Recarbrio

Descrizione per Recarbrio

Recarbrio (imipenem cilastatina e relbactam) per iniezione è un prodotto di combinazione antibatterica costituito da imipenem a un farmaco antibatterico carbapenem cilastatina di cilastatina di inibitore renale deidropeptidasi e relEbactam a diazabicicloctane beta -lattamasi inibitore per un etibitore per viaggiaveno.

Imipenem

Imipenem is a beta lactam antibatterico drug. Imipenem (N-formimidoylthienamycin monohydrate) is a crystalline derivative of thienamycin which is produced by Streptomyces cattleya. The chemical name is (5R6S)-3-[[2-(formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2carboxylic acid monohydrate. It is an off-white nonhygroscopic crystalline compound sparingly soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₄ SH ₂ O e il peso molecolare è 317,37.

Figura 1: struttura chimica di imipenem

Cilastatina

Cilastatina sodium is the sodium salt of a derivatized heptenoic acid. The chemical name is sodium (Z)-7[[(R)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]-2-[(S)-22-dimethylcyclopropanecarboxamido]-2-heptenoate. It is an off-white to white hygroscopic amorphous compound very soluble in water. The empirical formula is C ₁₆ H ₂₅ N ₂ Essi ₅ S e il peso molecolare è 380,44.

Figura 2: struttura chimica di cilastatina sodio

RoundEbactam

RoundEbactam is a beta lactamase inhibitor. It is a crystalline monohydrate. The chemical name is (1R2S5R)7-oxo-2-(piperidin-1-ium-4-ylcarbamoyl)-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfate hydrate. It is a white to off-white powder soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₂₀ N ₄ O ₆ SH ₂ O e il peso molecolare è 366,39.

Figura 3: Struttura chimica di Relebactam

Recarbrio è fornito come polvere sterile da bianco a giallo chiaro per costituzione in una fiala monodosaggio contenente 500 mg di imipenem (equivalente a 530 mg di imipenem monoidrato) 500 mg di cilastatina (equivalente a 531 mg di cilastatina di cilastatina) e 250 mg relactam (equivalente a 263 monobiccolam). Ogni fiala di Recarbrio è tamponata con bicarbonato di sodio da 20 mg per fornire soluzioni nell'intervallo di pH da 6,5 ​​a 7,6. Il contenuto totale di sodio della miscela nella fiala è di 37,5 mg (NULL,6 MEQ). Le soluzioni di Recarbrio vanno dallo incolore al giallo. Le variazioni di colore all'interno di questo intervallo non influiscono sulla potenza del prodotto.

Usi per Recarbrio

Polmonite batterica acquisita ospedaliera e polmonite batterica associata al ventilatore (HABP/VABP)

Recarbrio ™ è indicato per il trattamento dei pazienti di età pari o superiore a 18 anni con polmonite batterica acquisita in ospedale e polmonite batterica associata al ventilatore causate dai seguenti microrganismi suscettibili Gram-Negative: Acinetobacter calcoaceticus-baumannii enterobacter cloacae escherichia coli haemophilus influenzae klebsiella aerogenes klebsiella oxytoca klebsiella pneumoniae pseudomonas aeruginosa e sereratia marcescens.

Infezioni del tratto urinario complicate (CUTI) inclusa la pielonefrite

Recarbrio è indicato in pazienti di età pari o superiore a 18 anni che hanno opzioni di trattamento alternative limitate o assenti per il trattamento di complicate infezioni del tratto urinario (CUTI) tra cui la pieelonefrite causata dai seguenti microrganismi gram-negativi: Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella aerogenes Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.

Clomifene Citrato per uomini Effetti collaterali

L'approvazione di questa indicazione si basa su dati limitati di sicurezza clinica ed efficacia per Recarbrio [vedi Studi clinici ].

Infezioni intra-addominali complicate (CIAI)

Recarbrio è indicato in pazienti di età pari o superiore a 18 anni che hanno opzioni di trattamento alternative limitate o nessuna per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate (CIAI) causate dai seguenti microrganismi gram-negativi: Bacteroides caccae Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus Bacteroides Stercoris Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus citrobacter freundii enterobacter cloacae escherichia colilia coli di fusobatte Pneumoniae Parabacteroides Distatasonis e Pseudomonas aeruginosa.

L'approvazione di questa indicazione si basa su dati limitati di sicurezza clinica ed efficacia per Recarbrio [vedi Studi clinici ].

Utilizzo

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Recarbrio e altri farmaci antibatterici, il Recarbrio dovrebbe essere utilizzato solo per trattare o prevenire infezioni provenienti o fortemente sospettate di essere causate da batteri sensibili. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, dovrebbero essere considerate nella selezione o nella modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati di epidemiologia locale e modelli di suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.

Dosaggio per Recarbrio

Dosaggio consigliato negli adulti

Il dosaggio raccomandato di Recarbrio è di 1,25 grammi (imipenem 500 mg di cilastatina 500 mg e relbactam 250 mg) somministrati mediante infusione endovenosa (IV) oltre 30 minuti ogni 6 ore in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con autorizzazione di creatinina (CLCR) di 90 ml/min o più. Si raccomanda una riduzione della dose per i pazienti con CLCR inferiore a 90 ml/min (Tabella 1) [vedi Dosaggio Adjustments In Pazienti con compromissione renale ]. The severity E location of infection as well as clinical response should guide the duration of therapy. The recommended duration of treatment with Recarbrio is 4 days to 14 days.

Dosaggio Adjustments In Pazienti con compromissione renale

Dosaggio adjustment is recommended in patients with renal impairment. Patients who have a CLcr less than 90 mL/min require dosage reduction of Recarbrio (Table 1). For patients with fluctuating renal function CLcr should be monitored.

Tabella 1: dosaggio di Recarbrio per pazienti adulti con compromissione renale

I pazienti con CLCR inferiore a 15 ml/min non devono ricevere Recarbrio a meno che l'emodialisi entro 48 ore. Vi sono informazioni inadeguate per raccomandare l'uso di Recarbrio per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Imipenem cilastatin E relebactam are cleared from the circulation during hemodialysis. For patients maintained on hemodialysis administer Recarbrio after hemodialysis E at intervals timed from the end of that hemodialysis session.

Preparazione della soluzione Recarbrio per somministrazione endovenosa

Recarbrio viene fornito come polvere secca in una fiala monodose che deve essere costituita e ulteriormente diluita usando una tecnica asettica prima dell'infusione endovenosa. Per preparare il contenuto della soluzione di infusione della fiala deve essere costituito con il diluente appropriato come indicato di seguito. Un elenco di diluenti appropriati è il seguente:

• Iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP
• 5% di iniezione di destrosio USP
• 5% di iniezione di destrosio USP + Iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP
• 5% di iniezione di destrosio USP + 0.45% Sodium Chloride Injection USP
• 5% di iniezione di destrosio USP + 0.225% Sodium Chloride Injection USP

Recarbrio ha una bassa solubilità acquosa. Per garantire la completa dissoluzione di Recarbrio è importante aderire alle seguenti istruzioni:

Passaggio 1) Per i diluenti disponibili in sacche di infusione preimpegnate da 100 ml, procedere al passaggio 2. Per i diluenti non disponibili in sacche di infusione preimpegnate a 100 ml asetticamente prelevare 100 ml del diluente desiderato e trasferirli in una borsa di infusione vuota, quindi procedere al passaggio 2.

Passaggio 2) Prelevare 20 ml (come due aliquote da 10 ml) di diluente dalla sacca di infusione appropriata e costituiscono la fiala con un'aliquota da 10 ml del diluente. La sospensione costituita è per l'infusione endovenosa solo dopo diluizione in una soluzione di infusione appropriata.

Passaggio 3) Dopo la costituzione agita il bene a fiala e il trasferimento della sospensione risultante nei restanti 80 ml della borsa per infusione.

Passaggio 4) Aggiungere la seconda aliquota da 10 ml di diluente di infusione alla fiala e agitare bene per garantire il trasferimento completo del contenuto di fiala; Ripetere il trasferimento della sospensione risultante alla soluzione di infusione prima della somministrazione. Agitare la miscela risultante fino a quando non è chiara.

Le soluzioni costituite di Recarbrio vanno dallo incolore al giallo. Le variazioni di colore all'interno di questo intervallo non influiscono sulla potenza del prodotto.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Scartare se si osserva lo scolorimento o le particelle visibili.

Le istruzioni di cui sopra per la preparazione della soluzione Recarbrio per la somministrazione endovenosa devono essere seguite per tutti i pazienti indipendentemente dalla funzione renale del paziente previsto. Il volume di questa soluzione Recarbrio preparata da somministrare ai pazienti è determinato in base alla funzione renale [vedi Preparazione della soluzione Recarbrio per la somministrazione endovenosa in pazienti con compromissione renale ].

Preparazione della soluzione Recarbrio per la somministrazione endovenosa in pazienti con compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale preparare una dose ridotta di recarbrio (1 grammo 0,75 grammi o 0,5 grammi) [vedi Dosaggio Adjustments In Pazienti con compromissione renale ] preparando una soluzione da 100 ml contenenti 1,25 grammi (come descritto sopra nella Sezione 2.3), ritirando e scartando l'eccesso secondo la Tabella 2.

Tabella 2: preparazione di dosi di recarbrio ridotte per la somministrazione endovenosa in pazienti con compromissione renale

Archiviazione di soluzione costituita

Recarbrio fornito in fiale di vetro monodosaggio su costituzione con il diluente appropriato e a seguito di un'ulteriore diluizione nella busta di infusione mantiene una potenza soddisfacente per almeno 2 ore a temperatura ambiente (fino a 30 ° C) o per almeno 24 ore in refrigerazione a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Non congelare le soluzioni di Recarbrio.

Prodotti farmacologici iniettabili compatibili

Prodotti farmacologici compatibili

La compatibilità fisica di Recarbrio con prodotti farmacologici iniettabili selezionati è stata valutata in due diluenti comunemente disponibili. I farmaci compatibili con il corrispondente diluente compatibile (ovvero iniezione di destrosio al 5% USP o iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP) sono elencati di seguito. Recarbrio non deve essere somministrato con la stessa linea endovenosa (o cannula) con altri prodotti farmaceutici non elencati di seguito poiché non sono disponibili dati di compatibilità. Fare riferimento alle rispettive informazioni di prescrizione dei farmaci minimizzati in co-amministrazione per confermare la compatibilità della co-somministrazione simultanea.

Elenco di farmaci iniettabili compatibili per l'uso con iniezione USP di cloruro di sodio allo 0,9% di destrosio o iniezione USP come diluenti come diluenti

• dexmedetomidina
• dopamina
• epinefrina
• fentanil
• eparina
• midazolam
• noradrenalina
• fenilefrina

Prodotti farmaceutici iniettabili incompatibili

Recarbrio per iniezione per infusione per via endovenosa è fisicamente incompatibile con propofol in destrosio 5% USP o 0,9% di cloruro di sodio USP.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Recarbrio (imipenem cilastatina e relbactam) per iniezione 1,25 grammi viene fornito come polvere sterile da bianco a giallo chiaro per costituzione in una fiala di vetro a dose singola contenente imipenem 500 mg (equivalente a 530 mg imipenem monoidrato) cilastatina 500 mg (equivalente a 531 mg di cilastatin) e relastico e religioso mono-monoidrato). Mg (equivalente a 263 mg di relbactam monoidrato).

Archiviazione e maneggevolezza

Recarbrio (imipenem cilastatina e relbactam) Per iniezione 1,25 grammi viene fornito come polvere sterile da bianco a giallo chiaro per costituzione in una fiala di vetro a dosaggio singolo contenente imipenem 500 mg (equivalente a 530 mg imipenem monoidrato) monoidrato) cilastatina 500 mg (equivalente a 531 mg di cilastatm) (equivalente a 263 mg di relEbactam monoidrato).

Le fiale sono fornite come una fiala di vetro monodose ( Ndc 0006-3856-01) e in cartoni contenenti 25 fiale ( Ndc 0006-3856-02).

Conservare le fiale di recarbrio da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F) escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (tra 59 ° F e 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Tieni le fiale nel cartone.

Manutenato da Merck Sharp

Effetti collaterali for Recarbrio

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte in modo più dettagliato nella sezione Avvertenze e precauzioni.

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Convulsioni e altre reazioni avverse del sistema nervoso centrale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Aumento del potenziale di crisi a causa dell'interazione con l'acido valproico [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Clostridiides difficile -Associated Diarrea (CDAD) [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Panoramica della valutazione della sicurezza di Recarbrio

La sicurezza è stata valutata principalmente in tre prove in doppio cieco controllate da attivi in ​​HABP/VABP CUTI e CIAI (rispettivamente prove 1 2 e 3).

Nello studio HABP/VABP (prova 1) i pazienti sono stati trattati con Recarbrio o Pipercillina e Tazobactam (NULL,5 grammi).

In the cUTI trial (Trial 2) and cIAI trial (Trial 3) patients in the treatment arms were treated with either imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg and relebactam 250 mg or imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg and relebactam 125 mg (not an approved dose) and patients in the control arm were treated with imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg più placebo (salina normale IV). Attraverso gli studi 2 e 3 la durata media della terapia IV in pazienti trattati con imipenem/cilastatina più relbactam 250 mg è stata di circa 7 giorni.

Esperienza di sperimentazione clinica in pazienti con HABP/VABP

La sperimentazione 1 includeva 266 pazienti adulti trattati con Recarbrio e 269 pazienti trattati con piperacillina e tazobactam (NULL,5 grammi) somministrati per via endovenosa per oltre 30 minuti ogni 6 ore. L'età media era di 60 anni il 43% dei pazienti aveva 65 anni e il 31% più vecchio era femmina e il 22% aveva un'infezione polimicrobica. Il punteggio medio di fisiologia acuta e valutazione della salute cronica (APACHE) II era del 15 e il 48% dei pazienti aveva un punteggio Apache II maggiore o uguale a 15 al basale. Complessivamente 260 (49%) pazienti sono stati ventilati ad iscrizione tra cui 194 (36%) pazienti con VABP e 66 (12%) pazienti con HABP ventilato.

Esperienza di sperimentazione clinica in pazienti con cuti tra cui la pielonefrite

La sperimentazione 2 includeva 198 pazienti adulti trattati con imipenem/cilastatina e relbactam (99 pazienti ciascuno con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 125 mg o relbactam 250 mg) e 100 pazienti trattati con imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg amministrati evorous endico -ovavenus. Dopo un minimo di 4 giorni di terapia IV, i pazienti potrebbero essere passati alla ciprofloxacina orale (500 mg al giorno ogni 12 ore) per completare il percorso di trattamento da 4 a 14 giorni in totale (IV più orale) a discrezione dell'investigatore. L'età media era di 56 anni il 40% dei pazienti aveva 65 anni e il 16% più vecchio aveva 75 anni e il 50% più vecchio era di sesso femminile e circa il 18% aveva una compromissione renale da moderata a grave.

Esperienza di studio clinico nei pazienti con CIAI

La sperimentazione 3 includeva 233 pazienti adulti trattati con imipenem/cilastatina più relbactam (116 soggetti con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg e relbactam 125 mg e 117 soggetti con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg) e 114 pazienti trattati con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg) e 114 pazienti trattati con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg) e 114 pazienti trattati con imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg) e 114 pazienti trattati con imipenem 500 mg/cilastatina MG ha somministrato per via endovenosa oltre 30 minuti ogni 6 ore per 4-14 giorni a discrezione dell'investigatore. L'età media era di 49 anni il 23% dei pazienti aveva 65 anni e il 9,8% più vecchio aveva 75 anni e più di età e il 42% erano donne.

Reazioni avverse gravi e reazioni avverse che portano alla sospensione

Nella sperimentazione 1 gravi reazioni avverse si sono verificate nel 27% (71/266) di pazienti che hanno ricevuto Recarbrio e 32% (86/269) di pazienti che hanno ricevuto piperacillina e Tazobactam. Le reazioni avverse che portano alla morte sono state riportate nel 15% (40/266) dei pazienti che hanno ricevuto Recarbrio e 21% (57/269) dei pazienti che hanno ricevuto piracillina e tazobactam.

Le reazioni avverse che hanno portato alla discontinua si sono verificate nel 5,6% (15/266) dei pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg/relbactam 250 mg e 8,2% (22/269) di pazienti che hanno ricevuto piperacillina e tazobactam.

Negli studi 2 e 3 gravi reazioni avverse si sono verificate nel 3,2% (7/216) dei pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg e 5,1% (11/214) di pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg. Non sono stati segnalati decessi in pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg o imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg da solo. I decessi sono stati riportati nell'1,4% (3/215) dei pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 125 mg (non una dose approvata).

Le reazioni avverse che hanno portato alla discontinua si sono verificate nell'1,9% (4/216) dei pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg e 2,3% (5/214) di pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg.

Reazioni avverse comuni

Nella sperimentazione 1 si sono verificate reazioni avverse durante il periodo di follow-up specificato dal protocollo che era la terapia IV più 14 giorni dopo il completamento della terapia nell'85% (226/266) dei pazienti che hanno ricevuto Recarbrio e 87% (233/269) di pazienti che hanno ricevuto piperacillina e Tazobactam. La tabella 3 elenca le reazioni avverse più comuni che si verificano in ≥4% dei pazienti che ricevono imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg/relbactam 250 mg o piperacillina e tazobactam nello studio 1.

Tabella 3: reazioni avverse che si verificano in maggiore o uguale al 4% dei pazienti HABP/VABP che hanno ricevuto Recarbrio nello studio 1

Reazioni avverse meno comuni riportate nella prova 1

La seguente reazione avversa selezionata è stata riportata in soggetti trattati con recarbrio ad un tasso inferiore al 4%:

Disturbi del sistema e sangue e linfatici: trombocitopenia

Negli studi 2 e 3 reazioni avverse si sono verificate durante il periodo di follow-up specificato dal protocollo che era la terapia IV più 14 giorni dopo il completamento della terapia nel 39% (85/216) dei pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg e 36% (77/214) di pazienti che hanno ricevuto imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg 500 mg. La tabella 4 elenca le reazioni avverse più comuni che si verificano in ≥1% dei pazienti che ricevono imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg o imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg negli studi 2 e 3.

Tabella 4: reazioni avverse che si verificano in maggiore o uguale all'1% dei pazienti CUTI e CIAI che hanno ricevuto imipenem/cilastatina più relbactam 250 mg o imipenem/cilastatina negli studi 2 e 3

Altre reazioni avverse associate a imipenem/cilastatina

Di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate con imipenem/cilastatina Un componente di Recarbrio negli studi clinici o durante l'esperienza post-marketing. Queste reazioni avverse non sono elencate sopra per i pazienti trattati con Recarbrio nella sperimentazione 1 o imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg più relbactam 250 mg negli studi 2 e 3.

Disturbi del sistema di sangue e linfatici: L'agranulocitosi ha aumentato l'anemia emolitica di eosinofili
Disturbi del sistema nervoso: confisca
Disturbi epatobiliari: Ittero di fallimento epatico
Indagini di laboratorio: Il lattato nel sangue deidrogenasi ha aumentato le COOMBS test di eosinofili positive è aumentato.

Interazioni farmacologiche for Recarbrio

Ganciclovir

Le convulsioni generalizzate sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto ganciclovir in concomitanza con imipenem/cilastatina Una componente di Recarbrio. Ganciclovir non deve essere usato in concomitanza con Recarbrio a meno che i potenziali benefici non superino i rischi.

Acido valproico

Sulla base dei casi clinici nella letteratura che l'uso concomitante di carbapenem tra cui i componenti di imipenem/cilastatina di Recarbrio con acido valproico o divalproex sodico può ridurre le concentrazioni di acido valproico che possono aumentare il rischio di convulsioni intuite [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Sebbene il meccanismo di questa interazione sia dati sconosciuti da in vitro E gli studi sugli animali suggeriscono che i carbapenemi possono inibire l'idrolisi del metabolita del glucuronide dell'acido valproico (VPA-G) indietro all'acido valproico diminuendo così le concentrazioni sieriche di acido valproico. Evitare l'uso concomitante di Recarbrio con acido valproico o sodio di divalproex. Prendi in considerazione antibatteriche alternative diverse dai carbapenemi per trattare le infezioni in pazienti le cui convulsioni sono ben controllate su acido valproico o sodio di divalproex.

Avvertimenti per Recarbrio

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Recarbrio

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali sono state riportate in pazienti che ricevono terapia con beta lattamici. Prima di iniziare la terapia con Recarbrio un'attenta indagine dovrebbe essere fatta riguardo alle precedenti reazioni di ipersensibilità ai carbapenems penicillins cefalosporine Altri beta lattami e altri allergeni. Se si verifica una reazione di ipersensibilità a Recarbrio interrompere immediatamente la terapia.

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to any component of Recarbrio [see Controindicazioni ].

Convulsioni e altre reazioni avverse del sistema nervoso centrale (SNC)

Durante il trattamento sono state riportate reazioni avverse del SNC come convulsioni e attività miocloniche con imipenem/cilastatina A componente di Recarbrio, specialmente quando sono stati superati i dosaggi raccomandati di imipenem. Questi sono stati riportati più comunemente nei pazienti con disturbi del SNC (ad es. Lesioni cerebrali o storia di convulsioni) e/o funzione renale compromessa.

La terapia anticonvulsivante dovrebbe essere continuata nei pazienti con disturbi convulsivi noti. Se si verificano reazioni avverse del SNC, comprese le convulsioni, i pazienti dovrebbero sottoporsi a una valutazione neurologica per determinare se Recarbrio debba essere sospeso.

Aumento del potenziale di crisi a causa dell'interazione con l'acido valproico

L'uso concomitante di Recarbrio con acido valproico o sodio di divalproex può aumentare il rischio di convulsioni rivoluzionarie. Evita l'uso concomitante di Recarbrio con acido valproico o divalproex sodio o considerare farmaci antibatterici alternativi diversi dai carbapenemi [vedi Interazioni farmacologiche ].

Diarrea associata a Clostridiides difficile (CDAD)

Clostridiides difficile -Da diarrea associata (CDAD) è stata segnalata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici tra cui Recarbrio e può variare in gravità dalla diarrea lieve alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon che porta alla crescita eccessiva di C. difficile .

C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ipertoxina che produce ceppi di C. difficile causano un aumento della morbilità e della mortalità poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. Il CDAD deve essere considerato in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell'uso di farmaci antibatterici. È stata necessaria un'attenta storia medica da quando è stato segnalato che il CDAD si verifica in due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.

Se il CDAD è sospettato o confermato l'uso di droghe antibatteriche in corso non diretto contro C. difficile Potrebbe essere necessario interrompere. Appropriato trattamento antidrogto per la gestione del fluido ed elettroliti. C. difficile e la valutazione chirurgica dovrebbe essere istituita come clinicamente indicata.

Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci

È improbabile che la prescrizione di Recarbrio in assenza di un'infezione batterica o un'indicazione profilattica comprovata o fortemente sospetta fornisca benefici al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con imipenem/cilastatina o relbactam.

Mutagenesi

Gli studi di genotossicità sono stati condotti in una varietà di test batterici e mammiferi in vivo E in vitro . Nessuno di questi test ha mostrato alcuna prova di danno genetico.

I test condotti con imipenem cilastatina o imipenem/cilastatina includevano: test di mutagenesi delle cellule dei mammiferi V79 (imipenem cilastatina) test di ames (imipenem cilastatina) saggio di sintesi del DNA non programmato (imipenem/cilastatina) e in vivo test citogenetico del topo (imipenem/cilastatina).

I test condotti con relbactam inclusi: test Ames in vitro Aberrazione cromosomica nelle cellule di ovaia (CHO) di criceti cinesi e in vivo Test del micronucleo di ratto.

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Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita della vitalità della fertilità della fertilità o sviluppo postnatale nei ratti maschi e femmine somministrati imipenem/cilastatina a dosi endovenose fino a 80 mg/kg/kg/giorno e a una dose sottocutanea di 320 mg/kg/giorno. Nei ratti una dose di 320 mg/kg era circa il doppio del MRHD in base alla superficie corporea. Le lievi diminuzioni del peso corporeo fetale vivo erano limitate al livello di dosaggio più alto.

In Fertility Studies la relbactam è stata somministrata in dosi per via endovenosa di 50 150 e 450 mg/kg/giorno ai ratti maschi che iniziano 15 giorni prima dell'accoppiamento attraverso l'accoppiamento e per ulteriori 3 settimane e per le donne a partire da un accoppiamento o fino al Giorno della Gestilità (GD). Sviluppo embrionale precoce nelle femmine a dosi fino a 450 mg/kg/giorno corrispondenti alle esposizioni plasmatiche AUC di circa 8 volte nei maschi e 7 volte nelle femmine l'esposizione al plasma AUC nell'uomo al MRHD.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

La perdita embrionale è stata osservata nelle scimmie trattate con imipenem/cilastatina e sono state osservate anomalie fetali nei topi trattati con relbactam; Pertanto consigliano alle donne in gravidanza dei potenziali rischi per la gravidanza e il feto. Non ci sono dati umani insufficienti per stabilire se esiste un rischio associato ai farmaci per i principali difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali con la cilastatina o la relasbactam Recarbrio imipenem nelle donne in gravidanza.

Studi sulla tossicità dello sviluppo con imipenem e cilastatina (da solo o in combinazione) hanno somministrato parenteosamente durante l'organogenesi ai conigli dei topi ratti e scimmie a dosi da 1 a 5 volte il massimo dose umana raccomandata (MRHD di IMIPENEM 500 mg/cilastatina 500 mg ogni 6 ore per la dosé ridotta di imipenem 2000 mg) Il confronto dell'area non ha mostrato malformazioni fetali indotte da farmaci. Gli studi di sviluppo embriofetale con imipenem/cilastatina somministrati alle scimmie di Cynomolgus a dosi simili al MRHD (basato sul confronto della superficie corporea) hanno mostrato un aumento della perdita embrionale. In uno studio embriofetale, la somministrazione parentale di relbactam ai topi in gravidanza durante il periodo di organogenesi è stata associata a un aumento non reattivo non dose nell'incidenza della lettiera del palatoschisi a una relbactam plasma Circa 6 volte l'esposizione umana al MRHD. Studi riproduttivi con relbactam hanno somministrato parenteosamente a ratti in gravidanza e conigli durante il periodo di organogenesi all'esposizione al plasma fino a 7 e 24 volte rispettivamente l'esposizione al plasma nell'uomo al MRHD non ha mostrato effetti avversi sulla gravidanza o sullo sviluppo dell'embrione. La relbactam somministrata ai ratti durante la gestazione attraverso l'allattamento non era associata a ritardi nello sviluppo della tossicità fetale o alla riproduzione compromessa nella prole di prima generazione alle esposizioni al plasma equivalenti a 8 volte l'esposizione umana al MRHD (vedi Dati ).

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Il rischio di base stimato di importanti difetti alla nascita è dal 2 al 4% e l'aborto è il 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute all'interno della popolazione generale degli Stati Uniti.

Dati

Dati sugli animali

Imipenem E Cilastatina

Gli studi di tossicità riproduttiva con imipenem e cilastatina (da solo o in combinazione) hanno somministrato parenteosamente a topi ratti e conigli non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sullo sviluppo di embriofetali (topi e conigli) o pre/postnatale (ratti). Negli studi di sviluppo embriofetale, l'Imipenem è stato somministrato per via endovenosa ai ratti (Gestation Days (GD) da 7 a 17) e ai conigli (GD da 6 a 18) a dosi fino a 900 e 60 mg/kg/giorno rispettivamente circa 4 e 0,6 volte l'MRHD (basato sul confronto della superficie del corpo). La cilastatina è stata somministrata per via sottocutanea ai ratti (Gd 6 a 17) e per via endovenosa ai conigli (GD da 6 a 18) a dosi fino a 1000 e 300 mg/kg/giorno rispettivamente circa 5 e 3 volte il MRHD (basato sul confronto della superficie del corpo). Imipenem/cilastatina è stato somministrato per via endovenosa a topi a dosi fino a 320 mg/kg/giorno (Gd da 6 a 15) che è approssimativamente equivalente al MRHD in base al confronto della superficie corporea e ai ratti a 17 a 17 gd di GD/GD/GD/GD/GD a giorno. In uno studio di sviluppo pre-postnatale separato i ratti sono stati somministrati imipenem/cilastatina sottocutanea a dosi fino a 320 mg/kg/giorno (Gd 15 al giorno 21 dopo il parto). La dose sottocutanea di 320 mg/kg/die nei ratti è circa il doppio del MRHD in base al confronto della superficie corporea.

Imipenem/cilastatin administered intravenously to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis (GD 21 to 50) at 100 mg/kg/day a dose approximately equivalent to the MRHD (based on body surface area comparison) at an infusion rate mimicking human clinical use was not associated with fetal malformations but there was an increase in embryonic loss relative to controls. Imipenem/cilastatin administered to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis at 40 mg/kg/day by bolus intravenous injection caused significant maternal toxicity including death E embryofetal loss.

pillola marrone

RoundEbactam

In uno studio di sviluppo embriofetale in topi in gravidanza relbactam somministrato sottocutaneamente in dosi di 80 200 e 450 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi (GD da 6 a 17) non era associato a tossicità materna a dosi fino a 450 mg/kg/giorno. Tuttavia, sebbene le singole malformazioni scheletriche siano apparse solo come singoli eventi nel gruppo ad alto dose, l'incidenza della lettiera percentuale di malformazioni scheletriche totali (cranio e vertebrale) è stata aumentata nel gruppo ad alte dosi (incidenza del 21% dei letti) rispetto al valore di controllo concomitante (incidenza del 5,3% dei rifiuti). L'esposizione al plasma di relbactam per l'elevata dose associata ad un aumento delle malformazioni scheletriche era circa 6 volte maggiore dell'esposizione al plasma umano al MRHD in base al confronto AUC. Anche i topi che ricevono la dose più bassa somministrata di relbactam 80 mg/kg/giorno hanno mostrato un'incidenza di lettiera per percento più elevata (incidenza del 15% dei rifiuti) di palatoschisi (una rara malformazione nei topi) rispetto al valore di controllo simultaneo (incidenza della lettiera dello 0%) e dei valori di controllo storico (fino all'11% di incidenza della lettiera). Questa scoperta non è aumentata in modo dose-dipendente con percentuali di incidenze per le lettine dello 0% e del 5,3% rispettivamente nei gruppi di medie e alte dosi. L'esposizione al plasma AUC per la bassa dose di relbactam associata ad un aumento del palatoschisi era approssimativamente equivalente all'AUC plasmatica umana al MRHD. Negli studi di sviluppo embriofetale in ratti e conigli la relbactam per via endovenosa è stata somministrata ai ratti a dosi di 50 150 e 450 mg/kg/die e conigli in dosi di 35 275 e 450 mg/kg/giorno. In questi studi la relbactam somministrata durante il periodo di organogenesi ai ratti in gravidanza (Gd 6 a 20) e i conigli (Gd 7 a 20) non erano associati a tossicità materna o embriofetale a dosi fino a 450 mg/kg/giorno di giorno corrispondente a circa 7 e 24 volte rispettivamente il plasma umano AUC.

In a pre-postnatal development study relebactam administered intravenously in doses of 65 200 and 450 mg/kg/day to rats from GD 6 to lactation day (LD) 20 produced no maternal toxicity and did not impair the physical and behavioral development or reproduction in first generation offspring at doses up to 450 mg/kg/day corresponding to a plasma AUC exposure of approximately 8 volte l'esposizione al plasma AUC nell'uomo al MRHD.

Studi su ratti in gravidanza e conigli hanno mostrato che la relbactam viene trasferita al feto attraverso la placenta con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 5% al ​​6% delle concentrazioni materne osservate su GD 20.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati insufficienti sulla presenza di imipenem/cilastatina e relbactam nel latte umano e nessun dato sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Relbactam è presente nel latte di ratti in allattamento (vedi Dati ).

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Recarbrio e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Recarbrio o dalla condizione materna sottostante.

Dati

RoundEbactam administered intravenously to lactating rats at a dose of 450 mg/kg/day (GD 6 to LD 14) was excreted into the milk with concentrations of approximately 5% that of maternal plasma concentrations.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Recarbrio nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Dei 266 pazienti trattati con Recarbrio nella sperimentazione 1 113 (NULL,5%) avevano 65 anni o più di età compresa 55 (NULL,7%) pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Dei 216 pazienti trattati con imipenem/cilastatina più relbactam 250 mg nelle prove 2 e 3 67 (NULL,0%) avevano 65 anni o più di età, compresi 25 (NULL,6%) pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Recarbrio is known to be substantially excreted by the kidney E the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection E it may be useful to monitor renal function. No dosage adjustment is required based on age. Dosaggio adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Ridurre il dosaggio di recarbrio in pazienti con CLCR inferiore a 90 ml/min [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Recarbrio

In caso di overdose interrompere sintomaticamente Recarbrio e istituire un trattamento di supporto generale. Imipenem La cilastatina e la relbactam possono essere rimossi dall'emodialisi [vedi Farmacologia clinica ]. No clinical information is available on the use of hemodialysis to treat overdosage.

Controindicazioni per Recarbrio

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of known severe hypersensitivity (severe systemic allergic reaction such as anaphylaxis) to any component of Recarbrio.

Farmacologia clinica for Recarbrio

Meccanismo d'azione

Recarbrio is an antibatterico drug [see Microbiologia ].

Farmacodinamica

Per imipenem il tempo % dell'intervallo di dosaggio che le concentrazioni plasmatiche illimitate di imipenem superano la concentrazione inibitoria minima imipenem/relbactam (MIC) ( % ft> MIC) contro l'organismo infettante si correla meglio con l'attività antibatterica negli animali e negli animali e in vitro Modelli di infezione. Per relbactam il rapporto tra il plasma relebactam AUC non illimitato di 24 ore con iMipenem/relbactam MIC (Fauc0-24HR/MIC) prevede meglio l'attività di relbactam negli animali e in vitro Modelli di infezione.

Elettrofisiologia cardiaca

Ad una dose 4,6 volte la relbactam dose raccomandata non prolunga l'intervallo QTC in misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici a stato stazionario di imipenem e relbactam in pazienti con infezione batterica attiva con CLCR 90 ml/min o superiore dopo la somministrazione del dosaggio raccomandato sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5: Popolazione Parametri farmacocinetici plasmatici a stato stazionario basato su modello farmacocinetico (± DS) Parametri farmacocinetici di imipenem e relbactam dopo più infusioni endovenose di 30 minuti ^a di imipenem 500 mg/cilastatina 500 mg e relbactam 250 mg ogni 6 ore in pazienti con CLCR 90 ml/min o superiore

Distribuzione

Il legame di imipenem e cilastatina alle proteine ​​plasmatiche umane è rispettivamente di circa il 20% e il 40%. Il legame di relbactam con le proteine ​​plasmatiche umane è di circa il 22% ed è indipendente dalla concentrazione a un intervallo compreso tra 5 e 50 μM.

La penetrazione di imipenem e relbactam nel fluido di rivestimento epiteliale polmonare è simile con concentrazioni circa il 55% e il 54% delle concentrazioni plasmatiche non legate rispettivamente di imipenem e relbactam.

Il volume stazionario di distribuzione di cilastatina e relbactam è 24,3 L 13,8 L e 19,0 L rispettivamente in soggetti a seguito di dosi multiple infuse per 30 minuti ogni 6 ore.

Eliminazione

Imipenem E relebactam are eliminated from the body by the kidneys with a mean (±SD) half-life of 1 (±0.5) hour E 1.2 (±0.7) hours respectively.

Metabolismo

Imipenem when administered alone is metabolized in the kidneys by dehydropeptidase resulting in low levels of imipenem recovered in human urine. Cilastatina an inhibitor of this enzyme effectively prevents renal metabolism so that when imipenem E cilastatin are given concomitantly adequate concentrations of imipenem are achieved in the urine to enable antibatterico activity.

RoundEbactam is minimally metabolized. Unchanged relebactam was the only drug-related component detected in human plasma.

Escrezione

Imipenem cilastatin E relebactam are mainly excreted by the kidneys.

Dopo la somministrazione a dosi multiple di imipenem 500 mg di cilastatina 500 mg e relbactam 250 mg a soggetti maschi sani circa il 63% della dose di imipenem somministrata e il 77% della dose di cilastatina somministrata viene recuperato L'escrezione renale di imipenem e cilastatina comporta sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare attiva. Maggiore al 90% della dose di relbactam somministrata è stato escreto invariato nelle urine umane. La clearance renale non legata di relbactam è maggiore del tasso di filtrazione glomerulare che suggerisce che oltre alla secrezione tubulare attiva della filtrazione glomerulare è coinvolta nella rappresentazione dell'eliminazione renale per ~ 30% del gioco totale.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica dell'Imipenem cilastatina o relbactam in base al genere o alla razza/etnia.

Pazienti con compromissione renale

In a single-dose trial evaluating the effect of renal impairment on the PK of relebactam 125 mg co-infused with imipenem/cilastatin 250 mg (half the recommended dose in patients with normal renal function) mean AUC was higher in subjects with CLcr 60-89 30-59 and 15-29 mL/min respectively compared to healthy subjects with CLcr 90 mL/min or greater (Table 6). Nei soggetti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sull'emodialisi imipenem cilastatina e relbactam vengono rimossi dall'emodialisi con coefficienti di estrazione dal 66% all'87% per iMipenem dal 46% al 56% per la cilastatina e dal 67% all'87% per la relbactam.

Tabella 6: aumento medio di AUC nei soggetti con compromissione renale rispetto ai soggetti con CLCR 90 ml/min o superiore

Per mantenere esposizioni sistemiche simili ai pazienti con normale regolazione della dose di funzione renale è raccomandato per i pazienti con compromissione renale [vedi Dosaggio e amministrazione ]. ESRD patients on hemodialysis should receive Recarbrio after hemodialysis session [see Dosaggio e amministrazione ].

Pazienti con compromissione epatica

Imipenem cilastatin E relebactam are primarily cleared renally; therefore hepatic impairment is not likely to have any effect on Recarbrio exposures.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Non è stata osservata alcuna interazione farmaco-farmaco tra iMipenem cilastatina e relbactam in uno studio clinico su soggetti sani.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di imipenem o relbactam quando Recarbrio è stato usato in concomitanza con l'inibitore probenecide (trasportatore di anioni organici 3 (OAT3)).

Studi in vitro

Enzimi del CYP

RoundEbactam does not inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A4 or induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4 in human hepatocytes.

Sistemi di trasportatore

RoundEbactam does not inhibit OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT2 P-gp BCRP MATE1 MATE2K or BSEP.

RoundEbactam is not a substrate of OAT1 OCT2 P-gp BCRP MRP2 or MRP4 transporters but is a substrate of OAT3 OAT4 MATE1 E MATE2K transporters.

I seguenti farmaci antibatterici e antifungini (piprofloxacina fluconazolo ciprofloxacina di piprofloxacina di piprofloxacina di piprofloxacina di piprofloxacina a ampicillina levofloxacina metronidazolo vancomicina daptomicina e cefazolina) non ha inibito significativamente il relbactamme.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Recarbrio is a combination of imipenem/cilastatin E relebactam. Imipenem is a penem antibatterico drug cilastatin sodium is a renal dehydropeptidase inhibitor E relebactam is a beta-lactamase inhibitor. Cilastatina limits the renal metabolism of imipenem E does not have antibatterico activity. The bactericidal activity of imipenem results from binding to PBP 2 E PBP 1B in Enterobacteriaceae E Pseudomonas aeruginosa E the subsequent inhibition of penicillin binding proteins (PBPs). Inhibition of PBPs leads to the disruption of bacterial cell wall synthesis. Imipenem is stable in the presence of some beta-lactamases. RoundEbactam has no intrinsic antibatterico activity. RoundEbactam protects imipenem from degradation by certain serine beta-lactamases such as Sulfhydryl Variable (SHV) Temoneira (TEM) Cefotaximase- Munich (CTX-M) Enterobacter cloacae P99 (P99) Pseudomonas-derived cephalosporinase (PDC AmpCtype) E Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC).

Resistenza

Gli isolati clinici possono produrre più beta-lattamasi esprimono livelli diversi di beta-lattamasi hanno variazioni di sequenza di aminoacidi o avere altri meccanismi di resistenza che non sono ancora stati identificati. Le informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità e l'epidemiologia locale dovrebbero essere considerate nella selezione o nella modifica della terapia antibatterica.

I meccanismi di resistenza al lattame beta negli organismi Gram-negativi includono la produzione di betalattamasi l'up-regolazione delle pompe di efflusso e la perdita di porine della membrana esterna. Imipenem/relbactam mantiene l'attività in presenza delle pompe di efflusso testate. Imipenem/relebactam ha mostrato attività contro alcuni isolati di P. aeruginosa E Enterobacteriaceae that produce relebactam-susceptible beta-lactamases concomitant with loss of entry porins. Imipenem/relebactam is not active contro most isolates containing metallo-beta-lactamases (MBLs) some oxacillinases with carbapenemase activity as well as certain alleles of GES.

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Imipenem/relebactam demonstrated in vitro attività contro alcuni enterobacteriaceae isolati genotipicamente caratterizzati per alcune beta-lattamasi e beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) dei seguenti gruppi: KPC TEM SHV CTX CMY Dha E ACT/MIR. Many of the Enterobacteriaceae isolates that were not susceptible to imipenem-relebactam were genotypically characterized E the genes encoding MBLs or certain oxacillinases were present.

Imipenem/relebactam demonstrated in vitro Attività contro gli isolati di P. aeruginosa genotipicamente caratterizzati contenenti alcuni fattori di resistenza noti: alcuni alleli PDC cromosomici con ESBL e alcuni con perdita di porin di membrana esterna (OPRD) con o senza co-espressione di pompe di efflusso up-regolate (Mexab MexCD MexJK e Mexxy). Genotipicamente caratterizzato P. aeruginosa Gli isolati che non erano suscettibili a imipenem/relbactam codificavano alcuni KPC MBL per GES veb e alleli PDC.

Gli stafilococchi resistenti alla meticillina dovrebbero essere considerati resistenti all'Imipenem. Imipenem è inattivo in vitro contro Enterococcus feecium Stenotrophomonas maltophilia e alcuni isolati di Burkholderia cepacia.

Non è stata identificata alcuna resistenza incrociata con altre classi di antimicrobici. Alcuni isolati resistenti ai carbapenemi (incluso Imipenem) e alle cefalosporine possono essere suscettibili a Recarbrio.

Interazione con altri antimicrobici

In vitro Studi non hanno dimostrato antagonismo tra imipenem/relbactam e amikacina azitromicina aztreonam colistina gentamicina levofloxacina linezolid tigeciclina tociclina topibramicina o vancomicina.

Attività contro i batteri imipenem-onoribili nei modelli di infezione animale

RoundEbactam restored activity of imipenem/cilastatin in animal models of infection (e.g. mouse disseminated infection mouse thigh infection E mouse pulmonary infection) caused by imipenem-nonsusceptible KPC-producing Enterobacteriaceae E imipenem-nonsusceptible P. aeruginosa (imipenem-nonsusceptible due to production of chromosomal PDC E loss of OprD porin).

Attività antimicrobica

Recarbrio has been shown to be active contro most isolates of the following bacteria both in vitro E in clinical infections [see Indicazioni ].

Polmonite batterica acquisita ospedaliera e polmonite batterica associata al ventilatore (HABP/VABP)

Batteri aerobici

Batteri gram-negativi

• Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complesso
• Enterobacter cloacae
• Hanno mostrato freddo
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Complicate infezioni del tratto urinario (CUTI)

Batteri aerobici

Batteri gram-negativi

• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Hanno mostrato freddo
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Infezioni intra-addominali complicate (CIAI)

Batteri aerobici

Batteri gram-negativi

• Citrobacter freundii
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Hanno mostrato freddo
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Batteri anaerobici

Batteri gram-negativi

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Bacteroides ovatus
• Letame batteteroides
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Bacteroides uniformis
• Bacteroides Common
• Fusobacterium nucleatum
• Parabacteroidi distasonis

Quanto segue in vitro Sono disponibili dati ma il loro significato clinico è sconosciuto. Almeno il 90% dei seguenti batteri presenta un in vitro MIC inferiore o uguale al punto di interruzione sensibile per Recarbrio contro isolati di genere o gruppo di organismi simili. Tuttavia, l'efficacia di Recarbrio nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi batteri non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.

Batteri aerobici

Batteri gram-positivi

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina
• Streptococcus gocciolante
• Streptococcus costellatus
• Streptococcus pneumoniae

Batteri gram-negativi

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter Asburiae

Batteri anaerobici

Batteri gram-positivi

• Eggerthella lenta
• Parvimon Micra
• Peptoniphilus Harei
• Peptostreptococcus anaerobius

Batteri gram-negativi

• FUSOBACTERIM NECROPHORUM
• Fusobacterium variaum
• Parabacteroides Goldsteinii
• Parabacteroides Merdae
• Prevotella Bivia
• Meteo forestagent

Metodi di test di suscettibilità

Per informazioni specifiche sui metodi di test di suscettibilità criteri interpretativi e metodi di test associati e standard di controllo di qualità riconosciuti dalla FDA per Recarbrio, consultare: https://www.fda.gov/stic.

Tossicologia animale e/o farmacologia

RoundEbactam given as a single entity caused renal tubular degeneration in monkeys at AUC exposure 7-fold the human AUC exposure at the MRHD. Renal tubular degeneration was shown to be reversible after dose discontinuation. There was no evidence of nephrotoxicity at AUC exposures less than or equal to 3-fold the human AUC exposure at the MRHD.

Studi clinici

Polmonite batterica acquisita in ospedale e polmonite batterica associata al ventilatore

Un totale di 535 adulti ricoverati in ospedale con HABP/VABP sono stati randomizzati e hanno ricevuto farmaci di prova in uno studio multinazionale in doppio cieco (prova 1 NCT02493764) che confronta Recarbrio 1,25 grammi (imipenem 500 Mg/Cilastatin 500 Mg/Relebactam 250 mg) in modo intravenous ogni 6 ore per Piracillin e Tabolactam (400 GAMILLIN) per 7-14 giorni di terapia.

La popolazione modificata di intenzione di trattamento (MITT) che includeva tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento di studio e non avevano solo cocci Gram-positivi sulla macchia di gram del basale del tratto respiratorio inferiore (LRT) includeva 531 pazienti; L'età media era del 60 e del 43% aveva 65 anni o più. La maggior parte dei pazienti erano uomini (69%) bianchi (78%) e dall'Europa (61%). Il punteggio medio di Apache II era del 15 e il 47% della popolazione aveva un punteggio Apache II di ≥15. Alla randomizzazione il 66% dei pazienti è stato ammesso in terapia intensiva il 77% era in ospedale per ≥5 giorni e il 48% aveva una clearance della creatinina di <90 mL/min. Concurrent bacteremia was present at baseline in 5.8% of patients.

La tabella 7 presenta l'incidenza della mortalità per tutte le cause durante il giorno 28 e la risposta clinica alla visita di follow-up precoce (EFU) (da 7 a 14 giorni dopo la fine della terapia) nella popolazione di MITT. I risultati complessivi sono presentati insieme ai risultati del sottogruppo mediante diagnosi di polmonite.

Tabella 7: Giorno 28 Tassi di mortalità per tutte le cause e di risposta clinica all'EFU dalla prova 1 della polmonite batterica acquisita in ospedale e polmonite batterica associata al ventilatore (HABP/VABP) (popolazione di MITT)

Nella popolazione MITT in pazienti con un punteggio Apache II <15 Day 28 all-cause mortality rates were 17/139 (12.2%) for Recarbrio-treated patients E 12/140 (8.6%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 90/139 (64.7%) E 98/140 (70%) respectively. In patients with an APACHE II score ≥15 Day 28 all-cause mortality rates were 25/125 (20%) for Recarbrio-treated patients E 45/127 (35.4%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 71/125 (56.8%) E 51/127 (40.2%) respectively.

Per patogeno la risposta clinica favorevole all'EFU e la mortalità per tutte le cause del giorno 28 sono state valutate in un'intenzione modificata microbiologica di trattare la popolazione (MMITT) che consisteva in tutti i soggetti randomizzati di MITT che avevano almeno un patogeno LRT basale che era suscettibile di entrambi i trattamenti di studio (Tabella 8).

Tabella 8: giorno 28 mortalità per tutte le cause e risposta clinica favorevole all'EFU dal patogeno LRT al basale dal processo 1 della polmonite batterica acquisita in ospedale e polmonite batterica associata al ventilatore (HABP/VABP) (popolazione Mmitt)

Complicate infezioni del tratto urinario tra cui pilonefrite e infezioni intraaddominali complicate

La determinazione dell'efficacia e della sicurezza di Recarbrio è stata in parte supportata dai precedenti risultati dell'efficacia e della sicurezza di imipenem/cilastatina per il trattamento di CUTI e CIAI. Il contributo di relbactam a Recarbrio è stato istituito principalmente in vitro E in animal models of infection [see Microbiologia ]. Imipenem/cilastatin plus relebactam was studied in cUTI including Pyelonefrite (Trial 2 NCT01505634) E cIAI (Trial 3 NCT01506271) in rEomized blinded active-controlled multicenter trials. These trials provided only limited efficacy E safety information.

Informazioni sul paziente per Recarbrio

Reazioni allergiche gravi

Consiglia ai pazienti le loro famiglie o gli operatori sanitari che potrebbero verificarsi reazioni allergiche, comprese le gravi reazioni allergiche che richiedono un trattamento immediato. Chiedi loro di eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità a recarbrio (imipenem cilastatina e relbactam) carbapenems penicillins cefalosporine altre beta lattamiche o altri allergeni [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Convulsioni e reazioni del sistema nervoso centrale

Consiglia ai pazienti le loro famiglie o caregiver per informare un operatore sanitario se hanno disturbi del sistema nervoso centrale come l'ictus o la storia delle convulsioni. Le convulsioni sono state riportate durante il trattamento con iMipenem Un componente di Recarbrio, specialmente quando i dosaggi raccomandati sono stati superati e con farmaci antibatterici strettamente correlati [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazione farmacologica con acido valproico

Consiglio ai pazienti le loro famiglie o i caregiver per informare un operatore sanitario se stanno assumendo acido valproico o sodio di divalproex. Se è necessario un trattamento con recarbrio farmaci anticonvulsivanti supplementari per prevenire e/o trattare le convulsioni [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Diarrea potenzialmente seria

Consiglia ai pazienti le loro famiglie o gli operatori sanitari che la diarrea è un problema comune causato da farmaci antibatterici tra cui Recarbrio e di solito si risolve quando il farmaco viene sospeso. A volte può verificarsi frequenti diarrea acquosa o sanguinosa e può essere un segno di un'infezione intestinale più grave che può richiedere un trattamento. Se si sviluppa una grave diarrea acquosa o sanguinosa, dice al paziente di contattare il proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Resistenza antibatterica

I pazienti dovrebbero essere consigliati che i farmaci antibatterici, inclusi Recarbrio, dovrebbero essere usati solo per trattare le infezioni batteriche. Non trattano le infezioni virali (ad esempio il raffreddore comune). Quando viene prescritto Recarbrio per il trattamento di un'infezione batterica, i pazienti dovrebbero essere detto che sebbene sia comune sentirsi meglio nelle prime fasi della terapia, i farmaci dovrebbero essere presi esattamente come indicato. Saltare le dosi o non completare l'intero corso della terapia può (1) ridurre l'efficacia del trattamento immediato e (2) aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza e non saranno curabili da Recarbrio o altri farmaci antibatterici in futuro [vedi Avvertimenti e precauzioni ].