Saphris

AVVERTIMENTO

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad un aumentato rischio di morte. SAPHRIS® (asenapina) non è approvato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Saphris

SAPHRIS contains asenapine maleate which is an atypical antipsychotic that is available for sublingual administration. Asenapine belongs to the class dibenzo-oxepino pyrroles. The chemical designation is (3aRS12bRS)-5Chloro-2-methyl-233a12b-tetrahydro-1Hdibenzo[23:67]oxepino[45-c]pyrrole (2Z)-2-butenedioate (1:1). Its molecular formula is C ₁₇ H ₁₆ Clno • C. ₄ H ₄ O ₄ e il suo peso molecolare è 401,84 (base libera: 285,8). La struttura chimica è:

L'asenapina malate è una polvere bianca a bianca.

Il sapore di amarena di Saphris è fornito per la somministrazione sublinguale in compresse contenenti 2,5 mg 5 mg o 10 mg di asenapina; Gli ingredienti inattivi includono il sapore di gelatina mannitolo e sapore di ciliegia.

Usi per Saphris

Saphris è indicato per:

• Schizofrenia negli adulti [vedi Studi clinici ]
• Disturbo bipolare I [vedi Studi clinici ]
  • Monoterapia acuta di episodi maniacali o misti negli adulti e pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età
  • Trattamento aggiuntivo al litio o al valproato negli adulti
  • Trattamento di monoterapia di mantenimento negli adulti

Dosaggio per Saphris

Istruzioni di amministrazione

Saphris è un tablet sublinguale. Per garantire che i pazienti di assorbimento ottimale debbano essere istruiti a posizionare la compressa sotto la lingua e consentirgli di dissolversi completamente. Il tablet si dissolverà in saliva in pochi secondi. Le compresse sublinguali di Saphris non devono essere suddivise in schiarite o deglutite [vedi Farmacologia clinica ]. Patients should be instructed to not eat or drink for 10 minutes after administration [see Farmacologia clinica ].

Schizofrenia

La dose raccomandata di Saphris è 5 mg data due volte al giorno. Nelle prove controllate a breve termine non vi è stato alcun suggerimento di ulteriori benefici con una dose di 10 mg due volte al giorno, ma c'è stato un chiaro aumento di alcune reazioni avverse. Se il dosaggio giornaliero tollerato può essere aumentato a 10 mg due volte al giorno dopo una settimana. La sicurezza di dosi superiori a 10 mg due volte al giorno non è stata valutata negli studi clinici [vedi Studi clinici ].

Disturbo bipolare I.

Trattamento acuto di episodi maniacali o misti

Monoterapia negli adulti

La dose di avvio e trattamento raccomandato di Saphris è da 5 mg a 10 mg due volte al giorno. La sicurezza di dosi superiori a 10 mg due volte al giorno non è stata valutata negli studi clinici [vedi Studi clinici ].

Monoterapia nei pazienti pediatrici

La dose raccomandata di Saphris è da 2,5 mg a 10 mg due volte al giorno nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni di età e dose può essere regolata per la risposta e la tollerabilità individuali. La dose iniziale di Saphris è 2,5 mg due volte al giorno. Dopo 3 giorni la dose può essere aumentata a 5 mg due volte al giorno e da 5 mg a 10 mg due volte al giorno dopo 3 giorni aggiuntivi. I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni sembrano essere più sensibili alla distonia con dosaggio iniziale con Saphris quando il programma di escalation raccomandato non è seguito [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. The safety of doses greater than 10 mg due volte al giorno has not been evaluated in clinical trials [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Terapia aggiuntiva negli adulti

La dose di partenza raccomandata di Saphris è di 5 mg due volte al giorno quando somministrata come terapia aggiuntiva con litio o valproato. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità nel singolo paziente, la dose può essere aumentata a 10 mg due volte al giorno. La sicurezza di dosi superiori a 10 mg due volte al giorno poiché la terapia aggiuntiva con litio o valproato non è stata valutata negli studi clinici.

Per i pazienti su Saphris, utilizzati come monoterapia o come terapia aggiuntiva con litio o valproato, si raccomanda generalmente che i pazienti che rispondono continuano a fare il trattamento oltre l'episodio acuto.

Trattamento di mantenimento del disturbo bipolare I

Monoterapia negli adulti

puoi prendere troppo miralax

Continua sulla dose di Saphris che il paziente ha ricevuto durante la stabilizzazione (da 5 mg a 10 mg due volte al giorno). A seconda della risposta clinica e della tollerabilità nel singolo paziente, può essere una dose di 10 mg due volte al giorno Studi clinici ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

• Tablet da 2,5 mg di Saphris Il sapore di ciliegia è rotondo da bianco a tavolette sublinguali off-bianche con un esagono su un lato.
• Le compresse da 5 mg di Saphris da 5 mg sono da bianco rotonde a compresse sublinguali bianche a bianco con 5 su un lato all'interno di un cerchio.
• Le compresse da 10 mg di saphris da 10 mg sono tablet sublinguali da bianco a bianco e off-bianco con 10 su un lato all'interno di un cerchio.

Archiviazione e maneggevolezza

Saphris (asenapina) Le compresse sublinguali sono fornite come:

2,5 mg di compresse nero sapore di ciliegia

Targhe da bianco a bianco off-bianco con un esagono su un lato. UN

Imballaggio resistente ai bambini

Scatola di 60 6 vesciche con 10 compresse Ndc 0456-2402-60

Dose dell'unità ospedaliera

Scatola di 100 10 vesciche con 10 compresse Ndc 0456-2402-63

5 mg tablet sapore di ciliegia

Rotondi da bianco a bianco elingue di compresse con 5 su un lato all'interno di un cerchio.

Imballaggio resistente ai bambini

Scatola di 60 6 vesciche con 10 compresse Ndc 0456-2405-60

Dose dell'unità ospedaliera

Scatola di 100 10 vesciche con 10 compresse Ndc 0456-2405-63

Tablet da 10 mg sapore di ciliegia

Rotondi da bianco a bianco elingue di compresse con 10 su un lato all'interno di un cerchio.

Imballaggio resistente ai bambini

Scatola di 60 6 vesciche con 10 compresse Ndc 0456-2410-60

Dose dell'unità ospedaliera

Scatola di 100 10 vesciche con 10 compresse Ndc 0456-2410-63

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Distribuito da: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Revisionato: gennaio 2025

Effetti collaterali for Saphris

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Uso nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome maligna neurolettica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Dyskinesia tardiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cambiamenti metabolici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sincope di ipotensione ortostatica e altri effetti emodinamici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cade [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Leucopenia neutropenia e agranulocitosi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento dell'intervallo di QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperprolattinemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Potenziale per la compromissione cognitiva e motoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Regolazione della temperatura corporea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Disfagia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le reazioni avverse più comuni (≥5% e almeno il doppio del tasso di placebo) riportate con un trattamento acuto negli adulti con schizofrenia erano l'ipoestesia orale di Akathisia e la sonnolenza. Il profilo di sicurezza di Saphris nel trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti era simile a quello visto con un trattamento acuto.

Le reazioni avverse più comuni (≥5% e almeno il doppio del tasso di placebo) riportate con il trattamento acuto monoterapia di episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I negli adulti erano i sintomi extrapiramidi dell'ipolesia di sonnolenza (escluso Akathisia) e Akathisia; e durante lo studio di terapia aggiuntiva nel disturbo bipolare I negli adulti erano sonnolenza e ipoestesia orale. I tassi erano più bassi alla dose di 5 mg due volte al giorno rispetto alla dose di 10 mg al giorno per tutte queste reazioni avverse più comuni. Il profilo di sicurezza di Saphris nel trattamento di mantenimento di episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I negli adulti era simile a quello visto con un trattamento acuto.

Le informazioni sugli adulti di seguito sono derivate da un database di sperimentazione clinica per SAPHRI costituiti da oltre 5355 pazienti e/o soggetti sani esposti a una o più dosi sublinguali di Saphris. Un totale di 1427 pazienti trattati con SAPHRIS sono stati trattati per almeno 24 settimane e 785 pazienti trattati con Saphris hanno avuto almeno 52 settimane di esposizione a dosi terapeutiche.

In uno studio di monoterapia di 3 settimane le reazioni avverse più comuni (≥5% e almeno il doppio del tasso di placebo) riportate in pazienti pediatrici con disturbo bipolare I trattato con safris erano la sonnolenza di vertigini dissiliano ipoestesia orale nausea aumentata fatica dell'appetito e aumento del peso. Non sono stati segnalati nuovi importanti risultati di sicurezza da una prova di sicurezza incontrollata non controllata di 50 settimane.

Un totale di 651 pazienti pediatrici sono stati trattati con Saphris. Di questi pazienti 352 pazienti pediatrici sono stati trattati con Saphris per almeno 180 giorni e 58 pazienti pediatrici trattati con Saphris hanno avuto almeno 1 anno di esposizione. La sicurezza di Saphris è stata valutata in 403 pazienti pediatrici con disturbo bipolare I che hanno partecipato a uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 3 settimane di cui 302 pazienti hanno ricevuto Saphris a dosi fisse che vanno da 2,5 mg a 10 mg due volte al giorno.

Le frequenze dichiarate di reazioni avverse rappresentano la percentuale di individui che hanno subito un evento avverso emergente del tipo elencato. Una reazione è stata considerata il trattamento emergente se si è verificata per la prima volta o peggiorata durante la ricezione di terapia dopo la valutazione basale.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Pazienti adulti con schizofrenia

I seguenti risultati si basano su prove di pre-marketing controllate a breve termine per la schizofrenia (un pool di tre prove a dose fissa di 6 settimane e una prova a dose flessibile di 6 settimane) in cui è stato somministrato Saphris sublinguale in dosi che vanno da 5 a 10 mg due volte al giorno.

Reazioni avverse associate alla sospensione del trattamento

Un totale del 9% dei pazienti trattati con SAPHRIS e del 10% dei pazienti trattati con placebo sono stati interrotti a causa di reazioni avverse. Non ci sono state reazioni avverse legate al farmaco associate alla sospensione nei pazienti trattati con Saphris al tasso di almeno l'1% e almeno il doppio del tasso di placebo.

Reazioni avverse che si verificano con un'incidenza del 2% o più nei pazienti trattati con SHAPHRIS con schizofrenia

Le reazioni avverse associate all'uso di SAPHRIS (incidenza del 2% o maggiore arrotondata alla percentuale più vicina e l'incidenza di Saphris maggiore del placebo) che si è verificata durante la terapia acuta (fino a 6 settimane nei pazienti con schizofrenia) sono mostrate nella Tabella 8.

Tabella 8: reazioni avverse riportate nel 2% o più dei pazienti adulti in qualsiasi gruppo di dose di Saphris e che si sono verificati con una maggiore incidenza rispetto al gruppo placebo negli studi di schizofrenia di 6 settimane

Reazioni avverse correlate alla dose

A breve termine studi di schizofrenia l'incidenza di Akathisia sembrava essere correlata alla dose (vedere la Tabella 8).

Monoterapia in pazienti adulti con mania bipolare

I seguenti risultati si basano sulle prove a breve termine controllate con placebo per la mania bipolare (un pool di due prove a dose flessibile di 3 settimane e una prova a dose fissa di 3 settimane) in cui veniva somministrato Saphris sublinguale in dosi di 5 mg o 10 mg due volte al giorno.

Reazioni avverse associate alla sospensione del trattamento

Circa il 10% (61/620) dei pazienti trattati con Saphris in studi a breve termine controllati con placebo ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa rispetto a circa il 7% (22/329) sul placebo. Non ci sono state reazioni avverse associate alla sospensione nei pazienti trattati con Saphris al tasso di almeno l'1% e almeno il doppio del tasso di placebo

Reazioni avverse che si verificano ad un'incidenza del 2% o più tra i pazienti trattati con Saphris (monoterapia) con disturbo bipolare I

Le reazioni avverse associate all'uso di SAPHRIS (incidenza del 2% o maggiore arrotondata alla percentuale più vicina e l'incidenza di Saphris maggiore del placebo) che si è verificata durante la monoterapia acuta (fino a 3 settimane nei pazienti con mania bipolare) sono mostrate nella Tabella 9.

Tabella 9: reazioni avverse riportate nel 2% o più dei pazienti adulti in qualsiasi gruppo di dose di Saphris e che si sono verificati con una maggiore incidenza rispetto al rispettivo gruppo placebo in studi dose fissi e flessibili di mania bipolare di 3 settimane

Monoterapia nei pazienti pediatrici With Bipolar Mania

I seguenti risultati si basano su uno studio controllato con placebo di 3 settimane per la mania bipolare in cui il Saphris veniva somministrato a dosi di 2,5 mg 5 mg o 10 mg due volte al giorno.

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Reazioni avverse che portano alla sospensione del trattamento

Un totale del 6,7% (7/104) dei pazienti trattati con SAPHRIS 2,5 mg due volte al giorno del 5,1% (5/99) dei pazienti trattati con SAPHRIS 5 mg due volte al giorno e 5,1% (5/99) di pazienti trattati con SAPHRIS 10 mg due volte al giorno di discontinuazione a causa di reazioni avverse rispetto al 4% (4/101) su Pecebo. The most common adverse reactions that led to discontinuation in pediatric patients treated with SAPHRIS (rates at least 2% in any SAPHRIS arm and at least twice the placebo rate) were somnolence (3% in the 2.5mg twice daily group 1% in the 5mg twice daily group and 2% in the 10mg twice daily group) abdominal pain (2% in the 10mg twice daily group) and nausea (2% in the 10 mg di gruppo due volte al giorno) Nessun paziente trattato con placebo è stato abbandonato per questi eventi.

Reazioni avverse che si verificano con Saphris ad un'incidenza del 2% o più nei pazienti bipolari I bipolari trattati con Saphris

Le reazioni avverse associate all'uso di SAPHRIS (incidenza di ≥2% in qualsiasi gruppo di dose di SAPHRIS e maggiore del placebo) che si sono verificate durante la terapia acuta sono mostrate nella Tabella 10.

Tabella 10: reazioni avverse riportate nel 2% o più di pazienti pediatrici (dai 10 ai 17 anni) in qualsiasi gruppo di dose di Saphris e che si sono verificate con una maggiore incidenza rispetto al gruppo placebo in uno studio bipolare di 3 settimane di studio bipolare

Reazioni avverse correlate alla dose

A breve termine Bipolare pediatrico I Bipolare, l'incidenza di affaticamento sembrava essere correlata alla dose (vedere la Tabella 10).

Terapia aggiuntiva in pazienti adulti con mania bipolare

I seguenti risultati si basano su uno studio controllato con placebo di 12 settimane (con un endpoint di efficacia di 3 settimane) in pazienti adulti con mania bipolare in cui veniva somministrato saphris sublinguale in dosi di 5 mg o 10 mg due volte al giorno come terapia aggiuntiva con litio o valproato.

Reazioni avverse associate alla sospensione del trattamento

Circa il 16% (25/158) dei pazienti trattati con Saphris ha interrotto il trattamento a causa di una reazione avversa rispetto a circa l'11% (18/166) sul placebo. Le reazioni avverse più comuni associate alla sospensione nei soggetti trattati con SAPHRIS (tassi almeno l'1%e almeno il doppio del tasso di placebo) sono state la depressione (NULL,5%) Ideazione suicidaria (NULL,5%) Disturbo bipolare I (NULL,9%) Insomnia (NULL,9%) e sintomi depressivi (NULL,3%).

Reazioni avverse che si verificano con un'incidenza del 2% o più tra i pazienti bipolari (aggiuntivi) trattati con Saphris (aggiuntivi)

Reazioni avverse associate all'uso di SAPHRIS (incidenza del 2% o maggiore arrotondata alla percentuale più vicina e l'incidenza di Saphris maggiore del placebo) che si è verificata durante la terapia aggiuntiva acuta a 3 settimane al tempo in cui la maggior parte dei pazienti stavano ancora partecipando allo studio nella Tabella 11.

Tabella 11: reazioni avverse riportate nel 2% o più di pazienti adulti in qualsiasi gruppo di dose di saphris e che si sono verificati con una maggiore incidenza rispetto al gruppo placebo a 3 settimane negli studi aggiuntivi della mania bipolare

Distonia

I sintomi della distonia prolungati a contrazioni anormali di gruppi muscolari possono verificarsi negli individui sensibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo a volte progredendo alla tensione della gola che deglutisce difficoltà di difficoltà a respirare e/o sporgenza della lingua. Mentre questi sintomi possono verificarsi a basse dosi, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità con alta potenza e a dosi più elevate di farmaci antipsicotici di prima generazione. Un elevato rischio di distonia acuta si osserva nei maschi e nei gruppi di età più giovani [vedi Dosaggio e amministrazione Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Sintomi extrapiramidali

Nella schizofrenia controllata a breve termine e nella mania bipolare di prove per adulti sono stati raccolti obiettivamente sulla scala di valutazione di Simpson Angus per i sintomi extrapiramidali (EPS) la scala di Barnes Akathisia (per Akathisia) e le valutazioni delle scale di movimento involontarie (per diskinesie). La variazione media rispetto al basale per il gruppo trattato da 5 mg o 10 mg al giorno era paragonabile al placebo in ciascuno dei punteggi della scala di valutazione.

Negli studi sugli adulti della schizofrenia controllati a breve termine, l'incidenza di eventi relativi all'EPS, esclusi gli eventi relativi ad Akathisia per i pazienti trattati con SAPHRIS, è stata del 10% contro il 7% per il placebo; e l'incidenza di eventi legati all'Akathisia per i pazienti trattati con Saphris è stata del 6% contro il 3% per il placebo. Nelle prove per adulti bipolari controllate da mania bipolare controllate a breve termine, l'incidenza di eventi legati all'EPS, esclusi gli eventi relativi all'Akathisia per i pazienti trattati con SAPHRIS, è stata dell'8% contro il 4% per il placebo; e l'incidenza di eventi legati all'Akathisia per i pazienti trattati con Saphris è stata del 7% contro il 3% per il placebo. I tassi di incidenza di tutti gli eventi EPS (incluso Akathisia) erano più bassi alla dose di 5 mg al giorno (11% di n = 122) rispetto alla dose 10 mg due volte al giorno (25% di n = 119) in uno studio a dose fissa.

In uno studio pediatrico controllato con placebo di 3 settimane con disturbo bipolare I le incidenze di eventi correlati all'EPS esclusi gli eventi relativi all'Akathisia erano 4% 3% e 5% per i pazienti trattati con SAPHRIS 2,5 mg 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispetto al 3% per i pazienti trattati con placebo. Gli eventi correlati all'EPS includono: bradykinesia discinesia distonia distonia distonia Oromandibolare Contrazioni muscolari involontarie Contrazioni di rigidità muscoloscheletrica Parkinsonism per sporgenza per il tremore e tremore.

Per gli eventi di incidenze di Akathisia sono stati il ​​2% 2% e l'1% per i pazienti pediatrici trattati con SAPHRIS 2,5 mg 5 mg e 10 mg rispettivamente due volte al giorno rispetto allo 0% per i pazienti trattati con placebo.

Altre scoperte

Ipoestesia orale E/or oral paresthesia may occur directly after administration of Saphris E usually resolves within 1 hour.

Anomalie del test di laboratorio

Transaminasi

Gli elementi transitori nelle transaminasi sieriche (principalmente ALT) negli studi di schizofrenia a breve termine e mania bipolare erano più comuni nei pazienti trattati. Negli studi per adulti di schizofrenia controllati a breve termine, l'aumento medio dei livelli di transaminasi per i pazienti trattati con SAPHRIS era di 1,6 unità/L rispetto a una diminuzione di 0,4 unità/L per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con aumenti transaminasi ≥3 volte ULN (all'endpoint) era dello 0,9% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto all'1,3% per i pazienti trattati con placebo. Nelle prove per adulti bipolari a breve termine mania bipolare, l'aumento medio dei livelli di transaminasi per i pazienti trattati con SAPHRIS era 6,1 unità/L rispetto a una diminuzione di 3,9 unità/L nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con aumento della transaminasi ≥3 volte il limite superiore del normale (ULN) (all'endpoint) era del 2,1% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto allo 0,7% per i pazienti trattati con placebo. Il tasso di incidenza delle elevazioni transaminasi ≥3 volte ULN è del 3% di n = 95 per 10 mg di dose due volte al giorno e 0% di n = 108 per la dose 5 mg due volte al giorno e 0% di n = 115 per placebo in uno studio a dose fissa.

In uno studio controllato dal comparatore in doppio cieco di 52 settimane che includeva principalmente pazienti adulti con schizofrenia, l'aumento medio rispetto al basale di ALT era 1,7 unità/L.

In uno studio pediatrico controllato con placebo di 3 settimane con disturbi bipolari di disturbo I nelle transaminasi sieriche (principalmente ALT) erano più comuni nei pazienti trattati. La percentuale di pazienti pediatrici con altine di alt ≥3 volte il limite superiore del normale (ULN) era del 2,4% per i pazienti trattati con SAPHRIS 10 mg due volte al giorno rispetto a nessuno per gli altri gruppi di dose di Saphris e pazienti trattati con placebo.

Prolattina

Negli studi sulla schizofrenia per adulti controllati a breve termine, le diminuzioni medie dei livelli di prolattina erano di 6,5 ng/mL per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto a 10,7 ng/mL per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con aumento della prolattina ≥4 volte ULN (all'endpoint) era del 2,6% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto allo 0,6% per i pazienti trattati con placebo. Nelle prove per adulti bipolari a breve termine mania bipolare controllate da placebo, l'aumento medio dei livelli di prolattina era di 6,7 ng/mL per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto a una diminuzione di 1,0 ng/mL per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con aumento della prolattina ≥4 volte ULN (all'endpoint) era del 2,0% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto allo 0,8% per i pazienti trattati con placebo.

A uno studio per adulti controllato dal comparatore a lungo termine (52 settimane) a lungo termine che includeva principalmente pazienti con schizofrenia, la riduzione media della prolattina dal basale per i pazienti trattati con SAPHRIS era di 26,9 ng/mL.

In uno studio pediatrico controllato con placebo di 3 settimane con disturbo bipolare I gli aumenti medi (all'endpoint) a livelli di prolattina erano 3,2 ng/ml per i pazienti trattati con SAPHRIS 2,5 mg di 2,1 ng/mL per un aumento di 2,5 ng al giorno di 2,5 ng trattati con un aumento di 2,5 ng a causa di un aumento di 2,5 ng a causa di un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 a un aumento di 2,5 al numero di mL trattati con un aumento di 2,5 ng rispetto a un aumento di 2 mg di 2,5 per i pazienti trattati con placebo. Non ci sono segnalazioni di aumenti di prolattina ≥4 volte ULN (all'endpoint) per i pazienti trattati con saphris o placebo. Galactorrea o dismenorrrea sono stati riportati nello 0% dei pazienti trattati con SAPHRIS 2,5 mg due volte al giorno del 2% dei pazienti trattati con SAPHRIS 5 mg due volte al giorno e l'1% dei pazienti trattati con SAPHRIS 10 mg due volte al giorno rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo. Non ci sono state segnalazioni di ginecomastia in questo processo.

Creatina chinasi (CK)

La percentuale di pazienti adulti con elevazioni CK> 3 volte ULN in qualsiasi momento era del 6,4% e dell'11,1% per i pazienti trattati con SAPHRIS 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno rispetto al 6,7% per i pazienti trattati con placebo negli studi pre-marketing a dose fissa a breve termine nella schizofrenia e La rilevanza clinica di questa scoperta è sconosciuta.

La percentuale di pazienti con aumenti CK ≥3 volte ULN durante uno studio di 3 settimane nel disturbo pediatrico bipolare I in qualsiasi momento erano 1% 0% e 1% per i pazienti trattati con SAPHRIS 2,5 mg 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispetto al 3% per i pazienti trattati con placebo.

Altre reazioni avverse osservate durante la valutazione del pre -marketing di Saphris

Following is a list of MedDRA terms that reflect adverse reactions reported by patients treated with sublingual SAPHRIS at multiple doses of ≥5 mg twice daily during any phase of a trial within the database of adult patients. The reactions listed are those that could be of clinical importance as well as reactions that are plausibly drug-related on pharmacologic or other grounds. Reactions already listed for either adults or pediatric patients in other parts of Adverse Reactions (6) or those considered in Contraindications (4) Warnings and Precautions (5) or Overdosage (10) are not included. Reactions are further categorized by MedDRA system organ class and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: those occurring in at least 1/100 patients (frequent) (only those not already listed in the tabulated results from placebo-controlled trials appear in this listing); those occurring in 1/100 to 1/1000 patients (infrequent); and those occurring in fewer than 1/1000 patients (rare).

• Disturbi del sangue e linfatici: raro: anemia; Raro: trombocitopenia
• Disturbi cardiaci: raro: blocco di ramo del pacchetto temporaneo
• Disturbi degli occhi: raro: disturbo da alloggio
• Disturbi gastrointestinali: raro: lingua gonfia
• Disturbi generali: Raro: reazione idiosincratica del farmaco
• Indagini: raro: iponatriemia
• Disturbi del sistema nervoso: raro: disartria

Following is a list of MedDRA terms not already listed either for adults or pediatric patients in other parts of Adverse Reactions (6) or those considered in Contraindications (4) Warnings and Precautions (5) or Overdosage (10) that reflect adverse reactions reported by pediatric patients (Ages 10 to 17 years) treated with sublingual SAPHRIS at doses of 2.5 mg 5 mg or 10 mg twice daily during any phase of a trial within Il database di pazienti pediatrici.

• Disturbi degli occhi: raro: la visione di diplopia sfocata
• Disturbi gastrointestinali: raro: malattia da reflusso gastroesofageo
• Avvelenamento da infortunio e complicanze procedurali: raro: autunno
• Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: raro: reazione di fotosensibilità
• Disturbi renali e urinari: raro: enuresi

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Saphris. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stabilire una relazione causale all'esposizione ai farmaci. In molti casi la presenza di queste reazioni avverse ha portato alla sospensione della terapia.

• Sono state riportate reazioni del sito dell'applicazione principalmente nell'area sublinguale. Queste reazioni del sito di applicazione includevano vesciche per ulcere orali peeling/sloughing e infiammazione.
• Il soffocamento è stato riportato da pazienti alcuni dei quali potrebbero aver sperimentato anche la disfunzione muscolare o ipofaringo o ipoestesia.

Interazioni farmacologiche for Saphris

Farmaci che hanno interazioni farmacologiche clinicamente importanti con Saphris

Tabella 12: interazioni farmacologiche clinicamente importanti con Saphris

Farmaci che non hanno interazioni clinicamente importanti con Saphris

Nessun regolazione del dosaggio di Saphris è necessario se somministrato in concomitanza con paroxetina (vedere la Tabella 12 in Interazioni farmacologiche Per la regolazione del dosaggio di paroxetina) imipramina cimetidina valpola al litio o un induttore del CYP3A4 (ad esempio fenitoina di carbamazepina rifenato).

Inoltre, le concentrazioni sieriche pre-dose di acido valproico e litio raccolte da uno studio di terapia aggiuntiva erano comparabili tra pazienti trattati con asenapina e pazienti trattati con placebo che indicano una mancanza di effetto dell'asenapina sui livelli di plasma valproico e litio.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Saphris is not a controlled substance.

Abuso

Saphris has not been systematically studied in animals or humans for its abuse potential or its ability to induce tolerance or physical dependence. Thus it is not possible to predict the extent to which a CNS-active drug will be misused diverted E/or abused once it is marketed. Patients should be evaluated carefully for a history of drug abuse E such patients should be observed carefully for signs that they are misusing or abusing Saphris (e.g. drug-seeking behavior increases in dose).

Avvertimenti per Saphris

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Saphris

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Pazienti anziani con demenza psicosi Trattati con farmaci antipsicotici ad un aumentato rischio di morte. Le analisi di 17 studi controllati con placebo (durata modale di 10 settimane) in gran parte nei pazienti che assumono farmaci antipsicotici atipici hanno rivelato un rischio di morte in pazienti trattati con farmaci compresi tra 1,6 e 1,7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5% rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo.

Sebbene le cause della morte siano state varie, la maggior parte delle morti sembrava essere cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) in natura. Saphris non è approvato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Eventi avversi cerebrovascolari tra cui ictus nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Negli studi controllati con placebo in soggetti anziani con pazienti con demenza randomizzati a risperidone aripiprazolo e olanzapina hanno avuto una maggiore incidenza di ictus e attacco ischemico transitorio incluso l'ictus fatale. Saphris non è approvato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sindrome maligna neurolettica

Un complesso sintomo potenzialmente fatale a volte indicato come sindrome maligna neurolettica (NMS) è stata riportata in associazione con la somministrazione di farmaci antipsicotici. Le manifestazioni cliniche di NM sono il delirio di rigidità muscolare di iperpyrexia e l'instabilità autonoma. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e ulteriori segni di creatina (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta . Se NMS è sospettato, interrompere immediatamente i Saphris e fornire un intenso trattamento e monitoraggio sintomatico.

Dyskinesia tardiva

Dyskinesia tardiva Una sindrome costituita da movimenti diskine involontari potenzialmente irreversibili può svilupparsi in pazienti trattati con farmaci antipsicotici tra cui Saphris. Il rischio sembra essere più alto tra gli anziani, in particolare le donne anziane, ma non è possibile prevedere quali pazienti probabilmente sviluppano la sindrome. Non è noto se i prodotti farmaceutici antipsicotici differiscano nel loro potenziale per causare discinesia tardiva.

Il rischio di discinesia tardiva e la probabilità che diventi irreversibile aumento con la durata del trattamento e la dose cumulativa. La sindrome può svilupparsi dopo un periodo di trattamento relativamente breve anche a basse dosi. Può verificarsi anche dopo l'interruzione del trattamento.

Non esiste un trattamento noto per la discinesia tardiva, sebbene la sindrome possa rimettere parzialmente o completamente se il trattamento antipsicotico viene interrotto. Il trattamento antipsicotico stesso può tuttavia sopprimere (o sopprimere parzialmente) i segni e i sintomi della sindrome che mascherano il processo sottostante. L'effetto che la soppressione sintomatica ha sul decorso a lungo termine della discinesia tardiva non è noto.

Date queste considerazioni, i saphris dovrebbero essere prescritti in un modo più probabile per ridurre il rischio di discinesia tardiva. Il trattamento antipsicotico cronico dovrebbe essere generalmente riservato ai pazienti: 1) che soffrono di una malattia cronica che è noto per rispondere ai farmaci antipsicotici; e 2) per chi non sono disponibili o appropriati trattamenti alternativi efficaci ma potenzialmente meno dannosi. Nei pazienti che richiedono un trattamento cronico utilizzano la dose più bassa e si dovrebbe cercare la durata più breve del trattamento che produce una risposta clinica soddisfacente. Rivalutare periodicamente la necessità di un trattamento continuo.

Se i segni e i sintomi della TD appaiono in un paziente sulla discontinuazione del farmaco Saphris dovrebbero essere considerati. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere un trattamento con SAPHRIS nonostante la presenza della sindrome.

Cambiamenti metabolici

I farmaci antipsicotici atipici tra cui Saphris hanno causato cambiamenti metabolici tra cui l'iperglicemia diabete mellito dyslipidemia and body weight gain. Although all of the drugs in the class to date have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Iperglicemia e diabete mellito

L'iperglicemia in alcuni casi estrema e associata alla chetoacidosi o al coma o alla morte iperosmolare è stata riportata in pazienti trattati con antipsicotici atipici. Ci sono state segnalazioni di iperglicemia nei pazienti trattati con Saphris. Valutare il glucosio plasmatico a digiuno prima o subito dopo l'inizio di farmaci antipsicotici e monitorare periodicamente durante il trattamento a lungo termine.

Pazienti adulti

I dati aggregati dalla schizofrenia a breve termine controllati con placebo e studi di mania bipolare sono presentati nella Tabella 1.

Tabella 1: cambiamenti nel glucosio a digiuno nei pazienti adulti

In uno studio controllato dal comparatore in doppio cieco di 52 settimane che includeva principalmente pazienti con schizofrenia l'aumento medio rispetto al basale del glucosio a digiuno era di 2,4 mg/dL. UN

Pazienti pediatrici: i dati dello studio a breve termine controllato con placebo in pazienti pediatrici con disturbo bipolare I sono mostrati nella Tabella 2.

Tabella 2: cambiamenti nel glucosio a digiuno nei soggetti pediatrici

Dislipidemia

Gli antipsicotici atipici causano alterazioni avverse in Lipidi . Prima o subito dopo l'inizio di farmaci antipsicotici ottenere un profilo lipidico a digiuno al basale e monitorare periodicamente durante il trattamento.

Pazienti adulti

I dati aggregati dalla schizofrenia a breve termine controllati con placebo e studi di mania bipolare sono presentati nella Tabella 3.

Tabella 3: cambiamenti nei lipidi nei pazienti adulti

Negli studi di schizofrenia a breve termine la percentuale di pazienti con elevazioni totali di colesterolo ≥240 mg/dL (all'endpoint) era dell'8,3% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto al 7% per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con aumenti dei trigliceridi ≥200 mg/dL (all'endpoint) era del 13,2% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto al 10,5% per i pazienti trattati con placebo. Negli studi sulla mania bipolare a breve termine controllati con placebo la proporzione di pazienti con aumenti totali di colesterolo ≥240 mg/dL (all'endpoint) era del 7,8% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto al 7,9% per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti con aumento dei trigliceridi ≥200 mg/dL (all'endpoint) era del 13,1% per i pazienti trattati con SAPHRIS rispetto all'8,6% per i pazienti trattati con placebo.

Pazienti pediatrici

I dati della prova della mania bipolare bipolare controllata a breve termine sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: cambiamenti nei lipidi a digiuno nei soggetti pediatrici

Aumento di peso

L'aumento di peso è stato osservato nei pazienti trattati con antipsicotici atipici, compresi i Saphris. Monitorare il peso al basale e frequentemente in seguito.

Pazienti adulti

I dati aggregati sulle variazioni medie del peso corporeo e la proporzione di soggetti che soddisfano un criterio di aumento di peso di ≥7% del peso corporeo dalla schizofrenia controllata con placebo a breve termine sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: variazione del peso corporeo nei pazienti adulti dal basale

Pazienti adulti

In uno studio per adulti controllato dal comparatore in doppio cieco di 52 settimane che includeva principalmente pazienti con schizofrenia, l'aumento di peso medio dal basale era di 0,9 kg. La percentuale di pazienti con un aumento ≥7% del corpo â

Tabella 6: Risultati della variazione di peso classificati per BMI al basale: studio di 52 settimane controllato dal comparatore negli adulti con schizofrenia

Pazienti pediatrici

I dati sui cambiamenti medi nel peso corporeo e la proporzione di pazienti pediatrici che soddisfano un criterio di aumento di peso di ≥7% del peso corporeo dallo studio di mania bipolare controllato a breve termine sono presentati nella Tabella 7. Per adattarsi alla normale crescita dei punteggi z sono stati derivati ​​(misurati di popolazione sesso.

La distanza di un punteggio Z da 0 rappresenta la distanza di un percentile dalla mediana misurata nelle deviazioni standard (SD). Dopo essersi adattati per età e sesso, il cambiamento medio dal basale all'endpoint nel punteggio Z di peso per SAPHRIS 2,5 mg 5 mg e 10 mg due volte al giorno era 0,11 0,08 e 0,09 DS contro 0,02 SD rispettivamente per placebo.

Quando si tratta il trattamento dell'aumento di peso dei pazienti pediatrici, deve essere monitorato e valutato rispetto a tale prevista per la crescita normale.

Tabella 7: cambio di peso corporeo nei soggetti pediatrici dal basale

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità sono state osservate nei pazienti trattati con Saphris. In diversi casi queste reazioni si sono verificate dopo la prima dose. Queste reazioni di ipersensibilità includevano: anafilassi dell'ipotensione di ipotensione tachicardia che si respira e un'eruzione cutanea.

Sincope di ipotensione ortostatica e altri effetti emodinamici

Gli antipsicotici atipici causano ipotensione e sincope ortostatica. Generalmente il rischio è maggiore durante la titolazione della dose iniziale e quando si aumenta la dose. Nella schizofrenia a breve termine gli studi per adulti sono stati riportati nello 0,2% (1/572) dei pazienti trattati con dosi terapeutiche (5 mg o 10 mg due volte al giorno) di Saphris rispetto allo 0,3% (1/378) dei pazienti trattati con placebo. Nella mania bipolare a breve termine gli studi per adulti è stato riportato nello 0,2% (1/620) dei pazienti trattati con dosi terapeutiche (5 mg o 10 mg due volte al giorno) di SAPHRIS rispetto allo 0% (0/329) dei pazienti trattati con placebo. Durante gli studi clinici di pre-marketing per adulti con SAPHRIS, inclusi studi a lungo termine senza confronto con la sincope di placebo, è stato riportato nello 0,6% (11/1953) dei pazienti trattati con SAPHRIS. In una sincope pediatrica bipolare di 3 settimane è stata riportata nell'1% (1/104) di pazienti trattati con SAPHRIS 2,5 mg due volte al giorno dell'1% (1/99) di pazienti trattati con SAPHRIS 5 mg due volte al giorno e 0% (0/99) per i pazienti trattati con SAPHRIS 10 mg due volte al giorno rispetto allo 0% (0/101) con i pazienti trattati con i pazienti trattati con placebo.

I segni vitali ortostatici devono essere monitorati in pazienti vulnerabili all'ipotensione (pazienti anziani di pazienti con disidratazione ipovolemia che tratta il trattamento concomitante con farmaci antiipertensivi pazienti con malattia cardiovascolare nota. Altri farmaci che possono indurre la depressione respiratoria o del sistema nervoso centrale di bradicardia ipotensione [vedi Interazioni farmacologiche ]. Monitoring of orthostatic vital signs should be considered in all such patients E a dose reduction should be considered if hypotension occurs.

Cadute

Saphris may cause somnolence Ipotensione posturale Instabilità motoria e sensoriale che può portare a cadute e di conseguenza fratture o altre lesioni. Per i pazienti con condizioni di malattie o farmaci che potrebbero esacerbare questi effetti completano le valutazioni del rischio di caduta quando si avviano il trattamento antipsicotico e ricorrentemente per i pazienti in terapia antipsicotica a lungo termine.

Leucopenia neutropenia e agranulocitosi

Nella sperimentazione clinica e nell'esperienza del marketing leucopenia e Neutropenia have been reported temporally related to antipsychotic agents including SAPHRIS. Agranulocytosis (including fatal cases) has been reported with other agents in the class.

I possibili fattori di rischio per leucopenia/neutropenia includono la conta dei globuli bianchi bassi preesistenti (WBC) o conta assoluta dei neutrofili (ANC) e storia della leucopenia/neutropenia indotta da droga. Nei pazienti con un WBC basso o ANC preesistente o una storia di leucopenia o neutropenia indotta da droghe eseguono un Emocromo completo (CBC) durante i primi mesi di terapia. In tali pazienti considerano l'interruzione di Saphris al primo segno di un declino clinicamente significativo del WBC in assenza di altri fattori causali.

Monitorare i pazienti con neutropenia clinicamente significativa per febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattare prontamente se si verificano tali sintomi o segni. Interrompere il saphris in pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili <1000/mm³) E follow their WBC until recovery.

Prolungamento QT

Gli effetti di Saphris sull'intervallo QT/QTC sono stati valutati in uno studio QT per adulti dedicato. Questo studio ha comportato dosi di Saphris di 5 mg 10 mg 15 mg e 20 mg due volte al giorno e placebo ed è stato condotto in 151 pazienti clinicamente stabili con schizofrenia con valutazioni elettrocardiografiche durante l'intervallo di dosaggio al basale e allo stato stabile. A queste dosi, Saphris è stato associato ad aumenti dell'intervallo di QTC che vanno da 2 a 5 msec rispetto al placebo. Nessun paziente trattato con SAPHRI ha sperimentato QTC aumenta ≥60 msec dalle misurazioni di base e nessun paziente ha sperimentato un QTC di ≥500 msec.

Le misurazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) sono state eseguite in vari punti temporali durante il programma di sperimentazione clinica SAPHRIS (5 mg o 10 mg dosi due volte al giorno). I prolungazioni QT post-baseline superiori a 500 msec sono stati riportati a tassi comparabili per Saphris e placebo in questi studi a breve termine. Non sono stati segnalati segnalazioni di torsade de pointes o altre reazioni avverse associate alla ripolarizzazione ventricolare ritardata.

L'uso di saphris dovrebbe essere evitato in combinazione con altri farmaci noti per prolungare QTC tra cui antiaritmica di classe 1A (ad esempio chinidina procainamide) o antiaritmica di classe 3 (ad esempio amiodiolone (E.Godiolol) (E.GOIOTIFLOL) (E.GOIOTIFLOLOL) (E.GOIOLOLOL) farmaci antipsicotici (ziprasidone clorpruazine thiolioticine) moxifloxacina). I Saphris dovrebbero anche essere evitati nei pazienti con una storia di aritmie cardiache e in altre circostanze che possono aumentare il rischio di insorgenza di Torsade de Pointes e/o morte improvvisa in associazione con l'uso di farmaci che prolungano l'intervallo QTC incluso il bradicardia; iponokalemia o ipomagnesemia; e presenza di prolungamento congenito dell'intervallo QT.

Iperprolattinemia

Come altri farmaci che si antagonizzano dopamina I recettori D2 Saphris possono elevare i livelli di prolattina e l'elevazione può persistere durante la somministrazione cronica. L'iperprolattinemia può sopprimere il GNRH ipotalamico con conseguente ridotta secrezione di gonadotropina ipofisaria. Questo a sua volta può inibire la funzione riproduttiva compromettendo la steroidogenesi gonadica sia nei pazienti femminili che maschili. Galactorrea amenorrea ginecomastia e impotenza sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto composti elevati dalla prolattina. L'iperprolattinemia di vecchia data quando associata all'ipogonadismo può portare a una riduzione della densità ossea sia nei soggetti femminili che maschili. Negli studi clinici di pre-marketing per adulti SAPHRIS le incidenze di eventi avversi relativi ai livelli anormali della prolattina sono state dello 0,4% contro lo 0% per il placebo. In uno studio pediatrico bipolare mania bipolare mania l'incidenza di eventi avversi relativi ai livelli anormali della prolattina era dello 0% nel gruppo di trattamento di SAPHRIS 2,5 mg due volte al giorno del 2% nel gruppo di trattamento SAPHRIS 5 mg due volte al giorno e l'1% nel SAPHRIS 10 mg del gruppo di trattamento due volte al giorno rispetto al 1% per i pazienti trattati con Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedi vedi Placebo [vedere Reazioni avverse ].

Gli esperimenti di coltura tissutale indicano che circa un terzo dei tumori mammari umani sono in vitro dipendenti dalla prolattina un fattore di potenziale importanza se la prescrizione di questi farmaci è considerata in un paziente con carcinoma mammario precedentemente rilevato. Studi epidemiologici pubblicati hanno mostrato risultati incoerenti nell'esplorazione della potenziale associazione tra iperprolattinemia e carcinoma mammario.

Convulsioni

Convulsioni were reported in 0% E 0.3% (0/572 1/379) of adult patients treated with doses of 5 mg E 10 mg due volte al giorno of Saphris respectively compared to 0% (0/503 0/203) of patients treated with placebo in pre-marketing short-term schizophrenia E bipolar mania trials respectively. During adult pre-marketing clinical trials with Saphris including long-term trials without comparison to placebo seizures were reported in 0.3% (5/1953) of patients treated with Saphris. There were no reports of seizures in pediatric patients treated with Saphris in a 3-week-term bipolar mania trial.

Come con altri farmaci antipsicotici, i Saphris dovrebbero essere usati con cautela nei pazienti con una storia di convulsioni o con condizioni che potenzialmente riducono la soglia convulsiva. Le condizioni che abbassano la soglia convulsiva possono essere più diffuse nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Potenziale per la compromissione cognitiva e motoria

Sonnolenza was reported in patients treated with Saphris. It was usually transient with the highest incidence reported during the first week of treatment. In short-term fixed-dose placebo-controlled schizophrenia adult trials somnolence was reported in 15% (41/274) of patients on Saphris 5 mg due volte al giorno E in 13% (26/208) of patients on Saphris 10 mg due volte al giorno compared to 7% (26/378) of placebo patients. In short-term placebo-controlled bipolar mania adult trials of therapeutic doses (5-10 mg due volte al giorno) somnolence was reported in 23% (145/620) of patients on Saphris compared to 5% (18/329) of placebo patients. In the 3-week fixed-dose study somnolence occurred at a lower rate in the 5mg twice daily dose 20% (24/122) versus the 10mg twice daily dose 26% (31/119) compared to 4% (5/126) in placebo patients. During adult pre-marketing clinical trials with Saphris including long-term trials without comparison to placebo somnolence was reported in 18% (358/1953) of patients treated with Saphris. Sonnolenza led to discontinuation in 0.6% (12/1953) of patients in short-term placebo-controlled trials.

In uno studio pediatrico bipolare I bipolare I bipolare controllato con placebo di 3 settimane l'incidenza di sonnolenza (compresa la sedazione e l'ipersomnia) per il placebo saphris 2,5 mg due volte al giorno 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno era del 12% (12/101) 46% (48/104) 53% (52/99) e 49% (49/99) rispettivamente il 12% (12/101) 46% (48/104) 53% (52/99) e 49% (49/99) era il 12% (12/101) 46% (48/104) 53% (52/99) e 49% (49/99). La sonnolenza ha portato alla sospensione nello 0% 3% 1% e 2% dei pazienti trattati con placebo e saphris 2,5 mg due volte al giorno 5 mg due volte al giorno e 10 mg rispettivamente due volte al giorno.

I pazienti devono essere avvertiti sulle macchine pericolose operative, compresi i veicoli a motore fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia di Saphris non li influisce negativamente.

Regolazione della temperatura corporea

Gli antipsicotici atipici possono interrompere la capacità del corpo di ridurre la temperatura corporea centrale. Nei studi pre-marketing a breve termine controllati con placebo sia per la schizofrenia che per il disturbo bipolare acuto I l'incidenza di reazioni avverse che suggeriscono gli aumenti della temperatura corporea era bassa (≤1%) e paragonabile al placebo (0%). Durante gli studi clinici di pre-marketing con SAPHRIS, inclusi studi a lungo termine senza confronto con il placebo, l'incidenza di reazioni avverse che suggeriscono aumenti di temperatura corporea (piressia e sensazione calda) era ≤1%.

L'esposizione di esercizio fisico alla disidratazione del calore estremo e ai farmaci anticolinergici può contribuire a un elevazione della temperatura corporea centrale; Usa Saphris con cautela nel paziente che può sperimentare queste condizioni.

Disfagia

La dismotilità esofagea e l'aspirazione sono state associate all'uso di farmaci antipsicotici. La disfagia è stata segnalata con Saphris. Saphris e altri farmaci antipsicotici devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di aspirazione.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Istruzioni per l'uso ).

Dosaggio e amministrazione

Consiglia i pazienti sulla corretta somministrazione sublinguale di Saphris e consiglia loro di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA (istruzioni per l'uso). Quando si inizia il trattamento con Saphris fornisce istruzioni per l'escalation del dosaggio [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Reazioni di ipersensibilità

Consulenza ai pazienti sui segni e sui sintomi di una grave reazione allergica (ad es. Difficoltà a respirare il prurito di gonfiore della lingua facciale o della gola che si sente stordito ecc.) E per cercare assistenza di emergenza immediata se sviluppano uno di questi segni e sintomi [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Reazioni avverse ].

Reazioni del sito dell'applicazione

Informare i pazienti che le reazioni del sito dell'applicazione principalmente nell'area sublinguale, comprese le vesciche per ulcere orali, sono state riportate peeling/sloughing e infiammazione. Istruire i pazienti a monitorare queste reazioni [vedi Reazioni avverse ]. Inform patients that numbness or tingling of the mouth or throat may occur directly after administration of Saphris E usually resolves within 1 hour [see Reazioni avverse ].

Sindrome maligna neurolettica

Consiglio dei pazienti su un complesso sintomo potenzialmente fatale a volte indicato come sindrome neurolettica maligna (NMS) che è stata riportata in associazione con la somministrazione di farmaci antipsicotici. I pazienti devono contattare il proprio operatore sanitario o riferirsi al pronto soccorso se sperimentano i seguenti segni e sintomi di NMS tra cui la rigidità muscolare di iperpyrexia alterata lo stato mentale e l'evidenza dell'instabilità autonomica (impulso irregolare o tachicicardia della pressione sanguigna AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dyskinesia tardiva

Consigli i pazienti sui segni e sui sintomi della discinesia tardiva e per contattare il proprio medico se si verificano questi movimenti anormali [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Strattera è in forma liquida

Cambiamenti metabolici (Iperglicemia e diabete mellito Dislipidemia And Aumento di peso)

Educare i pazienti sul rischio di cambiamenti metabolici su come riconoscere i sintomi dell'iperglicemia ( glicemia alta ) e diabete mellito e la necessità di un monitoraggio specifico tra cui lipidi e peso della glicemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipotensione ortostatica

Educare i pazienti sul rischio di ipotensione ortostatica (i sintomi includono la sensazione di vertigini o il luci in piedi) soprattutto all'inizio del trattamento e anche a volte di reintiziamento del trattamento o aumenti della dose [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Leucopenia/Neutropenia

Consiglia ai pazienti con un WBC basso preesistente o una storia di leucopenia/neutropenia indotta da farmaci. AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Iperprolattinemia

Consulenza ai pazienti sui segni e sui sintomi dell'iperprolattinemia e per contattare il proprio medico se si verificano queste anomalie [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interferenza con prestazioni cognitive e motorie

ATTENZIONE I pazienti sull'esecuzione di attività che richiedono vigilanza mentale come macchinari pericolosi operativi o gestire un veicolo a motore fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia SAPHRIS non li influisce negativamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Esposizione al calore e disidratazione

Consulenza ai pazienti in merito alle cure adeguate nell'evitare il surriscaldamento e la disidratazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmaci concomitanti

Consiglia ai pazienti di informare il proprio medico se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o da banco poiché esiste un potenziale per le interazioni [vedi Interazioni farmacologiche ].

Gravidanza

Consiglio ai pazienti che i saphris possono causare danni fetali e sintomi extrapiramidali e/o di astinenza in un neonato. Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio operatore sanitario con una gravidanza nota o sospetta [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Registry

Consiglia ai pazienti che esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Saphris durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

In uno studio di cancerogenicità per tutta la vita nei topi CD-1, l'asenapina è stato somministrato sottocutaneamente a dosi fino a quelli che hanno portato a livelli plasmatici (AUC) stimati in 5 volte quelli negli esseri umani che ricevono il MRHD di 10 mg due volte al giorno. L'incidenza dei linfomi maligni è stata aumentata nei topi femmine con una dose di effetto senza effetto con conseguente livelli plasmatici stimati in 1,5 volte quelli negli esseri umani che ricevono il MRHD. La deformazione del topo utilizzata ha un'incidenza elevata e variabile di linfomi maligni e il significato di questi risultati per l'uomo non è noto. Non ci sono stati aumenti in altri tipi di tumore nei topi femmine. Nei topi maschi non ci sono stati aumenti in nessun tipo di tumore.

In uno studio di cancerogenicità per tutta la vita nei ratti Sprague-Dawley, l'asenapina non ha causato aumenti dei tumori quando somministrati sottocutaneamente a dosi fino a quelli che hanno portato a livelli plasmatici (AUC) stimati in 5 volte quelli negli esseri umani che ricevono l'MRHD.

Mutagenesi

Non sono state riscontrate prove per il potenziale genotossico di asenapina nel test di mutazione inversa batterica in vitro Il test di mutazione del gene in vitro in avanti nelle cellule di linfoma di topo i test di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti umani nei ratti in ratti.

Compromissione della fertilità

L'asenapina non ha compromesso la fertilità nei ratti quando testata a dosi fino a 11 mg/kg due volte al giorno dato per via orale. Questa dose è 10 volte la massima dose umana raccomandata di 10 mg due volte al giorno dato supremamente su base mg/m².

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Saphris durante la gravidanza. Per ulteriori informazioni, contattare il Registro nazionale della gravidanza per gli antipsicotici atipici al numero 1-866-961-2388 o visitare https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/.

Riepilogo del rischio

I neonati esposti a farmaci antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi extrapiramidali e/o di astinenza. Gli studi non sono stati condotti con Saphris nelle donne in gravidanza. Non ci sono dati umani disponibili che informano il rischio associato al farmaco. Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate sono sconosciute. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è del 2-4% e di aborto spontaneo è il 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute. Non è stata osservata teratogenicità negli studi sulla riproduzione degli animali con somministrazione endovenosa di asenapina a ratti e conigli durante l'organogenesi a dosi 0,7 e 0,4 volte rispettivamente la dose umana consigliata massima (MRHD) di 10 mg sublingualmente due volte al giorno. In uno studio pre-e post-natale sui ratti la somministrazione endovenosa di asenapina a dosi fino a 0,7 volte il MRHD ha prodotto aumenti della perdita post-impianto e decessi precoci e diminuzioni della successiva sopravvivenza dei cuccioli e aumento di peso [vedi aumento di peso [vedi aumento di peso [vedi Dati ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Sintomi extrapiramidali e/o di astinenza, incluso l'agitazione ipertonia ipotonia Trema di sonnolenza Sompionato e disturbo da alimentazione sono stati segnalati nei neonati che sono stati esposti a farmaci antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza. Questi sintomi sono variati in gravità. Alcuni neonati si sono ripresi entro ore o giorni senza un trattamento specifico; Altri hanno richiesto un ricovero prolungato. Monitorare i neonati per i sintomi extrapiramidali e/o di astinenza e gestire i sintomi in modo appropriato.

Dati

Dati sugli animali

Negli studi sugli animali l'asenapina ha aumentato la perdita post-impianto e una riduzione del peso del cucciolo e la sopravvivenza a dosi simili o inferiori alle dosi cliniche raccomandate. In questi studi non vi è stato alcun aumento dell'incidenza di anomalie strutturali causate dall'asenapina.

L'asenapina non era teratogena negli studi di riproduzione in ratti e conigli a dosi endovenose fino a 1,5 mg/kg nei ratti e 0,44 mg/kg nei conigli somministrati durante l'organogenesi. Queste dosi sono rispettivamente 0,7 e 0,4 volte la dose umana consigliata massima (MRHD) di 10 mg due volte al giorno somministrato in modo sublingualmente su base mg/m². I livelli plasmatici di asenapina sono stati misurati nello studio del coniglio e l'area sotto la curva (AUC) alla dose più alta testata è stata 2 volte quella negli esseri umani che hanno ricevuto il MRHD.

In uno studio in cui i ratti sono stati trattati dal giorno 6 di gestazione fino al giorno 21 postpartum con dosi endovenose di asenapina di 0,3 0,9 e 1,5 mg/kg/giorno (NULL,15 0,4 e 0,7 volte il MRHD di 10 mg due volte in base al cucciolo di una puzzola per la perdita di calcio e per la perdita di cuccioli precoci e in una perdita di cuccioli e si sono visti per la perdita di calcio e in una perdita di cuccioli precoci e in una perdita di cuccioli e si è registrata in modo sublingabile in base al cucciolo di una puzzo. e l'aumento di peso è stato osservato alle due dosi più alte. Uno studio di promozione incrociata ha indicato che le diminuzioni della sopravvivenza del cucciolo erano in gran parte dovute agli effetti prenatali di farmaci. Sono stati osservati anche aumenti della perdita post-impianto e delle diminuzioni del peso del cucciolo e della sopravvivenza quando i ratti in gravidanza sono stati dosati per via orale con asenapina.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Lattazione studies have not been conducted to assess the presence of asenapine in human milk the effects of asenapine on the breastfed infant or the effects of asenapine on milk production. Asenapine is excreted in rat milk. The development E health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Saphris E any potential adverse effects on the breastfed infant from Saphris or from the underlying maternal condition.

Uso pediatrico

Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia dei Saphris nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni.

Disturbo bipolare I.

La sicurezza e l'efficacia dei Saphris come monoterapia nel trattamento del disturbo bipolare I sono state stabilite in uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 3 settimane su 403 pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età di cui 302 pazienti hanno ricevuto Saphris a dosi fisse che vanno da 2,5 mg a 10 mg due volte al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ]. In a Phase 1 study pediatric patients aged 10 to 17 years appeared to be more sensitive to dystonia with initial dosing with asenapine when the recommended dose escalation schedule was not followed. Similar safety findings were reported from a 50-week open-label uncontrolled safety trial in pediatric patients with bipolar I disorder treated with Saphris monotherapy. The safety E efficacy of Saphris as adjunctive therapy in the treatment of bipolar I disorder have not been established in the pediatric population. In general the pharmacokinetics of asenapine in pediatric patients (10 to 17 years) E adults are similar [see Farmacologia clinica ].

Schizofrenia

L'efficacia di Saphris non è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco controllato con placebo di 8 settimane in 306 pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con schizofrenia a dosi di 2,5 e 5 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni (proporzione di pazienti uguali o superiori al 5% e almeno due volte placebo) sono state le vertigini della sonnolenza akathisia e l'ipoestesia orale o la parestesia. La percentuale di pazienti con un aumento uguale o maggiore del 7% del peso corporeo all'endpoint rispetto al basale per il placebo SAPHRIS 2,5 mg due volte al giorno e Saphris 5 mg due volte al giorno era rispettivamente del 3% 10% e del 10%.

Le reazioni avverse clinicamente rilevanti identificate nello studio della schizofrenia pediatrica erano generalmente simili a quelle osservate negli studi bipolari bipolari e bipolari adulti e della schizofrenia. Non sono stati riportati nuovi importanti risultati di sicurezza da una sperimentazione di sicurezza incontrollata non controllata di 26 settimane in pazienti pediatrici con schizofrenia trattata con la monoterapia di Saphris.

Dati sugli animali giovanili

La somministrazione sottocutanea di asenapina ai ratti giovanili per 56 giorni dal giorno 14 di età al 69 di età a 0,4 1,2 e 3,2 mg/kg/giorno (NULL,2 0,6 e 1,5 volte la dose umana massima raccomandata di 10 mg da due volte a weaking fino a quando non è stato in una riduzione del peso umano a tutti gli inizi fino a quando non è stato in una riduzione del peso umano. L'aumento di peso corporeo è rimasto ridotto nei maschi fino alla fine del trattamento, tuttavia è stato osservato il recupero una volta terminato il trattamento. La valutazione neurocomportamentale ha indicato una maggiore attività motoria negli animali a tutti i livelli di dose dopo il completamento del trattamento con l'evidenza del recupero nei maschi. Non vi è stato alcun recupero dopo la fine del trattamento nel modello di attività femminile fino al giorno 30 dopo il completamento del trattamento (ultimo test). Pertanto, non è stato possibile determinare un livello di effetto avverso osservato (NOAEL) per la tossicità degli animali giovanili dell'asenapina. Non ci sono stati effetti relativi al trattamento sull'apprendimento/memoria di risposta per la risposta startle valutazioni microscopiche del cervello e delle prestazioni riproduttive (ad eccezione del tasso di concepimento minimamente ridotto e dell'indice di fertilità nei maschi e nelle femmine somministrate 1,2 e 3,2 mg/kg/giorno).

Uso geriatrico

Studi clinici di Saphris nel trattamento della schizofrenia e della mania bipolare non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono o meno in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Dei circa 2250 pazienti in studi clinici di pre-marketing su SAPHRIS, l'1,1% (25) avevano 65 anni o più. Molteplici fattori che potrebbero aumentare la risposta farmacodinamica a Saphris causando una scarsa tolleranza o ortostasi potrebbe essere presente nei pazienti anziani e questi pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente. Sulla base di uno studio farmacocinetico sugli aggiustamenti del dosaggio dei pazienti anziani non sono raccomandati in base alla sola età [vedi Farmacologia clinica ].

Pazienti anziani con demenza psicosi treated with Saphris are at an increased risk of death compared to placebo. Saphris is not approved for the treatment of patients with dementia-related psicosi [see Avvertenza in scatola ].

Compromissione renale

Non è richiesto alcun regolazione del dosaggio per SAPHRIS sulla base della funzione renale di un paziente (tasso di filtrazione glomerulare da lieve a grave renale tra 15 e 90 ml/minuto). L'esposizione dell'asenapina era simile tra i soggetti con vari gradi di compromissione renale e soggetti con normale funzione renale [vedi Farmacologia clinica ]. The effect of renal function on the excretion of other metabolites E the effect of dialysis on the pharmacokinetics of asenapine has not been studied.

Compromissione epatica

Saphris is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) because asenapine exposure is 7-fold higher in subjects with severe hepatic impairment than the exposure observed in subjects with normal hepatic function.

Nessun aggiustamento del dosaggio per SAPHRIS è richiesto nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) perché l'esposizione all'asenapina è simile a quella nei soggetti con normale funzione epatica [vedi Controindicazioni E Farmacologia clinica ].

Altre popolazioni specifiche

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per Saphris sulla base della razza di sesso di un paziente (caucasico e giapponese) o stato di fumo [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Saphris

Esperienza umana

Negli studi clinici di pre-marketing per adulti che coinvolgono più di 3350 pazienti e/o soggetti sani accidentali o intenzionali di sovradosaggio acuto di SAPHRI sono stati identificati in 3 pazienti. Tra questi pochi casi riportati di overdose, la più alta ingestione stimata di Saphris era di 400 mg. Reazioni avverse riportate al dosaggio più alto includevano agitazione e confusione.

Gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico a Saphris. La possibilità di coinvolgimento multiplo di droga dovrebbe essere considerata. Dovrebbe essere ottenuto un elettrocardiogramma e la gestione del sovradosaggio dovrebbe concentrarsi sulla terapia di supporto mantenendo un'adeguata ossigenazione delle vie aeree e ventilazione e gestione dei sintomi. Consultare un centro di controllo del veleno certificato per una guida aggiornata e consigli sulla gestione del sovradosaggio (1-800-222-1222.)

L'ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate come fluidi endovenosi e/o agenti simpatomimetici (l'epinefrina e la dopamina non devono essere usate poiché la stimolazione beta può peggiorare ipotensione nell'ambito del blocco alfa indotto da safris). In caso di gravi sintomi extrapiramidali, è necessario somministrare farmaci anticolinergici. Chiudere la supervisione e il monitoraggio medico dovrebbe continuare fino a quando il paziente non si riprende.

Controindicazioni per Saphris

Saphris is contraindicated in patients with:

• Grave compromissione epatica (Child-Pugh C) [vedi Popolazioni specifiche Farmacologia clinica ].
• Una storia di reazioni di ipersensibilità all'asenapina. Le reazioni hanno incluso l'anafilassi dell'ipotensione di ipotensione tachicardia della lingua gonfia di dispnea sibilante ed eruzione cutanea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Saphris

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione dell'asenapina nella schizofrenia e nel disturbo bipolare I è sconosciuto. È stato suggerito che l'efficacia dell'asenapina nella schizofrenia potrebbe essere mediata attraverso una combinazione di attività antagonista nei recettori D2 e ​​5-HT2A.

Farmacodinamica

L'asenapina presenta un'elevata affinità per la serotonina 5-HT1A 5-HT1B 5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C 5-HT5A 5-HT6 e 5-HT7 recettori (valori Ki di 2,5 2,7 0,07 0,18 0,03 1.6 0,25 e 0,11 nm rispettivamente) Dopamina d2a d4 d4 d4 e d1 (ki valori di ki (ki di KI (KI valori di KI (KI di KI (KI valori di KI (KI di KI (KI di KI (KI valori di KI (KI di KI (KI di KI (KI VALITÀ DI 14 0,42 1,1 e 1,4 nm rispettivamente) α1A α2A α2b e α2c -adelenergicicicles (valori di Ki rispettivamente di 1,2 1,2 0,33 e 1,2 nm) e recettori H1 di istamina (valore Ki 1,0 nm) e affinità moderata per i recettori H2 (valore Ki di 6.2 NM). Nei test in vitro l'asenapina funge da antagonista in questi recettori. L'asenapina non ha un'affinità apprezzabile per i recettori colinergici muscarinici (ad es. Valore Ki di 8128 nm per M1).

Farmacocinetica

A seguito di una singola dose di 5 mg di Saphris, la CMAX media era di circa 4 ng/mL ed è stata osservata a un TMAX medio di 1 ora. L'eliminazione dell'asenapina è principalmente attraverso la glucuronidazione diretta da parte di UGT1A4 e il metabolismo ossidativo degli isoenzimi di citocromo P450 (prevalentemente CYP1A2). A seguito di una fase di distribuzione più rapida iniziale, l'emivita terminale media è di circa 24 ore. Con lo stato stazionario a dosaggio due volte al giorno viene raggiunto entro 3 giorni. La farmacocinetica complessiva a stato stazionario è simile alla farmacocinetica a dose singola.

Assorbimento

A seguito di somministrazione sublinguale, l'asinapina viene rapidamente assorbita con concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano entro 0,5 a 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta dell'asenapina sublinguale a 5 mg è del 35%. L'aumento della dose da 5 mg a 10 mg due volte al giorno (un aumento duplice) provoca aumenti inferiori a quello lineare (NULL,7 volte) sia nell'entità dell'esposizione che nella concentrazione massima. La biodisponibilità assoluta dell'asenapina quando deglutita è bassa ( <2% with an oral tablet formulation).

L'assunzione di acqua diversi (2 o 5) minuti dopo la somministrazione di asenapina ha comportato una riduzione dell'esposizione all'asenapina. Pertanto, mangiare e bere dovrebbe essere evitato per 10 minuti dopo l'amministrazione [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Distribuzione

L'asenapina è rapidamente distribuita e ha un grande volume di distribuzione (circa 20-25 L/kg) che indica un'ampia distribuzione extravascolare. L'asenapina è altamente legata (95%) alle proteine ​​plasmatiche tra cui albumina e glicoproteina acida α1.

Metabolismo ed eliminazione

La glucuronidazione diretta da UGT1A4 e il metabolismo ossidativo degli isoenzimi di citocromo P450 (prevalentemente CYP1A2) sono le vie metaboliche primarie per l'asenapina.

L'asenapina è un farmaco ad alta clearance con una clearance dopo una somministrazione endovenosa di 52 L/h. In questa circostanza la clearance epatica è influenzata principalmente dai cambiamenti nel flusso sanguigno epatico piuttosto che da cambiamenti nella clearance intrinseca, cioè l'attività enzimatica metabolizzante. A seguito di una fase di distribuzione più rapida iniziale, l'emivita terminale dell'asenapina è di circa 24 ore. Le concentrazioni di astate stazionarie di asenapina vengono raggiunte entro 3 giorni dal dosaggio due volte al giorno.

Dopo la somministrazione di una singola dose di asenapina marcata [14C] è stato recuperato circa il 90% della dose; Circa il 50% è stato recuperato nelle urine e il 40% recuperato nelle feci. Sono stati identificati circa il 50% delle specie circolanti nel plasma. La specie predominante era l'asenapina N -glucuronide; Altri includevano la N-desmetilasenapina N-desmetilasenapina N-carbamil glucuronide e asenapina invariata in quantità minori. L'attività di Saphris è dovuta principalmente al farmaco genitore.

Studi in vitro indicano che l'asenapina è un substrato per UGT1A4 CYP1A2 e, in misura minore, CYP3A4 e CYP2D6. L'asenapina è un debole inibitore del CYP2D6. L'asenapina non causa l'induzione delle attività del CYP1A2 o del CYP3A4 negli epatociti umani coltivati. La somministrazione di co-somministrazione di asenapina con inibitori noti induttori o substrati di questi percorsi metabolici è stato studiato in una serie di studi di interazione farmaco-farmaco [vedi Interazioni farmacologiche ].

Cibo

È stato condotto uno studio crossover su 26 soggetti maschi adulti sani per valutare l'effetto del cibo sulla farmacocinetica di una singola dose di 5 mg di asenapina. Il consumo di alimenti immediatamente prima della somministrazione sublinguale ha ridotto l'esposizione all'asenapina del 20%; Il consumo di cibo 4 ore dopo l'amministrazione sublinguale ha ridotto l'esposizione all'asenapina di circa il 10%. Questi effetti sono probabilmente dovuti all'aumento del flusso sanguigno epatico.

Negli studi clinici che stabiliscono l'efficacia e la sicurezza dei pazienti SAPHRIS sono stati istruiti a evitare di mangiare per 10 minuti dopo il dosaggio sublinguale. Non ci sono state altre restrizioni in merito ai tempi dei pasti in queste prove [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Acqua

Negli studi clinici che stabiliscono l'efficacia e la sicurezza dei pazienti SAPHRIS sono stati istruiti a evitare di bere per 10 minuti dopo il dosaggio sublinguale. L'effetto della somministrazione di acqua a seguito di 10 mg di dosaggio sublinguale di Saphris è stato studiato in diversi punti temporali di 2 5 10 e 30 minuti in 15 soggetti maschi adulti sani. L'esposizione dell'asenapina dopo la somministrazione di acqua 10 minuti dopo il dosaggio sublinguale era equivalente a quella quando l'acqua veniva somministrata 30 minuti dopo il dosaggio. È stata osservata una ridotta esposizione all'asenapina dopo la somministrazione dell'acqua a 2 minuti (riduzione del 19%) e 5 minuti (riduzione del 10%) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Studi sull'interazione farmacologica

Gli effetti di altri farmaci sull'esposizione dell'asenapina sono riassunti nella Figura 1. Inoltre un'analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che la somministrazione concomitante di litio non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dell'asenapina.

Figura 1: Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'asenapina

Gli effetti dell'asenapina sulla farmacocinetica di altri farmaci co-somministrati sono riassunti nella Figura 2.

A cosa serve l'olio vulcanico

La somministrazione di co-somministrazione di paroxetina con safris ha causato un duplice aumento delle concentrazioni plasmatiche massime e dell'esposizione sistemica della paroxetina. L'asenapina migliora gli effetti inibitori della paroxetina sul proprio metabolismo da parte del CYP2D6.

Figura 2: effetto dell'asenapina su altri farmacocinetici

Studi in popolazioni speciali

Le esposizioni di asenapina in popolazioni speciali sono riassunte nella Figura 3. Inoltre, basate sull'analisi farmacocinetica della popolazione non sono stati osservati effetti di BMI della razza sessuale e stato di fumo sull'esposizione all'asenapina. L'esposizione nei pazienti anziani è superiore del 30-40% rispetto agli adulti.

Figura 3: Effetto dei fattori intrinseci sulla farmacocinetica dell'asenapina

Studi clinici

L'efficacia di Saphris è stata istituita nelle seguenti prove:

• Due studi a breve termine a dosi a dosi e una sperimentazione di mantenimento a dose flessibile in pazienti adulti con schizofrenia come monoterapia [vedi Studi clinici ]
• Uno studio a breve termine a dose fissa e due a dose flessibile di monoterapia negli adulti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I [vedi Studi clinici ]
• Una sperimentazione di mantenimento a dose flessibile di monoterapia negli adulti con disturbo bipolare I [vedi Studi clinici ]
• Uno studio a breve termine a breve termine della monoterapia nei bambini (da 10 a 17 anni) con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I [vedi Studi clinici ]
• Uno studio a breve termine a dose flessibile in pazienti adulti con episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare I come trattamento aggiuntivo al litio o al valproato [vedi Studi clinici ]

Schizofrenia

L'efficacia di Saphris nel trattamento della schizofrenia negli adulti è stata valutata in tre dosi a dose a breve termine (6 settimane) randomizzate in doppio cieco a doppio cieco controllato e controllato attivo (ha aloperidolo riseridone e olanti di olanzale). In due delle tre prove, Saphris ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo. In una terza prova, Saphris non poteva essere distinto dal placebo; Tuttavia, un controllo attivo in quella prova era superiore al placebo.

Nei due studi positivi per SAPHRIS la scala di valutazione dell'efficacia primaria era la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS). Il PANSS è una scala di 30 articoli che misura i sintomi positivi della schizofrenia (7 articoli) Sintomi negativi della schizofrenia (7 articoli) e della psicopatologia generale (16 articoli) ciascuno classificato su una scala da 1 (assente) a 7 (estremo); I punteggi PANSS totali vanno da 30 a 210. L'endpoint primario era il cambiamento dal basale all'endpoint sul punteggio totale PANSS. Seguono i risultati degli studi di Saphris in Schizofrenia:

Nella prova 1 una prova di 6 settimane (n = 174) che confrontava Saphris (5 mg due volte al giorno) con il placebo SAPHRIS 5 mg due volte al giorno era statisticamente superiore al placebo sul punteggio totale PANSS (prova 1 nella Tabella 13).

Nella prova 2, una prova di 6 settimane (n = 448) che confrontava due dosi fisse di Saphris (5 mg e 10 mg due volte al giorno) con il placebo SAPHRIS 5 mg due volte due volte era statisticamente superiore al placebo sul punteggio totale PANSS. SAPHRIS 10 mg due volte al giorno non ha mostrato alcun vantaggio aggiuntivo rispetto a 5 mg due volte al giorno e non era significativamente diverso dal placebo (prova 2 nella Tabella 13).

Un esame dei sottogruppi di popolazione non ha rivelato alcuna chiara prova della reattività differenziale sulla base del sesso o della razza di età.

Tabella 13: studi di schizofrenia a breve termine che stabiliscono l'efficacia negli adulti

Il mantenimento dell'efficacia è stato dimostrato in una dose flessibile multicentrica in doppio cieco controllata con placebo (5 mg o 10 mg due volte al giorno in base alla tollerabilità) studio clinico con un progetto di prelievo randomizzato. Tutti i pazienti sono stati inizialmente somministrati 5 mg due volte al giorno per 1 settimana e poi titolavano fino a 10 mg due volte al giorno. Un totale di 700 pazienti sono entrati in trattamento con emergenze aperte con Saphris per un periodo di 26 settimane. Di questi un totale di 386 pazienti che hanno soddisfatto i criteri pre-specificati per la stabilità continua (la durata media della stabilizzazione era di 22 settimane) sono stati randomizzati in una fase di prelievo randomizzata in doppio cieco controllata con placebo. Saphris era statisticamente superiore al placebo in tempo per ricadere o imminente ricaduta definita come aumento di PANSS ≥20% dal basale e una gravità clinica di impressione globale della malattia (CGI-S) punteggio ≥4 (almeno 2 giorni entro una settimana) o PANSS ≥5 Seguendo gli elementi: insolito contenuto di pensiero Disorganizzazione concettuale o elementi comportamentali allucinatori e punteggio CGI-S ≥4 (≥2 giorni entro 1 settimana) o il giudizio degli investigatori di peggioramento dei sintomi o un aumento del rischio di violenza verso se stessi (incluso il suicidio) o altre persone. Le curve di Kaplan-Meier del tempo di ricaduta o imminente recidiva durante la fase di ritiro randomizzata controllata dal placebo in doppio cieco di questo studio per Saphris e Placebo sono mostrate nella Figura 4.

Figura 4: Stima di Kaplan-Meier della ricaduta percentuale/imminente recidiva per Saphris e Placebo

Disturbo bipolare I.

Monoterapia

Adulti

L'efficacia di Saphris nel trattamento della mania acuta è stata istituita in due studi randomizzati in doppio cieco randomizzati con placebo e controllati attivi (olanzapina) di 3 settimane che hanno soddisfatto i criteri DSM-IV per il disturbo bipolare I con un episodio manico o miscelato acuto con o senza caratteristiche psicotiche.

Lo strumento di valutazione primario utilizzato per valutare i sintomi maniacali in questi studi era la scala di valutazione della giovane mania (YMRS) una scala valutata per il medico di 11 elementi tradizionalmente utilizzata per valutare il grado di sintomatologia maniacale in un intervallo da 0 (nessuna caratteristica maniacale) a 60 (punteggio massimo). I pazienti sono stati anche valutati sulla scala bipolare di impressione clinica globale (CGI-BP). In entrambi gli studi tutti i pazienti randomizzati a Saphris sono stati inizialmente somministrati 10 mg due volte al giorno e la dose potrebbe essere regolata nell'intervallo di dose da 5 a 10 mg due volte al giorno dal giorno 2 in poi in base all'efficacia e alla tollerabilità. Il novanta per cento dei pazienti è rimasto sulla dose di 10 mg due volte al giorno. Saphris era statisticamente superiore al placebo sul punteggio totale YMRS e sul punteggio di gravità della malattia CGI-BP (mania) in entrambi gli studi (studi 1 e 2 nella Tabella 14).

In un altro studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio cieco (n = 359) che confrontava due dosi fisse di SAPHRIS (5 mg e 10 mg due volte al giorno) entrambe le dosi erano statisticamente superiori al placebo sul punteggio totale YMRS e nella gravità della malattia CGI-BP. (Prova 3 nella Tabella 14).

Un esame dei sottogruppi non ha rivelato alcuna chiara evidenza della reattività differenziale sulla base del sesso o della razza di età.

Il mantenimento dell'efficacia è stato dimostrato in una dose flessibile multicentrica in doppio cieco controllata con placebo (5 mg o 10 mg due volte al giorno in base alla tollerabilità) studio clinico con un progetto di prelievo randomizzato. Tutti i pazienti sono stati inizialmente somministrati 5 o 10 mg due volte al giorno e la possibilità di titolare fino a 5 mg due volte al giorno è stata fornita in base alla tollerabilità. Un totale di 549 pazienti sono entrati in trattamento con emergenze aperte con Saphris per un periodo da 12 a 16 settimane. Di questi un totale di 252 pazienti che hanno soddisfatto i criteri pre-specificati per la stabilità continua sono stati randomizzati e trattati in una fase di ritiro randomizzata in doppio cieco controllata con placebo. Saphris era statisticamente superiore al placebo in tempo per ricadere definita come 1) YMRS o MADRS punteggio ≥ 16; 2) requisito o iniziazione di qualsiasi farmaco non studio per trattare sintomi maniacali o depressivi misti tra cui un antidepressivo antipsicotico o un agente stabilizzante dell'umore; 3) requisito o iniziazione del ricovero psichiatrico; 4) Giudizio degli investigatori per interrompere lo studio a causa di un evento dell'umore. Le curve di Kaplan-Meier del tempo di ricaduta durante la fase di prelievo randomizzata controllata dal placebo in doppio cieco di questo studio per Saphris e Placebo sono mostrate nella Figura 5.

Figura 5: stima di Kaplan-Meier della percentuale di ricaduta per Saphris e Placebo

Pazienti pediatrici

L'efficacia di Saphris nel trattamento della mania acuta è stata istituita in una singola studio in doppio cieco controllato con placebo di 3 settimane di 403 pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di cui 302 pazienti hanno ricevuto Saphris a dosi fisse di 2,5 mg 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Tutti i pazienti sono stati avviati con 2,5 mg due volte al giorno. Per quelli assegnati a 5 mg due volte al giorno la dose è stata aumentata a 5 mg due volte al giorno dopo 3 giorni. Per quelli assegnati a 10 mg due volte al giorno la dose è stata aumentata da 2,5 a 5 mg due volte al giorno dopo 3 giorni e poi a 10 mg due volte al giorno dopo 3 giorni aggiuntivi.

Saphris was statistically superior to placebo in improving YMRS total score E the CGI-BP Severity of Illness overall score as measured by the change from baseline to week 3 (Prova 3 Pediatric in Table 14). An examination of subgroups did not reveal any clear evidence of differential responsiveness on the basis of age sex E race.

Terapia aggiuntiva

L'efficacia di Saphris come terapia aggiuntiva nella mania acuta è stata istituita in uno studio controllato con placebo di 12 settimane con un endpoint di efficacia primario di 3 settimane che coinvolge 326 pazienti adulti con un episodio maniacale o misto di disturbo I bipolare con o senza caratteristiche psicotiche che erano parzialmente sensibili al litio o alla monoterapia valproarata dopo 2 settimane di trattamento. Tutti i pazienti randomizzati a Saphris sono stati inizialmente somministrati 5 mg due volte al giorno e la dose potrebbe essere regolata nell'intervallo di dose da 5 a 10 mg due volte al giorno dal giorno 2 in poi in base all'efficacia e alla tollerabilità. Saphris era statisticamente superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali (misurati dal punteggio totale YMRS) come terapia aggiuntiva alla monoterapia di litio o valproato alla settimana 3 (prova 5 aggiuntiva nella Tabella 14).

Tabella 14: studi acuti bipolari I che stabiliscono l'efficacia negli adulti e nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni

Informazioni sul paziente per Saphris

Saphris®
(asenapina) â

Leggi queste istruzioni per l'uso prima di iniziare a usare Saphris e ogni volta che si ottiene una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Questo volantino non prende il posto di parlare con il medico delle tue condizioni mediche o del trattamento.

IMPORTANTE:

• Per usare solo la lingua (sotto la lingua)
• Non rimuovere la compressa fino a quando non è pronto per l'amministrazione.
• Utilizzare le mani asciutte quando si maneggiano la compressa.

I tuoi tablet Saphris

Indicazioni per prendere le tue compresse Saphris:

Passaggio 1. Premere saldamente e tenere premuto il pulsante pollice, quindi estrarre il pacchetto tablet (vedere la Figura A). Non spingere il tablet attraverso il tablet pack. Non tagliare o strappare il tablet pack.

Figura A.

Passaggio 2. Sbucciare la scheda colorata (vedi Figura B).

Figura b

Passaggio 3. Rimuovere delicatamente il tablet (vedi Figura C). Non dividere il taglio o schiacciare la compressa.

Figura c

Passaggio 4. Posizionare l'intera compressa sotto la lingua e lasciargli sciogliere completamente (vedi Figura D).

Figura d

Non masticare o ingoiare il tablet.

Non mangiare o bere per 10 minuti (Vedi Figura E).

Figura E.

Passaggio 5. Far scorrere il pacchetto tablet in caso fino a quando non fa clic (vedi Figura F).

Figura f

Memorizza le compresse Saphris:

Conservare le compresse di Saphris a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Queste istruzioni per l'uso sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.