Corlym

AVVERTIMENTO

Terminazione della gravidanza

Mifepristone è un potente antagonista di progesterone e cortisolo attraverso i recettori del progesterone e del glucocorticoide (GR-II). Gli effetti antiprogestazionali comporteranno la cessazione della gravidanza. La gravidanza deve quindi essere esclusa prima dell'inizio del trattamento con Korlym e prevenuta durante il trattamento e per un mese dopo aver interrotto il trattamento mediante l'uso di un metodo di contraccezione non ormonale accettabile dal punto di vista medico a meno che il paziente non abbia avuto una sterilizzazione chirurgica nel qual caso non è necessaria alcuna contraccezione aggiuntiva. La gravidanza deve anche essere esclusa se il trattamento viene interrotto per più di 14 giorni nelle femmine di potenziale riproduttivo.

Descrizione per Korlym

Korlym (mifepristone) è un bloccante del recettore del cortisolo per la somministrazione orale. Il nome chimico di Mifepristone è 11ß- (4-dimetilaminofenil) -17ß-idrossi-17α- (1-PROPRYYNL) -estra-49-dien-3-one.

La formula chimica è C ₂₉ H ₃₅ NO ₂ ; Il peso molecolare è 429,60 e la formula strutturale è:

Mifepristone dimostra un profilo di solubilità correlato al pH. La più grande solubilità si ottiene in mezzi acidi (~ 25 mg/mL a pH 1,5) e la solubilità diminuisce rapidamente all'aumentare del pH. A valori di pH superiori a 2,5 la solubilità di mifepristone è inferiore a 1 mg/mL.

Ogni compressa Korlym per uso orale contiene 300 mg di mifepristone. Gli ingredienti inattivi delle compresse di Korlym sono silicificati microcristallini di cellulosa di cellulosa di sodio di sodio glicolato idrossipropilcellulosa sodio lauril solfato magnesio stearato ipromellosio di biossido di titanio d

Usi per Korlym

Korlym (mifepristone) è un bloccante del recettore del cortisolo indicato per controllare l'iperglicemia secondaria all'ipercortisolismo nei pazienti adulti con sindrome di Cushing endogeno che hanno diabete di tipo 2 mellito o intolleranza al glucosio e hanno fallito un intervento chirurgico o non sono candidati per un intervento chirurgico.

Limiti di utilizzo

• Korlym non deve essere utilizzato nel trattamento di pazienti con diabete di tipo 2 a meno che non sia secondario alla sindrome di Cushing.

Dosaggio per Korlym

Dosaggio adulto

La dose iniziale consigliata è di 300 mg per via orale una volta al giorno. Korlym deve essere somministrato come una singola dose giornaliera. Korlym dovrebbe essere sempre preso con un pasto. I pazienti devono ingoiare la compressa intera. Non dividere le compresse di schiacciamento o masticare.

Dosaggio e titolazione

La dose giornaliera di Korlym può essere aumentata con incrementi di 300 mg. La dose di Korlym può essere aumentata a un massimo di 1200 mg una volta al giorno, ma non dovrebbe superare i 20 mg/kg al giorno. Gli aumenti della dose non dovrebbero verificarsi più frequentemente di una volta ogni 2-4 settimane. Le decisioni sugli aumenti della dose dovrebbero basarsi su una valutazione clinica della tollerabilità e il grado di miglioramento delle manifestazioni della sindrome di Cushing. I cambiamenti nei requisiti di farmaci antidiabetici di controllo del glucosio e i sintomi psichiatrici possono fornire una valutazione precoce della risposta (entro 6 settimane) e possono aiutare a guidare la titolazione della dose precoce. I miglioramenti nell'aspetto del cushingoide acne hirsutismo strie e peso corporeo si verificano per un periodo di tempo più lungo e insieme alle misure di controllo del glucosio possono essere utilizzati per determinare i cambiamenti della dose oltre i primi 2 mesi di terapia. Titolazione attenta e graduale di Korlym accompagnata dal monitoraggio delle reazioni avverse riconosciute (vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ) può ridurre il rischio di gravi reazioni avverse. La riduzione della dose o persino l'interruzione della dose possono essere necessari in alcune situazioni cliniche. Se il trattamento di Korlym viene interrotto, dovrebbe essere reititato alla dose più bassa (300 mg). Se il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse, la titolazione dovrebbe mirare a una dose inferiore a quella che ha comportato l'interruzione del trattamento.

Dosarsi in compromissione renale

Non è richiesto alcun cambiamento nella dose iniziale di Korlym nella compromissione renale. La dose massima dovrebbe essere limitata a 600 mg. [Vedere Compromissione renale E Farmacologia clinica ]

Dosarsi in compromissione epatica

Non è richiesto alcun cambiamento nella dose iniziale di Korlym in compromissione epatica da lieve a moderata. La dose massima dovrebbe essere limitata a 600 mg. Korlym non dovrebbe essere usato in grave compromissione epatica. [Vedere Compromissione epatica E Farmacologia clinica ]

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse : 300 mg

Compresse da giallo a giallo o giallo ovale sfacciate con Corence su un lato e 300 dall'altra parte. I tablet non sono segnati.

Archiviazione e maneggevolezza

Corlym viene fornito come un tablet da giallo chiaro a giallo con rivestimento a forma di olio ovale debossato con Corence da un lato e 300 dall'altro. Ogni compressa contiene 300 mg di mifepristone. I tablet Korlym sono disponibili in bottiglie di 28 tablet ( Ndc 76346-073-01) e bottiglie di 280 compresse ( Ndc 76346-073-02).

Conservare a temperatura ambiente controllata 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59 - 86 ° F). [Vedi a temperatura ambiente controllata da USP]

Prodotto per: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park CA 94025. Revisionato: ottobre 2016

Effetti collaterali for Korlym

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversi osservati non possono essere direttamente confrontati con i tassi in altri studi clinici e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I dati di sicurezza sull'uso di Korlym sono disponibili da 50 pazienti con sindrome di Cushing iscritti a uno studio multi-center non controllato con etichette aperte (Studio 400). Quarantatre pazienti avevano la malattia di Cushing e tutti tranne uno avevano precedentemente subito un intervento ipofisario. Quattro pazienti avevano una secrezione di ACTH ectopica e tre avevano carcinoma surrenale. I pazienti sono stati trattati per un massimo di 24 settimane. Una dose di 300 mg al giorno è stata somministrata per i primi 14 giorni; Successivamente la dose potrebbe essere intensificata con incrementi di 300 mg al giorno in base alle valutazioni della tollerabilità e della risposta clinica. Le dosi sono state intensificate fino a 900 mg al giorno per i pazienti <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate (riportate in ≥20% dei pazienti indipendentemente dalla relazione con Korlym) sono state il mal di testa di fatica di nausea ridotto di potassio nel sangue artralgia che vomitava le vertigini dell'ipertensione edema periferica diminuivano l'appetito e l'ipertrofia endometriale. Gli eventi avversi correlati ai farmaci hanno comportato un'interruzione della dose o una riduzione del farmaco di studio nel 40% dei pazienti.

Le reazioni avverse che si sono verificate in ≥10% dei pazienti con sindrome del Cushing che hanno ricevuto Korlym indipendentemente dalla relazione con Korlym sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1. Trattamento eventi avversi emergenti che si verificano in ≥10% dei pazienti con sindrome di Cushing che hanno ricevuto Korlym

Test di laboratorio

Sono state osservate riduzioni dei livelli di lipoproteine-colesterolo ad alta densità (HDL-C) dopo il trattamento con Korlym. Nei soggetti dello studio che hanno avuto un calo dei livelli di HDL-C sono tornati al basale dopo l'interruzione del farmaco. Non è noto il significato clinico della riduzione correlata al trattamento nei livelli di HDL-C nei pazienti con sindrome di Cushing.

In uno studio sui pazienti con sindrome di Cushing è stata osservata il 44% dei soggetti durante il trattamento con Korlym. In questi casi l'iploymia ha risposto al trattamento con integrazione di potassio e/o terapia antagonista mineralocorticoide (ad es. Spironolattone o eplerenone). L'iploymia dovrebbe essere corretta prima di iniziare Korlym. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Elevazioni dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) sono stati osservati nei soggetti trattati con Korlym. Dei 42 soggetti con TSH rilevabile al basale otto (19%) avevano aumenti del TSH al di sopra dell'intervallo normale, mentre rimanevano asintomatici. I livelli di TSH sono tornati alla normalità nella maggior parte dei pazienti senza intervento quando Korlym è stato interrotto alla fine dello studio.

Bleeding vaginale e cambiamenti endometriali

Nello studio 400 lo spessore dell'endometrio è aumentato da una media di 6,14 mm al basale (n = 23) a 15,7 mm a fine trial (n = 18) nelle donne in premenopausa; Nelle donne in postmenopausa l'aumento era da 2,75 mm (n = 6) a 7,35 mm (n = 8). Lo spessore endometriale al di sopra del limite superiore del normale è stato riportato nelle femmine 10/26 che avevano l'ecografia transvaginale di base e di fine trial (38%). Lo spessore endometriale è tornato alla gamma normale in 3 su 10 pazienti 6 settimane dopo la cessazione del trattamento alla fine dello studio. Il sanguinamento vaginale si è verificato in 5 femmine su 35 (14%). Due dei cinque soggetti con sanguinamento vaginale avevano uno spessore endometriale normale. Le biopsie endometriali sono state eseguite in sei pazienti; Cinque di questi pazienti hanno avuto un ispessimento endometriale. Non è stato rilevato alcun carcinoma endometriale nei casi campionati.

Ulteriori studi clinici di dati di dati

Di seguito sono riportati eventi avversi che sono stati riportati nello studio 400 a frequenze da ≥ 5% al ​​10% e possono essere correlati al meccanismo d'azione di Korlym:

Disturbi gastrointestinali: Dolore addominale del reflusso gastroesofageo

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: ASTHENIA MALASE EDIMA EDIFICA TERZA EDIMA

Indagini: I trigliceridi di sangue sono aumentati

Metabolismo e disturbi nutrizionali: ipoglicemia

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: debolezza muscolosa dolore dolore muscoloscheletrico dolore toracico

Disturbi psichiatrici : insonnia

Sistema riproduttivo e disturbi mammari: Metrorragia di emorragia vaginale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Insufficienza surrenale

L'insufficienza surrenalica è stata riportata in due soggetti (4%) nello Studio 400. I sintomi più tipici dell'insufficienza surrenale erano la nausea e la riduzione dell'appetito. Durante gli eventi non è stata segnalata ipotensione o ipoglicemia. L'insufficienza surrenale si è risolta in entrambi i casi con interruzione di Korlym e/o somministrazione di desametasone.

Eruzione cutanea

L'eruzione maculo-papolare generalizzata è stata riportata in 2 soggetti (4%) nello studio 400. Due soggetti aggiuntivi hanno sviluppato prurito (4%). Nessuno ha comportato l'interruzione di Korlym e tutti gli eventi risolti entro la fine dello studio.

Esperienza post -marketing

La seguente reazione avversa è stata identificata durante l'uso post di approvazione di Korlym. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

- Angioedema

Interazioni farmacologiche for Korlym

Sulla base della lunga emivita terminale di Mifepristone dopo aver raggiunto lo stato stazionario, dovrebbe trascorrere almeno 2 settimane dopo la cessazione di Korlym prima di iniziare o aumentare la dose di qualsiasi farmaco concomitante interagente.

Farmaci metabolizzati dal CYP3A

Poiché Korlym è un inibitore dell'uso concomitante di Korlym del CYP3A con un farmaco il cui metabolismo è in gran parte o esclusivamente mediato dal CYP3A, è probabile che comporti un aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco. La interruzione o la riduzione della dose di tali farmaci possono essere necessarie con la co-somministrazione di Korlym.

Corlym increased the exposure to Simvastatin E Simvastatin acido significantly in healthy subjects. Concomitant use of Simvastatin or lovastatin is contraindicated because of the increased risk of myopathy E rhabdomyolysis. [Vedere Controindicazioni Farmacologia clinica ]

L'esposizione di altri substrati di CYP3A con ristretti gamme terapeutiche come la ciclosporina diidroergotamina ergotamina fentanil pimozide chinidina sirolimus e tacrolimus possono essere aumentate mediante somministrazione concomitante con korlym. Pertanto, l'uso concomitante di tali substrati del CYP3A con Korlym è controindicato. [Vedere Controindicazioni ]

Altri farmaci con metabolismo simile ad alto passaggio ad alto passaggio in cui il CYP3A è la via principale del metabolismo dovrebbe essere usato con estrema cautela se somministrato con Korlym. La dose più bassa possibile e/o una ridotta frequenza di dosaggio deve essere utilizzata con il monitoraggio terapeutico del farmaco quando possibile. L'uso di farmaci alternativi senza queste caratteristiche metaboliche è consigliato quando possibile con Korlym concomitante.

Se i farmaci sottoposti a bassa metabolismo del primo passaggio da parte del CYP3A o dei farmaci in cui il CYP3A non è la principale via metabolica, sono somministrati con Korlym, usano la dose più bassa di farmaci concomitanti necessari con il monitoraggio e il follow-up adeguati. [Vedere Farmacologia clinica ]

Inibitori del CYP3A

I farmaci che inibiscono il CYP3A potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di mifepristone e la riduzione della dose di Korlym.

Ketoconazole and other strong inhibitors of CYP3A such as itraconazole nefazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir and fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir mibefradil posaconazole saquinavir telaprevir telithromycin or voriconazole may increase Esposizione a mifepristone significativamente. L'impatto clinico di questa interazione non è stato studiato. Pertanto, dovrebbe essere usata estrema cautela quando questi farmaci sono prescritti in combinazione con Korlym. Il beneficio dell'uso concomitante di questi agenti dovrebbe essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi. La dose di Korlym dovrebbe essere limitata a 300 mg e utilizzata solo quando necessario. [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Che tipo di medicina è naprossene

Inibitori moderati di CYP3A come Amprenavir Aprepitant Atazanavir Ciprofloxacina darunavir/Ritonavir diltiazem Eritromicina fluconazolo fosamprenavir Il succo di grappola del lapruzzo imatinib o verapamil dovrebbe essere usato con cautela quando somministrato in combinazione con korlym.

Induttori del CYP3A

Nessun farmaco che induce il CYP3A è stato studiato quando somministrato con Korlym. Evita la co-somministrazione di induttori di Korlym e del CYP3A come la Rifampin Rifatin Rifapentin Fenobarbital Phenytoin Carbamazepina e il Sant'sericolo di San Giovanni.

Farmaci metabolizzati da CYP2C8/2C9

Poiché Korlym è un inibitore del CYP2C8/2C9 L'uso simultaneo di Korlym con un farmaco il cui metabolismo è in gran parte mediato o esclusivamente mediato dal CYP2C8/2C9 è probabile che comporti un aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco.

Corlym significantly increased exposure of fluvastatina a typical CYP2C8/2C9 substrate in healthy subjects. When given concomitantly with Corlym drugs that are substrates of CYP2C8/2C9 (including non-steroidal anti-inflammatory drugs warfarin E repaglinide) should be used at the smallest recommended doses E patients should be closely monitored for adverse effects. [Vedere Farmacologia clinica ]

Farmaci metabolizzati da CYP2B6

Il mifepristone è un inibitore del CYP2B6 e può causare aumenti significativi dell'esposizione di farmaci che sono metabolizzati dal CYP2B6 come bupropione ed efavirenz. Poiché non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di mifepristone sui substrati del CYP2B6, l'uso concomitante di bupropione ed efavirenz dovrebbe essere intrapreso con cautela. [Vedere Farmacologia clinica ]

Uso di contraccettivi ormonali

Mifepristone è un antagonista del recettore del progesterone e interferirà con l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto è necessario utilizzare metodi contraccettivi non ormonali.

Avvertimenti per Korlym

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Korlym

Insufficienza surrenale

I pazienti che ricevono mifepristone possono sperimentare insufficienza surrenale. Poiché i livelli sierici di cortisolo rimangono elevati e possono persino aumentare durante il trattamento con i livelli sierici di cortisolo di Korlym non forniscono una valutazione accurata dell'ipoaderenismo nei pazienti che ricevono Korlym. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e i sintomi dell'insufficienza surrenale, compresa la nausea di debolezza aumentata ipotensione e ipoglicemia. Se l'insufficienza surrenale è sospetta di interrompere immediatamente il trattamento con Korlym e somministrare glucocorticoidi senza indugio. Potrebbero essere necessarie elevate dosi di glucocorticoidi supplementari per superare il blocco del recettore dei glucocorticoidi prodotti da Mifepristone. I fattori considerati nel decidere la durata del trattamento con glucocorticoidi dovrebbero includere la lunga emivita di mifepristone (85 ore).

Il trattamento con Korlym a una dose più bassa può essere ripreso dopo la risoluzione dell'insufficienza surrenale. I pazienti devono anche essere valutati per cause precipitanti di ipoalerenismo (trauma di infezione ecc.).

Iponokalemia

In uno studio sui pazienti con sindrome di Cushing è stata osservata il 44% dei soggetti durante il trattamento con Korlym. L'iploymia dovrebbe essere corretta prima di iniziare Korlym. Durante la somministrazione di Korlym, il siero, il potassio dovrebbe essere misurato da 1 a 2 settimane dopo l'avvio o l'aumento della dose di Korlym e successivamente periodicamente. L'iploymia può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento di Korlym. L'ipista indotta da mifepristone dovrebbe essere trattata con supplementazione di potassio per via endovenosa o orale basata sulla gravità degli eventi. Se l'iponokalemia persiste nonostante l'integrazione di potassio considera l'aggiunta di antagonisti minerali.

Bleeding vaginale e cambiamenti endometriali

Essere un antagonista del recettore del progesterone Mifepristone promuove la proliferazione endometriale non opposta che può provocare la dilatazione cistica ispessente dell'endometrio di ghiandole endometriali e sanguinamento vaginale. Korlym dovrebbe essere usato con cautela nelle donne che hanno disturbi emorragici o stanno ricevendo una terapia anticoagulante concomitante. Le donne che sperimentano sanguinamento vaginale durante il trattamento di Korlym devono essere indirizzate a un ginecologo per ulteriori valutazioni.

Prolungamento dell'intervallo di QT

Mifepristone e i suoi metaboliti bloccano IKR. Korlym prolunga l'intervallo QTC in modo dose. C'è poca o nessuna esperienza con un dosaggio concomitante ad alta esposizione con altri farmaci che prolungano Qt o varianti del canale di potassio che si traducono in un lungo intervallo di QT. [Vedere Uso di forti inibitori del CYP3A ] Per ridurre al minimo il rischio, è sempre possibile utilizzare la dose efficace più bassa.

Esacerbazione/deterioramento delle condizioni trattate con corticosteroidi

L'uso di Korlym nei pazienti che ricevono corticosteroidi per altre condizioni (ad es. Disturbi autoimmuni) può portare a esacerbazione o deterioramento di condizioni come Korlym antagonizza gli effetti desiderati del glucocorticoide in questi contesti clinici. Per le condizioni mediche in cui la terapia con corticosteroidi croniche è salvavita (ad esempio l'immunosoppressione nel trapianto di organi), è controindicata Korlym. [Vedere Controindicazioni ]

Uso di forti inibitori del CYP3A

Corlym should be used with extreme caution in patients taking ketoconazole E other strong inhibitors of CYP3A such as itraconazole nefazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir posaconazole saquinavir telaprevir telithromycin or voriconazole as these could substantially increase the concentration of mifepristone in the blood. The benefit of concomitant use of these agents should be carefully weighed against the potential risks. Mifepristone should be used in combination with strong CYP3A inhibitors only when necessary E in such cases the dose should be limited to 300 mg per day. [Vedere Prolungamento dell'intervallo di QT Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ]

Infezione da pneumocystis jiroveci

I pazienti con sindrome di Cushing endogeno sono a rischio di infezioni opportunistiche come la polmonite di Pneumocystis jiroveci durante il trattamento di Korlym. I pazienti possono presentare un disagio respiratorio poco dopo l'inizio di Korlym. Dovrebbero essere effettuati test diagnostici appropriati e dovrebbe essere preso in considerazione un trattamento per Pneumocystis jiroveci.

Potenziali effetti dell'ipercortisolemia

Corlym does not reduce serum cortisol levels. Elevated cortisol levels may activate mineralocorticoid receptors which are also expressed in cardiac tissues. Caution should be used in patients with underlying heart conditions including heart failure E coronary vascular disease.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Come parte dei medici di consulenza sul paziente devono rivedere la guida ai farmaci di Korlym con ogni paziente. [Vedi approvato dalla FDA Informazioni sul paziente ]

Importanza di prevenire la gravidanza

• Consiglia ai pazienti che Korlym causerà la cessazione della gravidanza. Korlym è controindicata nei pazienti in gravidanza.
• Consulenza femmine di potenziale riproduttivo per quanto riguarda la prevenzione della gravidanza e la pianificazione con un contraccettivo non ormonale prima dell'uso di Korlym e fino a un mese dopo la fine del trattamento.
• Chiedere ai pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se sospettano o confermano di essere incinta.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Mifepristone è stato valutato per il potenziale di cancerogenicità nei ratti e nei topi. I ratti sono stati dosati per un massimo di due anni a dosi di 5 25 e 125 mg/kg di mifepristone. La dose elevata era la dose massima tollerata, ma l'esposizione a tutte le dosi era al di sotto dell'esposizione alla dose clinica massima in base al confronto AUC. I ratti femminili hanno avuto un aumento statisticamente significativo degli adenomi/carcinomi a cellule follicolari e adenomi epatici. È plausibile che questi tumori siano dovuti al metabolismo degli enzimi indotti dal farmaco un meccanismo non considerato clinicamente rilevante, ma gli studi che confermano questo meccanismo non sono stati condotti con mifepristone. I topi sono stati anche testati per un massimo di 2 anni a dosi di mifepristone fino alla dose massima tollerata di 125 mg/kg che ha fornito un'esposizione al di sotto della dose clinica massima basata su AUC. Non sono stati osservati tumori legati al farmaco nei topi.

Mifepristone non era genotossico in una batteria di lievito batterico e mammiferi in vitro saggi e un in vivo Studio di micronucleo nei topi.

L'attività farmacologica di mifepristone interrompe il ciclo estro di ratti adulti alla dose di 0,3 mg/kg (meno dell'esposizione umana alla dose clinica massima in base alla superficie corporea). Tuttavia, dopo il ritiro del trattamento e la successiva ripresa del ciclo di estrus non vi è stato alcun effetto sulla funzione riproduttiva quando si accoppiava.

Una singola dose sottocutanea di mifepristone (fino a 100 mg/kg) ai ratti il ​​primo giorno dopo la nascita non ha influito negativamente sulla futura funzione riproduttiva nei maschi o nelle femmine, sebbene l'insorgenza della pubertà fosse leggermente prematura nelle femmine dosate. Le dosi ripetute di mifepristone (1 mg a giorni alterni) ai ratti neonatali hanno prodotto effetti di fertilità potenzialmente avversi tra cui malformazioni di ovidotti e ovaie nelle femmine hanno ritardato il comportamento sessuale maschile carente di pubertà maschile ha ridotto le dimensioni della testicolo e la frequenza di eiaculazione ridotta.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria X.

Corlym is contraindicated in pregnancy. Corlym can cause fetal harm when administered to a pregnant woman because the use of Corlym results in pregnancy loss. The inhibition of both endogenous E exogenous progesterone by mifepristone at the progesterone receptor results in pregnancy loss. If Corlym is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. [Vedere Controindicazioni ]

Dati umani

In un rapporto di tredici nascite vive dopo un'esposizione a mifepristone a dose singola non sono state notate anomalie fetali.

Dati sugli animali

Sono stati condotti studi di teratologia su topi ratti e conigli a dosi da 0,25 a 4,0 mg/kg (meno dell'esposizione umana alla massima dose clinica in base alla superficie corporea). A causa dell'attività anti-progrestazionale delle perdite fetali mifepristone erano molto più alte rispetto agli animali di controllo. Le deformità del cranio sono state rilevate negli studi di coniglio a meno dell'esposizione umana, sebbene non siano stati osservati effetti teratogeni di mifepristone fino ad oggi nei ratti o nei topi. Queste deformità erano molto probabilmente dovute agli effetti meccanici delle contrazioni uterine derivanti dall'antagonismo del recettore del progesterone.

Madri infermieristiche

Mifepristone è presente nel latte umano delle donne che assumono la droga. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei bambini infermieristici di Korlym, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia di Korlym nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Studi clinici con Korlym non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai giovani.

Compromissione renale

La dose massima non deve superare i 600 mg al giorno nei pazienti con disabilità renamente.

[Vedere Farmacologia clinica ]

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata la dose massima non deve superare i 600 mg al giorno. La farmacocinetica del mifepristone in pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata e Korlym non dovrebbe essere utilizzata in questi pazienti.

[Vedere Farmacologia clinica ]

Femmine di potenziale riproduttivo

A causa della sua attività anti-progrestazionale, Korlym provoca perdita di gravidanza. Escludere la gravidanza prima dell'inizio del trattamento con Korlym o se il trattamento viene interrotto per più di 14 giorni nelle femmine di potenziale riproduttivo. Raccomandare la contraccezione per la durata del trattamento e per un mese dopo aver interrotto il trattamento usando un metodo di contraccezione non ormonale accettabile dal punto di vista medico. Se il paziente ha avuto sterilizzazione chirurgica non è necessaria alcuna contraccezione aggiuntiva.

Informazioni per overdose per Korlym

Non c'è esperienza con il sovradosaggio di Korlym.

Controindicazioni per Korlym

Gravidanza

Corlym is contraindicated in women who sono incinta. Gravidanza must be excluded before the initiation of treatment with Corlym or if treatment is interrupted for more than 14 days in females of reproductive potential. Nonhormonal contraceptives should be used during E one month after stopping treatment in all women of reproductive potential. [see Utilizzare in popolazioni specifiche ]

per cosa è prescritto il chinino solfato

Farmaci metabolizzati dal CYP3A

Corlym is contraindicated in patients taking Simvastatin lovastatin E CYP3A substrates with narrow therapeutic ranges such as cyclosporine dihydroergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus E tacrolimus due to an increased risk of adverse events. [see Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ]

Terapia corticosteroide richiesta per scopi di salvataggio

Corlym is contraindicated in patients who require concomitant treatment with systemic corticosteroids for serious medical conditions or illnesses (e.g. immunosuppression after organ transplantation) because Corlym antagonizes the effect of glucocorticoids.

Donne a rischio di sanguinamento vaginale o cambiamenti endometriali

Corlym is contraindicated in the following:

• Donne con una storia di sanguinamento vaginale inspiegabile
• Donne con iperplasia endometriale con atipia o carcinoma endometriale

L'ipersensibilità nota a mifepristone

Corlym is contraindicated in patients with prior hypersensitivity reactions to mifepristone or to any of the product components.

Farmacologia clinica for Korlym

Meccanismo d'azione

Mifepristone è un antagonista selettivo del recettore del progesterone a basse dosi e blocca il recettore dei glucocorticoidi (GR-II) a dosi più elevate. Mifepristone ha un'alta affinità per il recettore GR-II ma poca affinità per il recettore GR-I (MR mineralocorticoid). Inoltre, mifepristone sembra avere poca o nessuna affinità con i recettori istaminici muscarinici o monoaminici estrogeni.

Farmacodinamica

Poiché il mifepristone agisce a livello di recettore per bloccare gli effetti del cortisolo, le sue azioni antagonistiche influenzano l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) in modo tale da aumentare ulteriormente i livelli di cortisolo circolante mentre allo stesso tempo bloccano i loro effetti.

Mifepristone e tre metaboliti attivi hanno una maggiore affinità per il recettore dei glucocorticoidi (rispettivamente 100% 61% 48% e 45%) rispetto al desametasone (23%) o al cortisolo (9%).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo il tempo di somministrazione orale per il picco delle concentrazioni plasmatiche di mifepristone si sono verificate tra 1 e 2 ore dopo una dose singola e tra 1 e 4 ore dopo dosi multiple di 600 mg di Korlym in volontari sani. Concentrazioni plasmatiche medie di tre metaboliti attivi del picco di mifepristone tra 2 e 8 ore dopo dosi multiple di 600 mg/die e le concentrazioni combinate dei metaboliti superano quelle del genitore mifepristone. L'esposizione al mifepristone è sostanzialmente inferiore alla dose proporzionale. Il tempo per lo stato stazionario si trova entro 2 settimane e l'emivita media (SD) del genitore Mifepristone era di 85 (61) ore dopo dosi multiple di 600 mg/giorno di Korlym.

Gli studi che valutano gli effetti degli alimenti sulla farmacocinetica di Korlym dimostrano un aumento significativo dei livelli plasmatici di mifepristone quando dosati con cibo. Per ottenere concentrazioni di farmaci plasmatici coerenti, i pazienti dovrebbero essere istruiti a prendere sempre i loro farmaci con i pasti.

Distribuzione

Il mifepristone è altamente legato alla glicoproteina alfa-1-acido (AAG) e si avvicina alla saturazione a dosi di 100 mg (NULL,5 μm) o più. Anche Mifepristone e i suoi metaboliti si legano all'albumina e sono distribuiti ad altri tessuti tra cui il sistema nervoso centrale (SNC). Come determinato in vitro Per dialisi di equilibrio il legame di mifepristone e i suoi tre metaboliti attivi alle proteine ​​plasmatiche umane erano dipendenti dalla concentrazione. Il legame era di circa il 99,2% per Mifepristone e variava dal 96,1 al 98,9% per i tre metaboliti attivi a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Metabolismo

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ha dimostrato di essere coinvolto nel metabolismo di Mifepristone nei microsomi epatici umani. Due dei metaboliti attivi noti sono il prodotto della demetilazione (uno monodemetilato e uno di-demetilato) mentre un terzo metabolita attivo deriva dall'idrossilazione (monoidrossilato).

Eliminazione ed escrezione

L'escrezione è principalmente (circa il 90%) attraverso la via fecale.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

La farmacocinetica di mifepristone in soggetti con grave compromissione renale (clearance della creatinina [CRCL] <30 mL/min but not on dialysis) was evaluated following multiple doses of 1200 mg Corlym for 7 days. Mean exposure to mifepristone increased 31% with similar or smaller increases in metabolite exposure as compared to subjects with normal renal function (CrCL ≥ 90 mL/min). There was large variability in the exposure of mifepristone E its metabolites in subjects with severe renal impairment as compared to subjects with normal renal function (geometric least square mean ratio [CI] for AUC of mifepristone: 1.21 [0.71-2.06]; metabolite 1: 1.43 [0.84-2.44]; metabolite 2: 1.18 [0.64-2.17] E metabolite 3: 1.19 [0.71-1.99]). No change in the initial dose of Corlym is needed for renal impairment; the maximum dose should not exceed 600 mg per day.

Compromissione epatica

La farmacocinetica del mifepristone in soggetti con moderata compromissione epatica (classe B di bambino B) è stata valutata in uno studio a dose singolo e multipla (600 mg per 7 giorni). La farmacocinetica in soggetti con moderata compromissione epatica era simile a quelli con normale funzione epatica. C'era una grande variabilità nell'esposizione di mifepristone e dei suoi metaboliti in soggetti con moderata compromissione epatica rispetto ai soggetti con funzione epatica normale (rapporto medio minimo geometrico [CI] per AUC di Mifepristone: 1.02 [0,59-1.76]; Metabolite 1: 0,95 [0,52-1 Metabolite 3: 0,62 [0,33-1,16]). A causa di informazioni limitate sulla sicurezza nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la dose massima non deve superare i 600 mg al giorno. Non è stata studiata la farmacocinetica del mifepristone in pazienti con grave malattia epatica. Korlym non è raccomandato nei pazienti con grave malattia epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

In vitro Gli studi indicano un potenziale per le interazioni farmacologiche mediate dal CYP da parte di mifepristone e/o i suoi metaboliti con substrati di CYP2A6 CYP2C8/2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 e CYP2E1. In vitro Gli studi hanno anche indicato un potenziale di interazione per il trasporto di farmaci mediato dalla glicoproteina P (P-GP) e dalla proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). In vitro Gli studi indicano che il metabolismo di mifepristone è mediato dal CYP3A e che il mifepristone inibisce e induce anche il CYP3A.

Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche (vedi Tabella 2)

Tabella 2. Tabella di riepilogo degli effetti di interazione di Korlym Drug-Drug

Studi clinici

Sindrome di Cushing

È stato condotto uno studio clinico multicentrico non controllato di 24 settimane in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia di Korlym nel trattamento della sindrome di Cushing endogeno. Lo studio ha arruolato 50 soggetti con evidenza clinica e biochimica di ipercortisolemia nonostante il precedente trattamento chirurgico e la radioterapia. Le ragioni per il trattamento medico sono state fallite di intervento chirurgico recidiva di malattie e scarso candidato medico per la chirurgia. Quarantatre pazienti (86%) avevano la malattia di Cushing quattro pazienti (8%) avevano una secrezione di ACTH ectopica e tre (6%) avevano carcinoma surrenalico. Caratteristiche di base incluse: età media di 45 anni (intervallo da 26 a 71) BMI medio di 36 kg/m2 (intervallo da 24 a 66) peso medio 100 kg (intervallo da 61 a 199) e la circonferenza media della vita era di 119 cm (intervallo da 89 a 178); Il 70% era femmina; L'84% era bianco e il 16% era nero o afroamericano. Il livello medio di cortisolo libero urinario era di 365 μg per 24 ore.

I pazienti appartenevano a una delle due coorti: una coorte di diabete (29 pazienti 26 con diabete di tipo 2 e 3 con intolleranza al glucosio) e una coorte di ipertensione (21 pazienti). L'efficacia è stata valutata separatamente nelle due coorti. Il trattamento di Korlym è stato avviato in tutti i pazienti a una dose di 300 mg una volta al giorno. Il protocollo di studio ha consentito un aumento della dose a 600 mg dopo 2 settimane e poi di ulteriori incrementi di 300 mg ogni 4 settimane a un massimo di 900 mg al giorno per i pazienti <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg in base alla tolleranza clinica e alla risposta clinica.

Risultati nella coorte del diabete

I pazienti nella coorte del diabete sono stati sottoposti a test di tolleranza al glucosio orale standard al basale e periodicamente durante lo studio clinico. I farmaci antidiabetici erano consentiti ma dovevano essere mantenuti stabili durante lo studio e i pazienti dovevano essere su regimi anti-diabetici stabili prima dell'iscrizione. L'analisi di efficacia primaria per la coorte del diabete era un'analisi dei soccorritori. Un risponditore è stato definito come un paziente che aveva una riduzione ≥25% dal basale nell'AUC del glucosio. L'analisi di efficacia primaria è stata condotta nella popolazione di intenti e trattamento modificata (n = 25) definita come tutti i pazienti che hanno ricevuto un minimo di 30 giorni su Korlym. Quindici su 25 pazienti (60%) erano responder (IC 95%: 39%78%).

L'HbA1c medio era del 7,4% nei 24 pazienti con valori di HbA1c al basale e alla settimana 24. Per questi 24 pazienti la riduzione media di HbA1c era dell'1,1% (IC al 95% -1,6 -0,7) dal basale alla fine dello studio. Quattordici su 24 pazienti avevano livelli di HbA1c superiori al basale compresi tra il 6,7% e il 10,4%; Tutti questi pazienti avevano riduzioni in HbA1c entro la fine dello studio (intervallo da -0,4 a -4,4%) e otto su 14 pazienti (57%) livelli di HbA1c normalizzati alla fine dello studio. I farmaci antidiabetici sono stati ridotti in 7 dei 15 soggetti DM che assumevano farmaci antidiabetici e sono rimasti costanti negli altri.

Risultati nella coorte di ipertensione

Non ci sono stati cambiamenti nelle pressioni del sangue sistolico e diastolico medio alla fine della sperimentazione rispetto al basale nella popolazione di intenti a trattamento modificata (n = 21).

Segni e sintomi della sindrome di Cushing in entrambe le coorti

I singoli pazienti hanno mostrato vari gradi di miglioramento nelle manifestazioni della sindrome di Cushing come l'aspetto del cushingoide acne irsutismo striae sintomi psichiatrici e l'eccesso di peso corporeo totale. A causa della variabilità nella presentazione clinica e della variabilità della risposta in questa sperimentazione a etichetta aperta, non è sicuro se questi cambiamenti possano essere attribuiti agli effetti di Korlym.

Informazioni sul paziente per Korlym

Corlym ^®
(Coro-gugio)
(mifepristone) compresse

Leggi questa guida ai farmaci prima di iniziare a prendere Korlym e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle condizioni mediche o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Korlym?

Corlym can cause serious side effects including:

• Perdita di gravidanza. Le donne che possono rimanere incinte devono:
  • avere un test di gravidanza negativa prima di iniziare Korlym
  • Fai un test di gravidanza negativo prima di riavviare Korlym se smetti di prenderlo per più di 14 giorni
  • Usa una forma non ormonale di controllo delle nascite durante l'assunzione di Korlym e per 1 mese dopo aver fermato Korlym. Parla con il tuo medico di come prevenire la gravidanza. Di 'subito al tuo medico se pensi di essere incinta.

Cos'è Korlym?

Corlym is a prescription medicine used to treat glicemia alta (iperglicemia) causata da alti livelli di cortisolo nel sangue (ipercortisolismo) negli adulti con sindrome di Cushing endogeno che hanno il tipo 2 diabete mellito o intolleranza al glucosio e hanno fallito un intervento chirurgico o non può sottoporsi a un intervento chirurgico.

Corlym is not for people who have type 2 diabetes mellitus not caused by Cushing’s syndrome.

Non è noto se Korlym è sicuro ed efficace nei bambini.

Chi non dovrebbe prendere Korlym?

Non prendere Korlym se tu:

• sono incinta. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Korlym?
• stanno prendendo:
  • Simvastatin (Zocor ^® Vytorin ^® Juvisync ^® SIMCOR ^® )
  • Lovastatin (Mevacor ^® Altoprev ^® Advicor ^® )
  • Ciclosporina (Gengraf ^® Neoral ^® Rimane lasciato ^® Sandimmune ^® )
  • Diidroergotamina (migrana ^® )
  • Ergotamina (Ergomar ^® Migergot ^® )
  • fentanil (Abstral ^® Actiq ^® Duragesico ^® Mentore ^® Giungla ^® Onsolis ^® Sublimaze conservante gratuito ^® Subsys ^® )
  • In Pimano (ORSP ^® )
  • chinidina (Neudexta ^® )
  • Sirolimus (rapumina ^® Torico ^® )
  • Tacrolimus (Prograf ^® Protopico ^® )
• Deve assumere medicinali corticosteroidi per altri gravi problemi medici
• sono una donna che ha ancora il suo utero (grembo) e ha:
  • sanguinamento inspiegabile dalla tua vagina
  • Cambiamenti nelle cellule che rivestono l'utero (iperplasia endometriale) o il cancro del rivestimento dell'utero (carcinoma endometriale)
• sono allergici a mifepristone o a qualsiasi degli ingredienti di Korlym. Vedi la fine di questa guida ai farmaci per un elenco completo di ingredienti a Korlym.

Parla con il tuo medico prima di prendere Korlym se hai una di queste condizioni.

Cosa dovrei dire al mio medico prima di prendere Korlym?

Prima di prendere Korlym dillo al tuo medico se tu:

• avere un basso potassio nel sangue (iprokalemia)
• avere o avere un problema di sanguinamento o prendere medicinali per assottigliare il sangue
• avere o avere problemi cardiaci
• hanno avuto un trapianto di organi
• hanno assunto medicinali chiamati corticosteroidi (cortisone desametasone metilprednisolone prednisolone prednisone)
• stanno allattando o pianificano di allattare. Korlym passa nel latte materno e può danneggiare il tuo bambino. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendi Korlym o l'allattamento al seno. Non dovresti fare entrambe le cose.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui medicinali di prescrizione e non prescrizione vitamine e integratori a base di erbe.

Usando Corlym con alcuni altri medicinali possono influenzare reciprocamente. L'uso di Korlym con altri medicinali può causare gravi effetti collaterali.

Soprattutto dillo al tuo medico se prendi:

• medicine da trattare:
  • Infezioni fungine (come ketoconazolo)
  • depressione
  • Infezione da HIV
  • Infezione da epatite C.
  • alcune infezioni batteriche
• medicinali steroidei come il prednisone
• ormoni tiroidei

Chiedi al tuo medico o al farmacista un elenco di questi medicinali se non sei sicuro.

Conosci le medicine che prendi. Tienilo un elenco da mostrare al tuo medico e al farmacista.

Come dovrei prendere Korlym?

• Prendi Korlym esattamente come ti dice il tuo medico.
• Il medico può cambiare la tua dose se necessario.
• Corlym is usually taken 1 time each day.
• Prendi Korlym con il cibo.
• Deglutire korlym intero. Non dividere le compresse di cotta o masticare Korlym. Se non riesci a deglutire le compresse di Korlym interi, racconta il tuo medico.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Korlym?

Non dovresti bere succo di pompelmo mentre prendi Korlym. Il succo di pompelmo può aumentare la quantità di Korlym nel sangue e aumentare le possibilità di avere effetti collaterali.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Korlym?

Corlym can cause serious side effects including:

• Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Korlym?
• Effetti ridotti degli ormoni surrenali (insufficienza surrenale). Corlym stops an adrenal hormone in your body called cortisol from working. Tell your doctor right away if you have any symptoms of insufficienza surrenale. Symptoms may includere:
  • stanchezza o debolezza insolita
  • nausea
  • fatica
  • bassa pressione sanguigna (ipotensione)
  • basso livello di zucchero nel sangue ( ipoglicemia )
• potassio a basso sangue (iprokalemia). Il medico dovrebbe controllare il livello di potassio nel sangue prima di iniziare a prendere Korlym e mentre lo prendi. Di 'al medico se hai segni di potassio basso. I segni possono includere:
  • Dolori di debolezza muscolare o crampi
  • I battiti cardiaci anormali o irregolari (palpitazioni)
• sanguinante dalla vagina. Corlym may cause the lining of your uterus to become thick E may cause your uterus to bleed. Tell your doctor right away about any bleeding from your vagina that is not normal for you.
• Problemi con il sistema elettrico del tuo cuore (prolungamento dell'intervallo di QT).
• peggiorare i sintomi di altri problemi medici che vengono trattati con corticosteroidi quando si prendono corticosteroidi e Korlym allo stesso tempo.

Gli effetti collaterali più comuni di Corlym includere:

• nausea
• fatica
• mal di testa
• basso potassio nel sangue
• dolore alle braccia e alle gambe (artralgia)
• vomito
• gonfiore delle braccia e delle gambe (edema periferico)
• ipertensione
• vertigini
• diminuzione dell'appetito
• ispessimento del rivestimento dell'utero (ipertrofia endometriale)

Di 'al medico se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Korlym. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Korlym?

Conservare Korlym a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni Korlym e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Korlym

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in una guida ai farmaci.

Non utilizzare Korlym per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Korlym ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questa guida ai farmaci sintetizza le informazioni più importanti su Korlym. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Korlym che è scritta per gli operatori sanitari.

Per ulteriori informazioni, chiamare 1-855-4KORLYM (1-855-456-7596) o visitare www.korlym.com

o www.corcept.com.

Quali sono gli ingredienti di Korlym?

Ingrediente attivo: mifepristone

Ingredienti inattivi: cellulosa microcristallina silicificata cellulosa di sodio di sodio glicolato idrossipropilcellulosa sodico lauril solfato magnesio stearato ipromellosio di biossido di biossido d

Questa guida ai farmaci è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.