Theo-24

Descrizione per Theo-24

Teofillina

Teofillina is structurally classified as a methylxanthine. It occurs as a white odorless crystalline powder with a bitter taste. Anhydrous theophylline has the chemical name 1H-Purine-26-dione 37-dihydro-13-dimethyl- E is represented by the following structural formula:

La formula molecolare della teofillina anidra è C ₇ H ₈ N ₄ O ₂ con un peso molecolare di 180,17.

THEO-24 (teofillina capsula anidra) ® è disponibile come capsule destinate alla somministrazione orale contenente 100 mg 200 mg 300 mg o 400 mg di teofillina anidra protagonista in una formulazione a rilascio esteso che consente un intervallo di calibro di 24 ore per i pazienti appropriati. Gli ingredienti inattivi sono inchiostro commestibile (che contiene ossido di ferro nero sintetico FD

Theo-24 (teofillina capsula anidra) ® Le capsule a rilascio esteso incontrano il test di rilascio del farmaco 6 come pubblicato nell'attuale monografia USP per le capsule a rilascio prolungato di teofillina.

Usi per Theo-24

Teofillina is indicated for the treatment of the symptoms E reversible airflow obstruction associated with chronic asthma E other chronic lung diseases e.g. enfisema E chronic bronchitis.

Dosaggio per Theo-24

Considerazioni generali

TheO-24 come altri prodotti di teofillina a rilascio prolungato è destinato ai pazienti con sintomi relativamente continui o ricorrenti che hanno bisogno di mantenere livelli sierici terapeutici di teofillina. Non è destinato ai pazienti che vivono un episodio acuto di broncospasmo (associato alla bronchite cronica dell'asma o all'enfisema). Tali pazienti richiedono un rapido sollievo dei sintomi e devono essere trattati con una preparazione a rilascio immediato o endovenoso di teofillina (o altri broncodilatatori) e non con prodotti a rilascio prolungato.

I pazienti che metabolizzano la teofillina a un tasso normale o lento sono candidati ragionevoli per un dosaggio una volta al giorno con Theo-24. I pazienti che metabolizzano rapidamente la teofillina (ad esempio i giovani fumatori e alcuni adulti non fumatori) e che hanno sintomi ripetutamente alla fine di un intervallo di dosaggio richiederanno dosi aumentate riportate una volta al giorno o preferibilmente saranno probabilmente controllati da un programma di dosaggio due volte-giornaliero. Quei pazienti che richiedono maggiori dosi giornalieri hanno maggiori probabilità di sperimentare differenze di picco relativamente ampie e possono essere candidati per il dosaggio due volte al giorno con Theo-24.

a cosa è usato Norvasc 10mg

I pazienti devono essere istruiti a prendere questo farmaco ogni mattina all'incirca nello stesso momento e di non superare la dose prescritta.

Studi recenti suggeriscono che il dosaggio di prodotti di teofillina a rilascio prolungato di notte (dopo il pasto serale) si traduce in concentrazioni sieriche di teofillina che non sono identiche a quelle registrate durante le ore di veglia e possono essere caratterizzate da livelli di picco precoci e ritardati. Ciò sembra accadere se il farmaco è somministrato come prodotto a rilascio prolungato o endovenoso a rilascio immediato. Per evitare questo fenomeno quando vengono prescritte due dosi al giorno, si raccomanda che la seconda dose venga somministrata 10-12 ore dopo la dose mattutina e prima del pasto serale.

Il cibo e la postura insieme ai cambiamenti associati al ritmo circadiano possono influenzare il tasso di assorbimento e/o tassi di autorizzazione della teofillina da forme di dosaggio a rilascio esteso somministrate di notte. L'esatta relazione di questi e altri fattori con le concentrazioni sieriche notturne e il significato clinico di tali risultati richiedono ulteriori studi. Pertanto non si raccomanda di somministrare Theo-24 (se usato come prodotto una volta al giorno) di notte.

I pazienti che richiedono una dose relativamente elevata di teofillina (cioè una dose pari o superiore a 900 mg o 13 mg/kg a seconda di quale sia inferiore) non dovrebbero assumere Theo-24 meno di 1 ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi poiché ciò può comportare un aumento significativo del livello sierico di picco e nell'entità dell'assorbimento della teofiliaria rispetto a quella di regolare a digiuno (vedere PRECAUZIONI Interazioni farmaco/cibo ).

La concentrazione di teofillina sierica di picco allo stato stazionario è una funzione della dose l'intervallo di dosaggio e la velocità di assorbimento e clearance della teofillina nel singolo paziente. A causa delle marcate differenze individuali nel tasso di clearance della teofillina, la dose necessaria per ottenere una concentrazione di teofillina sierica di picco nell'intervallo 10-20 mc/ml varia a quadrupia <60 years old E 10 - 36 mg/kg/day in children 1 - 9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe E effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either subtherapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/day in adults <60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be <10 mcg/mL in about 30% of patients 10 - 20 mcg/mL in about 50% E 20 - 30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the basis of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.

Effetti avversi simili alla caffeina transitori e concentrazioni sieriche eccessive nei metabolizzatori lenti possono essere evitati nella maggior parte dei pazienti iniziando con una dose sufficientemente bassa e aumentando lentamente la dose se giudicato per essere indicato clinicamente in piccoli incrementi (vedere la Tabella V). Gli aumenti della dose dovrebbero essere fatti solo se il dosaggio precedente è ben tollerato e ad intervalli non meno di 3 giorni per consentire alle concentrazioni sieriche di teofillina di raggiungere il nuovo stato stazionario. La regolazione del dosaggio deve essere guidata dalla misurazione della concentrazione sierica di teofillina (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio E Dosaggio e amministrazione Tabella VI). Gli operatori sanitari dovrebbero istruire i pazienti e gli operatori sanitari a interrompere qualsiasi dosaggio che provoca effetti avversi a trattenere il farmaco fino a quando questi sintomi non sono spariti e quindi riprendere la terapia con un dosaggio precedentemente più tollerato (vedi Avvertimenti ).

Se i sintomi del paziente sono ben controllati non ci sono effetti avversi apparenti e nessun fattore interveniente che potrebbe alterare i requisiti di dosaggio (vedi Avvertimenti AND PRECAUZIONI ) Le concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbero essere monitorate a intervalli di 6 mesi per i bambini in rapida crescita e ad intervalli annuali per tutti gli altri. Nei pazienti acutamente malati le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate a intervalli frequenti, ad es. Ogni 24 ore.

Teofillina distributes poorly into body fat therefore mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight.

La tabella V contiene lo schema di titolazione della dosaggio della teofillina raccomandato per i pazienti in varie fasce di età e circostanze cliniche. La tabella VI contiene raccomandazioni per la regolazione del dosaggio della teofillina basata su concentrazioni sieriche di teofillina. L'applicazione di queste raccomandazioni di dosaggio generale ai singoli pazienti deve tenere conto delle caratteristiche cliniche uniche di ciascun paziente. In generale, queste raccomandazioni dovrebbero servire come limite superiore per gli aggiustamenti del dosaggio al fine di ridurre il rischio di eventi avversi potenzialmente gravi associati a grandi aumenti inaspettati della concentrazione sierica di teofillina.

Tabella V: Iniziazione e titolazione del dosaggio (come teofillina anidra).*

Tabella VI: regolazione del dosaggio guidato dalla concentrazione sierica di teofillina.

Come fornito

Theo-24 (teofillina anidra) viene fornito in capsule a rilascio esteso contenenti 100 200 300 o 400 mg di teofillina anidra.

Theo-24 100 mg Le capsule sono arancione opache e naturali con marcature Theo-24 100 mg AP e 2832 forniti come:

Theo-24 200 mg Le capsule sono arancione opache e chiare con i segni Theo-24 200 mg AP e 2842 forniti come:

Theo-24 300 mg Le capsule sono arancioni svedesi e naturali con marcature Theo-24 300 mg AP e 2852 forniti come:

Theo-24 400 mg Le capsule sono rosa opache e naturali con marcature Theo-24 400 mg AP e 2902 forniti come:

Magazzinaggio

Conservare sotto i 77 ° F (25 ° C).

Distribuito da: Endo Pharmaceuticals Inc. Malvern PA 19355. Prodotto da: Neolpharma Inc. Caguas PR 00725. Revisionato novembre 2016

Effetti collaterali for Theo-24

Le reazioni avverse associate alla teofillina sono generalmente lievi quando le concentrazioni di teofillina sierica di picco sono <20 mcg/mL E mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting mal di testa E insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias E intractable seizures which can be lethal (see Sovradosaggio ). The transient caffeine-like adverse reactions occur in about 50% of patients when theophylline therapy is initiated at doses higher than recommended initial

dosi (ad es.> 300 mg/die negli adulti e> 12 mg/kg/giorno nei bambini di oltre 1 anno di età). Durante l'inizio della terapia con teofillina, gli effetti avversi simili alla caffeina possono alterare transitoriamente il comportamento del paziente, specialmente nei bambini in età scolare, ma questa risposta raramente persiste. L'inizio della terapia con teofillina a bassa dose con successiva titolazione lenta a una dose massima correlata all'età predeterminata ridurrà significativamente la frequenza di questi effetti avversi transitori (vedi Dosaggio e amministrazione Tabella V). In una piccola percentuale di pazienti ( <3% of children E <10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10 - 20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy E the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Altre reazioni avverse che sono state riportate a concentrazioni sieriche di teofillina <20 mcg/mL include diarrea irritabilità irrequietezza fine skeletal muscle tremores E transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia E flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations <20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations <20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy E did not result in neurological residua).

Tabella IV: Manifestazioni della tossicità della teofillina.*

Interazioni farmacologiche for Theo-24

Interazioni farmacologiche/farmacologiche

Teofillina interacts with a wide variety of drugs. The interaction may be pharmacodynamic i.e. alterations in the therapeutic response to theophylline or another drug or occurrence of adverse effects without a change in serum theophylline concentration. More frequently however the interaction is pharmacokinetic i.e. the rate of theophylline clearance is altered by another drug resulting in increased or decreased serum theophylline concentrations. Teofillina only rarely alters the pharmacokinetics of other drugs.

I farmaci elencati nella Tabella II hanno il potenziale per produrre interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche clinicamente significative con la teofillina. Le informazioni nella colonna Effetto della Tabella II presuppone che il farmaco interagente venga aggiunto a un regime di teofillina a stato stazionario. Se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che inibisce la clearance della teofillina (ad esempio eritromicina di cimetidina) la dose della teofillina necessaria per ottenere una concentrazione sierica terapeutica sarà più piccola. Al contrario, se la teofillina viene iniziata in un paziente che sta già assumendo un farmaco che migliora la clearance della teofillina (ad esempio rifampina) la dose della teofillina richiesta per ottenere una concentrazione di teofillina sierica terapeutica sarà maggiore. L'interruzione di un farmaco concomitante che aumenta la clearance della teofillina comporterà l'accumulo di teofillina a livelli potenzialmente tossici a meno che la dose di teofillina non sia adeguatamente ridotta. L'interruzione di un farmaco concomitante che inibisce la clearance della teofillina comporterà una riduzione delle concentrazioni sieriche di teofillina a meno che la dose di teofillina non sia adeguatamente aumentata.

I farmaci elencati nella Tabella III sono stati documentati per non interagire con la teofillina o non producono un'interazione clinicamente significativa (cioè <15% change in theophylline clearance).

L'elenco dei farmaci nella Tabella II è attuale a partire da giugno 2004. L'elenco dei farmaci nella Tabella III è attuale al 2 gennaio 1996. Le nuove interazioni vengono continuamente segnalate per la teofillina, in particolare con nuove entità chimiche. Il professionista sanitario non dovrebbe presumere che un farmaco non interagisca con la teofillina se non è elencato nella Tabella II. Prima dell'aggiunta di un farmaco recentemente disponibile in un paziente che riceve teofillina, è necessario consultare l'inserto del pacchetto del nuovo farmaco e/o della letteratura medica per determinare se è stata segnalata un'interazione tra il nuovo farmaco e teofillina.

Tabella II. Interazioni farmacologiche clinicamente significative con teofillina*.

Tabella III: farmaci che sono stati documentati per non interagire con teofillina o farmaci che non producono alcuna interazione clinicamente significativa con la teofillina.*

Interazioni farmaco/cibo

Prendere Theo-24 a meno di un'ora prima di un pasto ad alto contenuto di grassi come 8 once di latte intero 2 uova fritte 2 strisce di pancetta 2 oz hash hash patate marroni e 2 fette di toast al burro (circa 985 calorie, incluso circa 71 g di grassi) possono provocare un aumento significativo del livello sierico di picco e nell'estensione dell'assorbimento della teraiola rispetto alla somministrazione rispetto allo stato rapido. In alcuni casi (in particolare con dosi di 900 mg o più prese meno di un'ora prima di un pasto sierico di contenuto di grassi) i livelli di teofillina possono superare il livello di 20 mcg/ml al di sopra del quale è più probabile che si verifichi la tossicità della teofillina.

L'effetto di altri farmaci sulle misurazioni della concentrazione sierica di teofillina

La maggior parte dei test sierici di teofillina nell'uso clinico sono test immunologici specifici per la teofillina. Altre xantine come la dyphylline di caffeina e la pentoxifillina non sono rilevate da questi test. Alcuni farmaci (ad es. Cefazolina cefalotina) possono tuttavia interferire con alcune tecniche HPLC. I metaboliti di caffeina e xantina nei neonati o nei pazienti con disfunzione renale possono far sì che la lettura da alcuni metodi di ufficio reagente a secco sia superiore all'attuale concentrazione sierica di teofillina.

Avvertimenti for Theo-24

Malattia simultanea

Teofillina should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

• Malava dell'ulcera peptica attiva
• Disturbi convulsivi
• Aritmie cardiache (esclusi i bradyarritmie)

Condizioni che riducono la clearance della teofillina

Esistono diverse cause prontamente identificabili di riduzione della clearance della teofillina. Se la dose giornaliera totale non viene adeguatamente ridotta in presenza di questi fattori di rischio grave e può verificarsi tossicità da teofillina potenzialmente fatale. È necessario tenere un'attenta considerazione ai benefici e ai rischi dell'uso di teofillina e alla necessità di un monitoraggio più intenso delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:

Età

• Neonati (termine e prematura)
• Bambini <1 year
• Anziani (> 60 anni)

Malattie simultanee

• Edema polmonare acuto
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Cor-pulmonale
• Febbre; ≥102 ° F per 24 ore o più; o minori aumenti di temperatura per periodi più lunghi
• Ipotiroidismo
• Malattia epatica; cirrosi epatite acuta
• Ridotta funzione renale nei neonati <3 months of age
• Sepsi con fallimento multi-organico
• Shock

Cessazione del fumo

Interazioni farmacologiche

Aggiunta di un farmaco che inibisce il metabolismo della teofillina (ad es. Cimetidina eritromicina tacrina) o fermando un farmaco somministrato contemporaneamente che migliora il metabolismo della teofillina (ad esempio carbamazepina Rifampin) (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche Tabella II).

Quando sono presenti segni o sintomi della tossicità della teofillina

Ogni volta che un paziente che riceve teofillina sviluppa nausea o vomito particolarmente ripetitivo o altri segni o sintomi coerenti con la tossicità della teofillina (anche se si può sospettare un'altra causa) devono essere trattenute dosi aggiuntive di teofillina e una siero concentrazione di teofillina misurata immediatamente. I pazienti devono essere istruiti a non continuare alcun dosaggio che causi effetti avversi e a trattenere le dosi successive fino a quando i sintomi non si sono risolti in cui il professionista sanitario può istruire il paziente a riprendere il farmaco con un dosaggio inferiore (vedi Dosaggio e amministrazione Linee guida per il dosaggio Tabella VI).

Il dosaggio aumenta

Gli aumenti della dose di teofillina non devono essere fatti in risposta a una esacerbazione acuta dei sintomi della malattia polmonare cronica poiché la teofillina fornisce pochi benefici aggiuntivi agli agonisti selettivi di beta2 per inalazione e in questa circostanza i corticosteroidi somministrati sistematicamente in questa circostanza e aumentano il rischio di effetti avversi. Una concentrazione di teofillina sierica di picco allo stato stazionario dovrebbe essere misurata prima di aumentare la dose in risposta a sintomi cronici persistenti per accertare se un aumento della dose è sicuro. Prima di aumentare la dose di teofillina sulla base di una bassa concentrazione sierica, il professionista sanitario dovrebbe considerare se il campione di sangue è stato ottenuto in un momento opportuno in relazione alla dose e se il paziente ha aderito al regime prescritto (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio ).

Poiché il tasso di clearance della teofillina può essere dose-dipendente (cioè le concentrazioni sieriche a stato stazionario possono aumentare in modo sproporzionato all'aumento della dose), un aumento della dose in base a una misurazione della concentrazione sierica sub-terapeutica dovrebbe essere conservativo. In generale gli aumenti della dose limitante a circa il 25% della dose giornaliera totale precedente ridurrà il rischio di aumenti eccessivi non intenzionali della concentrazione sierica di teofillina (vedi Dosaggio e amministrazione Tabella VI).

Precauzioni for Theo-24

Generale

Un'attenta considerazione dei vari farmaci interagenti e delle condizioni fisiologiche che possono alterare la clearance della teofillina e richiedere un adattamento del dosaggio dovrebbe verificarsi prima dell'inizio della terapia con teofillina prima degli aumenti della dose di teofillina e durante il follow -up (vedi Avvertimenti ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low E if tolerated increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations E the patient's clinical response (see Dosaggio e amministrazione Tabella V).

Monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina:

Le misurazioni della concentrazione di teofillina sierica sono prontamente disponibili e dovrebbero essere utilizzate per determinare se il dosaggio è appropriato. In particolare, la concentrazione sierica di teofillina dovrebbe essere misurata come segue:

La pseudoefedrina è un esempio di a

1. Quando si inizia la terapia per guidare l'aggiustamento del dosaggio finale dopo la titolazione.
2. Prima di fare un aumento della dose per determinare se la concentrazione sierica è sub-terapeutica in un paziente che continua ad essere sintomatica.
3. Ogni volta che sono presenti segni o sintomi della tossicità della teofillina.
4. Ogni volta che c'è una nuova malattia peggioramento di una malattia cronica o un cambiamento nel regime di trattamento del paziente che può alterare la clearance della teofillina (ad esempio febbre> 102 ° F sostenute per ≥24 ore di epatite o farmaci elencati nella Tabella II vengono aggiunti o interrotti).

Per guidare un aumento della dose, il campione di sangue dovrebbe essere ottenuto al momento della concentrazione di teofillina sierica di picco prevista; 12 ore dopo una dose a stato stazionario (l'intervallo di concentrazione di teofillina sierica di picco previsto è compreso tra 5 € 15 mcg/mL). Per la maggior parte dei pazienti lo stato stazionario verrà raggiunto dopo 3 giorni di dosaggio quando non sono state perse dosi non sono state aggiunte dosi extra e nessuna delle dosi è stata assunta a intervalli disuguali. Una concentrazione di depressione (cioè alla fine dell'intervallo di dosaggio) non fornisce ulteriori informazioni utili e può portare a un aumento della dose inappropriata poiché la concentrazione di teofillina sierica di picco può essere due o più volte maggiore della concentrazione di depressione con una formulazione a rilascio esteso. Se il campione sierico viene disegnato più o meno di dodici (12) ore dopo la dose, i risultati devono essere interpretati con cautela poiché la concentrazione potrebbe non riflettere la concentrazione di picco. Al contrario quando sono presenti segni o sintomi di tossicità della teofillina, il campione sierico deve essere ottenuto il più presto possibile analizzato immediatamente e il risultato riportato al professionista sanitario senza indugio. Nei pazienti in cui si sospetta una riduzione del legame sierico proteico (ad esempio le donne cirrosi durante il terzo trimestre di gravidanza) la concentrazione di teofillina non legata dovrebbe essere misurata e il dosaggio regolato per ottenere una concentrazione non legata di 6-12 mcg/ml.

Le concentrazioni di saliva di teofillina non possono essere utilizzate in modo affidabile per regolare il dosaggio senza tecniche speciali.

Effetti sui test di laboratorio

A seguito dei suoi effetti farmacologici la teofillina a concentrazioni sieriche all'interno della gamma 10 - 20 mc/ml aumenta modestamente il glucosio plasmatico (da una media da 88 mg% a 98 mg%) acido urico (da una media di 4 mg/dl a 6 mg/dl) di acidi grassi liberi (da una media di 451 μEq/l di Cholesterolo 140 vs 160 mg/dl) HDL (da una media da 36 a 50 mg/dl) rapporto HDL/LDL (da una media di 0,5 a 0,7) e l'escrezione di cortisolo libero urinario (da una media di siero di 63 mcg/24 ore). (144 prima di 131 dopo una settimana e 142 ng/dl dopo 4 settimane di teofillina).

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità a lungo termine sono stati condotti in topi (dosi orali 30 - 150 mg/kg) e ratti (dosi orali 5 - 75 mg/kg). I risultati sono in sospeso.

Teofillina has been studied in Ames salmonella in vivo E in vitro cytogenetics micronucleus E Chinese hamster ovary test systems E has not been shown to be genotoxic.

In uno studio di allevamento continuo di 14 settimane la teofillina somministrata alle coppie di accoppiamento di topi B6C3F a dosi orali di 120 270 e 500 mg/kg (circa 1,0 - 3,0 volte la dose umana su una base di mg/m²) compromesso la fertilità come la fertilità di pettina Alta dose e diminuzioni nella proporzione di cuccioli nati vivi a metà e alta dose. Negli studi di tossicità di 13 settimane la teofillina è stata somministrata a ratti F344 e topi B6C3F1 a dosi orali di 40-300 mg/kg (circa 2,0 volte la dose umana su base mg/m²). All'alta dose è stata osservata tossicità sistemica in entrambe le specie, comprese le diminuzioni del peso testicolare.

Gravidanza

Categoria C.

Negli studi in cui i topi in gravidanza ratti e conigli sono stati dosati durante il periodo di organogenesi che la teofillina ha prodotto effetti teratogeni.

Negli studi con topi una singola dose intraperitoneale a e superiore a 100 mg/kg (approssimativamente uguale alla dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) durante l'organogenesi ha prodotto palatoschisi e anomalie digitali. Micromelia Micrognathia Club Footfoot Ematoma Open Open e l'embriletopia è stata osservata a dosi che sono circa 2 volte la dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m².

In uno studio con i ratti dosati dal concepimento attraverso organogenesi una dose orale di 150 mg/kg/die (circa 2 volte la dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) ha prodotto anomalie digitali. È stata osservata l'embrioletopialità con una dose sottocutanea di 200 mg/kg/die (circa 4 volte la dose orale consigliata massima per gli adulti su base mg/m²).

In uno studio in cui i conigli in gravidanza sono stati dosati durante l'organogenesi una dose endovenosa di 60 mg/kg/giorno (circa 2 volte la dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) che ha causato la morte di una sola e segni clinici in altri prodotti a pala fessura ed è stato embriletale. Le dosi a e superiore a 15 mg/kg/die (meno della dose orale raccomandata massima per gli adulti su base mg/m²) ha aumentato l'incidenza di variazioni scheletriche.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. La teofillina dovrebbe essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Madri infermieristiche

Teofillina is excreted into breast milk E may cause irritabilità or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10 - 20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10 - 20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Uso pediatrico

Teofillina is safe E effective for the approved indications in pediatric patients (see Indicazioni e utilizzo ). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see Farmacologia clinica Tabella I. Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione Tabella V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year particular attention to dosage selection E frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Uso geriatrico

I pazienti anziani hanno un rischio significativamente maggiore di sperimentare una grave tossicità da parte della teofillina rispetto ai pazienti più giovani a causa di cambiamenti farmacocinetici e farmacodinamici associati all'invecchiamento. La clearance della teofillina è ridotta di una media del 30% negli adulti anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. La clearance della teofillina può essere ulteriormente ridotta da malattie concomitanti prevalenti negli anziani che compromettono ulteriormente questo farmaco e hanno il potenziale per aumentare i livelli sierici e la potenziale tossicità. Queste condizioni includono funzionalità renale alterata cronica ostruttiva polmonare insufficienza cardiaca congestizia della malattia epatica e una maggiore prevalenza dell'uso di alcuni farmaci (vedi PRECAUZIONI : Interazioni farmacologiche ) con il potenziale di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Il legame delle proteine ​​può essere ridotto negli anziani con conseguente aumento della concentrazione sierica di teofillina nella forma non illimitata farmacologicamente attiva. I pazienti anziani sembrano anche essere più sensibili agli effetti tossici della teofillina dopo il sovradosaggio cronico rispetto ai pazienti più giovani. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti anziani (vedi PRECAUZIONI Monitoraggio delle concentrazioni di teofillina sierica E Dosaggio e amministrazione ). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic E the peak steady-state serum theophylline concentration is <10 mcg/mL (see Dosaggio e amministrazione ). Teofillina doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Informazioni per overdose per Theo-24

Generale

La cronicità e il modello del sovradosaggio di teofillina influenzano significativamente le manifestazioni cliniche della gestione e dei risultati della tossicità. Ci sono due presentazioni comuni: (1) overdose acuta cioè l'ingestione di una singola dose eccessiva (> 10 mg/kg) come si verifica nel contesto di un tentativo di suicidio o errore di farmaco isolato e (2) sovradosaggio cronico cioè ingestione di dosi ripetute che sono eccessive per il tasso di autorizzazione della teofillina del paziente. Le cause più comuni di sovradosaggio cronico di teofillina includono l'errore di donatore del paziente o della cura nel dosaggio della prescrizione di un professionista sanitario di una dose eccessiva o di una dose normale in presenza di fattori noti per ridurre il tasso di clearance della teofillina e aumentare la dose in risposta a una esacerbazione dei sintomi senza misurare la concentrazione seretica per la concentrazione per determinare se una dose è sicura.

La grave tossicità dal sovradosaggio di teofillina è un evento relativamente raro. In un'organizzazione di manutenzione sanitaria la frequenza delle ammissioni ospedaliere per il sovradosaggio cronico della teofillina era di circa 1 per 1000 persone di esposizione. In un altro studio tra 6000 campioni di sangue ottenuti per la misurazione della concentrazione sierica di teofillina per qualsiasi motivo da parte dei pazienti trattati in un dipartimento di emergenza il 7% era compreso tra 20-30 mcg/ml e il 3% era> 30 mcg/ml. Circa i due terzi dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina nell'intervallo 20-30 mcg/ml avevano una o più manifestazioni di tossicità mentre> 90% dei pazienti con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml erano clinicamente in-inxicati. Analogamente in altri rapporti, una grave tossicità dalla teofillina è vista principalmente a concentrazioni sieriche> 30 mcg/ml.

Numerosi studi hanno descritto le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di teofillina e hanno tentato di determinare i fattori che prevedono la tossicità potenzialmente letale. In generale i pazienti che sperimentano un sovradosaggio acuto hanno meno probabilità di sperimentare convulsioni rispetto ai pazienti che hanno sperimentato un overdosage cronico a meno che la concentrazione sierica di teofillina sierica non sia> 100 mcg/mL. Dopo un overdosage cronico convulsioni generalizzate generalizzate aritmie cardiache potenzialmente letali e la morte possono verificarsi a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml. La gravità della tossicità dopo il sovradosaggio cronico è più fortemente correlata con l'età del paziente rispetto alla concentrazione di teofillina sierica di picco; I pazienti> 60 anni sono a maggior rischio di grave tossicità e mortalità dopo un sovradosaggio cronico. La malattia preesistente o concorrente può anche aumentare significativamente la suscettibilità di un paziente a una particolare manifestazione tossica, ad es. I pazienti con disturbi neurologici hanno un aumentato rischio di convulsioni e i pazienti con malattia cardiaca hanno un aumentato rischio di aritmie cardiache per una data concentrazione sierica di teofillina rispetto ai pazienti senza la malattia sottostante.

La frequenza di varie manifestazioni riportate di overdose di teofillina in base alla modalità di overdose è elencata nella Tabella IV.

Altre manifestazioni di tossicità della teofillina includono aumenti della mioglobina sierica di creatina chinasi e della contabilità dei leucociti diminuisce nell'infarto miocardico acuto e di magnesio e la ritenzione urinaria negli uomini con uropatia ostruttiva.

Le convulsioni associate a concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/mL sono spesso resistenti alla terapia anticonvulsivante e possono provocare lesioni cerebrali irreversibili se non controllate rapidamente. La morte dalla tossicità della teofillina è spesso secondaria all'arresto cardiorespiratorio e/o all'encefalopatia ipossica a seguito di convulsioni generalizzate prolungate o aritmie cardiache intrattabili che causano un compromesso emodinamico.

Gestione overdose

Raccomandazioni generali per i pazienti con sintomi di overdose di teofillina o concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml (NOTA: le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche.)

1. Mentre istituiva contemporaneamente il trattamento, contattare un centro di veleno regionale per ottenere informazioni e consigli aggiornati sull'individuazione delle raccomandazioni che seguono.
2. Care di supporto dell'Istituto, incluso l'istituzione di manutenzione per l'accesso per via endovenosa delle vie aeree e del monitoraggio elettrocardiografico.
3. Il trattamento delle convulsioni a causa dell'elevata morbilità e mortalità associate al trattamento con convulsioni indotte dalla teofillina dovrebbe essere rapido e aggressivo. La terapia anticonvulsivante dovrebbe essere iniziata con una benzodiazepina per via endovenosa ad es. Diazepam con incrementi di 0,1 - 0,2 mg/kg ogni 1 - 3 minuti fino a quando le convulsioni vengono terminate. Le convulsioni ripetitive devono essere trattate con una dose di carico di fenobarbital (20 mg/kg infuso di oltre 30-60 minuti). I casi clinici di sovradosaggio di teofillina nell'uomo e negli studi sugli animali suggeriscono che la fenitoina è inefficace nel interrompere le convulsioni indotte dalla teofillina. Le dosi di benzodiazepine e fenobarbital necessarie per interrompere le convulsioni indotte dalla teofillina sono vicine alle dosi che possono causare gravi depressione respiratoria o arresto respiratorio; Il professionista sanitario dovrebbe quindi essere pronto a fornire ventilazione assistita. I pazienti anziani e i pazienti con BPCO possono essere più suscettibili agli effetti depressivi respiratori degli anticonvulsivanti. Il coma o la somministrazione di anestesia generale indotta da barbituring possono essere necessari per interrompere convulsioni ripetitive o epilepticus di stato. L'anestesia generale dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con sovradosaggio di teofillina perché anestetici volatili fluorurati possono sensibilizzare il miocardio alle catecolamine endogene rilasciate dalla teofillina. L'enflurano sembra meno probabile che sia associato a questo effetto rispetto all'alotano e può quindi essere più sicuro. Gli agenti di blocco neuromuscolare da soli non dovrebbero essere usati per interrompere le convulsioni poiché aboliranno le manifestazioni muscoloscheletriche senza interrompere l'attività delle crisi nel cervello.
4. Anticipare la necessità di anticonvulsiranti nei pazienti con overdose di teofillina ad alto rischio per convulsioni indotte dalla teofillina, ad es. I pazienti con overdosi acuta e concentrazioni sieriche di teofillina> 100 mcg/mL o sovradosaggio cronico in pazienti> 60 anni di età con concentrazioni sieriche di teofillina> 30 mcg/ml dovrebbe essere anticipata la necessità di terapia anticonvulsivante. Una benzodiazepina come il diazepam dovrebbe essere attratta da una siringa e tenuta al comodino del paziente e al personale medico qualificato per trattare le convulsioni dovrebbero essere immediatamente disponibili. Nei pazienti selezionati ad alto rischio per le convulsioni indotte dalla teofillina dovrebbero essere somministrate alla somministrazione di terapia anticonvulsivante profilattica. Le situazioni in cui la terapia anticonvulsivante profilattica deve essere considerata in pazienti ad alto rischio includono ritardi anticipati nei metodi di istituzione per la rimozione extracorporeo della teofillina (ad es. Trasferimento di un paziente ad alto rischio da una struttura sanitaria all'altra per la remutazione extracorporeo) e una demolizione clinica che non può essere una demolizione per la diagramma) Paziente con vomito che non risponde agli antiemetici che non sono in grado di tollerare il carbone attivo orale a dosi multiple). Negli studi sugli animali la somministrazione profilattica di fenobarbitale ma non fenitoina ha dimostrato di ritardare l'insorgenza di convulsioni generalizzate indotte dalla teofillina e aumentare la dose di teofillina necessaria per indurre convulsioni (cioè aumenta marcatamente la LD50). Sebbene non vi siano studi controllati sull'uomo, una dose di carico di fenobarbital per via endovenosa (20 mg/kg infusi in 60 minuti) può ritardare o prevenire le convulsioni potenzialmente letali in pazienti ad alto rischio, mentre gli sforzi per migliorare la clearance della teofillina continuano. Il fenobarbital può causare depressione respiratoria in particolare nei pazienti anziani e nei pazienti con BPCO.
5. Il trattamento delle aritmie cardiache tachicardia e semplici battiti prematuri ventricolari non sono i rastrenti di aritmie potenzialmente letali che non richiedono un trattamento in assenza di compromessi emodinamici e si risolvono con le concentrazioni di teofillina sierica in declino. Altre aritmie, in particolare quelle associate al compromesso emodinamico, dovrebbero essere trattate con terapia antiaritmica appropriata per il tipo di aritmia.
6. Gastrointestinale decontamination Oral activated charcoal (0.5 g/kg up to 20 g E repeat at least once 1 †2 hours after the first dose) is extremely effective in blocking the absorption of theophylline throughout the gastrointestinal tract even when administered several hours after ingestion. If the patient is vomiting the charcoal should be administered through a nasogastric tube or after administration of an antiemetic. Phenothiazine antiemetics such as prochlorperazine or perphenazine should be avoided since they can lower the seizure threshold E frequently cause dystonic reactions. A single dose of sorbitolo may be used to promote stooling to facilitate removal of theophylline bound to charcoal from the gastrointestinal tract. Sorbitol however should be dosed with caution since it is a potent purgative which can cause profound fluid E electrolyte abnormalities particularly after multiple doses. Commercially available fixed combinations of liquid charcoal E sorbitolo should be avoided in young children E after the first dose in adolescents E adults since they do not allow for individualization of charcoal E sorbitolo dosing. Ipecac syrup should be avoided in theophylline overdoses. Although ipecac induces emesis it does not reduce the absorption of theophylline unless administered within 5 minutes of ingestion E even then is less effective than oral activated charcoal. Moreover ipecac induced emesis may persist for several hours after a single dose E significantly decrease the retention E the effectiveness of oral activated charcoal.
7. Concentrazione sierica di teofillina monitoraggio La concentrazione sierica di teofillina deve essere misurata immediatamente dopo la presentazione 2-4 ore dopo e quindi a intervalli sufficienti, ad es. Ogni 4 ore per guidare le decisioni terapeutiche e valutare l'efficacia della terapia. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono continuare ad aumentare dopo la presentazione del paziente per le cure mediche a causa del continuo assorbimento della teofillina dal tratto gastrointestinale. Il monitoraggio seriale delle concentrazioni sieriche di teofillina dovrebbe essere continuato fino a quando non è chiaro che la concentrazione non è più in aumento ed è tornata a livelli non tossici.
8. Generale monitoring procedures Electrocardiographic monitoring should be initiated on presentation E continued until the serum theophylline level has returned to a non-toxic level. Serum electrolytes E glucose should be measured on presentation E at appropriate intervals indicated by clinical circumstances. Fluid E electrolyte abnormalities should be promptly corrected. Il monitoraggio e il trattamento devono essere continuati fino a quando la concentrazione sierica non diminuisce al di sotto di 20 mcg/mL.
9. Migliorare la clearance del carbone attivo orale a dose multipla di teofillina (ad es. 0,5 g/kg fino a 20 g ogni due ore) aumenta la clearance della teofillina almeno due volte dall'adsorbimento della teofillina secreta in fluidi gastrointestinali. Il carbone deve essere trattenuto e passare attraverso il tratto gastrointestinale per essere efficace; L'emesi dovrebbe quindi essere controllata mediante somministrazione di antidemetici appropriati. In alternativa, il carbone può essere somministrato continuamente attraverso un tubo nasogastrico in combinazione con gli antidemetici appropriati. Una singola dose di sorbitolo può essere somministrata con il carbone attivo per promuovere le feci per facilitare la clearance della teofillina adsorbita dal tratto gastrointestinale. Solo il sorbitolo non migliora la clearance della teofillina e dovrebbe essere dosata dalla cautela per prevenire feci eccessive che non possono Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).

Raccomandazioni specifiche

Overdose acuta

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg/mL
   1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
   2. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non stia aumentando.
2. Concentrazione sierica> 30 <100 mcg/mL
   1. Somministrare il carbone a attivazione orale a più dose e misure per controllare l'emesi.
   2. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
   3. Rimozione extracorporeale Institute Se le convulsioni emesi o le aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
3. Concentrazione sierica> 100 mcg/ml
   1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
   2. Somministrare il carbone attivo orale a dosi multipla e misure per controllare l'emesi.
   3. Considera la rimozione extracorporeo anche se il paziente non ha sperimentato un attacco (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
   4. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.

Sovradosaggio cronico

1. Concentrazione sierica> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Somministrare una singola dose di carbone attivo orale.
   2. Monitorare il paziente e ottenere una concentrazione sierica di teofillina in 2-4 ore per assicurare che la concentrazione non stia aumentando.
2. Concentrazione sierica> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Somministrare il carbone attivo orale a dosi multipla e misure per controllare l'emesi.
   2. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.
   3. Rimozione extracorporeale Institute Se le convulsioni emesi o le aritmie cardiache non possono essere adeguatamente controllate (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
3. Concentrazione sierica> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age.
   1. Prendi in considerazione la terapia anticonvulsivante profilattica.
   2. Somministrare il carbone attivo orale a dosi multipla e misure per controllare l'emesi.
   3. Considera la rimozione extracorporeo anche se il paziente non ha sperimentato un attacco (vedi Sovradosaggio Rimozione extracorporeo ).
   4. Monitorare il paziente e ottenere concentrazioni di teofillina seriale ogni 2-4 ore per valutare l'efficacia della terapia e guidare ulteriori decisioni di trattamento.

Rimozione extracorporeo

L'aumento del tasso di clearance della teofillina mediante metodi extracorporei può ridurre rapidamente le concentrazioni sieriche, ma i rischi della procedura devono essere valutati rispetto al potenziale beneficio. L'emoperfusione di carbone è il metodo più efficace per la rimozione extracorporeo che aumenta la clearance della teofillina fino a sei volte ma possono verificarsi gravi complicanze tra cui il consumo di ipocalcemia ipotensione e le diatesi sanguinanti. L'emodialisi è altrettanto efficiente quanto il carbone attivo orale a dosi multiple e ha un rischio inferiore di gravi complicanze rispetto all'emoperfusione di carbone. L'emodialisi dovrebbe essere considerata un'alternativa quando l'emoperfusione di carbone non è fattibile e il carbone orale a dosi multiple è inefficace a causa dell'emesi intrattabile. Le concentrazioni sieriche di teofillina possono rimbalzare 5 - 10 mcg/mL dopo l'interruzione dell'emoperfusione di carbone o dell'emodialisi a causa della ridistribuzione della teofillina dal compartimento tissutale. La dialisi peritoneale è inefficace per la rimozione della teofillina; Le trasfusioni di scambio nei neonati sono state minimamente efficaci.

Controindicazioni per Theo-24

Theo-24 è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità alla teofillina o ad altri componenti nel prodotto.

Farmacologia clinica for Theo-24

Meccanismo d'azione

Teofillina has two distinct actions in the airways of patients with reversible obstruction: smooth muscle relaxation (i.e. bronchodilation) E suppression of the response of the airways to stimuli (i.e. nonbronchodilator prophylactic effects). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty studies in animals suggest that bronchodilation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III E to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of adenosine receptors. Some of the adverse effects associated with theophylline appear to be mediated by inhibition of PDE III (e.g. hypotension tachycardia mal di testa E emesis) E adenosine receptor antagonism (e.g. alterations in cerebral blood flow).

Teofillina increases the force of contraction of diaphragmatic muscles. This action appears to be due to enhancement of calcium uptake through an adenosine-mediated channel.

Relazione sierica di concentrazione-effetto

La broncodilatazione si verifica sull'intervallo di concentrazione sierica di teofillina di 5-20 mcg/ml. Nella maggior parte degli studi è stato riscontrato un miglioramento clinicamente importante nel controllo dei sintomi per richiedere concentrazioni di teofillina sierica di picco> 10 mcg/mL, ma i pazienti con malattia lieve possono beneficiare di concentrazioni più basse. A concentrazioni sieriche di teofillina> 20 mcg/ml aumentano sia la frequenza che la gravità delle reazioni avverse. In generale, il mantenimento delle concentrazioni di teofillina sierica di picco tra 10 e 15 mcg/ml raggiungerà la maggior parte del potenziale beneficio terapeutico del farmaco riducendo al minimo il rischio di eventi avversi gravi.

Farmacocinetica

Panoramica

Teofillina is rapidly E completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. Teofillina does not undergo any appreciable pre-systemic elimination distributes freely into fat-free tissues E is extensively metabolized in the liver.

La farmacocinetica della teofillina varia ampiamente tra i pazienti simili e non può essere prevista dal peso corporeo del sesso di età o da altre caratteristiche demografiche. Inoltre, alcune malattie simultanee e alterazioni della fisiologia normale (vedere la tabella I) e la co-somministrazione di altri farmaci (vedi Tabella II) possono alterare significativamente le caratteristiche farmacocinetiche della teofillina. La variabilità all'interno del soggetto nel metabolismo è stata riportata anche in alcuni studi, specialmente in pazienti gravemente malati. Si raccomanda quindi che le concentrazioni sieriche di teofillina siano misurate frequentemente in pazienti acutamente malati (ad es. A intervalli di 24 ore) e periodicamente in pazienti che ricevono terapia a lungo termine, ad es. a intervalli di 6-12 mesi. Misurazioni più frequenti dovrebbero essere effettuate in presenza di qualsiasi condizione che possa alterare significativamente la clearance della teofillina (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio ).

Tabella I.: Mean E range of total body clearance E half-life of theophylline related to age E altered physiological states.*

Assorbimento

Teofillina is rapidly E completely absorbed after oral administration in solution or immediaterelease solid oral dosage form. After a single immediate-release dose of 5 mg/kg in adults a mean peak serum concentration of about 10 mcg/mL (range 5 - 15 mcg/mL) can be expected 1 - 2 hr after dose. Co-administration of theophylline with food or antacids does not cause clinically significant changes in the absorption of theophylline from immediate-release dosage forms.

Le capsule Theo-24® contengono centinaia di perle rivestite di teofillina. Ogni tallone è un singolo sistema di erogazione di release esteso. Dopo la dissoluzione delle capsule, queste perle vengono rilasciate e distribuite nel tratto gastrointestinale minimizzando così la probabilità di elevate concentrazioni locali di teofillina in un determinato sito.

In uno studio a dose multipla di 6 giorni che coinvolge 18 soggetti (con tassi di autorizzazione della teofillina tra 0,57 e 1,02 ml/kg/min) che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo il dosaggio mattutino THEO-24® somministrati una volta al giorno in una dose di 1500 mg produceva livelli di teofillina siero che variavano tra 5,7 mcg/ml e 22 mc/ml. I valori medi minimi e massimi erano rispettivamente 11,6 mcg/ml e 18,1 mcg/ml con una differenza di picco di picco di 6,5 mcg/ml. La fluttuazione della percentuale media [(CMAX â € cmin/cmin) ã— 100] è uguale all'80%. Uno studio a dose monodosa di 24 ore ha dimostrato un aumento approssimativamente proporzionale dei livelli sierici poiché la dose è stata aumentata da 600 a 1500 mg.

Prendere Theo-24® con un pasto ad alto contenuto di grassi può comportare un aumento significativo del livello sierico di picco e nella misura dell'assorbimento della teofillina rispetto alla somministrazione nello stato a digiuno (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmaco/cibo ).

A seguito della somministrazione a dose monodosa (8 mg/kg) di Theo-24® a 20 soggetti normali che avevano digiunato durante la notte e 2 ore dopo il picco di dosaggio del mattutino, sono state ottenute concentrazioni di teofillina siero di 4,8 ± 1,5 (SD) MCG/mL a 13,3 ± 4,7 (SD). La quantità di dose assorbita era di circa il 13% a 3 ore 31% a 6 ore 55% a 12 ore 70% a 16 ore e 88% a 24 ore. L'entità della biodisponibilità della teofillina da Theo-24® era paragonabile al prodotto a rilascio prolungato di 12 ore più utilizzato quando entrambi i prodotti venivano somministrati ogni 12 ore.

Distribuzione

Una volta che la teofillina entra nella circolazione sistemica circa il 40% è legata alla proteina plasmatica principalmente albumina. La teofillina illimitata si distribuisce in tutta l'acqua corporea ma si distribuisce male nel grasso corporeo. Il volume apparente di distribuzione della teofillina è di circa 0,45 L/kg (intervallo 0,3 - 0,7 L/kg) in base al peso corporeo ideale. La teofillina passa liberamente attraverso la placenta nel latte materno e nel liquido cerebrospinale (CSF). Le concentrazioni di teofillina di saliva si approssimano le concentrazioni sieriche non legate ma non sono affidabili per il monitoraggio di routine o terapeutico a meno che non vengano utilizzate tecniche speciali. Un aumento del volume di distribuzione della teofillina principalmente a causa della riduzione del legame delle proteine ​​plasmatiche si verifica nei pazienti prematuri con cirrosi epatica non corretta acidimia gli anziani e nelle donne durante il terzo trimestre di gravidanza. In tali casi il paziente può mostrare segni di tossicità a concentrazioni sieriche totali (non legate) di teofillina nell'intervallo terapeutico (10-20 mcg/mL) a causa di concentrazioni elevate del farmaco non illimitato farmacologicamente attivo. Allo stesso modo un paziente con una riduzione del legame della teofillina può avere una concentrazione di farmaco totale sub-terapeutico mentre la concentrazione non legata farmacologicamente attivo è nell'intervallo terapeutico. Se viene misurata solo la concentrazione di teofillina sierica totale, ciò può portare a un aumento della dose non necessario e potenzialmente pericoloso. Nei pazienti con una riduzione della misurazione del legame delle proteine ​​della concentrazione sierica di teofillina sierica non fornisce un mezzo più affidabile di regolazione del dosaggio rispetto alla misurazione della concentrazione sierica di teofillina sierica. Generalmente le concentrazioni di teofillina non legata devono essere mantenute nell'intervallo di 6 - 12 mcg/ml.

Metabolismo

Seguire la teofillina di dosaggio orale non subisce alcuna eliminazione misurabile di primo passaggio. Negli adulti e nei bambini di oltre un anno circa il 90% della dose viene metabolizzato nel fegato. La biotrasformazione avviene attraverso la demetilazione a 1-metilxantina e 3-metilxantina e idrossilazione in acido 13-dimetiluico. La 1-metilxantina è ulteriormente idrossilata dalla xantina ossidasi in acido 1-metiluico. Circa il 6% di una dose di teofillina è N-metilato alla caffeina. La demetilazione della teofillina a 3- metilxantina è catalizzata dal citocromo P-450 1A2 mentre i citocromi P-450 2E1 e P-450 3A3 catalizzano l'idrossilazione in acido 13-dimetiluico. La demetilazione a 1-metilxantina sembra essere catalizzata dal citocromo P-450 1A2 o da un citocromo strettamente correlato. Nei neonati la via della demetilazione N è assente mentre la funzione della via di idrossilazione è marcatamente carente. L'attività di questi percorsi aumenta lentamente ai livelli massimi di un anno di età.

La caffeina e la 3-metilxantina sono gli unici metaboliti di teofillina con attività farmacologica. 3- La metilxantina ha circa un decimo l'attività farmacologica della teofillina e le concentrazioni sieriche negli adulti con normale funzione renale sono <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3- methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration E thus exert a pharmacologic effect.

Sia le vie di N-demetilazione che idrossilazione della biotrasformazione della teofillina sono limitate alla capacità. A causa dell'ampia variabilità intersoggetto del tasso di teofillina metabolismo La non linearità dell'eliminazione può iniziare in alcuni pazienti a concentrazioni sieriche di teofillina <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Dosaggio e amministrazione Tabella VI). Accurate prediction of dosedependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Escrezione

Nei neonati circa il 50% della dose di teofillina viene escreto invariato nelle urine. Oltre ai primi tre mesi di vita, circa il 10% della dose di teofillina viene escreto invariato nelle urine. Il resto viene escreto nelle urine principalmente come acido 13 -dimetiluico (35 - 40%) acido 1 -metiluico (20-25%) e 3 -metilxantina (15-20%). Poiché poca teofillina viene escreta invariata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (cioè la caffeina 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale renale non è necessario per l'insufficienza renale negli adulti e nei bambini> 3 mesi di età. Al contrario, la grande frazione della dose di teofillina escreta nelle urine come teofillina invariata e caffeina nei neonati richiede un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei neonati con una ridotta funzione renale (vedi Avvertimenti ).

Concentrazioni sieriche allo stato stazionario

Dopo che le dosi multiple di teofillina stazionarie sono state raggiunte in 30 € 65 ore (media 40 ore) negli adulti. A stato stazionario su un regime di dosaggio con intervalli di 6 ore la concentrazione di depressione media prevista è circa il 60% della concentrazione di picco medio ipotizzando un'emivita media di teofillina di 8 ore. La differenza tra le concentrazioni di picco e depressione è maggiore nei pazienti con clearance di teofillina più rapida. Nei pazienti con alta autorizzazione di teofillina e emivite di circa 4-5 ore come i bambini di età compresa tra 1 e 9 anni la concentrazione di teofillina sierica di depressione può essere solo del 30% del picco con un intervallo di dosaggio di 6 ore. In questi pazienti una formulazione a rilascio lento consentirebbe un intervallo di dosaggio più lungo (8-12 ore) con una differenza di picco/depressione più piccola.

Popolazioni speciali

(Vedi la tabella I per la clearance media e i valori di emivita)

Geriatrico

La clearance della teofillina è ridotta di una media del 30% negli adulti anziani sani (> 60 anni) rispetto ai giovani adulti sani. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti anziani (vedi Avvertimenti ).

Pediatria

La clearance della teofillina è molto bassa nei neonati (vedi Avvertimenti ). Teofillina clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age E then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months E in adults. Careful attention to dosage selection E monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ).

Genere

Genere differences in theophylline clearance are relatively small E unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20 ^th Giorno del ciclo mestruale e durante il terzo trimestre di gravidanza.

Gara

Le differenze farmacocinetiche nella clearance della teofillina dovuta alla razza non sono state studiate.

Insufficienza renale

Solo una piccola frazione ad es. Circa il 10% della dose di teofillina somministrata viene escreto invariato nelle urine di bambini di età superiore ai tre mesi e adulti. Poiché poca teofillina viene escreta invariata nelle urine e poiché i metaboliti attivi della teofillina (cioè la caffeina 3-metilxantina) non si accumulano a livelli clinicamente significativi anche di fronte alla malattia renale renale non è necessario per l'insufficienza renale negli adulti e nei bambini> 3 mesi di età. Al contrario, circa il 50% della dose di teofillina somministrata viene escreto invariato nelle urine nei neonati. Attenta attenzione alla riduzione della dose e al frequente monitoraggio delle concentrazioni sieriche di teofillina sono necessarie nei neonati con una riduzione della funzione renale (vedi Avvertimenti ).

Insufficienza epatica

Teofillina clearance is decreased by 50% or more in patients with hepatic insufficiency (e.g. cirrhosis Epatite acuta colestasi). Careful attention to dose reduction E frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with reduced hepatic function (see Avvertimenti ).

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)

Teofillina clearance is decreased by 50% or more in patients with CHF. The extent of reduction in theophylline clearance in patients with CHF appears to be directly correlated to the severity of the cardiac disease. Since theophylline clearance is independent of liver blood flow the reduction in clearance appears to be due to impaired hepatocyte function rather than reduced perfusion. Careful attention to dose reduction E frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in patients with CHF (see Avvertimenti ).

Fumatori

Il fumo di tabacco e marijuana sembra aumentare la clearance della teofillina per induzione di percorsi metabolici. È stato dimostrato che l'autorizzazione della teofillina aumenta di circa il 50% nei fumatori di tabacco per giovani adulti e di circa l'80% nei fumatori di tabacco anziani rispetto ai soggetti non fumatori. È stato anche dimostrato che l'esposizione al fumo passivo aumenta la clearance della teofillina fino al 50%. L'astinenza dal fumo di tabacco per una settimana provoca una riduzione di circa il 40% nella clearance della teofillina. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti che smettono di fumare (vedi Avvertimenti ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Febbre

La febbre indipendentemente dalla sua causa sottostante può ridurre la clearance della teofillina. La grandezza e la durata della febbre sembrano essere direttamente correlate al grado di diminuzione della clearance della teofillina. Mancano dati precisi, ma è probabilmente necessaria una temperatura di 39 ° C (102 ° F) per almeno 24 ore per produrre un aumento clinicamente significativo delle concentrazioni sieriche di teofillina. I bambini con tassi rapidi di clearance della teofillina (cioè coloro che richiedono una dose sostanzialmente più grande della media [ad esempio> 22 mg/kg/giorno] per ottenere una concentrazione di teofillina sierica di picco terapeutico quando afebrico) può essere a maggior rischio di effetti tossici da una riduzione della clearance durante la febbre sostenuta. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con febbre prolungata (vedi Avvertimenti ).

Varie

Altri fattori associati alla riduzione della clearance della teofillina includono il terzo trimestre di sepsi di gravidanza con insufficienza multipla di organi e ipotiroidismo. È necessaria un'attenta attenzione alla riduzione della dose e al monitoraggio frequente delle concentrazioni sieriche di teofillina nei pazienti con una di queste condizioni (vedi Avvertimenti ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Ipertiroideism E fibrosi cistica .

Studi clinici

Nei pazienti con asma cronico, compresi pazienti con asma grave che richiedono corticosteroidi per inalazione o corticosteroidi orali alternati, molti studi clinici hanno dimostrato che la teofillina riduce la frequenza e la gravità dei sintomi, comprese le esacerbazioni notturne e riducono l'uso come necessario, se necessario, l'uso di agonisti beta2 inalati. La teofillina ha anche dimostrato di ridurre la necessità di brevi corsi di prednisone orale giornaliero per alleviare le esacerbazioni dell'ostruzione delle vie aeree che non rispondono ai broncodilatatori in asmatici.

Nei pazienti con studi clinici polmonari ostruttivi cronici (BPCO) hanno dimostrato che la teofillina diminuisce l'aria di dispnea intrappolando il lavoro di respirazione e migliora la contrattilità dei muscoli diaframmatici con un miglioramento scarso o nullo nelle misurazioni della funzione polmonare.

Informazioni sul paziente per Theo-24

Il paziente (o il genitore/donatore) deve essere istruito a chiedere consulenza medica ogni volta che la nausea che vomina l'insonnia di mal di testa o il battito cardiaco rapido si verifica durante il trattamento con teofillina anche se si sospetta un'altra causa. Il paziente dovrebbe essere chiesto di contattare il proprio professionista sanitario se sviluppa una nuova malattia, specialmente se accompagnata da una febbre persistente se sperimentano un peggioramento di una malattia cronica se iniziano o smettono di fumare sigarette o marijuana o se un altro professionista sanitario aggiunge un nuovo farmaco o interrompono un farmaco precedentemente prescritto. I pazienti devono essere informati che la teofillina interagisce con un'ampia varietà di farmaci (vedi Tabella II). Il supplemento dietetico di San Giovanni (Hypericum perforatum) non deve essere preso contemporaneamente alla teofillina poiché può comportare una riduzione dei livelli di teofillina. Se i pazienti stanno già prendendo insieme l'erba di San Giovanni e la teofillina, dovrebbero consultare il proprio professionista sanitario prima di fermare l'erba di San Giovanni poiché le loro concentrazioni di teofillina potrebbero aumentare quando ciò viene fatto con conseguente tossicità. I pazienti devono essere istruiti a informare tutti gli operatori sanitari coinvolti nella loro cura di assumere teofillina soprattutto quando viene aggiunto o cancellato un farmaco dal loro trattamento. I pazienti devono essere istruiti a non alterare i tempi di dose della dose o della frequenza di somministrazione senza consultare prima il proprio professionista sanitario. Se viene persa una dose, il paziente dovrebbe essere istruita a prendere la dose successiva al momento previsto e di non tentare di compensare la dose persa.

Cosa fanno le pillole di gas x

I pazienti devono essere istruiti a prendere questo farmaco ogni mattina all'incirca nello stesso momento e di non superare la dose prescritta.

I pazienti che richiedono una dose relativamente elevata di teofillina devono essere informati di importanti considerazioni relative al tempo della somministrazione di farmaci e del contenuto di pasti (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmaco/cibo ; E Dosaggio e amministrazione ).