per 7 giorni a 200 mg e 550 mg di dosi in due studi di interazione clinica in soggetti sani.

L'effetto di Xifaxan 200 mg somministrato per via orale ogni 8 ore per 3 giorni e per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di 2 mg di midazolam per via endovenosa o da 6 mg di midazolam orale è stato valutato in soggetti sani. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'esposizione sistemica o nell'eliminazione del midazolam per via endovenosa o orale o il suo principale metabolita 1-Hydrossimidazolam tra il solo midazolam o insieme a Xifaxan. Pertanto, non è stato dimostrato che Xifaxan influisce significativamente sull'attività del CYP3A4 intestinale o epatico per il regime di dosaggio di 200 mg tre volte al giorno.

Quando una singola dose di 2 mg di midazolam è stata somministrata per via orale dopo la somministrazione di xifaxan 550 mg tre volte al giorno per 7 giorni e 14 giorni a soggetti sani, l'AUC media di midazolam era rispettivamente del 3,8% e dell'8,8% rispetto a quando il midazolam veniva somministrato da solo. Il CMAX medio di Midazolam era inferiore dal 4 al 5% quando Xifaxan veniva somministrato per 7-14 giorni prima della somministrazione di Midazolam. Questo grado di interazione non è considerato clinicamente significativo.

Contraccettivi orali contenenti etinil estradiolo e norgesimate

Lo studio contraccettivo orale ha utilizzato un design di crossover in aperto in 28 soggetti femminili sani per determinare se Xifaxan 200 mg somministrato per via orale tre volte al giorno per 3 giorni (il regime di dosaggio per i viaggiatori di diarrhea) ha alterato la farmacokinetica di una singola dose di una singola dose di contraccettivo orale contenente 0.07 Ethinil Extradiol e I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di singole dosi di etinil estradiolo e norgesimate non è stata modificata da Xifaxan.

È stato condotto uno studio contraccettivo orale in aperto in 39 soggetti femminili sani per determinare se Xifaxan 550 mg somministrato per via orale tre volte al giorno per 7 giorni ha alterato la farmacocinetica di una singola dose di contraccettivo orale contenente 0,025 mg di etinile estradiolo (EE) e 0,25 mg normali (NGM). CMAX medio di EE e NGM era inferiore del 25% e 13% dopo il regime Xifaxan di 7 giorni rispetto a quando il contraccettivo orale era somministrato da solo. I valori AUC medi dei metaboliti attivi NGM erano inferiori del 7% a circa l'11% mentre l'AUC di EE non è stato alterato in presenza di rifaximina. La rilevanza clinica delle riduzioni di CMAX e AUC in presenza di rifaximina non è nota.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

La rifaximina è un derivato semi-sintetico della rifampina e agisce legandosi alla subunità beta della polimerasi RNA dipendente dal DNA batterica che blocca uno dei passaggi nella trascrizione. Ciò si traduce in inibizione della sintesi proteica batterica e di conseguenza inibisce la crescita dei batteri.

Resistenza

Resistenza to rifaximin is caused primarily by mutations in the rpoB gene. This changes the binding site on DNA dependent RNA polymerase and decreases rifaximin binding affinity thereby reducing efficacy. Cross-resistance between rifaximin and other classes of antimicrobials has not been observed.

Attività antibatterica

La rifaximina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte degli isolati dei seguenti microrganismi sia in vitro che nelle infezioni cliniche [vedi indicazioni e utilizzo (1.1)]:

Batteri aerobici

Batteri gram-negativi

Hanno mostrato freddo (ceppi enterotossigenici ed enteroggregativi)

Test di suscettibilità

Per informazioni specifiche relative ai criteri interpretativi di test di suscettibilità e ai metodi di test associati e agli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, consultare: https://www.fda.gov/stic.

Studi clinici

Diarrea dei viaggiatori

L'efficacia di Xifaxan somministrato come 200 mg presi per via orale tre volte al giorno per 3 giorni è stata valutata in 2 studi randomizzati a doppio cieco controllato in doppio cieco in soggetti adulti con diarrea dei viaggiatori. Uno studio è stato condotto in siti clinici in Messico Guatemala e Kenya (Studio 1). L'altro studio è stato condotto nel Messico Guatemala Perù e in India (Studio 2). I campioni di feci sono stati raccolti prima del trattamento e da 1 a 3 giorni dopo la fine del trattamento per identificare i patogeni enterici. Il patogeno predominante in entrambi gli studi era Escherichia coli.

L'efficacia clinica di Xifaxan è stata valutata al momento del ritorno a feci formate normali e la risoluzione dei sintomi. L'endpoint di efficacia primaria era il tempo di ultimo sgabello nonformato (TLUS) che è stato definito come il tempo per l'ultimo sgabello non informato superato dopo il quale è stata dichiarata la cura clinica. La tabella 4 mostra la TLU mediana e il numero di pazienti che hanno raggiunto la cura clinica per l'intenzione di trattare (ITT) la popolazione dello studio 1. La durata della diarrea è stata significativamente più breve nei pazienti trattati con Xifaxan che nel gruppo placebo. Più pazienti trattati con xifaxan sono stati classificati come cure cliniche rispetto a quelli del gruppo placebo.

Tabella 4: risposta clinica nello studio 1 (popolazione ITT)

L'eradicazione microbiologica (definita come l'assenza di un patogeno basale in coltura di feci dopo 72 ore di terapia) per lo studio 1 è presentata nella Tabella 5 per i pazienti con un patogeno al basale e per il sottogruppo di pazienti Hanno mostrato freddo al basale. Hanno mostrato freddo era l'unico patogeno con numeri sufficienti per consentire confronti tra i gruppi di trattamento.

Anche se Xifaxan aveva un'attività microbiologica simile al placebo, ha dimostrato una riduzione clinicamente significativa della durata della diarrea e un tasso di guarigione clinico più elevato rispetto al placebo. Pertanto i pazienti devono essere gestiti in base alla risposta clinica alla terapia piuttosto che alla risposta microbiologica.

Tabella 5: tassi di eradicazione microbiologica nello studio 1 soggetti con un patogeno di base

I risultati dello studio 2 hanno supportato i risultati presentati per lo studio 1. Inoltre, questo studio ha fornito prove del fatto che i soggetti trattati con xifaxan con febbre e/o sangue nelle feci al basale avevano prolungato TLUS. Questi soggetti avevano tassi di guarigione clinica più bassi rispetto a quelli senza febbre o sangue nelle feci al basale. Molti dei pazienti con febbre e/o sangue nelle feci (sindromi da diarrea simile a una dissenteria) avevano patogeni invasivi principalmente Campylobacter Jejuni isolato nello sgabello di base.

Anche in questo studio la maggior parte dei soggetti trattati con Xifaxan che aveva Campylobacter Jejuni isolato come un unico patogeno al trattamento fallito al basale e il conseguente tasso di guarigione clinica per questi pazienti era del 23,5% (4/17). Oltre a non essere diverso dal placebo, i tassi di eradicazione microbiologica per i soggetti con jejuni Campylobacter isolati al basale erano molto più bassi rispetto ai tassi di eradicazione osservati per Escherichia coli.

In uno studio farmacocinetico aperto non correlato su XIFAXAN orale 200 mg impiegato ogni 8 ore per 3 giorni 15 soggetti adulti sono stati sfidati con Shigella flexneri 2A di cui 13 hanno sviluppato diarrea o dissenteria e sono stati trattati con Xifaxan. Sebbene questa sperimentazione di sfida in aperto non fosse adeguata per valutare l'efficacia di Xifaxan nel trattamento della shigellosi, sono state notate le seguenti osservazioni: otto soggetti hanno ricevuto un trattamento di salvataggio con ciprofloxacina a causa della mancanza di risposta al trattamento xifaxan entro 24 ore (2) o perché hanno sviluppato una grave disenteria (5) o per la ricurrenza di Shigella flex 2a (1) Cinque dei 13 soggetti hanno ricevuto ciprofloxacina sebbene non avessero prove di malattie o recidive gravi.

Encefalopatia epatica

Prova 1

L'efficacia di Xifaxan 550 mg assunta per via orale due volte al giorno è stata valutata in una sperimentazione randomizzata a 6 mesi a 6 mesi a doppio cieco controllato da placebo (HE). I soggetti ammissibili avevano ≥2 episodi di HE associato a malattia epatica cronica nei 6 mesi precedenti.

Un totale di 299 soggetti sono stati randomizzati a ricevere xifaxan (n = 140) o placebo (n = 159) in questo studio. I pazienti avevano un'età media di 56 anni (intervallo 21-82 anni) 81% <65 years of age 61% were male and 86% were White. At baseline 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either ≤10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of> Il 25% dei pazienti era di classe-pugh di classe C. lattulosio è stato utilizzato in concomitanza dal 91% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento dello studio. Secondo il protocollo di studio, i pazienti sono stati ritirati dallo studio dopo aver sperimentato un episodio di Breakthrough. Altre ragioni per la discontinuazione dello studio precoce includevano: reazioni avverse (xifaxan 6%; placebo 4%) Richiesta del paziente per ritirare (xifaxan 4%; 6%placebo) e altri (xifaxan 7%; placebo 5%).

L'endpoint primario era il momento di primo episodio palese. Un episodio di HE, che è stato definito come un marcato deterioramento della funzione neurologica e un aumento del punteggio Conn al grado ≥2. Nei pazienti con un punteggio Conn al basale di 0 un episodio palese, potrebbe anche essere definito come un aumento del punteggio Conn di 1 e grado asterixis di 1.

Gli episodi di Breakthrough OPSE sono stati vissuti da 31 su 140 soggetti (22%) nel gruppo Xifaxan e da 73 su 159 soggetti (46%) nel gruppo placebo durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Il confronto tra le stime di Kaplan-Meier delle curve prive di eventi ha mostrato che Xifaxan ha ridotto significativamente il rischio di svolta del 58% durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Di seguito nella Figura 1 è presentata la curva priva di eventi Kaplan-Meier per tutti i soggetti (n = 299) nello studio.

colpi di sangue di sangue nello stomaco

Figura 1: curve di Kaplan-Meier senza eventi ¹ Nello studio (tempo per il primo episodio di Breakthrough, fino a 6 mesi di trattamento del giorno 170) (popolazione ITT) ²

Nota: i diamanti aperti e i triangoli aperti rappresentano soggetti censurati.

1 senza eventi si riferisce alla non occorrenza della svolta lui

2 Il 91% dei soggetti stava assumendo lattulosio concomitante

Quando i risultati sono stati valutati dalle seguenti caratteristiche demografiche e basali, l'effetto del trattamento di XIFAXAN 550 mg nel ridurre il rischio di palese che la recidiva è coerente per: Durata del punteggio Conn di base del sesso dell'attuale remissione e del diabete. Le differenze nell'effetto del trattamento non possono essere valutate nelle seguenti sottopopolazioni a causa della dimensione del campione ridotta: non bianco (n = 42) MELD di base> 19 (n = 26) Classe Ch Child-Pugh (n = 31) e quelle senza uso concomitante di lattulosio (n = 26).

I ricoveri correlati all'e-HE (ricoveri direttamente derivanti da lui o ricoveri complicati da HE) sono stati segnalati per 19 su 140 soggetti (14%) e 36 su 159 soggetti (23%) rispettivamente negli Xifaxan (Rifaximin) e nei gruppi placebo. Il confronto tra le stime di Kaplan-Meier delle curve prive di eventi ha mostrato che Xifaxan ha ridotto significativamente il rischio di ricoveri legati all'e-HE del 50% durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Il confronto tra le stime di Kaplan-Meier delle curve prive di eventi è mostrato nella Figura 2.

Figura 2: curve prive di eventi Kaplan-Meier1 in studio fondamentale (tempo per il primo ricovero in ospedale correlato all'e-HE in Studio fino a 6 mesi di trattamento di trattamento 170) (popolazione ITT) ²

Nota: i diamanti aperti e i triangoli aperti rappresentano soggetti censurati.

1. Free-eventi si riferisce alla non occorrenza del ricovero in ospedale correlato all'e-HE

2. Il 91% dei soggetti stava assumendo lattulosio concomitante

Prova 2: Risk Reduction of Encefalopatia epatica (Xifaxan + lactulose vs. Xifaxan monotherapy)

L'efficacia della monoterapia xifaxan per ridurre il rischio di recidiva di encefalopatia epatica palese è stata valutata in uno studio multicentrico a 6 mesi multicentrico controllato attivo in aperto su soggetti adulti (prova 2). I soggetti ammissibili avevano ≥1 episodio di He associato a malattia epatica cronica (equivalente al punteggio Conn ≥2) nei 6 mesi precedenti.

Un totale di 222 soggetti sono stati randomizzati a ricevere la monoterapia xifaxan (550 mg due volte al giorno) (n = 113) o xifaxan (550 mg due volte al giorno) lattulosio (auto-letterati dal paziente per produrre da 2 a 3 feci morbide al giorno) (n = 109). Il sessantacinque percento dei soggetti ha ricevuto lattulosio durante l'iscrizione. Soggetti randomizzati alla monoterapia Xifaxan che hanno ricevuto lattulosio durante l'iscrizione (n = 76) ha interrotto lattulosio il giorno della randomizzazione. I soggetti avevano un'età media di 58 anni (intervallo 32-85 anni) il 74% erano <65 years of age 63% were male and 91% were White 6% were Black 1% were Asian and 2% other.

Endpoint e risultati primari

L'endpoint primario era il tempo di prima svolta, che è stato definito come un aumento del punteggio Conn al grado ≥2. Gli episodi di Breakthrough OPSE si sono verificati in 28 su 113 soggetti (25%) nel gruppo monoterapia Xifaxan e in 15 su 109 soggetti (14%) nel gruppo di lattulosio Xifaxan durante il periodo di trattamento di 6 mesi; Il rapporto di pericolo era di 1,98 (IC 95%: da 1,06 a 3,7). Il confronto tra le stime di Kaplan-Meier delle curve prive di eventi ha mostrato che la monoterapia xifaxan rispetto alla combinazione di lattulosio xifaxan ha aumentato il rischio di svolta del 98% durante il periodo di trattamento di 6 mesi (Figura 3).

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier senza eventi nella prova 2 (tempo per la prima svolta evento fino a 6 mesi-

Sindrome dell'intestino irritabile con diarrea

L'efficacia di Xifaxan per il trattamento di IBS-D è stata stabilita in 3 studi randomizzati a doppio cieco a doppio cieco in pazienti adulti.

Prove 1 e 2 - design

Le prime due prove di prova 1 e 2 erano di design identico. In questi studi un totale di 1258 pazienti che soddisfano i criteri di Roma II per IBS* sono stati randomizzati a ricevere XIFAXAN 550 mg tre volte al giorno (n = 624) o placebo (n = 634) per 14 giorni e quindi seguiti per un periodo senza trattamento di 10 settimane. I criteri di Roma II classificano ulteriormente i pazienti IBS in 3 sottotipi: IBS predefiniti in diarrea (IBS-D) IBS prevalente (IBS-C) o IBS alterni (abitudini intestinali che si alternano tra diarrea e costipazione). I pazienti con IBS-D e IBS alterni sono stati inclusi negli studi 1 e 2. Xifaxan è raccomandato per l'uso in pazienti con IBS-D.

*Criteri di Roma II: almeno 12 settimane che non devono essere consecutive nei precedenti 12 mesi di disagio o dolore addominale che ha due su tre caratteristiche: 1. Alleviati dalla defecazione; e/o 2. insorgenza associata a una variazione di frequenza delle feci; e/o 3. insorgenza associata a un cambiamento nella forma (aspetto) delle feci.

Sintomi che supportano cumulativamente la diagnosi della sindrome dell'intestino irritabile

La frequenza delle feci anormali (a fini di ricerca anormale può essere definita come maggiore di 3 movimenti intestinali al giorno e meno di 3 movimenti intestinali a settimana); Forma anormale di feci (sgabelli grumosi/duri o sciolti/acquosi); Passaggio di feci anormale (urgenza tenue o sensazione di evacuazione incompleta); Passaggio del muco; Gonfiore o sensazione di distensione addominale.

Trial 3 - Design

Prova 3 ha valutato il trattamento ripetuto negli adulti con IBS-D che soddisfa i criteri di Roma III ** per un massimo di 46 settimane. Un totale di 2579 pazienti sono stati arruolati per ricevere XIFAXAN in aperto per 14 giorni. Dei 2438 pazienti valutabili 1074 (44%) hanno risposto al trattamento iniziale e sono stati valutati per 22 settimane per la risposta continua o la ricorrenza dei sintomi di IBS. Un totale di 636 pazienti avevano recidiva dei sintomi e sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco dello studio. Questi pazienti dovevano ricevere Xifaxan 550 mg tre volte al giorno (n = 328) o placebo (n = 308) per due ulteriori corsi di trattamento ripetuti di 14 giorni separati da 10 settimane. Vedi Figura 4.

Figura 4: Progettazione dello studio di prova 3

La popolazione di IBS-D dei tre studi aveva un'età media di 47 (range: da 18 a 88) anni di cui circa l'11% dei pazienti aveva ≥65 anni il 72% era femmina e l'88% era bianco.

** Criteri di Roma III: dolore addominale ricorrente o disagio (sensazione scomoda non descritta come dolore) almeno 3 giorni/mese negli ultimi 3 mesi associati a due o più dei seguenti: 1. Miglioramento della defecazione; 2. Insorgenza associata a una variazione di frequenza delle feci; 3. Insorgenza associata a un cambiamento nella forma (aspetto) delle feci.

Prove 1 e 2 - Risultati

Gli studi 1 e 2 includevano 1258 pazienti IBS-D (309 XIFAXAN 314 Placebo); (315 xifaxan 320 placebo). L'endpoint primario per entrambi gli studi era la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un adeguato sollievo di segni e sintomi IBS per almeno 2 su 4 settimane durante il mese successivo a 14 giorni di trattamento. Un adeguato sollievo è stato definito come una risposta di SÌ alla seguente domanda di valutazione globale del soggetto settimanale (SGA): per quanto riguarda i sintomi dell'IBS rispetto al modo in cui ti sentivi prima di iniziare a studiare i farmaci che negli ultimi 7 giorni avevano un adeguato sollievo dei sintomi IBS? [Sì/No].

Un adeguato sollievo dei sintomi di IBS è stato sperimentato da più pazienti che hanno ricevuto Xifaxan rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo durante il mese successivo a 2 settimane di trattamento (SGA-IBS Weekly Risultati: 41% vs. 31% P = 0,0125; 41% vs. 32% P = 0,0263 (vedere Tabella 6).

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Tabella 6: adeguato sollievo dei sintomi di IBS durante il mese successivo a due settimane di trattamento

Le prove hanno esaminato un endpoint composito che ha definito i soccorritori dal dolore addominale correlato all'IBS e dalle misure di coerenza delle feci. I pazienti erano soccorritori mensili se soddisfacevano entrambi i seguenti criteri:

• ha sperimentato una riduzione ≥30% dal basale nel dolore addominale per ≥2 settimane durante il mese successivo a 2 settimane di trattamento
• aveva un punteggio settimanale di coerenza delle feci <4 (loose stool) for ≥2 weeks during the month following 2 weeks of treatment

Più pazienti che ricevevano xifaxan erano soccorritori mensili per dolore addominale e coerenza delle feci negli studi 1 e 2 (vedere la Tabella 7).

Tabella 7: tariffe di responder di efficacia nella prova 1 e 2 durante il mese successivo a due settimane di trattamento

Trial 3 - Risultati

Nel bersaglio 3 2579 i pazienti erano programmati per ricevere un corso iniziale di 14 giorni di xifaxan in aperto seguito da â

I pazienti sono stati considerati un risponditore se hanno raggiunto entrambi i seguenti:

• ≥30% Miglioramento del basale nel punteggio del dolore addominale medio settimanale basato sulla domanda quotidiana: per quanto riguarda i sintomi specifici dell'IBS del dolore addominale su una scala di 0-10 qual era il tuo peggior dolore addominale correlato all'IBS nelle ultime 24 ore? Zero significa che non hai affatto dolore; TEN significa il peggior dolore possibile che puoi immaginare.
• almeno una riduzione del 50% del numero di giorni in una settimana con una coerenza giornaliera di sgabelli di tipo Bristol sgabelli di tipo 6 o 7 rispetto al basale dove 6 = pezzi soffici con bordi sfilacciati uno sgabello molle; 7 = sgabello acquoso senza pezzi solidi; interamente liquido.

I soccorritori sono stati quindi seguiti per la ricorrenza dei loro sintomi correlati all'IBS di dolore addominale o coerenza sgabelli molli/acquosi per un massimo di 20 settimane prive di trattamento.

Quando i pazienti hanno manifestato recidiva dei loro sintomi di dolore addominale o consistenza di sgabelli molli/acquosi per 3 settimane di un periodo di 4 settimane a rotazione, sono stati randomizzati nella fase di trattamento ripetuta in doppio cieco controllata con placebo. Dei 1074 pazienti che hanno risposto a XIFAXAN Open Emericano 382 hanno sperimentato un periodo di inattività dei sintomi o una diminuzione che non richiedevano un trattamento ripetuto quando hanno interrotto i pazienti che hanno completato le 22 settimane dopo il trattamento iniziale con Xifaxan. Vedi Figura 3.

Complessivamente 1257 of 2579 patients (49%) were nonresponders in the open-label phase and per the study protocol were withdrawn from the study. Other reasons for discontinuation include: patient request (5%) patient lost to follow-up (4%) adverse reaction (3%) and other (0.8%).

C'erano 1074 (44%) di 2438 pazienti valutabili che hanno risposto al trattamento iniziale con miglioramento del dolore addominale e della consistenza delle feci. Il tasso di risposta per ciascun sintomo di IBS durante la fase aperta della Trial 3 è simile ai tassi osservati nelle prove 1 e 2 (vedere la Tabella 7). Un totale di 636 pazienti avevano successivamente recidiva di segni e sintomi e sono stati randomizzati nella fase di trattamento ripetuta. Il tempo mediano alla recidiva per i pazienti che hanno subito una risposta iniziale durante la fase di emergenza aperta con Xifaxan è stato di 10 settimane (intervallo da 6 a 24 settimane).

I gruppi di trattamento XIFAXAN (Rifaximin) e Placebo avevano punteggi di sintomi IBS basali simili al momento della recidiva e della randomizzazione alla fase in doppio cieco, ma i punteggi dei sintomi erano meno gravi rispetto all'ingresso dello studio nella fase di emergenza aperta.

Si riteneva che i pazienti avessero segni e sintomi ricorrenti dai seguenti criteri: un ritorno del dolore addominale o della mancanza di coerenza delle feci per almeno 3 settimane durante un periodo di follow-up di 4 settimane. L'endpoint primario nella parte in doppio cieco controllata dal placebo dello studio era la percentuale di pazienti che erano soccorritori di ripetere il trattamento in entrambi i dolori addominali e le feci di coerenza delle feci come definite sopra durante le 4 settimane successive al primo trattamento ripetuto con Xifaxan. L'analisi primaria è stata eseguita utilizzando il metodo di analisi del caso peggiore in cui i pazienti con <4 days of diary entries in a given week are considered as non-responders for that week.

Più pazienti che ricevevano xifaxan erano soccorritori mensili per dolore addominale e coerenza delle feci nell'analisi primaria nella sperimentazione 3 (vedere la Tabella 8).

Tabella 8: tariffe di risponditore di efficacia nella prova 3 in una determinata settimana per almeno 2 settimane durante le settimane da 3 a 6 della prima fase di trattamento ripetuta in doppio cieco

Trentasei su 308 (NULL,7%) dei pazienti con placebo e 56 su 328 (NULL,1%) dei pazienti trattati con Xifaxan hanno risposto al primo trattamento ripetuto e non avevano recidiva di segni e sintomi durante il periodo di follow-up privo di trattamento (10 settimane dopo il primo trattamento ripetuto). La differenza del tasso di risposta era del 5,4% con l'intervallo di confidenza al 95% (dall'11,6%).

Informazioni sul paziente per xifaxan

Diarrea persistente

Per quei pazienti in cura per i viaggiatori, la diarrea interrompe Xifaxan se la diarrea persiste più di 24-48 ore o peggiora. Consiglia al paziente di cercare cure mediche per febbre e/o sangue nelle feci [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Clostridium difficile-Associated Diarrea

Clostridium difficile -Ildea associata (CDAD) è stata riportata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici tra cui Xifaxan e può variare in gravità dalla diarrea lieve alla colite fatale. Il trattamento con antibiotici altera la normale flora del colon che può portare a C. difficile . I pazienti possono sviluppare feci acquose e sanguinanti (con o senza crampi e febbre di stomaco) anche fino a due o più mesi dopo aver preso l'ultima dose dell'antibiotico. Se la diarrea si verifica dopo la terapia o non migliora o peggiora durante la terapia consiglia ai pazienti di contattare un medico il più presto [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Amministrazione With Food

Informare i pazienti che Xifaxan può essere preso con o senza cibo.

Resistenza antibatterica

Consiglio dei pazienti che i farmaci antibatterici tra cui Xifaxan dovrebbero essere usati solo per trattare le infezioni batteriche. Non trattano le infezioni virali (ad esempio il raffreddore comune). Quando viene prescritto Xifaxan per il trattamento di un'infezione batterica, i pazienti dovrebbero essere detto che sebbene sia comune sentirsi meglio nelle prime fasi della terapia, il farmaco dovrebbe essere assunto esattamente come indicato. Saltare le dosi o non completare l'intero corso della terapia può (1) ridurre l'efficacia del trattamento immediato e (2) aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza e non saranno curabili da Xifaxan o altri farmaci antibatterici in futuro [vedi Avvertimenti e precauzioni ].