Levetiracetam

L'iniezione di levetiracetam USP è un farmaco antiepilettico disponibile come una chiara soluzione sterile incolore (100 mg/mL) per la somministrazione endovenosa.

Il nome chimico di levetiracetam usp un singolo enantiomero è (-)-(s) -α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamide la sua formula molecolare è c ₈ H ₁₄ N ₂ O ₂ e il suo peso molecolare è 170.21. Levetiracetam USP è chimicamente non correlato ai farmaci antiepilettici esistenti (DAE). Ha la seguente formula strutturale:

A cosa è usato Lisinopril?

Levetiracetam USP è una polvere da bianca a quasi bianca. È molto solubile in acqua solubile in acetonitrile e praticamente insolubile nell'esano.

Levetiracetam Iniezione USP contiene 100 mg di levetiracetam per ml. Viene fornito in fiale da 5 ml a uso singolo contenenti 500 mg di acqua levetiracetam per iniezione di 45 mg di cloruro di sodio e tamponate a circa pH 5,5 con acido acetico glaciale e 8,2 mg di acetato di sodio. Levetiracetam Iniezione USP deve essere diluita prima dell'infusione endovenosa [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Usi per levetiracetam

Convulsioni di insorgenza parziale

Levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle convulsioni di insorgenza parziale negli adulti con epilessia.

Convulsioni miocloniche in pazienti con epilessia mioclonica giovanile

Levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle convulsioni miocloniche negli adulti con epilessia mioclonica giovanile.

Convulsioni toniche-cloniche generalizzate primarie

Levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle convulsioni toniche-cloniche generalizzate primarie negli adulti con epilessia generalizzata idiopatica.

Dosaggio per levetiracetam

Informazioni generali: amministrazione

Levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio è solo per uso endovenoso. It is available in three different concentrations single-dose100 ml bag each containing a different total dosage oflevetiracetam: 500 mg (5 mg/ml)1000 mg (10 mg/ml) or1500 mg (15 mg/ml).

Un singolo sacchetto da 100 ml deve essere somministrato per il periodo di infusione per via endovenosa per via endovenosa di 15 minuti.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio non deve essere ulteriormente diluito prima dell'uso. Qualsiasi parte inutilizzata del levetiracetam nel contenuto di iniezione di cloruro di sodio dovrebbe essere scartata.

Esposizione iniziale a levetiracetam

Levetiracetam può essere avviato con somministrazione endovenosa o orale.

Convulsioni di insorgenza parziale

Negli studi clinici di dosi giornaliere di levetiracetam orali di 1000 mg 2000 mg e 3000 mg somministrati come dosaggio due volte al giorno hanno dimostrato di essere efficaci. Sebbene in alcuni studi vi fosse una tendenza verso una maggiore risposta con una dose più elevata [vedi Studi clinici ] Non è stato dimostrato un costante aumento della risposta con una dose aumentata.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose giornaliera di 1000 mg/die di dosaggio due volte al giorno (500 mg due volte al giorno). Possono essere dati ulteriori incrementi di dosaggio (1000 mg/giorno aggiuntivi ogni 2 settimane) a una dose giornaliera massima raccomandata di 3000 mg. Dosi superiori a 3000 mg/die sono state utilizzate in studi in aperto con compresse di levetiracetam per periodi di 6 mesi e più a lungo. Non ci sono prove che dosi superiori a 3000 mg/die conferiscano ulteriori benefici.

Convulsioni miocloniche in pazienti con epilessia mioclonica giovanile

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 1000 mg/die fornita come dosaggio due volte al giorno (500 mg due volte al giorno). Il dosaggio dovrebbe essere aumentato di 1000 mg/giorno ogni 2 settimane alla dose giornaliera raccomandata di 3000 mg. L'efficacia di dosi inferiori a 3000 mg/die non è stata studiata.

Convulsioni toniche-cloniche generalizzate primarie

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 1000 mg/die fornita come dosaggio due volte al giorno (500 mg due volte al giorno). Il dosaggio dovrebbe essere aumentato di 1000 mg/giorno ogni 2 settimane alla dose giornaliera raccomandata di 3000 mg. L'efficacia di dosi inferiori a 3000 mg/die non è stata adeguatamente studiata.

Passa al dosaggio endovenoso

Quando si passa dal levetiracetam orale, il dosaggio endovenoso giornaliero totale iniziale di levetiracetam dovrebbe essere equivalente al dosaggio giornaliero totale e alla frequenza del levetiracetam orale.

Passa al dosaggio orale

Alla fine del periodo di trattamento per via endovenosa il paziente può essere passato alla somministrazione orale levetiracetam al dosaggio giornaliero equivalente e alla frequenza della somministrazione endovenosa.

Pazienti adulti con funzionalità renale alterata

Il dosaggio di levetiracetam deve essere individualizzato in base allo stato della funzione renale del paziente. Le dosi consigliate e la regolazione per la dose per gli adulti sono mostrate nella Tabella 1. Per utilizzare questa tabella di dosaggio è necessaria una stima della clearance della creatinina del paziente (CLCR) in ml/min.

Tabella 1: regime di regolazione del dosaggio per pazienti adulti con funzionalità renale alterata

Per dosi (ad es. 250 mg e 750 mg) non realizzabili con i punti di forza del prodotto disponibili usando la tecnica asettica, ritirare la dose appropriata (vedere la tabella 1) da un sacchetto commerciale intatto e posizionare la dose misurata in una borsa di infusione sterile vuota separata. Somministrare la dose preparata mediante infusione endovenosa per un periodo di 15 minuti. La parte inutilizzata della borsa commerciale originale deve essere scartata. Non archiviare o riutilizzare.

Compatibilità con altri farmaci antiepilettici

Levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio risulta essere fisicamente compatibile e chimicamente stabile per almeno 24 ore quando miscelato con diazepam lorazepam e sodio valproato e conservato a temperatura ambiente controllata da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F). Non ci sono dati per supportare la compatibilità fisica dell'iniezione di levetiracetam con farmaci antiepilettici che non sono elencati sopra.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Sacchi a dosi da 100 ml di levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio che contengono:

• 500 mg di levetiracetam in iniezione di cloruro di sodio allo 0,82 % (500 mg/100 ml)
• 1000 mg di levetiracetam in iniezione di cloruro di sodio allo 0,75 % (1000 mg/100 ml)
• 1500 mg di levetiracetam in iniezione di cloruro di sodio allo 0,54% (1500 mg/100 ml)

Archiviazione e maneggevolezza

Levetiracetam in iniezione di cloruro di sodio è una soluzione sterile incolore chiara disponibile in una borsa a doppia porta da 100 ml a dose con un sovravalimento di alluminio. La chiusura del contenitore non è realizzata con lattice in gomma naturale. È disponibile nelle seguenti presentazioni:

Magazzinaggio

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prodotto da: Gland Pharma Limited D.P.Pally Dundigal Post Hyderabad -500-043 India. Distributore: Dr. Reddy's Laboratorln Inc. Princeton NJ 08540. Revisionato: dicembre 2017

Effetti collaterali per levetiracetam

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in maggiori dettagli in altre sezioni di etichettatura:

• Reazioni psichiatriche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Sonnolenza e affaticamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Anafilassi e angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni dermatologiche gravi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Difficoltà di coordinamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Convulsioni di ritiro [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Anomalie ematologiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Controllo delle crisi durante la gravidanza [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse risultanti dall'uso di iniezione di levetiracetam includono tutti quelli riportati per le compresse di levetiracetam e la soluzione orale. Equivalent doses of intravenous (IV) levetiracetam and oral levetiracetam result in equivalent Cmax Cmin and total systemic exposure to levetiracetam when the IV Levetiracetam is administered as a 15 minute infusion.

Convulsioni di insorgenza parziale

Table 2 lists adverse reactions that occurred in at least 1% of adult epilepsy patients receiving levetiracetam tablets in placebo-controlled studies and were numerically more common than in patients treated with placebo. In questi studi sono stati aggiunti levetiracetam o placebo alla terapia concologica. Le reazioni avverse erano generalmente da lieve a moderata di intensità.

Negli studi clinici per adulti controllati che utilizzano compresse di levetiracetam il 15% dei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam e il 12% in ricezione del placebo hanno interrotto o hanno avuto una riduzione della dose a seguito di una reazione avversa. La tabella 3 elenca le reazioni avverse più comuni (> 1%) che hanno comportato l'interruzione o la riduzione della dose e che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con levetiracetam rispetto ai pazienti trattati con placebo. La tabella 3 elenca le reazioni avverse più comuni (> 1%) che hanno comportato l'interruzione o la riduzione della dose e che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con levetiracetam rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 3: reazioni avverse che più comunemente hanno comportato l'interruzione o la riduzione della dose verificatane più frequentemente nei pazienti trattati con levetiracetam in studi sul placebo controllato in pazienti adulti che hanno convulsioni parziali di insorgenza parziale

Convulsioni miocloniche

Sebbene il modello di reazioni avverse in questo studio sembri in qualche modo diverso da quello osservato nei pazienti con convulsioni parziali, ciò è probabilmente dovuto al numero molto più piccolo di pazienti in questo studio rispetto agli studi convulsivi parziali. Il modello di reazione avversa per i pazienti con JME dovrebbe essere essenzialmente lo stesso dei pazienti con convulsioni parziali. Nello studio clinico controllato usando compresse di levetiracetam in pazienti con convulsioni miocloniche le reazioni avverse più comuni nei pazienti che usano levetiracetam in combinazione con altri DAE per eventi con velocità superiori al placebo erano dolori al collo di sonnolenza e faringgite.

La tabella 4 elenca le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti con epilessia mioclonica giovanile che hanno convulsioni miocloniche trattate con compresse di levetiracetam ed erano numericamente più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo. In questo studio è stato aggiunto levetiracetam o placebo alla terapia concologica AED. Le reazioni avverse erano generalmente da lieve a moderata di intensità.

Tabella 4: incidenza (%) delle reazioni avverse in uno studio aggiuntivo controllato con placebo in pazienti con convulsioni miocloniche da parte del sistema corporeo (reazioni avverse si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con levetiracetam e si sono verificati più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo)

Nello studio controllato con placebo utilizzando compresse di levetiracetam in pazienti con JME l'8% dei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam e il 2% in ricezione di placebo hanno interrotto o hanno avuto una riduzione della dose a seguito di una reazione avversa. Le reazioni avverse che hanno portato alla sospensione o alla riduzione della dose e che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con levetiracetam rispetto ai pazienti trattati con placebo sono presentate nella Tabella 5.

Tabella 5: reazioni avverse che si sono presentate nella sospensione o nella riduzione della dose verificatosi più frequentemente nei pazienti trattati con levetiracetam nello studio controllato con placebo in pazienti con epilessia mioclonica giovanile

Convulsioni toniche-cloniche generalizzate primarie

Sebbene il modello di reazioni avverse in questo studio sembri in qualche modo diverso da quello osservato nei pazienti con convulsioni parziali, ciò è probabilmente dovuto al numero molto più piccolo di pazienti in questo studio rispetto agli studi convulsivi parziali. Il modello di reazione avversa per i pazienti con crisi toniche-cloniche generalizzate primarie (PGTC) dovrebbe essere essenzialmente lo stesso dei pazienti con convulsioni parziali.

Nello studio clinico controllato che includeva pazienti con convulsioni PGTC, la reazione avversa più comune nei pazienti che ricevevano la formulazione orale di levetiracetam in combinazione con altri DAE per eventi con tassi superiori al placebo era rinofaringite.

La tabella 6 elenca le reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti con epilessia generalizzata idiopatica che hanno avuto convulsioni PGTC trattate con levetiracetam ed erano numericamente più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo. In questo studio è stato aggiunto levetiracetam o placebo alla terapia concologica AED.

Tabella 6: incidenza (%) delle reazioni avverse in uno studio aggiuntivo controllato con placebo in pazienti con convulsioni PGTC da parte della classe di organi di sistema Meddra (reazioni avverse si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con levetiracetam e si sono verificati più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo)

Nello studio controllato con placebo il 5% dei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam e l'8% che hanno ricevuto il placebo hanno interrotto o hanno avuto una riduzione della dose durante il periodo di trattamento a seguito di una reazione avversa.

Questo studio era troppo piccolo per caratterizzare adeguatamente le reazioni avverse che ci si potevano aspettare che comporti l'interruzione del trattamento in questa popolazione. It is expected that the adverse reactions that would lead to discontinuation in this population would be similar to those resulting in discontinuation in other epilepsy trials (see Tables 3 and 5).

Inoltre, sono state osservate le seguenti reazioni avverse in altri studi sugli adulti controllati su levetiracetam: disturbo del disturbo dell'equilibrio nell'attenzione della memoria dell'eczema Micolgia e visione offuscata.

Confronto tra età e razza di genere

Il profilo complessivo di reazione avversa di levetiracetam era simile tra femmine e maschi. Non ci sono dati insufficienti per supportare una dichiarazione relativa alla distribuzione delle reazioni avverse per età e razza.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di levetiracetam. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Oltre alle reazioni avverse elencate sopra [vedi Reazioni avverse ] Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti che ricevono levetiracetam commercializzati in tutto il mondo. The listing is alphabetized: abnormal liver function test acute kidney injury anaphylaxis angioedema choreoathetosis drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) dyskinesia erythema multiforme hepatic failure hepatitis hyponatremia muscular weakness pancreatitis pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of these cases) panic attack trombocitopenia e perdita di peso. L'alopecia è stata segnalata con l'uso di levetiracetam; Il recupero è stato osservato nella maggior parte dei casi in cui il levetiracetam è stato sospeso.

Interazioni farmacologiche per levetiracetam

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative tra levetiracetam o i suoi principali metaboliti e farmaci concomitanti tramite isoforme P450 epatica umana Pglicoproteina o secrezione tubolare renale [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per levetiracetam

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per levetiracetam

Reazioni psichiatriche

In alcuni pazienti il ​​levetiracetam provoca anomalie comportamentali. Le incidenze di anomalie comportamentali negli studi di crisi tonica-clonica generalizzata mioclonica e primaria erano paragonabili a quelle degli studi con crisi di insorgenza parziale per adulti.

A total of 1.7% of adult levetiracetam-treated patients discontinued treatment due to behavioral adverse events compared to 0.2% of placebo patients. La dose di trattamento è stata ridotta nello 0,8% dei pazienti trattati con levetiracetam adulti e nello 0,5% dei pazienti con placebo.

L'uno percento dei pazienti trattati con levetiracetam adulti ha sperimentato sintomi psicotici rispetto allo 0,2% dei pazienti con placebo.

Due (NULL,3%) pazienti trattati con levetiracetam per adulti sono stati ricoverati in ospedale e il loro trattamento è stato sospeso a causa della psicosi. Entrambi gli eventi riportati come psicosi si sono sviluppati entro la prima settimana di trattamento e si sono risolti entro 1-2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

I segni e i sintomi psichiatrici di cui sopra devono essere monitorati.

Sonnolenza And Fatica

In alcuni pazienti il ​​levetiracetam provoca sonnolenza e affaticamento. Le incidenze di sonnolenza e affaticamento fornite di seguito provengono da studi controllati con crisi di insorgenza parziale per adulti. In general the incidences of somnolence and fatigue in the myoclonic and primary generalized tonic-clonic studies were comparable to those of the adult partial onset seizure studies.

In controlled trials of adult patients with epilepsy experiencing partial onset seizures 14.8% of levetiracetam-treated patients reported somnolence compared to 8.4% of placebo patients. Non vi è stata una risposta di dose chiara fino a 3000 mg/die. In uno studio in cui non vi era alcuna titolazione circa il 45% dei pazienti che ricevevano 4000 mg/die segnalati da sonnolenza.

La sonnolenza è stata considerata grave nello 0,3% dei pazienti trattati rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Circa il 3% dei pazienti trattati con levetiracetam ha interrotto il trattamento a causa della sonnolenza rispetto allo 0,7% dei pazienti con placebo. In 1.4% of treated patients and in 0.9% of placebo patients the dose was reduced while 0.3% of the treated patients were hospitalized due to somnolence.

In controlled trials of adult patients with epilepsy experiencing partial onset seizures 14.7% of levetiracetam-treated patients reported asthenia compared to 9.1% of placebo patients. Il trattamento è stato sospeso a causa dell'astenia nello 0,8% dei pazienti trattati rispetto allo 0,5% dei pazienti con placebo. Nel 0,5% dei pazienti trattati e nello 0,2% dei pazienti con placebo, la dose è stata ridotta a causa di astenia.

Sonnolenza E asthenia occurred most frequently within the first 4 weeks of treatment.

Anafilassi e angioedema

Levetiracetam can cause anaphylaxis or angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs E symptoms in cases reported in the postmarketing setting with levetiracetam have included hypotension hives rash respiratory distress E swelling of the face lip mouth eye tongue throat E feet. In some reported cases reactions were life-threatening E required emergency treatment. If a patient develops signs or symptoms of anaphylaxis or angioedema levetiracetam should be discontinued E the patient should seek immediate medical attention.

Levetiracetam should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Controindicazioni ].

Reazioni dermatologiche gravi

Reazioni dermatologiche gravi tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (dieci) sono state riportate in pazienti trattati con levetiracetam. Il tempo mediano di insorgenza è riportato da 14 a 17 giorni, ma i casi sono stati segnalati almeno quattro mesi dopo l'inizio del trattamento. È stata anche segnalata la ricorrenza delle gravi reazioni cutanee a seguito di richallenge con levetiracetam. Levetiracetam dovrebbe essere sospeso al primo segno di un'eruzione cutanea a meno che l'eruzione cutanea non sia chiaramente correlata alla droga. Se i segni o i sintomi suggeriscono che non è necessario riprendere gli SJS/dieci di questo farmaco e non è necessario prendere in considerazione la terapia alternativa.

Difficoltà di coordinamento

Le difficoltà di coordinamento sono state osservate solo negli studi convulsivi parziali per adulti. A total of 3.4% of adult levetiracetam-treated patients experienced coordination difficulties (reported as either ataxia abnormal gait or incoordination) compared to 1.6% of placebo patients. Un totale dello 0,4% dei pazienti in studi controllati ha interrotto il trattamento con levetiracetam a causa di atassia rispetto allo 0% dei pazienti con placebo. In 0.7% of treated patients and in 0.2% of placebo patients the dose was reduced due to coordination difficulties while one of the treated patients was hospitalized due to worsening of pre-existing ataxia. Questi eventi si sono verificati più frequentemente entro le prime 4 settimane di trattamento.

Convulsioni di ritiro

I farmaci antiepilettici tra cui il levetiracetam devono essere ritirati gradualmente per ridurre al minimo il potenziale di aumento della frequenza delle crisi.

Anomalie ematologiche

Levetiracetam can cause hematologic abnormalities. Hematologic abnormalities occurred in clinical trials E included decreases in red blood cells count (RBC) hemoglobin E hematocrit E increases in eosinophil counts. Decreased white blood cells count (WBC) E neutrophil counts also occurred in clinical trials. Cases of agranulocytosis have been reported in the postmarketing setting.

Convulsioni di insorgenza parziale

In studi clinici controllati che utilizzano una formulazione orale di levetiracetam in pazienti adulti con crisi di esordio parziale minori ma statisticamente significativi diminuzioni rispetto al placebo nel RBC medio totale (NULL,03 ã— 10 ⁶ /mm³) Emoglobina media (NULL,09 g/dL) ed ematocrito medio (NULL,38%) sono stati osservati nei pazienti trattati con levetiracetam.

Un totale del 3,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e l'1,8% dei pazienti trattati con placebo avevano almeno uno forse significativo (≤2,8 ã— 10 ⁹ /L) diminuito WBC e 2,4% di trattati con levetiracetam e l'1,4% dei pazienti trattati con placebo avevano almeno uno forse significativo (≤1,0 ã— 10 ⁹ /L) Diminuzione della conta dei neutrofili. Dei pazienti trattati con levetiracetam con un basso numero di neutrofili, tranne una Rose verso o al basale con un trattamento continuo. Nessun paziente è stato interrotto da secondario a basso numero di neutrofili.

Epilessia mioclonica giovanile

Sebbene non vi siano state evidenti anomalie ematologiche osservate nei pazienti con JME, il numero limitato di pazienti fa provvisorio qualsiasi conclusione. I dati dei pazienti con crisi parziale devono essere considerati rilevanti per i pazienti JME.

Controllo delle crisi durante la gravidanza

I cambiamenti fisiologici possono ridurre gradualmente i livelli plasmatici di levetiracetam durante la gravidanza. Questa diminuzione è più pronunciata durante il terzo trimestre. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti durante la gravidanza.

Il monitoraggio ravvicinato dovrebbe continuare durante il periodo postpartum soprattutto se la dose è stata cambiata durante la gravidanza.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

I ratti sono stati dosati con levetiracetam nella dieta per 104 settimane a dosi di 50 300 e 1800 mg/kg/giorno. La dose più alta è 6 volte la dose umana giornaliera massima raccomandata (MRHD) di 3000 mg su una base mg/m² e ha anche fornito un'esposizione sistemica (AUC) circa 6 volte che si è ottenuta nell'uomo che riceveva il MRHD. Non c'erano prove di cancerogenicità. In topi somministrazione orale di levetiracetam per 80 settimane (dosi fino a 960 mg/kg/giorno) o 2 anni (dosi fino a 4000 mg/kg/giorno abbassate a 3000 mg/kg/giorno dopo 45 settimane a causa di intollerabilità) non era associato ad un aumento dei tumori. La dose più alta testata nei topi per 2 anni (3000 mg/kg/giorno) è circa 5 volte il MRHD su base mg/m².

Mutagenesi

Levetiracetam was not mutagenic in the Ames test or in mammalian cells in vitro in the Chinese hamster ovary/HGPRT locus assay. It was not clastogenic in an in vitro analysis of metaphase chromosomes obtained from Chinese hamster ovary cells or in an in vivo mouse micronucleus assay. The hydrolysis product E major human metabolite of levetiracetam (ucb L057) was not mutagenic in the Ames test or the in vitro mouse lymphoma assay.

Compromissione della fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile o sulle prestazioni riproduttive nei ratti a dosi orali fino a 1800 mg/kg/giorno (6 volte la massima dose umana raccomandata su base mg/m o esposizione sistemica [AUC]).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Levetiracetam blood levels may decrease during pregnancy [see Avvertimenti e precauzioni ].

Gravidanza Category C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali il levetiracetam ha prodotto prove di tossicità dello sviluppo, inclusi effetti teratogeni a dosi simili o maggiori delle dosi terapeutiche umane. Levetiracetam dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

La somministrazione orale di levetiracetam ai ratti femminili durante la gravidanza e l'allattamento ha portato ad una maggiore incidenza di anomalie scheletriche fetali minori e a una crescita della prole ritardata pre e/o post-natale a dosi ≥350 mg/kg/giorno (equivalente al massimo della dose umana raccomandata di 3000 mg [MRHD] su MG/MG BASE) Alterazioni comportamentali alla dose di 1800 mg/kg/giorno (6 volte il MRHD su base mg/m²). La dose di effetto senza effetto sullo sviluppo era di 70 mg/kg/die (NULL,2 volte l'MRHD su base mg/m). Non vi era alcuna tossicità materna palese per le dosi utilizzate in questo studio.

Oral administration of levetiracetam of pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in increased embryofetal mortality and increased incidences of minor fetal skeletal abnormalities at doses ≥600 mg/kg/day (4 times MRHD on a mg/m² basis) and in decreased fetal weights and increased incidences of fetal malformations at a dose of 1800 mg/kg/day (12 volte il MRHD su base mg/m²). La dose di effetto senza effetto sullo sviluppo era di 200 mg/kg/die (equivalente al MRHD su base mg/m). La tossicità materna è stata anche osservata a 1800 mg/kg/giorno.

Quando il levetiracetam è stato somministrato per via orale ai ratti in gravidanza durante il periodo di organogenesi i pesi fetali sono stati ridotti e l'incidenza delle variazioni scheletriche fetali è stata aumentata alla dose di 3600 mg/kg/die (12 volte l'MRHD). 1200 mg/kg/die (4 volte il MRHD) è stata una dose di effetto di sviluppo. Non c'erano prove di tossicità materna in questo studio.

Il trattamento dei ratti durante l'ultimo terzo della gestazione e durante l'allattamento non ha prodotto effetti avversi sullo sviluppo o materno a dosi fino a 1800 mg/kg/giorno (6 volte l'MRHD su base mg/m²).

Gravidanza Registry

Per fornire informazioni sugli effetti dell'esposizione all'utero ai medici di iniezione di levetiracetam si consiglia di raccomandare che i pazienti in gravidanza assumano l'iscrizione a iniezione di levetiracetam nel registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED). Questo può essere fatto chiamando il numero verde numero 1-888-233-2334 e deve essere fatto dai pazienti stessi. Le informazioni sul registro sono disponibili anche sul sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org

Manodopera e consegna

L'effetto di levetiracetam sul travaglio e il parto negli esseri umani non è noto.

Madri infermieristiche

Levetiracetam is excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from levetiracetam a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Uso pediatrico

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell'iniezione di levetiracetam in pazienti di età inferiore ai 16 anni.

Uso geriatrico

C'erano 347 soggetti negli studi clinici di levetiracetam che avevano 65 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza tra questi soggetti e i soggetti più giovani. Non c'era un numero insufficiente di soggetti anziani negli studi controllati dell'epilessia per valutare adeguatamente l'efficacia del levetiracetam in questi pazienti.

Levetiracetam is known to be substantially excreted by the kidney E the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection E it may be useful to monitor renal function. [see Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

L'autorizzazione di levetiracetam è ridotta nei pazienti con compromissione renale ed è correlata alla clearance della creatinina [vedi Farmacologia clinica ]. Dosage adjustment is recommended for patients with impaired renal function E supplemental doses should be given to patients after dialysis [see Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni per overdose per levetiracetam

Segna sintomi e risultati di laboratorio di sovradosaggio acuto nell'uomo

La dose più alta nota di levetiracetam orale ricevuto nel programma di sviluppo clinico era di 6000 mg/die. Oltre alla sonnolenza non ci sono state reazioni avverse nei pochi casi noti di sovradosaggio negli studi clinici. Casi di somnolence Agietazione Aggressività Livello depresso della coscienza depressione respiratoria e coma sono stati osservati con overdose di levetiracetam nell'uso post -marketing.

Gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con levetiracetam. Se indicata l'eliminazione del farmaco non assorbito dovrebbe essere tentata mediante emesi o lavaggio gastrico; Le normali precauzioni dovrebbero essere osservate per mantenere le vie aeree. È indicata la cura generale di supporto del paziente, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Un centro di controllo del veleno certificato deve essere contattato per informazioni aggiornate sulla gestione del sovradosaggio con levetiracetam.

Emodialisi

Le procedure di emodialisi standard comportano una significativa autorizzazione di levetiracetam (circa il 50% in 4 ore) e dovrebbero essere considerate in caso di sovradosaggio. Sebbene l'emodialisi non sia stata eseguita nei pochi casi noti di sovradosaggio, può essere indicato dallo stato clinico del paziente o in pazienti con significativa compromissione renale.

Controindicazioni per levetiracetam

Levetiracetam in iniezione di cloruro di sodio is contraindicated in patients with a hypersensitivity to levetiracetam. Reactions have included anaphylaxis E angioedema [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Levetiracetam

Meccanismo d'azione

I meccanismi precisi con cui levetiracetam esercita il suo effetto antiepilettico non è noto. L'attività antiepilettica di levetiracetam è stata valutata in una serie di modelli animali di convulsioni epilettiche. Levetiracetam non ha inibito le singole convulsioni indotte dalla massima stimolazione con la corrente elettrica o diversi chemoconvulsivanti e ha mostrato solo un'attività minima nella stimolazione sottomassimale e nei test di soglia. È stata tuttavia osservata una protezione contro l'attività secondariamente generalizzata da convulsioni focali indotte da pilocarpina e acido kainico due chimoconvulsivanti che inducono convulsioni che imitano alcune caratteristiche delle convulsioni parziali del complesso umano con generalizzazione secondaria. Levetiracetam ha anche mostrato proprietà inibitorie nel modello Kindling nei ratti Un altro modello di convulsioni parziali complesse umane sia durante lo sviluppo di accensione che nello stato completamente acceso. Il valore predittivo di questi modelli animali per tipi specifici di epilessia umana è incerto.

Le registrazioni in vitro e in vivo dell'attività epilettiforme dall'ippocampo hanno dimostrato che il levetiracetam inibisce lo scoppio di scoppio senza influire sull'eccitabilità neuronale normale che suggerisce che il levetiracetam può prevenire selettivamente l'ipersincronizzazione dell'esplosione epilettiforme e la propagazione dell'attività di crisi.

Levetiracetam at concentrations of up to 10 μM did not demonstrate binding affinity for a variety of known receptors such as those associated with benzodiazepines GABA (gamma-aminobutyric acid) glycine NMDA (N-methyl-Daspartate) re-uptake sites E second messenger systems. Furthermore in vitro studies have failed to find an effect of levetiracetam on neuronal voltage-gated sodium or T-type calcium currents E levetiracetam does not appear to directly facilitate GABAergic neurotransmission. However in vitro studies have demonstrated that levetiracetam opposes the activity of negative modulators of GABA- E glycine-gated currents E partially inhibits N-type calcium currents in neuronal cells.

Un sito di legame neuronale saturabile e stereoselettivo nel tessuto cerebrale di ratto è stato descritto per levetiracetam. I dati sperimentali indicano che questo sito di legame è la proteina della vescicola sinaptica SV2A che si ritiene sia coinvolta nella regolazione dell'esocitosi della vescicola. Sebbene il significato molecolare del legame di levetiracetam alla proteina della vescicola sinaptica SV2A non sia compreso levetiracetam e gli analoghi correlati hanno mostrato un ordine di affinità di rango per SV2A che si correla con la potenza della loro attività di antiseizure nei topi acudioogenici in incline. Questi risultati suggeriscono che l'interazione di levetiracetam con la proteina SV2A può contribuire al meccanismo d'azione antiepilettico del farmaco.

Farmacodinamica

Effetti sull'intervallo QTC

L'effetto del levetiracetam sul prolungamento del QTC è stato valutato in uno studio di crossover a controllamento positivo randomizzato in doppio cieco (moxifloxacina 400 mg) e crossover controllato con placebo di levetiracetam (1000 mg o 5000 mg) in 52 soggetti sani. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il più grande QTC corretto al basale corretto al placebo era inferiore a 10 millisecondi. Pertanto non ci sono prove di un significativo prolungamento del QTC in questo studio.

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Farmacocinetica

Le dosi equivalenti di levetiracetam per via endovenosa (IV) e levetiracetam orali provocano CMI CMI equivalente e l'esposizione sistemica totale a levetiracetam quando il levetiracetam IV viene somministrato come infusione di 15 minuti.

La farmacocinetica di levetiracetam è stata studiata in soggetti adulti sani adulti e pazienti pediatrici con soggetti anziani epilessici e soggetti con compromissione renale ed epatica.

Panoramica

Levetiracetam is rapidly E almost completely absorbed after oral administration. Levetiracetam injection E tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear E time-invariant with low intra- E inter-subject variability. Levetiracetam is not significantly protein-bound ( <10% bound) E its volume of distribution is close to the volume of intracellular E extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity E are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6-8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) E in subjects with renal impairment.

Distribuzione

L'equivalenza dell'iniezione di levetiracetam e la formulazione orale è stata dimostrata in uno studio di biodisponibilità su 17 volontari sani. In questo studio levetiracetam 1500 mg è stato diluito in una soluzione salina sterile allo 0,9% da 100 ml ed è stato infuso in 15 minuti. Il tasso di infusione selezionato ha fornito concentrazioni plasmatiche di levetiracetam alla fine del periodo di infusione simile a quelle raggiunte a TMAX dopo una dose orale equivalente. È stato dimostrato che l'infusione endovenosa di Levetiracetam 1500 mg è equivalente a levetiracetam 3 x 500 mg compresse orali. Il profilo farmacocinetico indipendente del tempo di Levetiracetam è stato dimostrato a seguito di 1500 mg di infusione endovenosa per 4 giorni con dosaggio delle offerte. L'AUC (0-12) allo stato stazionario era equivalente all'AuCinf a seguito di una singola dose equivalente.

Levetiracetam E its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely.

Metabolismo

Levetiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group which produces the carboxylic acid metabolite ucb L057 (24% of dose) E is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) E opening of the 2oxopyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite.

Eliminazione

Levetiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour E is unaffected by either dose route of administration or repeated administration. Levetiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg E the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration E active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levetiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ]

Popolazioni specifiche

Anziano

Farmacocinetica of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61-88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days total body clearance decreased by 38% E the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects.

Pazienti pediatrici

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia del levetiracetam nell'iniezione di cloruro di sodio in pazienti di età inferiore ai 16 anni. I livelli di levetiracetam in gravidanza possono diminuire durante la gravidanza.

Genere

Levetiracetam Cmax E AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However clearances adjusted for body weight were comparable.

Gara

Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali sugli effetti della razza. I confronti di studi incrociati che coinvolgono caucasici (n = 12) e asiatici (n = 12) mostrano tuttavia che la farmacocinetica di levetiracetam era comparabile tra le due razze. Poiché il levetiracetam viene principalmente escreto e non ci sono importanti differenze razziali nella clearance della creatinina differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Compromissione renale

La disposizione di levetiracetam è stata studiata in soggetti adulti con vari gradi di funzione renale. La clearance del corpo totale di levetiracetam è ridotta in pazienti con funzionalità renale alterata del 40% nel gruppo lieve (CLCR = 50-80 ml/min) 50% nel gruppo moderato (CLCR = 30-50 ml/min) e il 60% nel gruppo grave renale (CLCR <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance.

Nei pazienti anurici (malattia renale in stadio finale) la clearance totale del corpo è diminuita del 70% rispetto ai soggetti normali (CLCR> 80 ml/min). Circa il 50% del pool di levetiracetam nel corpo viene rimosso durante una procedura standard di emodialisi di 4 ore [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione epatica

Nei soggetti con lieve (infantile-pugh a) a moderato (bambino-pugh b) compromissione epatica la farmacocinetica di levetiracetam era invariata. Nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) la clearance del corpo totale era del 50% a quella dei soggetti normali, ma la riduzione della clearance renale ha rappresentato la maggior parte della diminuzione. Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Interazioni farmacologiche

I dati in vitro sulle interazioni metaboliche indicano che è improbabile che il levetiracetam produca o sia soggetto a interazioni farmacocinetiche. Levetiracetam e il suo principale metabolita a concentrazioni ben al di sopra dei livelli di CMAX raggiunti nell'intervallo di dose terapeutica non sono né inibitori di substrati di affinità ad alta affinità per isoforme di epoforme epatico umano P450 isoformi epossido di epoxide idrolasi o UDP-glucuronidazione. Inoltre, levetiracetam non influisce sulla glucuronidazione in vitro dell'acido valproico.

Le potenziali interazioni farmacocinetiche di o con levetiracetam sono state valutate negli studi clinici farmacocinetici (probenecide contraccettiva orale di warfarin digoxina di fenitoina nei pazienti clinici controllati con placebo nei pazienti clinici controllati con epilessia.

Phable

Levetiracetam (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory epilessia. Farmacocinetica of levetiracetam were also not affected by phenytoin.

Valproato

Levetiracetam (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproato 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to E the excretion of the primary metabolite ucb L057.

Altri farmaci antiepilettici

Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e altri DAE (carbamazepina gabapentin lamotrigina fenobarbitale fenitoina primidone e valproato) sono state anche valutate valutando le concentrazioni sieriche di levetiracetam e questi DAE durante gli studi clinici controllati da placebo. Questi dati indicano che levetiracetam non influenza la concentrazione plasmatica di altri DAE e che questi DAE non influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.

Effetto dei DAE nei pazienti pediatrici

C'è stato un aumento di circa il 22% dell'apparente clearance corporea totale di levetiracetam quando è stato somministrato con DAE inducenti da enzimi. La regolazione della dose non è raccomandata. Levetiracetam non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di topiramato o lamotrigina con valproato di carbamazepina.

Contraccettivi orali

Levetiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol E 0.15 mg levonorgestrel or of the luteinizing hormone E progesterone levels indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Digossina

Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics E pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Warfarin

Levetiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R E S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam.

Probenecid

Probenecid a renal tubular secretion blocking agent administered at a dose of 500 mg four times a day did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. Cssmax of the metabolite ucb L057 was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60% probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.

Studi clinici

Tutti gli studi clinici a sostegno dell'efficacia delle formulazioni orali di levetiracetam hanno utilizzato. La scoperta dell'efficacia dell'iniezione di levetiracetam si basa sui risultati degli studi che utilizzano una formulazione orale di levetiracetam e sulla dimostrazione di biodisponibilità comparabile delle formulazioni orali e parenteli [vedi Farmacocinetica ].

Convulsioni di insorgenza parziale

Efficacia in crisi di insorgenza parziale negli adulti con epilessia

L'efficacia del levetiracetam come terapia aggiuntiva (aggiunta ad altri farmaci antiepilettici) negli adulti è stata istituita in tre studi clinici randomizzati in doppio cieco randomizzati in doppio cieco in pazienti che avevano sequestri di insorgenza parziale refrattaria con o senza generalizzazione secondaria. La formulazione di compresse è stata utilizzata in tutti questi studi. In questi studi 904 pazienti sono stati randomizzati a Placebo 1000 mg 2000 mg o 3000 mg/die. I pazienti arruolati nello Studio 1 o Studio 2 avevano convulsioni refrattarie per insorgenza parziale per almeno due anni e avevano preso due o più DAE classici. I pazienti arruolati nello Studio 3 avevano convulsioni refrattarie di insorgenza parziale per almeno 1 anno e avevano preso un DAE classico. Al momento dello studio, i pazienti stavano assumendo un regime di dose stabile di almeno uno e potevano richiedere un massimo di due DAE. Durante il periodo di base i pazienti hanno dovuto aver sperimentato almeno due convulsioni parziali di insorgenza durante ogni periodo di 4 settimane.

Studio 1

Studio 1 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 41 sites in the United States comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 97) levetiracetam 3000 mg/day (N = 101) E placebo (N = 95) given in equally divided doses twice daily. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were rEomized to one of the three treatment groups described above. The 18-week treatment period consisted of a 6-week titration period followed by a 12-week fixed dose evaluation period during which concomitant AED regimens were held constant. The primary measure of effectiveness was a between group comparison of the percent reduction in weekly partial seizure frequency relative to placebo over the entire rEomized treatment period (titration + evaluation period). Secondary outcome variables included the responder rate (incidence of patients with ≥50% reduction from baseline in partial onset seizure frequency). The results of the analysis of Studio 1 are displayed in Table 7.

Tabella 7: riduzione della media rispetto al placebo nella frequenza settimanale delle convulsioni di insorgenza parziale nello studio 1

Figura 1: tasso di risponditore (riduzione ≥50% dal basale) nello studio 1

Studio 2

Studio 2 was a double-blind placebo-controlled crossover study conducted at 62 centers in Europe comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 106) levetiracetam 2000 mg/day (N = 105) E placebo (N = 111) given in equally divided doses twice daily.

Il primo periodo dello studio (periodo A) è stato progettato per essere analizzato come uno studio del gruppo parallelo. Dopo un periodo di base prospettico fino a 12 settimane, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento sopra descritti. Il periodo di trattamento di 16 settimane consisteva nel periodo di titolazione di 4 settimane seguito da un periodo di valutazione della dose fissa di 12 settimane durante il quale i regimi DAE concomitanti erano tenuti costanti. La misura primaria dell'efficacia era un confronto tra gruppo della riduzione percentuale della frequenza di crisi parziale settimanale rispetto al placebo durante l'intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di valutazione della titolazione). Le variabili di esito secondarie includevano il tasso di risponditore (incidenza di pazienti con riduzione ≥50% dal basale nella frequenza convulsiva di insorgenza parziale). I risultati dell'analisi del periodo A sono visualizzati nella Tabella 8.

Tabella 8: riduzione della media rispetto al placebo nella frequenza settimanale di convulsioni di insorgenza parziale nello studio 2: periodo A

La percentuale di pazienti (asse Y) che hanno raggiunto una riduzione ≥50% dei tassi di crisi settimanali dal basale nella frequenza di crisi di insorgenza parziale durante l'intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di valutazione della titolazione) all'interno dei tre gruppi di trattamento (asse X) è presentata nella Figura 2.

Figura 2: tasso di soccorritore (riduzione ≥50% dal basale) nello studio 2: periodo A

Il confronto tra levetiracetam 2000 mg/giorno con levetiracetam 1000 mg/die per la frequenza di soccorso era statisticamente significativo (p = 0,02). L'analisi della sperimentazione come cross-over ha prodotto risultati simili.

Studio 3

Studio 3 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 47 centers in Europe comparing levetiracetam 3000 mg/day (N = 180) E placebo (N = 104) in patients with refractory partial onset seizures with or without secondary generalization receiving only one concomitant AED. Study drug was given in two divided doses. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were rEomized to one of two treatment groups described above.

Il periodo di trattamento di 16 settimane consisteva in un periodo di titolazione di 4 settimane seguito da un periodo di valutazione della dose fissa di 12 settimane durante il quale le dosi concomitanti AED erano mantenute costanti. La misura primaria dell'efficacia era un confronto tra gruppo della riduzione percentuale della frequenza di crisi settimanale rispetto al placebo durante l'intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di valutazione della titolazione). Le variabili di esito secondarie includevano il tasso di risponditore (incidenza di pazienti con riduzione ≥50% dal basale nella frequenza convulsiva di insorgenza parziale). La tabella 9 mostra i risultati dell'analisi dello studio 3.

Tabella 9: riduzione della media rispetto al placebo nella frequenza settimanale di convulsioni di insorgenza parziale nello studio 3

La percentuale di pazienti (asse Y) che hanno ottenuto una riduzione ≥50% dei tassi di crisi settimanali dal basale nella frequenza di crisi di sequestro di insorgenza parziale durante l'intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di valutazione della titolazione) all'interno dei due gruppi di trattamento (asse X) è presentata nella Figura 3.

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Figura 3: tasso di soccorritore (riduzione ≥50% dal basale) nello studio 3

Convulsioni miocloniche in pazienti con epilessia mioclonica giovanile

Effectiveness in Myoclonic Seizures in Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy (JME) The effectiveness of levetiracetam as adjunctive therapy (added to other antiepileptic drugs) in patients with juvenile myoclonic epilepsy (JME) experiencing myoclonic seizures was established in one multicenter randomized double-blind placebo-controlled study conducted at 37 sites in 14 Paesi. Dei 120 pazienti arruolati 113 aveva una diagnosi di JME confermato o sospetto. I pazienti ammissibili con una dose stabile di 1 farmaco antiepilettico (DAE) che vivono una o più convulsioni miocloniche al giorno per almeno 8 giorni durante il prospettico periodo di base di 8 settimane sono stati randomizzati a levetiracetam o placebo (levetiracetam n = 60 placebo n = 60). I pazienti sono stati titolati per 4 settimane a una dose target di 3000 mg/die e trattati a una dose stabile di 3000 mg/die per 12 settimane (periodo di valutazione). Il farmaco di studio è stato somministrato in 2 dosi divise. La misura primaria dell'efficacia era la percentuale di pazienti con almeno il 50% di riduzione del numero di giorni a settimana con uno o più convulsioni miocloniche durante il periodo di trattamento (periodi di valutazione della titolazione) rispetto al basale. La tabella 10 mostra i risultati per i 113 pazienti con JME in questo studio. Dei 120 pazienti arruolati 113 avevano una diagnosi di JME confermato o sospetto. I risultati sono visualizzati nella Tabella 10.

Tabella 10: tasso di soccorritore (riduzione ≥50% dal basale) nei giorni di convulsione mioclonica a settimana per i pazienti con JME

Convulsioni toniche-cloniche generalizzate primarie

L'efficacia del levetiracetam come terapia aggiuntiva (aggiunta ad altri farmaci antiepilettici) in pazienti con epilessia generalizzata idiopatica che sperimentano uno studio di tonico-tonico-clonico (PGTC) primario condotto in 50 siti in 8 paesi. I pazienti ammissibili con una dose stabile di 1 o 2 farmaci antiepilettici (DAE) che vivono almeno 3 convulsioni PGTC durante il periodo di base combinato di 8 settimane (almeno un periodo di base PGTC sono stati randomizzati per il periodo di base o almeno la prospettiva del periodo di base e almeno il periodo di base del PGTC. Il periodo di base combinato di 8 settimane è indicato come base nel resto di questa sezione. La popolazione comprendeva 164 pazienti (levetiracetam n = 80 placebo n = 84) con epilessia generalizzata idiopatica (prevalentemente giovanile epilessia di epilessia minore assenza di epilessia epilessia o epilessia con convulsioni dei grandi malvagi sul risveglio). Ognuna di queste sindromi di epilessia generalizzata idiopatica era ben rappresentata in questa popolazione di pazienti. I pazienti sono stati titolati per 4 settimane a una dose target di 3000 mg/die per gli adulti o una dose di target pediatrica di 60 mg/kg/giorno e trattati a una dose stabile di 3000 mg/die (o 60 mg/kg/giorno per i bambini) per 20 settimane (periodo di valutazione). Il farmaco di studio è stato somministrato in 2 dosi equamente divise al giorno.

La misura primaria dell'efficacia era la riduzione percentuale dal basale nella frequenza settimanale di crisi PGTC per i gruppi di terapia di levetiracetam e placebo durante il periodo di trattamento (periodi di valutazione della titolazione). C'è stata una riduzione statisticamente significativa rispetto al basale nella frequenza PGTC nei pazienti trattati con levetiracetam rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 11: riduzione della percentuale mediana dal basale nella frequenza convulsiva PGTC a settimana

La percentuale di pazienti (asse Y) che hanno ottenuto una riduzione ≥50% dei tassi di crisi settimanali dal basale nella frequenza delle crisi PGTC durante l'intero periodo di trattamento randomizzato (periodo di valutazione della titolazione) all'interno dei due gruppi di trattamento (xaxis) è presentata nella Figura 4.

Figura 4: velocità di soccorso (riduzione ≥50% dal basale) nella frequenza convulsiva PGTC a settimana

Informazioni sul paziente per levetiracetam

Reazioni psichiatriche And Changes In Behavior

Consiglia ai pazienti e ai loro caregiver secondo cui il levetiracetam può causare cambiamenti nel comportamento (ad esempio aggressività dell'agitazione della rabbia ansia apatia ostilità e irritabilità) e sintomi psicotici [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Effetti sulla guida o sul meccanismo operativo

Informare i pazienti che il levetiracetam può causare vertigini e sonnolenza. Informare i pazienti non di non guidare o gestire macchinari fino a quando non hanno acquisito un'esperienza sufficiente su levetiracetam per valutare se influisce negativamente sulla loro capacità di guidare o gestire macchinari [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Anafilassi e angioedema

Consigliare ai pazienti di interrompere il levetiracetam e cercare cure mediche se sviluppano segni e sintomi di anafilassi o angioedema [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Reazioni avverse dermatologiche

Consiglia ai pazienti che si sono verificate gravi reazioni avverse dermatologiche nei pazienti trattati con levetiracetam e istruirli a chiamare immediatamente il proprio medico se si sviluppa un'eruzione cutanea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gravidanza

Consiglia ai pazienti di avvisare il proprio operatore sanitario se rimangono incinta o intendono rimanere incinta durante la terapia con levetiracetam. Incoraggiare i pazienti a iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) se rimangono incinti. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per arruolare i pazienti può chiamare il numero verde numero 1-888-233-2334 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].