Noxivent

Descrizione per Noxivent

NOXIVENT ™ (gas di ossido nitrico) è un farmaco somministrato per inalazione. Ossido nitrico La sostanza attiva in NOXIVENT ™ è un vasodilatatore polmonare. NOXIVENT ™ è una miscela gassosa di ossido nitrico e azoto (NULL,08% e 99,92% rispettivamente per 800 ppm; rispettivamente 0,01% e 99,99% per 100 ppm). NOXIVENT ™ viene fornito in cilindri di alluminio come gas compresso ad alta pressione (2000) libbre per indicatore quadrato di pollice [PSIG]).

La formula strutturale di ossido nitrico (NO) è mostrata di seguito:

Usi per Noxivent

NOXIVENT ™ è un vasodilatatore indicato per migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità di ossigenazione della membrana extracorporeo in termini di mandato e di brevetto (> 34 settimane) con insufficienza respiratoria ipossica associata a evidenza clinica o ecocardiografica di ipertensione polmonare in congiunzione con supporto ventilatorio e altri agenti appropriati.

Dosaggio per noxivent

Dosaggio

Neonati a termine e a breve termine con insufficienza respiratoria ipossica

La dose consigliata di NOXIVENT ™ è di 20 ppm. Mantenere il trattamento fino a 14 giorni o fino a quando la desaturazione dell'ossigeno sottostante si è risolta e il neonato è pronto per essere svezzato dalla terapia Noxivent ™.

Non sono raccomandate dosi superiori a 20 ppm [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Amministrazione

Formazione in amministrazione

L'utente di NOXIVENT ™ e i sistemi di consegna di ossido nitrico devono completare in modo soddisfacente un programma di formazione periodica completa per gli operatori sanitari forniti dal sistema di consegna e dai produttori di droghe. Il personale professionista sanitario che amministra la terapia di ossido nitrico ha accesso a un supporto tecnico 24 ore/365 giorni all'anno fornito al fornitore sulla consegna e sulla somministrazione di NOXIVENT ™ al numero 1-833-669-8368.

Sistemi di erogazione di ossido nitrico

NOXIVENT ™ deve essere somministrato utilizzando un Noxboxi® calibrato. Solo i sistemi di ventilatore validati devono essere utilizzati insieme a NOXIVENT ™. Consultare l'etichetta del sistema di consegna di ossido nitrico o chiamare il numero 833-669-8368/Visita Linde.com per un elenco corrente di sistemi validati.

Mantenere a disposizione un alimentatore della batteria di backup e un sistema di erogazione di ossido nitrico di riserva indipendente per affrontare i guasti di potenza e del sistema.

Monitoraggio

Misurare la metemoglobina entro 4-8 ore dall'inizio del trattamento con NOXIVENT ™ e periodicamente durante il trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Monitorare per PAO2 e ispirare NO durante l'amministrazione NOXIVENT ™ [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Svezzamento e interruzione

Evita la brusca sospensione di NOXIVENT ™ [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. To wean Noxivent™ downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for ipossiemia.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Noxivent Il gas ™ (ossido nitrico) è disponibile in concentrazioni di 100 ppm e 800 ppm.

Archiviazione e maneggevolezza

Noxivent ™ (ossido nitrico) è disponibile nelle seguenti dimensioni:

l'idrocodone è uguale a OxyContin

Conservare a 25 ° C (77 ° F) con escursioni consentite tra 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Devono essere seguiti tutti i regolamenti relativi alla gestione dei vasi di pressione. Proteggi i cilindri dagli shock cade ossidanti e materiali infiammabili umidità e fonti di calore o accensione.

Esposizione occupazionale

Il limite di esposizione stabilito da The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) per l'ossido nitrico è di 25 ppm e per NO il limite è di 5 ppm.

Distribuito da: Linde Gas

Effetti collaterali per Noxivent

Le seguenti reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichetta:

• Ipossiemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Peggiorare l'insufficienza cardiaca [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni di reazione avversa dagli studi clinici forniscono tuttavia una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di droghe e per i tassi di approssimazione. Studi controllati hanno incluso 325 pazienti con dosi di ossido nitrico da 5 a 80 ppm e 251 pazienti sul placebo. La mortalità totale negli studi raggruppati è stata dell'11% su placebo e il 9% sull'ossido nitrico il risultato è adeguato per escludere la mortalità di ossido nitrico peggiore del 40% rispetto al placebo. Negli studi di Ninos e CINRGI la durata del ricovero era simile nei gruppi di ossido nitrico e trattati con placebo.

Da tutti gli studi controllati sono disponibili almeno 6 mesi di follow-up per 278 pazienti che hanno ricevuto ossido nitrico e 212 pazienti che hanno ricevuto placebo. Tra questi pazienti non vi era evidenza di un effetto avverso del trattamento sulla necessità di servizi medici speciali di reospedalizzazione malattia polmonare o sequele neurologiche. Nei gruppi di trattamento dello studio di Ninos erano simili rispetto all'incidenza e alla gravità dell'emorragia intracranica di grado IV di grado IV con crisi di leucomalacia cerebrale con crisi cerebrale che richiedono emorragia polmonare terapia anticonvulsiva In CINRGI l'unica reazione avversa (incidenza> 2% superiore sull'ossido nitrico rispetto al placebo) era l'ipotensione (14% vs. 11%).

Esperienza post-marketing

Rapporti post marketing di esposizione accidentale all'ossido nitrico per l'inalazione nel personale ospedaliero sono stati associati a vertigini a disagio al torace Dispnea e mal di testa.

Interazioni farmacologiche per Noxivent

Agenti donatori di ossido nitrico

Gli agenti donatori di ossido nitrico come il nitroprusside e la nitroglicerina della prilocaina sodica possono aumentare il rischio di sviluppare metemoglobinemia.

Avvertimenti per Noxivent

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Noxivent

Sindrome da ipertensione polmonare rimbalzante a seguito di una brusca interruzione

Svezzarsi da Noxivent ™ [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Abrupt discontinuation of Noxivent™ may lead to peggioramento oxygenation E increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs E symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include ipossiemia systemic ipotensione bradycardia E decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Noxivent™ therapy immediately.

Ipossiemia dalla metemoglobinemia

L'ossido nitrico si combina con l'emoglobina per formare metemoglobina che non trasporta ossigeno. I livelli di metemoglobina aumentano con la dose di NOXIVENT ™; possono essere necessari 8 ore o più prima che vengano raggiunti i livelli di metemoglobina a stato stazionario. Monitorare la metemoglobina e regolare la dose di NOXIVENT ™ per ottimizzare l'ossigenazione.

Se i livelli di metemoglobina non si risolvono con una riduzione della dose o l'interruzione della terapia aggiuntiva di NOXIVENT ™ può essere giustificata per il trattamento di metemoglobinemia [vedi Sovradosaggio ].

Lesioni delle vie aeree dal biossido di azoto

Il biossido di azoto (NO2) si forma in miscele di gas contenenti NO e O2. Il biossido di azoto può causare infiammazione delle vie aeree e danni ai tessuti polmonari. Se si verifica una variazione inaspettata nella concentrazione di NO2 o se la concentrazione di NO2 raggiunge 3 ppm quando misurata nel circuito di respirazione, il sistema di consegna dovrebbe essere valutato in conformità con la sezione Guida tecnica Noxboxi e NOXMixer e l'analizzatore NO2 dovrebbe essere ricalibrato. La dose di NOXIVENT ™ e/o FIO2 dovrebbe essere regolata come appropriato.

Peggioramento dell'insufficienza cardiaca

I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra trattati con NOXIVENT ™ possono sperimentare edema polmonare un aumento del peggioramento della pressione del capillare polmonare della disfunzione ventricolare sinistra Bradicardia e dell'arresto cardiaco. Interrompere NOXIVENT ™ fornendo cure sintomatiche.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Nessuna prova di un effetto cancerogeno era evidente alle esposizioni di inalazione fino alla dose raccomandata (20 ppm) nei ratti per 20 ore/giorno per un massimo di due anni. Non sono state studiate esposizioni più elevate.

L'ossido nitrico ha dimostrato la genotossicità nei linfociti umani di Salmonella (test Ames) e dopo esposizione in vivo nei ratti. Non ci sono studi su animali o umani per valutare l'ossido nitrico per gli effetti sulla fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Studi di riproduzione degli animali non sono stati condotti con NOXIVENT ™. Non è noto se NOXIVENT ™ può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta o può influire sulla capacità riproduttiva. NOXIVENT ™ non è indicato per l'uso negli adulti.

Madri infermieristiche

L'ossido nitrico non è indicato per l'uso nella popolazione adulta, comprese le madri infermieristiche. Non è noto se l'ossido nitrico sia escreto nel latte umano.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'ossido nitrico per l'inalazione è stata dimostrata in neonati a termine e a breve termine con insufficienza respiratoria ipossica associata all'evidenza dell'ipertensione polmonare [vedi Studi clinici ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [see Studi clinici ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Uso geriatrico

L'ossido nitrico non è indicato per l'uso nella popolazione adulta.

Informazioni per overdose per Noxivent

Il sovradosaggio con NOXIVENT ™ si manifesta per elevazioni in metemoglobina e tossicità polmonari associate a NO2 ispirato. Il NO2 elevato può causare lesioni polmonari acute. Gli elementi di metemoglobina riducono la capacità di erogazione dell'ossigeno della circolazione. Negli studi clinici NO2 livelli> 3 ppm o livelli di metemoglobina> 7% sono stati trattati riducendo la dose o interrompendo l'ossido nitrico. La metemoglobinemia che non si risolve dopo la riduzione o l'interruzione della terapia può essere trattata con vitamina C blu endovenosa di metilene e ecologica in base alla situazione clinica.

Controindicazioni per NOXIVENT

Noxivent™ is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Farmacologia clinica for Noxivent

Meccanismo d'azione

L'ossido nitrico rilassa la muscolatura liscia vascolare legandosi alla porzione eme della guanilata citosolica che attiva la guanilato ciclasi e aumentando i livelli intracellulari di guanosina ciclica 3'5'-monofosfato che porta quindi alla vasodilatazione. Quando l'ossido nitrico inalato dilata selettivamente la vascolarizzazione polmonare e a causa di un'efficace scavenging da parte dell'emoglobina ha un effetto minimo sulla vascolarizzazione sistemica.

Ultimate Flora 25 miliardi di effetti collaterali

Noxivent™ appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO2) by dilating pulmonary vessels in better ventilated areas of the lung redistributing pulmonary blood flow away from lung regions with low ventilation/perfusion (V/Q) ratios toward regions with normal ratios.

Farmacodinamica

Effetti sul tono vascolare polmonare in PPHN

L'ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) si verifica come un difetto di sviluppo primario o come una condizione secondaria ad altre malattie come la sindrome da aspirazione del meconio (MAS) polmonite sepsis sepsis ialina di membrana congenita diafragmatica (CDH) e ipoplasia polmonare. In questi stati la resistenza vascolare polmonare (PVR) è elevata, il che si traduce in ipossiemia secondaria allo shunt di sangue dal diritto a sinistra attraverso il ductus arteriosus di brevetto e il forame ovale. Nei neonati con PPHN NOXIVENT ™ migliora l'ossigenazione (come indicato da aumenti significativi di PAO2).

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'ossido nitrico è stata studiata negli adulti.

Assorbimento e distribuzione

L'ossido nitrico viene assorbito sistematicamente dopo l'inalazione. La maggior parte attraversa il letto capillare polmonare in cui si combina con l'emoglobina che è saturata del 60% al 100% dell'ossigeno. A questo livello di saturazione di ossigeno ossido nitrico si combina prevalentemente con

Ossiemoglobina per produrre metemoglobina e nitrato. A bassa saturazione di ossigeno, ossido nitrico può combinarsi con la deossiemoglobina per formare transitoriamente nitrosilemoglobina che viene convertita in ossidi di azoto e metemoglobina all'esposizione all'ossigeno. All'interno del sistema polmonare l'ossido nitrico può combinarsi con ossigeno e acqua per produrre rispettivamente biossido di azoto e nitrito che interagiscono con l'ossiemoglobina per produrre metemoglobina e nitrato. Pertanto, i prodotti finali di ossido nitrico che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metemoglobina e nitrato.

Metabolismo

La disposizione della metemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione all'ossido nitrico nei neonati con insufficienza respiratoria. I profili del tempo di concentrazione di metemoglobina (METB) durante le prime 12 ore di esposizione a 0 5 20 e 80 ppm ossido nitrico sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Profili di concentrazione del tempo di metemoglobina Neonati Inalazione 0 5 20 o 80 ppm ossido nitrico

Ore di somministrazione di ossido nitrico

Le concentrazioni di metemoglobina sono aumentate durante le prime 8 ore di esposizione a ossido nitrico. Il livello medio di metemoglobina è rimasto al di sotto dell'1% nel gruppo placebo e nei gruppi di ossido nitrico a 5 ppm e 20 ppm, ma ha raggiunto circa il 5% nel gruppo di ossido nitrico a 80 ppm. I livelli di metemoglobina> 7% sono stati raggiunti solo in pazienti che hanno ricevuto 80 ppm in cui comprendevano il 35% del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metemoglobina era di 10 ± 9 ore (DS) (mediana 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7% fino a 40 ore.

Eliminazione

Il nitrato è stato identificato come il metabolita predominante di ossido nitrico escreto nella contabilizzazione delle urine per> 70% della dose di ossido nitrico inalato. Il nitrato viene eliminato dal plasma dal rene a velocità che si avvicinano al tasso di filtrazione glomerulare.

Studi clinici

Trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica (HRF)

L'efficacia dell'ossido nitrico è stata studiata in neonati a termine ea breve termine con insufficienza respiratoria ipossica risultante da una varietà di eziologie. L'inalazione di ossido nitrico riduce l'indice di ossigenazione (OI = pressione media delle vie aeree in CM H2O ã— frazione della concentrazione ispirata di ossigeno [Fio2] x 100 diviso per concentrazione arteriosa sistemica in MM Hg [PAO2]) e aumenta Pao2 [vedi Farmacologia clinica ].

Studio di Ninos

Lo studio di ossido nitrico per inalazione neonatale (NINOS) era uno studio multicentrico controllato da placebo randomizzato in doppio cieco in 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossica. L'obiettivo dello studio era determinare se l'ossido nitrico inalato avrebbe ridotto il verificarsi di morte e/o iniziazione dell'ossigenazione della membrana extracorporea (ECMO) in una coorte prospetticamente definita di neonati a termine o a breve termine con insufficienza respiratoria ipossica che non risponde alla terapia convenzionale. L'insufficienza respiratoria ipossica è stata causata dalla sindrome da aspirazione del meconio (MAS; 49%) polmonite/sepsi (21%) ipertensione polmonare primaria idiopatica del neonato (PPHN; 17%) o sindrome di disagio respiratorio (RDS; 11%). I neonati ≤14 giorni di età (NULL,7 giorni medi) con un PAO2 medio di 46 mM Hg e un indice di ossigenazione media (OI) di 43 cm H2O / mM Hg sono stati inizialmente randomizzati a ricevere il 100% O con (n = 114) o senza (n = 121) 20 ppm ossido nitrico per fino a 14 giorni. La risposta al farmaco dello studio è stata definita come una variazione rispetto al basale in PAO2 30 minuti dopo l'avvio del trattamento (risposta completa => 20 mm Hg parziale = 10-20 mm Hg No Risposta = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas.

I risultati primari dello studio di Ninos sono presentati nella Tabella 1.

Tabella 1: Riepilogo dei risultati clinici dallo studio di Ninos

Sebbene l'incidenza della morte di 120 giorni fosse simile in entrambi i gruppi (n. 14%; controllo 17%) significativamente meno neonati nel gruppo di ossido nitrico richiedeva ECMO rispetto ai controlli (39% contro 55% p = 0,014). L'incidenza combinata di morte e/o iniziazione di ECMO ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido nitrico (46% contro 64% p = 0,006). Il gruppo di ossido nitrico ha avuto anche aumenti significativamente maggiori di PAO2 e maggiori diminuzioni nell'OI e il gradiente di ossigeno alveolare-arterioso rispetto al gruppo di controllo (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of NO-treated (18%) E control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [see Reazioni avverse ].

Gli esami di follow-up sono stati eseguiti a 18-24 mesi per i bambini iscritti a questo processo. Nei bambini con follow-up disponibile, i due gruppi di trattamento erano simili rispetto alle loro valutazioni audiologiche o neurologiche motorie mentali.

Studio CINRGI

Questo studio è stato uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 186 maniche e neonati a breve termine con ipertensione polmonare e insufficienza respiratoria ipossica. L'obiettivo primario dello studio era determinare se l'ossido nitrico avrebbe ridotto la ricezione di ECMO in questi pazienti. L'insufficienza respiratoria ipossica è stata causata da PPHN idiopatica MAS (35%) polmonite/sepsi (24%) o RDS (8%). I pazienti con un PAO2 medio di 54 mm Hg e un OI medio di 44 cm H2O / mM Hg sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ossido nitrico a 20 ppm (n = 97) o gas azoto (placebo; n = 89) oltre al loro supporto ventilatorio. Pazienti che hanno mostrato un PAO2> 60 mm Hg e un pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tabella 2: Riepilogo dei risultati clinici dello studio CINRGI

Significativamente meno neonati nel gruppo di ossido nitrico hanno richiesto l'ECMO rispetto al gruppo di controllo (31% contro 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (nitric oxide 3%; placebo 6%) the combined incidence of death E/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide group (33% vs. 58% p <0.001).

Inoltre, il gruppo di ossido nitrico aveva significativamente migliorato l'ossigenazione misurata da PAO2 OI e gradiente alveolare-arterioso (P (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. La frequenza e il numero di eventi avversi riportati erano simili nei due gruppi di studio [vedi Reazioni avverse ].

Negli studi clinici la riduzione della necessità di ECMO non è stata dimostrata con l'uso di ossido nitrico inalato nei neonati con ernia diaframmatica congenita (CDH).

Inefficace nella sindrome da distress respiratorio per adulti (ARDS)

In uno studio multicentrico parallelo in doppio cieco randomizzato 385 pazienti con adulto Sindrome da distress respiratorio (ARDS) associato a polmonite (46%) chirurgia (33%) trauma multiplo (26%) aspirazione (23%) Contusione polmonare (18%) e altre cause con PAO2 /FIO2 <250 mm Hg despite optimal oxygenation E ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation.

Nonostante i miglioramenti acuti nell'ossigenazione non vi era alcun effetto dell'ossido nitrico sull'endpoint primario dei giorni in vita e sul supporto del ventilatore. Questi risultati erano coerenti con i dati di risultato da uno studio a dose più piccola dell'ossido nitrico (da 1,25 a 80 ppm). NOXIVENT ™ non è indicato per l'uso in ARDS.

Inefficace nella prevenzione della displasia broncopolmonare (BPD)

La sicurezza e l'efficacia dell'ossido nitrico per la prevenzione della malattia polmonare cronica [displasia broncopolmonare ( BPD )] Nei neonati ≤ 34 settimane l'età gestazionale che richiede un supporto respiratorio è stato studiato in tre grandi studi clinici a doppio cieco multicentrico in doppio cieco in un totale di 2149 neonati pretermine. Di questi 1068 ricevuti placebo e 1081 ricevette ossido nitrico inalato a dosi che vanno da 5-20 ppm per periodi di trattamento della durata di 7-24 giorni. L'endpoint primario per questi studi era vivo e senza BPD a 36 settimane di età postmenstruale (PMA). La necessità di ossigeno supplementare a 36 settimane PMA è stata un endpoint surrogato per la presenza di BPD. L'efficacia complessiva per la prevenzione della displasia broncopolmonare nei neonati pretermine non è stata stabilita. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda i decessi complessivi i livelli di metemoglobina o eventi avversi comunemente osservati nei neonati prematuri tra cui emorragia polmonare del brevetto emorragia intraventricolare e retinopatia della prematurità.

Non è raccomandato l'uso di ossido nitrico per la prevenzione della BPD nei neonati pretermine ≤34 settimane dell'età gestazionale.

Ulteriori informazioni su un altro studio clinico in cui non è stata dimostrata l'efficacia è approvata per il gas Inomax® (ossido nitrico) di Mallinckrodt Hospital Products per inalazione. Tuttavia, a causa dei diritti di esclusività di marketing di Mallinckrodt Hospital Products di IP, questo prodotto farmaceutico non è etichettato con tali informazioni pediatriche.

Informazioni sul paziente per Noxivent

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti E PRECAUZIONI sezioni.