Tabloid

Descrizione per tabloid

Il marchio tabloid tioguanina è stato sintetizzato e sviluppato da Hitchings Elion and Associates presso i Wellcome Research Laboratories. È una delle grandi serie di analoghi di purine che interferiscono con la biosintesi dell'acido nucleico ed è stato trovato attivo contro le malattie neoplastiche umane selezionate.

La tioguanina conosciuta chimicamente come 2-amino-17-diidro-6 H -Purine-6-tione è un analogo della guanina costituente dell'acido nucleico ed è strettamente correlato strutturalmente e funzionalmente a Purinethol® (mercaptopurina). La sua formula strutturale è:

Il marchio tabloid tioguanina è disponibile nelle compresse per la somministrazione orale. Ogni compressa con punteggio contiene 40 mg di tioguanina e gli ingredienti inattivi Gum acacia lattosio in lattosio ad amido di patate stearato e acido stearico.

Usi per il tabloid

Leucemie non limfocitiche acute

Il marchio tabloid tioguanina è indicata per l'induzione della remissione e il trattamento di consolidamento delle remissioni di leucemie acute non limfocitiche. Tuttavia non è raccomandato per l'uso durante la terapia di mantenimento o trattamenti continui a lungo termine simili a causa dell'elevato rischio di tossicità epatica (vedi Avvertimenti E Reazioni avverse ).

La risposta a questo agente dipende dall'età del paziente (pazienti più giovani che va meglio di più anziani) e se la tioguanina viene utilizzata in pazienti precedentemente trattati o precedentemente non trattati. La dipendenza dalla sola tioguanina è raramente giustificata per l'induzione di remissione iniziale di leucemie acute non limfocitiche perché combinata chemioterapia Compresa la tioguanina si traduce in un'induzione di remissione più frequente e una durata di remissione più lunga rispetto alla sola tioguanina.

Altre neoplasie

Il marchio tabloid la tioguanina non è efficace nella leucemia linfocitica cronica di linfoma di Hodgkin Mieloma multiplo o tumori solidi. Sebbene la tioguanina sia uno dei numerosi agenti con attività nel trattamento della fase cronica della leucemia mieloogena cronica si osservano più risposte oggettive con Myleran® (Busulfan) e quindi il busulfan è generalmente considerato il farmaco preferito.

Dosaggio per tabloid

Il marchio tabloid tioguanina è somministrato per via orale. Il dosaggio che sarà tollerato ed efficace varia in base allo stadio e al tipo di processo neoplastico da trattare. Poiché le solite terapie per le leucemie non limfocitiche acute e pediatriche acute comportano l'uso della tioguanina con altri agenti nei medici combinati responsabili della somministrazione di queste terapie dovrebbero essere sperimentate nell'uso della chemioterapia del cancro e nel protocollo scelto.

I pazienti con carenza omozigote dell'enzima TPMT o NUDT15 richiedono in genere il 10% o meno del dosaggio di tioguanina standard. Ridurre il dosaggio iniziale nei pazienti che sono noti per avere carenza omozigote TPMT o NUDT15. La maggior parte dei pazienti con carenza di TPMT e NUDT15 eterozigote tollerano dosi di tioguanina raccomandate ma alcuni richiedono una riduzione della dose in base alle tossicità. I pazienti che sono eterozigoti sia per TPMT che per NUDT15 possono richiedere una riduzione del dosaggio più sostanziale. Ridurre il dosaggio in base alla tollerabilità.

Novantasei (59%) di 163 pazienti pediatrici con leucemia acuta non licemica acuta precedentemente non trattata hanno ottenuto la remissione completa con un protocollo di droga multipla tra cui la ciclofosfamide della citocuanina prednisone di citarabina e vincertina. La remissione è stata mantenuta con impulsi quotidiani di 4 giorni di citarabina e ciclofosfamide e una singola dose di vincristina ogni 28 giorni. La durata mediana della remissione è stata di 11,5 mesi.

Il cinquantatre per cento degli adulti precedentemente non trattati con leucemie non limfocitiche acute ha raggiunto la remissione a seguito dell'uso della combinazione di tioguanina e citharabina secondo un protocollo sviluppato nel centro di cancro commemorativo di sloan. Una durata mediana di remissione di 8,8 mesi è stata raggiunta con il regime di manutenzione della droga multipla che includeva la tioguanina.

In quelle occasioni in cui la chemioterapia a singolo agente con tioguanina può essere appropriata il solito dosaggio iniziale per i pazienti pediatrici e gli adulti è di circa 2 mg/kg di peso corporeo al giorno. Se dopo 4 settimane su questo dosaggio non vi è alcun miglioramento clinico e nessun leucocita o depressione piastrinica, il dosaggio può essere cautamente aumentato a 3 mg/kg/giorno. La dose giornaliera totale può essere somministrata contemporaneamente.

Il dosaggio della tioguanina utilizzata non dipende dal fatto che il paziente stia ricevendo o meno ziloprim (allopurinolo); Ciò è in contraddizione con la riduzione del dosaggio che è obbligatoria quando il puinetolo (mercaptopurina) o Imuran (azathioprina) viene somministrato contemporaneamente con allopurinolo.

Dovrebbero essere prese in considerazione le procedure per la corretta gestione e lo smaltimento dei farmaci antitumorali. Sono state pubblicate diverse linee guida su questo argomento. ^1-8

Non esiste un accordo generale sul fatto che tutte le procedure raccomandate nelle linee guida sono necessarie o appropriate.

Come fornito

Una tavoletta da bianca rotonda in biconvex da bianco a bianco off-bianco ha impresso T40 e con una barra di punteggio e l'altra piana: in bottiglie di 25 compresse ( Ndc 80725-630-25).

Conservare da 15 ° a 25 ° C (da 59 ° a 77 ° F) in un luogo asciutto.

Riferimenti

1. Comitato di pratica clinica ONS. Linee guida per la chemioterapia del cancro e raccomandazioni per la pratica. Pittsburgh PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41.

2. Raccomandazioni per la gestione sicura dei farmaci antineoplastici parenterali. Washington DC: Division of Safety Clinical Center Dipartimento di Farmacia e Cancer Nursing Services National Institutes of Health and Human Services 1992 US Dept of Health and Human Services Pubblicazione del servizio sanitario pubblico NIH 92-2621.

3. AMA Council on Scientific Affairs. Linee guida per la gestione degli antineoplastici parenterali. Jama. 1985; 253: 1590-1591.

4. Commissione per lo studio nazionale sull'esposizione citotossica. Raccomandazioni per la gestione di agenti citotossici. 1987. Disponibile presso la Commissione per lo studio nazionale del presidente di Louis P. Jeffrey per l'esposizione citotossica. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

5. Clinical Oncological Society of Australia. Linee guida e raccomandazioni per la gestione sicura degli agenti antineoplastici. Med J Australia. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB Frank R Mass T. Gestione sicura degli agenti chemioterapici: un rapporto del Monte Sinai Medical Center. CA-A Cancer J per clin. 1983; 33: 258-263.

7. American Society of Hospital Pharmacists. Bollettino di assistenza tecnica ASHP sulla gestione di farmaci citotossici e pericolosi. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Controllo dell'esposizione professionale a farmaci pericolosi. (Linee guida per la pratica del lavoro OSHA.) Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Distribuito da: Waylis Therapeutics LLC Wixom MI 48393. Revisionato: febbraio 2023

Effetti collaterali per tabloid

Per segnalare sospette reazioni avverse contattare Waylis Therapeutics LLC-Peso al numero 1-888-514-4727 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

La reazione avversa più frequente alla tioguanina è la mielosoppressione. L'induzione della remissione completa della leucemia mieloogena acuta di solito richiede chemioterapia combinata in dosaggi che producono ipoplasia del midollo. Poiché il consolidamento e il mantenimento della remissione vengono effettuati anche da regimi di droga multipla i cui agenti componenti causano la mentopenia di mielosoppressione si osserva in quasi tutti i pazienti. I dosaggi e gli orari devono essere regolati per prevenire le citopenie potenzialmente letali ogni volta che si osservano queste reazioni avverse.

L'iperuricemia si verifica spesso nei pazienti che ricevono tioguanina a seguito della rapida lisi cellulare che accompagna l'effetto antineoplastico. Gli effetti avversi possono essere minimizzati dall'aumento dell'idalinizzazione delle urine di idratazione e dalla somministrazione profilattica di un inibitore della xantina ossidasi come Zyloprim® (allopurinolo). A differenza del purinethol (mercaptopurina) e imuran® (azathioprina) la tioguanina possono essere continuate nel solito dosaggio quando viene usato congiuntamente allopurinolo per inibire la formazione di acido urico. Reazioni avverse meno frequenti includono anoressia e stomatite da vomito di nausea. Necrosi e perforazione intestinale sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto chemioterapia a farmaco multipla tra cui la tioguanina.

Effetti epatici

Tossicità epatica associata al danno endoteliale vascolare quando la tioguanina viene utilizzata per mantenimento o una terapia continua simile a lungo termine che non è raccomandata (vedi Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ). This usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention E ascites) or signs E symptoms of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia E esophageal varices). Elevation of liver transaminases alkaline phosphatase E gamma glutamyl transferase E ittero può anche verificarsi. Le caratteristiche istopatologiche associate a questa tossicità includono la sclerosi epatoportale di iperplasia nodulare di iperplasi epatite e fibrosi perportale.

La tossicità epatica durante la terapia ciclica a breve termine si presenta come malattia veno-occolvole. L'inversione dei segni e dei sintomi di questa tossicità epatica è stata segnalata al momento del ritiro di terapia continua a breve o lungo termine.

In alcuni casi è stata segnalata necrosi epatica centrilobulare; Tuttavia, i rapporti sono confusi dall'uso di alte dosi di altri agenti chemioterapici e contraccettivi orali e abuso cronico di alcol.

Interazioni farmacologiche per tabloid

Di solito esiste una completa resistenza incrociata tra puinetolo (mercaptopurina) e marchio tabloid, tioguanina.

Poiché vi sono prove in vitro che i derivati ​​aminosalicilati (ad es. Olsalazina mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT, dovrebbero essere somministrati con cautela ai pazienti che ricevono terapia tioguanina concomitante (vedi Avvertimenti ).

Avvertimenti for Tabloid

Poiché i farmaci utilizzati nella chemioterapia del cancro sono potenzialmente pericolosi, si raccomanda che solo i medici sperimentati con i rischi di tioguanina e ben informati nella storia naturale delle leucemie acute non limfocitiche amministrare questo farmaco.

La tioguanina non è raccomandata per la terapia di mantenimento o trattamenti continui a lungo termine simili a causa dell'elevato rischio di tossicità epatica associata al danno endoteliale vascolare (vedi Dosaggio e amministrazione E Reazioni avverse ). This liver toxicity has been observed in a high proportion of children receiving thioguanine as part of maintenance therapy for acute lymphoblastic leucemia E in other conditions associated with continuous use of thioguanine. This liver toxicity is particularly prevalent in males. Liver toxicity usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention E ascites) or with signs of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia E oesophageal varices). Histopathological features associated with this toxicity include hepatoportal sclerosis nodular regenerative hyperplasia peliosis hepatitis E periportal fibrosis.

La terapia tioguanina dovrebbe essere sospesa in pazienti con evidenza di tossicità epatica come inversione di segni e sintomi di tossicità epatica sono stati segnalati al momento del ritiro.

I pazienti devono essere attentamente monitorati (vedi PRECAUZIONI Test di laboratorio ). Early indications of liver toxicity are signs associated with portal hypertension such as thrombocytopenia out of proportion with Neutropenia E splenomegaly. Elevations of liver enzymes have also been reported in association with liver toxicity but do not always occur.

La tossicità dose più coerente è la soppressione del midollo osseo. Ciò può essere manifestato da anemia leucopenia trombocitopenia o qualsiasi combinazione di questi. Uno di questi risultati può anche riflettere la progressione della malattia sottostante. Poiché la tioguanina può avere un effetto ritardato, è importante ritirare temporaneamente il farmaco al primo segno di una caduta anormalmente grande in uno qualsiasi degli elementi formati del sangue.

Ci sono individui con una carenza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere insolitamente sensibili agli effetti mielosoppressivi della tioguanina e soggetto allo sviluppo di una rapida soppressione del midollo osseo dopo l'inizio del trattamento. Potrebbero essere necessarie sostanziali riduzioni del dosaggio per evitare lo sviluppo della soppressione del midollo osseo potenzialmente letale in questi pazienti.

I prescrittori dovrebbero essere consapevoli del fatto che alcuni laboratori offrono test per la carenza di TPMT. Poiché la soppressione del midollo osseo può essere associata a fattori diversi dai test TPMT di carenza di TPMT potrebbero non identificare tutti i pazienti a rischio di grave tossicità. Pertanto, è importante un attento monitoraggio dei parametri clinici ed ematologici. La soppressione del midollo osseo potrebbe essere esacerbata dalla somministrazione di co -somministrazione con farmaci che inibiscono il TPMT come la mesalazina di olsalazina o il sulfasalazina.

Quale classe di farmaci è Lyrica

Si consiglia di valutare il emoglobina Concentrazione o ematocrito la conta dei globuli bianchi totali e la conta differenziale e la conta piastrinica quantitativa si ottengono frequentemente mentre il paziente è sulla terapia tioguanina. Nei casi in cui la causa delle fluttuazioni negli elementi formati nel sangue periferico è un oscuro esame del midollo osseo può essere utile per la valutazione dello stato del midollo. La decisione di aumentare la diminuzione continua o interrompere un determinato dosaggio di tioguanina deve essere basata non solo sui valori ematologici assoluti, ma anche sulla rapidità con cui si verificano cambiamenti. In molti casi, in particolare durante la fase di induzione della leucemia acuta, dovrà essere eseguita più frequentemente per valutare l'effetto della terapia. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio della tioguanina quando questo agente è combinato con altri farmaci la cui tossicità primaria è la mielosoppressione.

La mielosoppressione è spesso inevitabile durante la fase di induzione delle leucemie non limfocitiche acute adulte se l'induzione di remissione deve avere successo. Il fatto che ciò richieda o meno la modifica o la cessazione del dosaggio dipende sia dalla risposta della malattia sottostante sia da un'attenta considerazione delle strutture di supporto (trasfusioni di granulociti e piastrine) che possono essere disponibili. Le infezioni e il sanguinamento potenzialmente letali sono stati osservati come conseguenze della granulocitopenia e della trombocitopenia indotta dalla tioguanina.

L'effetto della tioguanina sull'immunocompetenza dei pazienti è sconosciuto.

Gravidanza

Farmaci come la tioguanina sono potenziali mutageni e teratogeni. La tioguanina può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta. La tioguanina ha dimostrato di essere teratogenica nei ratti quando somministrato in dosi 5 volte la dose umana. Se somministrato al ratto il 4 ° e il 5 ° giorno di gestazione, il 13% delle placenta sopravvissute non conteneva feti e il 19% della prole era malformato o stentato. Le malformazioni rilevate includevano difetti cranici edema generalizzati e l'ipoplasia scheletrica generale idrocefalo ventrale situs inversus e sviluppo incompleto degli arti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione del farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate di evitare di rimanere incinta.

Precauzioni for Tabloid

Generale

Sebbene la tossicità primaria della tioguanina sia la mielosoppressione, altre tossicità sono state occasionalmente osservate in particolare quando la tioguanina viene utilizzata in combinazione con altri agenti chemioterapici al cancro.

Alcuni casi di ittero sono stati riportati in pazienti con leucemia che riceveva tioguanina. Tra questi c'erano 2 pazienti maschi adulti e 4 pazienti pediatrici con leucemia mielogogena acuta e un maschio adulto con leucemia linfocitica acuta che ha sviluppato una malattia epatica veno-occlusiva mentre riceveva la chemioterapia per la loro leucemia. Sei pazienti avevano ricevuto citarabina prima del trattamento con tioguanina e alcuni stavano ricevendo altra chemioterapia oltre alla tioguanina quando sono diventati sintomatici. Sebbene non sia stata segnalata una malattia epatica veno-occlusiva in pazienti trattati con la sola tioguanina, si raccomanda di essere trattenuto la tioguanina in caso di prove di epatite tossica o stasi biliare e che si avviano appropriate indagini cliniche e di laboratorio per stabilire l'eziologia della disfunzione epatica. Il deterioramento degli studi sulla funzionalità epatica durante la terapia tioguanina dovrebbe richiedere l'interruzione del trattamento e la ricerca di una spiegazione dell'epatotossicità.

La somministrazione di vaccini vivi a pazienti immunocompromessi dovrebbe essere evitata.

Test di laboratorio

I prescrittori dovrebbero essere consapevoli del fatto che alcuni laboratori offrono test per la carenza di TPMT (vedi Avvertimenti ).

Si consiglia di monitorare i test di funzionalità epatica (transaminasi sieriche alcaline fosfatasi bilirubina) a intervalli settimanali quando la prima terapia iniziale e ad intervalli mensili successivamente. Può essere consigliabile eseguire test di funzionalità epatica più frequentemente in pazienti con malattia epatica preesistente nota o in pazienti che ricevono tioguanina e altri farmaci epatotossici. I pazienti devono essere istruiti a interrompere immediatamente la tioguanina se viene rilevato l'ittero clinico (vedi Avvertimenti ).

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In considerazione della sua azione sul DNA cellulare la tioguanina è potenzialmente mutagenica e cancerogena e la considerazione dovrebbe essere somministrata al rischio teorico di carcinogenesi quando viene somministrata la tioguanina (vedi Avvertimenti ).

Gravidanza

Effetti teratogeni

Vedere Avvertimenti sezione.

Lattazione

Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. A causa del potenziale per la tumorigenicità mostrata per la tioguanina, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Vedere Dosaggio e amministrazione sezione.

Uso geriatrico

Gli studi clinici sulla tioguanina non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Informazioni per overdose per il tabloid

Segni e sintomi di sovradosaggio possono essere immediati come l'ipotensione e la diaforesi del malessere di nausea; o ritardato come mielosoppressione e azotemia. Non è noto se la tioguanina sia dializzabile. Si pensa che l'emodialisi sia di uso marginale a causa della rapida incorporazione intracellulare della tioguanina in metaboliti attivi con lunga persistenza. Il ld orale ₅₀ di tioguanina è stato determinato in 823 mg/kg ± 50,73 mg/kg e 740 mg/kg ± 45,24 mg/kg rispettivamente per i ratti maschi e femmine. I sintomi di sovradosaggio possono verificarsi dopo una singola dose di tioguanina da 2,0 a 3,0 mg/kg. Fino a 35 mg/kg sono stati somministrati in una singola dose orale con mielosoppressione reversibile osservata. Non esiste un antagonista farmacologico noto della tioguanina. Il farmaco deve essere interrotto immediatamente se si verifica una tossicità non intenzionale durante il trattamento. La grave tossicità ematologica può richiedere una terapia di supporto con trasfusioni piastrine per le trasfusioni di sanguinamento e granulociti e antibiotici se la sepsi è documentata. Se un paziente viene visto immediatamente dopo un sovradosaggio accidentale del farmaco, può essere utile indurre emesi.

Controindicazioni per tabloid

La tioguanina non deve essere utilizzata in pazienti la cui malattia ha dimostrato una precedente resistenza a questo farmaco. Negli animali e negli umani c'è di solito la completa resistenza tra puinetolo (mercaptopurina) e marchio tabloid di tioguanina.

Farmacologia clinica for Tabloid

Studi clinici hanno dimostrato che l'assorbimento di una dose orale di tioguanina nell'uomo è incompleto e variabile in media circa il 30% della dose somministrata (intervallo: dal 14% al 46%). Seguendo la somministrazione orale di ³⁵ La radioattività plasmatica totale S-6-tioguanina ha raggiunto un massimo a 8 ore e successivamente è diminuita. Il farmaco genitore rappresentava solo una frazione molto piccola della radioattività plasmatica totale in qualsiasi momento praticamente non rilevabile durante il periodo delle misurazioni.

La somministrazione orale di tioguanina radiomarcata ha rivelato solo tracce di farmaco genitore nelle urine. Tuttavia, un metabolita metilato 2-ammino-6-metiltiopurina (MTG) è apparso molto presto è salito a un massimo di 6-8 ore dopo la somministrazione di droga e era ancora escreto dopo 12-22 ore.

Il solfato radiomarcato appariva un po 'più tardi di MTG ma era il principale metabolita dopo 8 ore. L'acido tiourico e alcuni prodotti non identificati sono stati trovati nelle urine in piccole quantità. Somministrazione endovenosa di ³⁵ S-6-tioguanina ha rivelato un tempo medio di mezza dispersanza plasmatico di 80 minuti (intervallo: da 25 a 240 minuti) quando il composto è stato somministrato in singole dosi da 65 a 300 mg/m². Sebbene i livelli plasmatici iniziali di tioguanina siano correlati al livello della dose non vi era alcuna correlazione tra il tempo plasmatico per metà disappearance e la dose.

La tioguanina è incorporata nel DNA e nell'RNA delle cellule del midollo osseo umano. Studi con endovenoso ³⁵ S-6-tioguanina ha dimostrato che la quantità di tioguanina incorporata negli acidi nucleici è più di 100 volte più alta dopo 5 dosi giornaliere rispetto a una singola dose. Con il programma a 5 dosi da metà a praticamente tutta la guanina nel DNA residuo è stata sostituita dalla tioguanina. Studi sulla distribuzione dei tessuti di ³⁵ S-6- tioguanina nei topi ha mostrato solo tracce di radioattività nel cervello dopo somministrazione orale.â

Il monitoraggio dei livelli plasmatici di tioguanina durante la terapia è di valore discutibile. Vi è difficoltà tecnica nel determinare concentrazioni plasmatiche che raramente sono superiori a 1 a 2 mcg/ml dopo una dose orale terapeutica. Più significativamente la tioguanina entra rapidamente nelle vie anaboliche e cataboliche per le purine e i metaboliti intracellulari attivi hanno emivite apprezzatamente più lunghe rispetto al farmaco genitore. Gli effetti biochimici di una singola dose di tioguanina sono evidenti molto dopo che il farmaco genitore è scomparso dal plasma. A causa di questo rapido metabolismo della tioguanina ai derivati ​​intracellulari attivi che l'emodialisi non dovrebbe ridurre gravemente la tossicità del farmaco.

La tioguanina compete con ipossantina e guanina per l'enzima ipossantinina fosforibosiltransferasi (HGPRTAsi) ed è essa stessa convertita in acido 6-tioguanilico (TGMP). Questo nucleotide raggiunge elevate concentrazioni intracellulari a dosi terapeutiche. TGMP interferisce in diversi punti con la sintesi di nucleotidi di guanina. Inibisce la biosintesi della purina de novo mediante inibizione di pseudo-feedback della glutammina -5- fosforibosilpirofosfato amidotransferasi € Il primo enzima unico per la via de novo per la sintesi di ribonucleotide di purina. Il TGMP inibisce anche la conversione dell'acido inosinico (IMP) in acido xantilico (XMP) mediante competizione per l'enzima Imp deidrogenasi. Un tempo si ritiene che TGMP fosse un inibitore significativo di ATP: fosfotransferasi GMP (guanilato chinasi), ma i risultati recenti hanno dimostrato che non è così.

L'acido tioguanilico viene ulteriormente convertito al di- e tri-fosfati tioguanosina difosfato (TGDP) e tioguanosina trifosfato (TGTP) (così come i loro analoghi 2'-deossiribosil) da parte degli stessi enzimi che metabolizzano i nucleotidi guanine. I nucleotidi tioguanina sono incorporati sia nell'RNA che nel DNA

Pertanto la tioguanina ha molteplici effetti metabolici e al momento non è possibile designare un importante sito di azione. Le sue proprietà inibitorie tumorali possono essere dovute a uno o più dei suoi effetti sull'inibizione del feedback della sintesi di devine de novo; (b) inibizione delle interconversioni nucleotidiche purine; o (c) incorporazione nel DNA e nell'RNA. La conseguenza netta delle sue azioni è un blocco sequenziale della sintesi e dell'utilizzo dei nucleotidi purine.

Il catabolismo della tioguanina e dei suoi metaboliti è complesso e mostra differenze significative tra l'uomo e il topo. Sia nell'uomo che nei topi dopo la somministrazione orale di ³⁵ L'urina S-6-tioguanina non contiene praticamente nessuna tioguanina intatta rilevabile. Mentre la deaminazione e la successiva ossidazione all'acido tiourico si verificano solo in una piccola misura nell'uomo, è il percorso principale nei topi. Il prodotto della deaminazione da parte della guanasi 6-tioxantina è inattivo con attività antitumorale trascurabile. Questa via dell'inattivazione della tioguanina non dipende dall'azione della xantina ossidasi e da un inibitore di quell'enzima (come allopurinolo) non bloccherà la disintossicazione della tioguanina anche se il 6-tioxantina inattivo è normalmente ulteriormente ossidato dall'ossidasi di xantina per essere eliminato. Nell'uomo la metilazione della tioguanina è molto più ampia che nel topo. Il prodotto della metilazione 2- amino-6-metiltiopurina è anche sostanzialmente meno attivo e meno tossico della tioguanina e la sua formazione non è anche influenzata dalla presenza di allopurinolo. Premibili quantità apprezzabili di solfato inorganico si trovano anche nelle urine murine e umane presumibilmente derivanti da un ulteriore metabolismo dei derivati ​​metilati.

In alcuni tumori animali la resistenza all'effetto della tioguanina è correlata alla perdita di attività HGPRTAsi e alla conseguente incapacità di convertire la tioguanina in acido tioguanilico. Tuttavia, altri meccanismi di resistenza come l'aumento del catabolismo del TGMP da parte di una fosfatasi non specifica possono essere operativi. Sebbene non sia invariabile, è normale trovare resistenza incrociata tra tioguanina e il suo vicino puinetolo analogico (mercaptopurina).

Metabolismo e polimorfismo genetico

Numerosi studi pubblicati indicano che i pazienti con ridotto TPMT o NUDT15 che ricevono dosi abituali di mercaptopurina accumulano concentrazioni cellulari eccessive di 6-TGN attivi e hanno un rischio maggiore di mielosoppressione grave. In uno studio su 1028 bambini con tutta la gamma di dosaggio di mercaptopurina tollerata approssimativa per i pazienti con carenza di TPMT e/o NUDT15 sulla terapia di mantenimento della mercaptopurina (come percentuale del dosaggio pianificato) era la seguente: eterozigote per TPMT o NUDT15 50-90%; eterozigote sia per TPMT che per NUDT15 30-50%; omozigote per TPMT o NUDT15 5-10%.

Circa lo 0,3% (1: 300) dei pazienti di origine europea o africana ha due alleli di perdita di funzionalità del gene TPMT e hanno poca o nessuna attività TPMT (carenza omozigote o metabolizzatori scadenti) e circa il 10% di etero-etero-eterozygho-melabolize). Gli alleli TPMT*2 TPMT*3A e TPMT*3C rappresentano circa il 95% delle persone con livelli ridotti di attività TPMT. La carenza di nudt15 viene rilevata in <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene E approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 E *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Prendi in considerazione tutte le informazioni cliniche nell'interpretazione dei risultati dei test fenotipici utilizzati per determinare il livello di nucleotidi di tiopurina o l'attività TPMT negli eritrociti poiché alcuni farmaci ministi in co -cofano possono influenzare la misurazione dell'attività di TPMT nel sangue e nel sangue delle recenti trasfusioni che approfondiranno un'attività di TPMT del paziente.

Informazioni sul paziente per il tabloid

I pazienti devono essere informati che le principali tossicità della tioguanina sono correlate all'epatotossicità della mielosoppressione e alla tossicità gastrointestinale. Ai pazienti non dovrebbe mai essere autorizzato a assumere il farmaco senza supervisione medica e dovrebbe essere consigliato di consultare il proprio medico se sperimentano la febbre mal di gola ittero nausea vomito signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant.