Biblioteca

Descrizione per Jakafi

Il fosfato ruxolitinib è un inibitore della chinasi con il nome chimico ( R ) -3- (4- (7 H -Pyrrolo [23 d ] pirimidina-4-il) -1 H -pyrazol-1-il) -3-ciclopentilpropanenitrile fosfato e un peso molecolare di 404,36. Il fosfato Ruxolitinib ha la seguente formula strutturale:

Il fosfato di ruxolitinib è da bianco a bianco da off-bianco-rosa chiaro ed è solubile in tamponi acquosi in una gamma di pH da 1 a 8.

Le compresse Jakafi (Ruxolitinib) sono per la somministrazione orale. Ogni compressa contiene fosfato di ruxolitinib equivalente a 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg e 25 mg di base libera da ruxolitinib insieme a microcristallino cellulosa lattosio monoidrato magnesio stearato stearato di silicio colloidale di biossido di silicio sodio -sodio -glicelato povidone e idrossopilulosio.

Usi per Jakafi

Mielofibrosi

Jakafi è indicato per il trattamento della mielofibrosi intermedia o ad alto rischio (MF), compresa la MF Post-polycitemia Post-politemia MF e la trombocitemia post-essenziale MF negli adulti.

Polytitemia vera

Jakafi è indicato per il trattamento della policitemia vera (PV) negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o intolleranti all'idrossiurea.

Malattia acuta dell'innesto contro l'ospite

Jakafi è indicato per il trattamento della malattia acuta acuta di innesto (AGVHD) acuta da steroide in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.

Malattia cronica dell'innesto contro l'ospite

Jakafi è indicato per il trattamento della malattia cronica dell'innesto contro l'ospite (CGVHD) dopo un fallimento di una o due linee di terapia sistemica nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni.

Dosaggio per Jakafi

Monitoraggio per valutare la sicurezza

Prima del trattamento di Jakafi

• Eseguire un emocromo completo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Informarsi sulle infezioni passate tra cui la tubercolosi herpes simplex herpes zoster e l'epatite B [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Durante il trattamento con Jakafi

• Eseguire un emocromo completo ogni 2-4 settimane fino a quando le dosi sono stabilizzate e quindi come indicato clinicamente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Valutare i parametri lipidici circa 8-12 settimane dopo l'inizio della terapia Jakafi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio raccomandato per la mielofibrosi

La dose di partenza raccomandata di Jakafi si basa sulla conta piastrinica (Tabella 1). Le dosi possono essere titolate in base alla sicurezza e all'efficacia.

Tabella 1: dosi di partenza Jakafi per la mielofibrosi

Linee guida per la modifica della dose tossicità ematologica FIR per i pazienti con mielofibrosi che inizia il trattamento con una conta piastrinica di 100 ã— 10 ⁹ /L Or Greater

Interruzione del trattamento e riavvio del dosaggio

Trattamento di interruzione per la conta piastrinica meno di 50 ã— 10 ⁹ /L or absolute neutrophil count (ANC) less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Dopo il recupero dei conta delle piastrine superiori a 50 ã— 10 ⁹ /L E ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Table 2 illustrates the maximum allowable dose that may be used in restarting Biblioteca after a previous interruption.

Tabella 2: mielofibrosi: dosi di riavvio massimo per Jakafi dopo l'interruzione della sicurezza per la trombocitopenia per i pazienti che iniziano il trattamento con una conta piastrinica di 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater

Dopo l'interruzione del trattamento per ANC inferiore a 0,5 ã— 10 ⁹ /L after ANC recovers to 0.75 × 10 ⁹ /L or greater restart dosing at the higher of 5 mg una volta al giorno or 5 mg due volte al giorno below the largest dose in the week prior to the treatment interruption.

Riduzioni della dose

Le riduzioni della dose dovrebbero essere prese in considerazione se le conta piastriniche diminuiscono come indicato nella Tabella 3 con l'obiettivo di evitare interruzioni della dose per la trombocitopenia.

Tabella 3: mielofibrosi: raccomandazioni di dosaggio per la trombocitopenia per i pazienti che iniziano il trattamento con una conta piastrinica di 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater

Modifica della dose basata sulla risposta insufficiente per i pazienti con mielofibrosi che inizia il trattamento con una conta piastrinica di 100 ã - 10 ⁹ /L or Greater

Se la risposta è insufficiente e i conteggi di piastrine e neutrofili sono dosi adeguate possono essere aumentate in 5 mg due volte al giorno incrementi a un massimo di 25 mg due volte al giorno. Le dosi non dovrebbero essere aumentate durante le prime 4 settimane di terapia e non più frequentemente di ogni 2 settimane.

Prendi in considerazione gli aumenti della dose nei pazienti che soddisfano tutte le seguenti condizioni:

1. Insufficienza di ottenere una riduzione dal basale del pretrattamento in lunghezza palpabile della milza del 50% o una riduzione del 35% del volume della milza misurata dalla tomografia computerizzata (CT) o dalla risonanza magnetica (MRI);
2. Conta piastrinica maggiore di 125 ã— 10 ⁹ /L at 4 weeks E conta piastrinica never below 100 × 10 ⁹ /L;
3. Livelli ANC superiori a 0,75 ã— 10 ⁹ /L.

Sulla base di dati clinici limitati di mantenimento a lungo termine a una dose di 5 mg due volte al giorno non ha mostrato risposte e l'uso continuato a questa dose dovrebbe essere limitato ai pazienti in cui i benefici superano i potenziali rischi. Interrompere Jakafi se non esiste una riduzione delle dimensioni della milza o un miglioramento dei sintomi dopo 6 mesi di terapia.

Modifica della dose per la tossicità ematologica per i pazienti con mielofibrosi che inizia il trattamento con contate piastriniche di 50 ã - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Questa sezione si applica solo ai pazienti con conteggi piastrinici di 50 ã— 10 ⁹ /L to less than 100 × 10 ⁹ /L prior to any treatment with Biblioteca. See dose modifications in Section 2.2 (Dose Modification Guidelines for Hematological Toxicity for Patients with Mielofibrosi Starting Treatment with a Conta piastrinica of 100 × 10 ⁹ /L or Greater) for hematological toxicity in patients whose conta piastrinicas were 100 × 10 ⁹ /L or more prior to starting treatment with Biblioteca.

Interruzione del trattamento e riavvio del dosaggio

Trattamento di interruzione per conta piastriniche meno di 25 ã— 10 ⁹ /L or ANC less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Dopo il recupero della conta delle piastrine sopra 35 ã— 10 ⁹ /L E ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Restart dosing at the higher of 5 mg una volta al giorno or 5 mg due volte al giorno below the largest dose in the week prior to the decrease in conta piastrinica below 25 × 10 ⁹ /L or ANC below 0.5 × 10 ⁹ /L that led to dose interruption.

Riduzioni della dose

Ridurre la dose di Jakafi per la conta delle piastrine inferiori a 35 ã— 10 ⁹ /L as described in Table 4.

Tabella 4: mielofibrosi: modificazioni di dosaggio per trombocitopenia per pazienti con numero di piastrine iniziali di 50 ã— 10 ⁹ /L to Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Modifiche della dose basate su una risposta insufficiente per i pazienti con mielofibrosi e un numero di piastrine di avvio di 50 ã— 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Non aumentare le dosi durante le prime 4 settimane di terapia e non aumentare la dose più frequentemente di ogni 2 settimane.

Se la risposta è insufficiente come definita nella Sezione 2.2 (vedere Modifica della dose basata sulla risposta insufficiente con la mielofibrosi che inizia il trattamento con una conta piastrinica di 100 ã— 10 ⁹ /L or Greater ) Le dosi possono essere aumentate da incrementi di 5 mg al giorno a un massimo di 10 mg due volte al giorno se:

1. La conta piastrinica è rimasta almeno 40 ã— 10 ⁹ /L E
2. La conta piastrinica non è diminuita di oltre il 20% nelle 4 settimane precedenti e
3. L'ANC è più di 1 ã— 10 ⁹ /L E
4. La dose non è stata ridotta o interrotta per un evento avverso o tossicità ematologica nelle precedenti 4 settimane.

La continuazione del trattamento per più di 6 mesi dovrebbe essere limitata ai pazienti in cui i benefici superano i potenziali rischi. Interrompere Jakafi se non esiste una riduzione delle dimensioni della milza o un miglioramento dei sintomi dopo 6 mesi di terapia.

Modifica della dose per sanguinamento

Trattamento di interruzione per il sanguinamento che richiede un intervento indipendentemente dalla conta piastrinica corrente. Una volta che l'evento di sanguinamento è stato risolto, considera di riprendere il trattamento alla dose precedente se la causa sottostante di sanguinamento è stata controllata. Se l'evento sanguinante è stato risolto, ma la causa sottostante persiste considera di riprendere il trattamento con Jakafi a una dose più bassa.

Dosaggio consigliato per la policitemia vera

La dose di partenza raccomandata di Jakafi è di 10 mg due volte al giorno. Le dosi possono essere titolate in base alla sicurezza e all'efficacia.

Linee guida per la modifica della dose per i pazienti con policitemia vera

Riduzioni della dose

Le riduzioni della dose devono essere considerate per la contea di emoglobina e piastrine diminuisce come descritto nella Tabella 5.

Tabella 5: policitemia vera: riduzioni della dose

Interruzione del trattamento e riavvio del dosaggio

Interruzione del trattamento per emoglobina Meno di 8 g/dL piastrine contano meno di 50 ã— 10 ⁹ /L or ANC less than 1.0 × 10 ⁹ /L.

Dopo il recupero dei parametri ematologici a livelli accettabili, è possibile riavviare.

La tabella 6 illustra la dose che può essere utilizzata nel riavvio di Jakafi dopo una precedente interruzione.

Tabella 6: Polytitemia Vera: riavvio delle dosi per Jakafi dopo l'interruzione della sicurezza per i parametri ematologici
Utilizzare la categoria più grave della conta piastrinica dell'emoglobina di un paziente o anomalia ANC per determinare la dose massima di riavvio massima corrispondente.

I pazienti che avevano richiesto l'interruzione della dose mentre ricevevano una dose di 5 mg due volte al giorno possono riavviare a una dose di 5 mg due volte al giorno o 5 mg una volta al giorno, ma non più in alto una volta che l'emoglobina è maggiore o uguale a 10 g/dl ⁹ /L E ANC is greater than or equal to 1.5 × 10 ⁹ /L.

Gestione della dose dopo il riavvio del trattamento

Dopo aver riavviato Jakafi dopo le dosi di interruzione del trattamento possono essere titolate ma la dose giornaliera totale massima non dovrebbe superare i 5 mg in meno della dose che ha comportato l'interruzione della dose. Un'eccezione a ciò è l'interruzione della dose a seguito di anemia associata alla flebotomia, nel qual caso la dose giornaliera totale massima consentita dopo il riavvio di Jakafi non sarebbe limitata.

Modifiche della dose basate su una risposta insufficiente per i pazienti con policitemia vera

Se la risposta è insufficiente e l'emoglobina piastrinica e i conteggi dei neutrofili sono dosi adeguate possono essere aumentate in 5 mg due volte al giorno incrementi a un massimo di 25 mg due volte al giorno. Le dosi non dovrebbero essere aumentate durante le prime 4 settimane di terapia e non più frequentemente di ogni due settimane.

Prendi in considerazione gli aumenti della dose nei pazienti che soddisfano tutte le seguenti condizioni:

1. Efficacia inadeguata come dimostrato da una o più dei seguenti:
   • Continua necessità di flebotomia
   • WBC maggiore del limite superiore dell'intervallo normale
   • Conta piastrinica maggiore del limite superiore dell'intervallo normale
   • Milza palpabile che è ridotta di meno del 25% dal basale
2. Conta piastrinica maggiore o uguale a 140 ã— 10 ⁹ /L
3. Emoglobina maggiore o uguale a 12 g/dl
4. Anc maggiore o uguale a 1,5 ã— 10 ⁹ /L

Dosaggio raccomandato per la malattia acuta dell'innesto contro l'ospite

La dose iniziale raccomandata di Jakafi è 5 mg data per via orale due volte al giorno. Prendi in considerazione l'aumento della dose a 10 mg due volte al giorno dopo almeno 3 giorni di trattamento se l'ANC e la conta delle piastrine non sono diminuite del 50% o più rispetto al primo giorno di dosaggio con Jakafi.

Prendi in considerazione la riduzione di Jakafi dopo 6 mesi di trattamento in pazienti con risposta che hanno interrotto dosi terapeutiche di corticosteroidi. Rastrema Jakafi di un livello di dose circa ogni 8 settimane (10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Se i segni o i sintomi AGVHD si ripresentano durante o dopo il rastremazione di Jakafi, considera il ritiro.

Linee guida per la modifica della dose per i pazienti con malattia acuta dell'innesto contro l'ospite

Monitorare la conta del sangue completa (CBC) tra cui la conta piastrinica e l'ANC e la bilirubina prima di iniziare la terapia ogni 2-4 settimane fino a quando le dosi sono stabilizzate e quindi indicate clinicamente.

Modifica la dose di Jakafi per le reazioni avverse come descritto nella Tabella 7. Per le riduzioni della dose i pazienti che attualmente ricevono Jakafi 10 mg due volte al giorno possono avere la loro dose ridotta a 5 mg due volte al giorno; I pazienti che ricevono 5 mg due volte al giorno possono avere la dose ridotta a 5 mg una volta al giorno. I pazienti che non sono in grado di tollerare Jakafi alla dose di 5 mg una volta al giorno dovrebbero interrompere il trattamento fino a quando i loro parametri clinici e/o di laboratorio non si riprendono.

Tabella 7: modifiche della dose per reazioni avverse in pazienti con GVHD acuto

Dosaggio raccomandato per la malattia cronica di innesto contro l'ospite

La dose iniziale raccomandata di Jakafi è 10 mg data per via orale due volte al giorno.

Prendi in considerazione la riduzione di Jakafi dopo 6 mesi di trattamento in pazienti con risposta che hanno interrotto dosi terapeutiche di corticosteroidi. Rastrema Jakafi di un livello di dose circa ogni 8 settimane (10 mg due volte al giorno a 5 mg due volte al giorno a 5 mg una volta al giorno). Se i segni o i sintomi GVHD si ripresentano durante o dopo il rastremazione di Jakafi, considera il ritiro.

Linee guida per la modifica della dose per i pazienti con malattia da innesto cronico

Monitorare la conta del sangue completa (CBC) tra cui la conta piastrinica e l'ANC e la bilirubina prima di iniziare la terapia ogni 2-4 settimane fino a quando le dosi sono stabilizzate e quindi indicate clinicamente.

Modifica la dose di Jakafi per le reazioni avverse come descritto nella Tabella 8. Per le riduzioni della dose i pazienti che attualmente ricevono Jakafi 10 mg due volte al giorno possono avere la dose ridotta a 5 mg due volte al giorno; I pazienti che ricevono 5 mg due volte al giorno possono avere la dose ridotta a 5 mg una volta al giorno. I pazienti che non sono in grado di tollerare Jakafi alla dose di 5 mg una volta al giorno dovrebbero interrompere il trattamento fino a quando i loro parametri clinici e/o di laboratorio non si riprendono.

Tabella 8: modifiche della dose per reazioni avverse in pazienti con GVHD cronico

Modifiche della dose per uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo

Modifica il dosaggio di Jakafi quando somministrato in modo conciso con forti inibitori del CYP3A4 o dosi inferiori o uguali a 200 mg di fluconazolo [vedi Interazioni farmacologiche ] Secondo la tabella 9. Evitare l'uso concomitante di Jakafi con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg al giorno.

Tabella 9: modifiche della dose per uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo

Dose modifiche per compromissione renale o epatica

Puntirrazione renale da moderata a grave o malattia renale allo stadio finale in dialisi

Modifica il dosaggio di Jakafi per i pazienti con malattia renale moderata (CLCR da 30 a 59 ml/min) a grave (CLCR da 15 a 29 ml/min) o malattia renale allo stadio finale (ESRD) secondo la dialisi secondo la dialisi secondo

Tabella 10: evitare l'uso di Jakafi in pazienti con ESRD (CLCR inferiore a 15 ml/min) non richiede dialisi [vedere l'uso in popolazioni specifiche].

Tabella 10: modifiche alla dose per il danno renale

Compromissione epatica

Modifica il dosaggio di Jakafi per i pazienti con compromissione epatica secondo la Tabella 11.

Tabella 11: modifiche alla dose per compromissione epatica

Metodo di somministrazione

Jakafi è dosato per via orale e può essere somministrato con o senza cibo.

Se viene persa una dose, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva ma dovrebbe assumere la prossima dose prescritta.

Quando si interrompe la terapia di Jakafi per ragioni diverse dalla trombocitopenia, la riduzione graduale della dose di Jakafi può essere considerata ad esempio da 5 mg due volte al giorno ogni settimana.

Per i pazienti che non sono in grado di ingerire compresse, Jakafi può essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico (8 francese o maggiore) come segue:

• Sospendere una compressa in circa 40 ml di acqua con agitazione per circa 10 minuti.
• Entro 6 ore dalla tavoletta dispersa, la sospensione può essere somministrata attraverso un tubo nasogastrico usando una siringa appropriata.

Il tubo deve essere sciacquato con circa 75 ml di acqua. L'effetto dei preparati di alimentazione del tubo sull'esposizione di Jakafi durante la somministrazione attraverso un tubo nasogastrico non è stato valutato.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse da 5 mg -Round e bianco con incia su un lato e 5 dall'altro.

Compresse da 10 mg -Round e bianco con incia su un lato e 10 dall'altro.

Compresse da 15 mg -oval e bianco con incy su un lato e 15 dall'altro.

Compresse da 20 mg -Capsule e bianco con incia su un lato e 20 dall'altro.

Compresse da 25 mg -oval e bianco con incy su un lato e 25 dall'altro.

Archiviazione e maneggevolezza

Biblioteca (Ruxolitinib) I tablet sono disponibili come segue:

Biblioteca Trade Presentations

Conservare a temperatura ambiente da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Prodotto per: Incyte Corporation 1801 Augustine Cut-Off Wilmington de 19803. Revisionato: gennaio 2023

Effetti collaterali for Biblioteca

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichettatura:

• Trombocitopenia anemia e Neutropenia [Vedere Avvertimenti e precauzioni ]
• Rischio di infezione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Esacerbazione dei sintomi a seguito di interruzione o interruzione del trattamento con Jakafi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Cancro alla pelle non melanoma [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Elevazioni lipidiche [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Trombosi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Tumori secondari [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Mielofibrosi

La sicurezza di Jakafi è stata valutata in 617 pazienti in sei studi clinici con una durata mediana di follow-up di 10,9 mesi tra cui 301 pazienti con MF in due studi di fase 3.

In questi due studi di fase 3 i pazienti hanno avuto una durata mediana di esposizione a Jakafi di 9,5 mesi (intervallo da 0,5 a 17 mesi) con l'89% dei pazienti trattati per più di 6 mesi e il 25% trattati per più di 12 mesi. Cento e undici (111) pazienti hanno iniziato il trattamento a 15 mg due volte al giorno e 190 pazienti hanno iniziato a 20 mg due volte al giorno. Nei pazienti che iniziano il trattamento con 15 mg due volte al giorno (conta piastrinica di pretrattamento da 100 a 200 x 10 ⁹ /L) E 20 mg due volte al giorno (pretreatment conta piastrinicas greater than 200 x 10 ⁹ /L) 65% E 25% of patients respectively required a dose reduction below the starting dose within the first 8 weeks of therapy.

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su Jakafi tra i 155 pazienti trattati con Jakafi, le reazioni avverse più frequenti erano la trombocitopenia e l'anemia [vedi Tabella 13]. L'anemia e la neutropenia della trombocitopenia sono effetti dose. Le tre reazioni avverse non ematologiche più frequenti erano vertigini e mal di testa con lividi [vedi Tabella 12].

L'interruzione per eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nell'11% dei pazienti trattati con Jakafi e l'11% dei pazienti trattati con placebo.

La tabella 12 presenta le reazioni avverse non ematologiche più comuni che si verificano nei pazienti che hanno ricevuto Jakafi nello studio in doppio cieco controllato con placebo durante il trattamento randomizzato.

Tabella 12: mielofibrosi: reazioni avverse non ematologiche che si verificano nei pazienti su Jakafi nello studio controllato in doppio cieco durante il trattamento randomizzato

Descrizione Of Selected Reazioni avverse

Anemia

Nei due studi clinici di fase 3 il tempo mediano all'inizio della prima anemia CTCAE di grado 2 o superiore era di circa 6 settimane. Un paziente ( <1%) discontinued treatment because of anemia. In patients receiving Biblioteca mean decreases in emoglobina reached a nadir of approximately 1.5 to 2.0 g/dL below baseline after 8 to 12 weeks of therapy E then gradually recovered to reach a new steady state that was approximately 1.0 g/dL below baseline. This pattern was observed in patients regardless of whether they had received transfusions during therapy.

Nello studio randomizzato controllato con placebo il 60% dei pazienti trattati con Jakafi e il 38% dei pazienti che riceveva placebo ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi durante il trattamento randomizzato. Tra i pazienti trasfusi il numero mediano di unità trasfusi al mese era 1,2 nei pazienti trattati con Jakafi e 1,7 nei pazienti trattati con placebo.

Trombocitopenia

Nei due studi clinici di fase 3 su pazienti che hanno sviluppato trombocitopenia di grado 3 o 4 il tempo mediano per l'inizio è stato di circa 8 settimane. La trombocitopenia era generalmente reversibile con riduzione della dose o interruzione della dose. Il tempo mediano per il recupero dei conta delle piastrine sopra 50 x 10 ⁹ /L was 14 days. Platelet transfusions were administered to 5% of patients receiving Biblioteca E to 4% of patients receiving control regimens. Discontinuation of treatment because of thrombocytopenia occurred in <1% of patients receiving Biblioteca E < 1% of patients receiving control regimens. Patients with a conta piastrinica of 100 x 10 ⁹ /L to 200 x 10 ⁹ /L before starting Biblioteca had a higher frequency of Grade 3 or 4 thrombocytopenia compared to patients with a conta piastrinica greater than 200 x 10 ⁹ /L (17% versus 7%).

Neutropenia

Nei due studi clinici di fase 3 l'1% dei pazienti ha ridotto o fermato Jakafi a causa della neutropenia.

La tabella 13 fornisce la frequenza e la gravità delle anomalie di ematologia clinica riportate per i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con Jakafi o placebo nello studio controllato con placebo.

Tabella 13: mielofibrosi: peggiori anomalie del laboratorio di ematologia nello studio controllato con placebo ^a

Ulteriori dati dallo studio controllato con placebo

• Il 25% dei pazienti trattati con Jakafi e il 7% dei pazienti trattati con placebo si sono sviluppati o peggiorare anomalie di grado 1 nella transaminasi alanina (ALT). L'incidenza maggiore o uguale alle elevazioni di grado 2 è stata del 2% per Jakafi con aumento dell'1% di grado 3 e senza elevazioni alt di grado 4.
• Il 17% dei pazienti trattati con Jakafi e il 6% dei pazienti trattati con placebo si è sviluppato o peggiorare anomalie di grado 1 nell'aspartato transaminasi (AST). L'incidenza di elevazioni AST di grado 2 era <1% for Biblioteca with no Grade 3 or 4 AST elevations.
• Il 17% dei pazienti trattati con Jakafi e <1% of patients treated with placebo developed newly occurring or worsening Grade 1 elevations in cholesterol. The incidence of Grade 2 cholesterol elevations was < 1% for Biblioteca with no Grade 3 or 4 cholesterol elevations.

Polytitemia vera

In uno studio randomizzato controllato attivo attivo 110 pazienti con fotovolta Studi clinici ]. The most frequent adverse reaction was anemia. Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 4% of patients treated with Biblioteca. Table 14 presents the most frequent nonhematologic adverse reactions occurring up to Week 32.

Tabella 14: Polytitemia Vera: reazioni avverse non ematologiche che si verificano in ≥ 5% dei pazienti su Jakafi nello studio controllato attivo in aperto fino alla settimana 32 di trattamento randomizzato

Le anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti sono mostrate nella Tabella 15.

Tabella 15: Polytitemia Vera: anomalie di laboratorio selezionate nello studio controllato attivo in aperto fino alla settimana 32 di trattamento randomizzato ^a

Malattia acuta dell'innesto contro l'ospite

In uno studio ad emergenza aperta a braccio singolo 71 adulti (età 18-73 anni) sono stati trattati con Jakafi per il trattamento di fallimento dell'AGVHD con steroidi con o senza altri farmaci immunosoppressivi [vedi Studi clinici ]. The median duration of treatment with Biblioteca was 46 days (range 4-382 days).

Non ci sono state reazioni avverse fatali a Jakafi. Una reazione avversa con conseguente interruzione del trattamento si è verificata nel 31% dei pazienti. La reazione avversa più comune che ha portato alla sospensione del trattamento è stata l'infezione (10%). La tabella 16 mostra le reazioni avverse diverse dalle anomalie di laboratorio.

Tabella 16: Malattia acuta dell'innesto contro-host: reazioni avverse non ematologiche che si verificano in ≥ 15% dei pazienti nello studio a coordinamento singolo etichetta aperta

Le anomalie di laboratorio selezionate durante il trattamento con Jakafi sono mostrate nella Tabella 17.

Tabella 17: Malattia acuta dell'innesto contro l'ospite: anomalie di laboratorio selezionate che peggiorano dalla linea di base nello studio di coorte singola a marcia aperta

Malattia cronica dell'innesto contro l'ospite

In uno studio multi-centrale di fase 3 randomizzato etichetta aperta 165 pazienti sono stati trattati con Jakafi e 158 pazienti sono stati trattati con la migliore terapia disponibile per il trattamento con fallimento di CGVHD con steroidi con o senza altri farmaci immunosoppressivi [vedi Studi clinici ]; Sessantacinque pazienti hanno attraversato la migliore terapia disponibile al trattamento con Jakafi per un totale di 230 pazienti trattati con Jakafi. La durata mediana dell'esposizione a Jakafi per lo studio è stata di 49,7 settimane (intervallo da 0,7 a 144,9 settimane) nel braccio Jakafi. Centoven (47%) pazienti sono stati su Jakafi per almeno 1 anno.

Ci sono state cinque reazioni avverse fatali a Jakafi tra cui 1 di necrolisi epidermica tossica e 4 di anemia della neutropenia e/o trombocitopenia. Una reazione avversa con conseguente sospensione del trattamento si è verificata nel 18% dei pazienti trattati con Jakafi. Una reazione avversa con conseguente modifica della dose si è verificata nel 27% e una reazione avversa con conseguente interruzione del trattamento si è verificata nel 23%. Le reazioni avverse ematologiche più comuni (incidenza> 35%) sono anemia e trombocitopenia. Le reazioni avverse non ematologiche più comuni (incidenza ≥ 20%) sono le infezioni (patogeno non specificato) e l'infezione virale.

La tabella 18 presenta le reazioni avverse non laboratorie più frequenti che si verificano fino al ciclo 7 giorni 1 di trattamento randomizzato.

Tabella 18: Malattia cronica di innesto contro-host: reazioni avverse non colatrie croniche-versi

Le anomalie di laboratorio clinicamente rilevanti sono mostrate nella Tabella 19.

Tabella 19: Malattia cronica dell'innesto contro l'ospite: anomalie di laboratorio selezionate nello studio controllato attivo in aperto fino al ciclo 7 giorno 1 di trattamento randomizzato ^a

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Jakafi. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci:

• Infezioni e infestazioni: riattivazione e/o diffusione del virus dell'herpes simplex

Interazioni farmacologiche for Biblioteca

Effetto di altri farmaci su Jakafi

Fluconazolo

L'uso concomitante di jakafi con fluconazolo aumenta l'esposizione al ruxolitinib [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di reazioni avverse legate all'esposizione. Evita l'uso concomitante di Jakafi con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg al giorno. Ridurre il dosaggio di Jakafi se usato in concomitanza con dosi di fluconazolo inferiori o uguali a 200 mg [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Forti inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di jakafi con forti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione al ruxolitinib [vedi Farmacologia clinica ] che può aumentare il rischio di reazioni avverse legate all'esposizione. Ridurre il dosaggio di Jakafi se usato in concomitanza con forti inibitori del CYP3A4, tranne nei pazienti con AGVHD o CGVHD [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Forti induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di jakafi con forti induttori del CYP3A4 può ridurre l'esposizione al ruxolitinib [vedi Farmacologia clinica ] che può ridurre l'efficacia di Jakafi. Monitorare frequentemente i pazienti e regolare la dose di Jakafi in base alla sicurezza e all'efficacia [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Jakafi

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Jakafi

Trombocitopenia Anemia And Neutropenia

Il trattamento con Jakafi può causare anemia e neutropenia di trombocitopenia [vedi Reazioni avverse ].

Gestire la trombocitopenia riducendo la dose o interrompendo temporaneamente Jakafi. Potrebbero essere necessarie trasfusioni piastriniche [vedi Dosaggio e amministrazione ].

I pazienti che sviluppano anemia possono richiedere trasfusioni di sangue e/o modifiche della dose di Jakafi.

Neutropenia grave (ANC inferiore a 0,5 ã— 10 ⁹ /L) was generally reversible by withholding Biblioteca until recovery.

Eseguire un emocromo completo pre-trattamento (CBC) e monitorare CBC ogni 2-4 settimane fino a quando le dosi sono stabilizzate e quindi come clinicamente indicato [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Rischio di infezione

Si sono verificate gravi infezioni batteriche micobatteriche e virali [vedi Reazioni avverse ]. Delay starting therapy with Biblioteca until active serious infections have resolved. Observe patients receiving Biblioteca for signs E symptoms of infection E manage promptly. Use active surveillance E prophylactic antibiotics according to clinical guidelines.

Tubercolosi

Tubercolosi infection has been reported in patients receiving Biblioteca. Observe patients receiving Biblioteca for signs E symptoms of active tuberculosis E manage promptly.

Prima di avviare i pazienti di Jakafi dovrebbero essere valutati per i fattori di rischio di tubercolosi e quelli a rischio più elevato dovrebbero essere testati per l'infezione latente. I fattori di rischio includono ma non si limitano alla residenza precedente o viaggiano in paesi con un'alta prevalenza di tubercolosi stretta contatto con una persona con tubercolosi attiva e una storia di tubercolosi attiva o latente in cui non è possibile confermare un corso adeguato di trattamento.

Per i pazienti con evidenza di tubercolosi attiva o latente consultare un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi prima di iniziare Jakafi. La decisione di continuare a Jakafi durante il trattamento della tubercolosi attiva dovrebbe essere basata sulla determinazione complessiva del rischio-beneficio.

Leucoencefalopatia progressiva multifocale

La leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) si è verificata con il trattamento Jakafi. Se la PML è sospettata, fermare Jakafi e valutare.

Herpes zoster And Herpes Simplex

L'infezione da herpes zoster è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto jakafi [vedi Reazioni avverse ]. Advise patients about early signs E symptoms of herpes zoster E to seek treatment as early as possible if suspected.

La riattivazione e/o la diffusione del virus dell'herpes simplex sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto jakafi [vedi Reazioni avverse ]. Monitor patients for the development of herpes simplex infections. If a patient develops evidence of dissemination of herpes simplex consider interrupting treatment with Biblioteca; patients should be promptly treated E monitored according to clinical guidelines.

Epatite b

Epatite b viral load (HBV-DNA titer) increases with or without associated elevations in alanine aminotransferase E aspartate aminotransferase have been reported in patients with chronic HBV infections taking Biblioteca. The effect of Biblioteca on viral replication in patients with chronic HBV infection is unknown. Patients with chronic HBV infection should be treated E monitored according to clinical guidelines.

Esacerbazione dei sintomi a seguito di interruzione o interruzione del trattamento con Jakafi

Dopo l'interruzione dei sintomi di Jakafi dalle neoplasie mieloproliferative possono tornare ai livelli di pretrattamento per un periodo di circa una settimana. Alcuni pazienti con MF hanno sperimentato uno o più dei seguenti eventi avversi dopo aver interrotto Jakafi: febbre di ipotensione di disagio respiratorio o insufficienza multi-organica. Se uno o più di questi si verificano dopo l'interruzione o mentre si assottiglia la dose di Jakafi valuta e tratta qualsiasi malattia intercorrente e considera di riavviare o aumentare la dose di Jakafi. Istruire i pazienti a non interrompere o interrompere la terapia Jakafi senza consultare il proprio medico. Durante l'interruzione o l'interruzione della terapia con Jakafi per ragioni diverse dalla trombocitopenia o dalla neutropenia [vedi Dosaggio e amministrazione ] Considera di assorbimento gradualmente la dose di Jakafi piuttosto che interrompere bruscamente.

Cancro cutaneo non melanoma (NMSC)

I tumori della pelle non melanoma, compresi i carcinoma a cellule squamose di cellule basali, si sono verificati in pazienti trattati con Jakafi. Eseguire esami periodici della pelle.

Elevazioni lipidiche

Il trattamento con Jakafi è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici tra cui colesterolo e trigliceridi di lipoproteine ​​a bassa densità di colesterolo totale (vedi [vedi Reazioni avverse ]. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity E mortality has not been determined in patients treated with Biblioteca. Assess lipid parameters approximately 8-12 weeks following initiation of Biblioteca therapy. Monitor E treat according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

Principali eventi cardiovascolari avversi (MACE)

Un altro inibitore di JAK ha aumentato il rischio di mazza tra cui infarto miocardico di morte cardiovascolare e ictus (rispetto a quelli trattati con bloccanti TNF) in pazienti con condizione di artrite reumatoide A per la quale non è indicato Jakafi.

Considera i benefici e i rischi per i singoli pazienti prima di iniziare o continuare la terapia con Jakafi, in particolare nei pazienti che sono fumatori attuali o passati e pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti devono essere informati sui sintomi di eventi cardiovascolari gravi e sui passi da adottare se si verificano.

Trombosi

Un altro inibitore di JAK ha aumentato il rischio di trombosi tra cui embolia polmonare a trombosi venosa (DVT) (PE) e trombosi arteriosa (rispetto a quelle trattate con bloccanti TNF) in pazienti con condizione di artrite reumatoide per la quale non è indicato Jakafi. Nei pazienti con MF e PV trattati con Jakafi negli studi clinici, i tassi di eventi tromboembolici erano simili nei pazienti trattati con Jakafi e controllati dal controllo.

I pazienti con sintomi di trombosi devono essere prontamente valutati e trattati in modo appropriato.

Tumori secondari

Un altro inibitore di JAK ha aumentato il rischio di linfoma e altre neoplasie che esclude NMSC (rispetto a quelli trattati con bloccanti TNF) nei pazienti con artrite reumatoide Una condizione per la quale non è indicato Jakafi. I pazienti che sono fumatori attuali o passati hanno un aumento del rischio aggiuntivo.

Considera i benefici e i rischi per i singoli pazienti prima di iniziare o continuare la terapia con Jakafi, in particolare nei pazienti con una neoplasia secondaria nota (diversa da un NMSC trattato con successo) che sviluppano una neoplasie e pazienti che sono fumatori attuali o passati.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Trombocitopenia Anemia And Neutropenia

Informare i pazienti che Jakafi è associato all'anemia e alla neutropenia della trombocitopenia e alla necessità di monitorare la conta del sangue completa prima e durante il trattamento. Consiglia ai pazienti di osservare e segnalare sanguinamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Infezioni

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi dell'infezione e di segnalare prontamente tali segni e sintomi.

Informare i pazienti sui primi segni e sintomi di herpes zoster e della leucoencefalopatia multifocale progressiva e consigliano ai pazienti di chiedere consiglio a un medico se si osservano tali sintomi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Esacerbazione dei sintomi a seguito di interruzione o interruzione del trattamento con Jakafi

Informare i pazienti che dopo l'interruzione dei segni di trattamento e dei sintomi dalle neoplasie mieloproliferative dovrebbero tornare. Istruire i pazienti a non interrompere o interrompere la terapia Jakafi senza consultare il proprio medico [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Cancro cutaneo non melanoma

Informare i pazienti che Jakafi può aumentare il rischio di alcuni tumori della pelle non melanoma. Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario se hanno mai avuto alcun tipo di cancro alla pelle o se osservano le lesioni cutanee nuove o mutevoli [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Elevazioni lipidiche

Informare i pazienti che Jakafi può aumentare il colesterolo nel sangue e della necessità di monitorare i livelli di colesterolo nel sangue [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Principali eventi cardiovascolari avversi (MACE)

Consiglio ai pazienti che negli studi clinici sono stati riportati eventi di importanti eventi cardiovascolari avversi (MACE) tra cui ictus di infarto miocardico e morte cardiovascolare con un altro-inibitore di jak utilizzato per trattare l'artrite reumatoide A per la quale non è indicato Jakafi. Consiglia i pazienti in particolare fumatori attuali o passati o pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare da avvisare per lo sviluppo di segni e sintomi di eventi cardiovascolari [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Trombosi

Consiglia ai pazienti che eventi di TVT e PE sono stati riportati in studi clinici con un altro-inibitore di JAK utilizzato per trattare la condizione di artrite reumatoide A per la quale non è indicato Jakafi. Consiglia ai pazienti di dirlo al proprio operatore sanitario se sviluppano segni o sintomi di un TVP o di PE [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tumori secondari

Consigliano i pazienti in particolare i fumatori e i pazienti attuali o passati con una neoplasia secondaria nota (diversa da una NMSC trattata con successo) secondo cui il linfoma e altre neoplasie (escluse NMSC) sono stati riportati in studi clinici con un altro-inibitore Jak usato per trattare l'artrite reumatoide A PERSION Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmaco-farmaco

Consiglia ai pazienti di informare i loro operatori sanitari di tutti i farmaci che stanno assumendo, compresi i farmaci da banco, prodotti a base di erbe e integratori alimentari [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Dialisi

Informare i pazienti in dialisi che la loro dose non deve essere presa prima della dialisi ma solo dopo la dialisi [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Lattazione

Informare le donne di non allattare al seno durante il trattamento con Jakafi e per due settimane dopo la dose finale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Conformità

Consiglia ai pazienti di continuare a prendere Jakafi ogni giorno fintanto che il loro medico dice loro e che questo è un trattamento a lungo termine. I pazienti non devono cambiare la dose o smettere di prendere Jakafi senza consultare prima il proprio medico. I pazienti dovrebbero essere consapevoli del fatto che dopo l'interruzione dei segni di trattamento e dei sintomi delle neoplasie mieloproliferative dovrebbero tornare.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Il ruxolitinib non era cancerogeno nel modello di topo transgenico TG.Rash2 a 6 mesi o in uno studio di cancerogenicità di 2 anni nel ratto.

Il ruxolitinib non era mutagenico in un test di mutagenicità batterica (test AMES) o clastogenico nel test di aberrazione cromosomica in vitro (linfociti del sangue periferico in coltura) o in vivo in un test del micronucleo del midollo osseo di ratto.

In uno studio di fertilità, il ruxolitinib è stato somministrato ai ratti maschi prima e attraverso l'accoppiamento e ai ratti femmine prima dell'accoppiamento e fino al giorno dell'impianto (Giorno della gestazione 7). Ruxolitinib non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi o femmine a dosi di 10 30 o 60 mg/kg/giorno. Tuttavia, nelle dosi di ratti femmine superiori o uguali a 30 mg/kg/giorno hanno comportato una maggiore perdita di impianto post-impianto. L'esposizione (AUC) alla dose di 30 mg/kg/giorno è di circa il 34% dell'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 25 mg due volte al giorno.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Quando i ratti in gravidanza e i conigli venivano somministrati ruxolitinib durante il periodo di organogenesi si verificarono esiti avversi di sviluppo avversi a dosi associate alla tossicità materna (vedi Dati ). There are no studies with the use of Biblioteca in pregnant women to inform drug-associated risks.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Gli esiti avversi in gravidanza si verificano indipendentemente dalla salute della madre o dall'uso dei farmaci. Il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti dei principali difetti alla nascita è dal 2% al 4% e l'aborto è del 15% al ​​20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Dati

Dati sugli animali

Il ruxolitinib è stato somministrato per via orale a ratti in gravidanza o conigli durante il periodo di organogenesi a dosi di 15 30 o 60 mg/kg/giorno nei ratti e 10 30 o 60 mg/kg/giorno in conigli. Non ci sono state malformazioni legate al trattamento. Risultati avversi dello sviluppo come una riduzione di circa il 9% nei pesi fetali sono stati osservati nei ratti con una dose più alta e materna tossica di 60 mg/kg/giorno. Questa dose provoca un'esposizione (AUC) che è circa 2 volte l'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 25 mg due volte al giorno. Nei conigli più bassi pesi fetali di circa l'8% e aumentavano i riassorbimenti tardivi sono stati osservati alla dose più alta e materna tossica di 60 mg/kg/giorno. Questa dose è di circa il 7% dell'esposizione clinica alla dose massima raccomandata.

In uno studio di sviluppo pre e post-natale sugli animali in gravidanza di ratti sono stati dosati con ruxolitinib dall'impianto attraverso l'allattamento a dosi fino a 30 mg/kg/giorno. Non ci sono stati risultati avversi legati ai farmaci nei cuccioli per gli indici di fertilità o per i parametri di crescita e sviluppo di sopravvivenza materna o embriofetale alla più alta dose valutata (34% l'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 25 mg due volte al giorno).

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non sono disponibili dati sulla presenza di ruxolitinib nel latte umano gli effetti sul bambino nutrito al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Ruxolitinib e/o i suoi metaboliti erano presenti nel latte di ratti in allattamento (vedi Dati ). Because many drugs are present in human milk E because of the potential for thrombocytopenia E anemia shown for Biblioteca in human studies discontinue breastfeeding during treatment with Biblioteca E for two weeks after the final dose.

Dati

Dati sugli animali

Ai ratti in allattamento è stata somministrata una singola dose di [ ¹⁴ C]-Ruxolitinib etichettata (30 mg/kg) il giorno post-natale 10 dopo il quale sono stati raccolti campioni di plasma e latte per un massimo di 24 ore. L'AUC per la radioattività totale nel latte era di circa 13 volte l'AUC al plasma materno. Ulteriori analisi hanno mostrato la presenza di ruxolitinib e molti dei suoi metaboliti nel latte tutti a livelli superiori a quelli del plasma materno.

Uso pediatrico

Mielofibrosi

La sicurezza e l'efficacia di Jakafi per il trattamento della mielofibrosi nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Polytitemia vera

La sicurezza e l'efficacia di Jakafi per il trattamento della policitemia vera nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Malattia acuta dell'innesto contro l'ospite

La sicurezza e l'efficacia di Jakafi per il trattamento dell'AGVHD refrattario steroideo è stata stabilita per il trattamento dei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni. L'uso di Jakafi in pazienti pediatrici con AGVHD refrattario steroideo è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su Jakafi negli adulti [vedi Studi clinici ] e ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di Jakafi per il trattamento dell'AGVHD refrattario steroideo non è stata stabilita in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.

Malattia cronica dell'innesto contro l'ospite

La sicurezza e l'efficacia di Jakafi per il trattamento di CGVHD dopo l'incapacità di una o due linee di terapia sistemica è stata stabilita per il trattamento dei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni. L'uso di Jakafi in pazienti pediatrici con CGVHD dopo l'incapacità di una o due linee di terapia sistemica è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su Jakafi negli adulti e negli adolescenti [vedi Studi clinici ] e ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di Jakafi per il trattamento di CGVHD non è stata stabilita in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.

Altre leucemie neoplasie mieloproliferative e tumori solidi

La sicurezza e l'efficacia di ruxolitinib sono state valutate ma non stabilite in uno studio a braccio singolo (NCT01164163) in pazienti con tumori solidi recidivati ​​o refrattari leucemie o neoplasie mieloproliferative. I pazienti includevano 18 bambini (da 2 anni a <12 years) E 14 adolescents (age 12 to < 17 years). Overall 19% of patients received more than one cycle. No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

La sicurezza e l'efficacia di ruxolitinib in combinazione con la chemioterapia per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a pH a pH mutante a base di pH a forma di pH a forma di pH (All) per il percorso mutante (tutti) ad alto rischio sono stati valutati ma non stabiliti in uno studio singolo (NCT02723994). I pazienti includevano 2 neonati (età <2 years) 42 children (age 2 to < 12 years) E 62 adolescents (age 12 to < 17 years). No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Dati di tossicità per animali giovanili

La somministrazione di ruxolitinib ai ratti giovanili ha comportato effetti sulla crescita e sulle misure ossee. Quando somministrato a partire dal giorno post -natale 7 (l'equivalente di un neonato umano) a dosi da 1,5 a 75 mg/kg/giorno di prove di fratture si sono verificate a dosi ≥ 30 mg/kg/giorno e effetti sul peso corporeo e altre misure ossee [ad esempio le misure ossee [ad esempio ossee [ad esempio. Tomografia computerizzata quantitativa periferica del contenuto minerale osseo e analisi a raggi X] si sono verificate a dosi ≥ 5 mg/kg/giorno. Quando somministrato a partire dal giorno post-natale 21 (l'equivalente di 2-3 anni umani) a dosi da 5 a 60 mg/kg/giorno sul peso corporeo e l'osso si è verificato a dosi ≥ 15 mg/kg/giorno che sono state considerate avverse a 60 mg/kg/giorno. I maschi erano più gravemente colpiti rispetto alle femmine in tutte le fasce d'età e gli effetti erano generalmente più gravi quando la somministrazione era iniziata in precedenza nel periodo postnatale. Questi risultati sono stati osservati a esposizioni che sono almeno il 27% dell'esposizione clinica alla dose massima raccomandata di 25 mg due volte al giorno.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti con MF in studi clinici con Jakafi il 52% era di 65 anni e più mentre il 15% aveva 75 anni di età pari o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di Jakafi tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Studi clinici di Jakafi in pazienti con AGVHD non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

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Del numero totale di pazienti con CGVHD trattati con Jakafi negli studi clinici, l'11% era di 65 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia di Jakafi tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

Compromissione renale

L'esposizione totale di ruxolitinib e i suoi metaboliti attivi sono aumentati con una compromissione renale moderata (CLCR da 30 a 59 ml/min) e grave (CLCR da 15 a 29 ml/min) e ESRD (CLCR inferiore a 15 ml/min) sulla dialisi [vedi Farmacologia clinica ]. Modify Biblioteca dosage as recommended [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione epatica

L'esposizione di ruxolitinib è aumentata con lieve (infantile-pugh a) moderato (bambino-pugh b) e grave (bambino-pugh c) compromissione epatica [vedi Farmacologia clinica ].

Ridurre il dosaggio di Jakafi come raccomandato nei pazienti con MF o PV con compromissione epatica [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Reduce Biblioteca dosage as recommended for patients with Stage 4 liver aGVHD.

Monitorare il numero emocrico più frequentemente per la tossicità e modificare il dosaggio di Jakafi per reazioni avverse se si verificano per i pazienti con punteggio epatico CGVHD [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Jakafi

Non esiste un antidoto noto per overdose con Jakafi. Sono state somministrate dosi singole fino a 200 mg con tollerabilità acuta accettabile. Le dosi ripetute più consigliate di quelle raccomandate sono associate ad un aumento della mielosoppressione tra cui anemia di leucopenia e trombocitopenia. Dovrebbe essere dato un trattamento di supporto adeguato.

L'emodialisi non dovrebbe migliorare l'eliminazione di Jakafi.

Controindicazioni per Jakafi

Nessuno.

Farmacologia clinica for Biblioteca

Meccanismo d'azione

Ruxolitinib Un inibitore della chinasi inibisce Janus Kinasi (JAKS) JAK1 e JAK2 che mediano la segnalazione di una serie di citochine e fattori di crescita che sono importanti per l'ematopoiesi e la funzione immunitaria. La segnalazione di Jak prevede l'attivazione del reclutamento di statistiche (trasduttori di segnale e attivatori della trascrizione) ai recettori delle citochine e alla successiva localizzazione delle statistiche nel nucleo che porta alla modulazione dell'espressione genica.

MF e PV sono neoplasie mieloproliferative (MPN) note per essere associate alla segnalazione JAK1 e JAK2 disregolata. In un modello murino di somministrazione orale MPN di JAK2V617F MPN di ruxolitinib ha impedito la splenomegalia riduceva preferibilmente le cellule mutabili JAK2V617F nella milza e hanno ridotto le citochine infiammatorie circolanti (ad esempio TNF-α IL-6).

I percorsi di segnalazione di Jak-Stat svolgono un ruolo nella regolazione della proliferazione e dell'attivazione dello sviluppo di diversi tipi di cellule immunitarie importanti per la patogenesi GVHD. In un modello murino di somministrazione orale AGVHD di ruxolitinib era associata a una ridotta espressione di citochine infiammatorie negli omogenati del colon e ridotta infiltrazione di cellule immunitarie nel colon.

Farmacodinamica

Biblioteca inhibits cytokine induced STAT3 phosphorylation in whole blood from patients with MF E PV. STAT3 phosphorylation reached maximal inhibition 2 hours after Biblioteca dosing E returned to near baseline by 10 hours in patients with MF E PV.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose da 1,25 a 10 volte il dosaggio di partenza più consigliato Jakafi non prolunga l'intervallo QT in alcuna misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

La concentrazione plasmatica massima di ruxolitinib media (CMAX) e AUC sono aumentate proporzionalmente in un intervallo di dose singola da 5 mg a 200 mg (4 volte il dosaggio totale totale consigliato più consigliato di 25 mg due volte al giorno). Il ruxolitinib medio CMAX variava da 205 nm a 7100 nm e AUC variava da 862 nm*HR a 30700 nm*HR su un intervallo di dose singola da 5 mg a 200 mg.

Assorbimento

Ruxolitinib raggiunge CMAX entro 1 ora a 2 ore dopo la dose. L'assorbimento orale di ruxolitinib è stimato in almeno il 95%.

Effetto del cibo

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di Ruxolitinib alla somministrazione di Jakafi con un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 800 a 1000 calorie di cui il 50% derivava dal grasso).

Distribuzione

Il volume medio di Ruxolitinib di distribuzione allo stato stazionario è di 72 L (coefficiente di variazione [CV] 29%) in pazienti con MF e 75 L (23%) nei pazienti con fotovoltaico.

Il legame proteico di ruxolitinib è di circa il 97% principalmente all'albumina.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione di Ruxolitinib è di circa 3 ore e l'emivita media di eliminazione di Ruxolitinib e i suoi metaboliti è di circa 5,8 ore in volontari sani.

La clearance di Ruxolitinib (%CV) era di 17,7 L/h nelle donne e 22,1 L/h negli uomini con MF (39%).

La clearance Ruxolitinib (%CV) era di 12,7 L/H (42%) nei pazienti con fotovoltaico.

La clearance Ruxolitinib (%CV) era di 11,8 L/h (63%) nei pazienti con AGVHD.

La clearance Ruxolitinib (%CV) era di 9,7 L/h (51%) nei pazienti con CGVHD.

Metabolismo

Il ruxolitinib è metabolizzato dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP2C9.

Escrezione

A seguito di una singola dose orale di ruxolitinib radiomarcata, il 74% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 22% tramite feci. Il farmaco invariato rappresentava meno dell'1% della radioattività totale escreta.

Popolazioni specifiche

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica ruxolitinib in base all'età (12-73 anni) di sesso o peso di razza (asiatico bianco) (29-139 kg).

Pazienti con compromissione renale

L'AUC totale di ruxolitinib e i suoi metaboliti attivi sono aumentati di 1,3-1,5- 1,9 e 1,6 volte in soggetti con lieve moderata compromissione renale grave moderata e con ESRD dopo dialisi rispettivamente rispetto ai soggetti con funzione renale normale (CLCR ≥ 90 mL/min). Il cambiamento nell'inibizione del marcatore farmacodinamico PSTAT3 era coerente con il corrispondente aumento dell'esposizione al metabolita con compromissione renale. Il ruxolitinib non viene rimosso dalla dialisi; Tuttavia, non è possibile escludere la rimozione di alcuni metaboliti attivi da parte della dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di ruxolitinib sulla base di una compromissione epatica da lieve a grave da criteri NCI (bilirubina totale> ULN e qualsiasi AST) in pazienti con AGVHD o CGVHD.

Ruxolitinib AUC è aumentato in soggetti con lieve (infantile-pugh a) di 1,9 volte moderato (bambino-pugh b) di 1,3 volte e grave (infiammazione c) compromissione epatica di 1,7 volte rispetto a quella nei soggetti con normale funzione epatica.

Il cambiamento nell'inibizione del marcatore farmacodinamico PSTAT3 era coerente con il corrispondente aumento dell'esposizione al ruxolitinib, tranne nella coorte di compromissione epatica grave in cui l'attività farmacodinamica era più prolungata in alcuni soggetti di quanto previsto sulla base delle concentrazioni plasmatiche di ruxolitinib.

Pazienti con coinvolgimento epatico nella malattia da trapianto contro

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica ruxolitinib in base allo stadio 1 2 o 3 epatico AGVHD o punteggio 1 o 2 epatico CGVHD.

Una clearance apparente inferiore di ruxolitinib è stata osservata in pazienti con AGVHD epatico in stadio 4 rispetto ai pazienti senza AGVHD epatico.

L'effetto del punteggio 3 epatico CGVHD sulla farmacocinetica di Ruxolitinib non è noto.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici And Model-Informed Approaches

Fluconazolo

Fluconazolo 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 E CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [Vedere Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Forti inibitori del CYP3A4

Il ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A4) ha aumentato il ruxolitinib CMAX del 33% e AUC del 91% e prolungato l'emivita di ruxolitinib da 3,7 ore a 6 ore [vedi Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ].

Moderati inibitori del CYP3A4

L'eritromicina (moderato inibitore del CYP3A4) ha aumentato il ruxolitinib CMAX dell'8% e AUC del 27% [vedi Interazioni farmacologiche ].

Forti induttori del CYP3A4

Il rifampin (forte induttore CYP3A4) ha ridotto il Ruxolitinib CMAX del 32% e AUC del 61%. L'esposizione relativa ai metaboliti attivi di Ruxolitinib è aumentata di circa il 100% [vedi Interazioni farmacologiche ].

Studi in vitro

Enzimi di citocromo p450 (CYP)

Ruxolitinib e il suo metabolita M18 non hanno inibito il CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 o CYP3A4. Ruxolitinib non ha induce il CYP1A2 CYP2B6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Sistemi di trasportatore

Ruxolitinib e il suo metabolita M18 non hanno inibito il P-GP BCRP OATP1B1 OTHP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 o OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Ruxolitinib non era un substrato P-gp.

Studi clinici

Mielofibrosi

Sono stati condotti due studi randomizzati di fase 3 (studi 1 e 2) in pazienti con MF (MF Post-polycitemia Vera MF o trombocitemia post-essenziale). In entrambi gli studi i pazienti avevano splenomegalia palpabile almeno 5 cm al di sotto del margine costale e della categoria di rischio di 2 intermedi (2 fattori prognostici) o ad alto rischio (3 o più fattori prognostici) basati sui criteri di consenso del gruppo di lavoro (IWG).

La dose iniziale di Jakafi si basava sulla conta piastrinica. Pazienti con una conta piastrinica tra 100 e 200 ã— 10 ⁹ /L were started on Biblioteca 15 mg due volte al giorno E patients with a conta piastrinica greater than 200 × 10 ⁹ /L were started on Biblioteca 20 mg due volte al giorno. Doses were then individualized based upon tolerability E efficacy with maximum doses of 20 mg due volte al giorno for patients with conta piastrinicas between 100 to less than or equal to 125 × 10 ⁹ /L of 10 mg due volte al giorno for patients with conta piastrinicas between 75 to less than or equal to 100 × 10 ⁹ /L E of 5 mg due volte al giorno for patients with conta piastrinicas between 50 to less than or equal to 75 × 10 ⁹ /L.

Studio 1

Studio 1 (NCT00952289) was a double-blind rEomized placebo-controlled study in 309 patients who were refractory to or were not cEidates for available therapy. The median age was 68 years (range 40 to 91 years) with 61% of patients older than 65 years E 54% were male. Fifty percent (50%) of patients had primary MF 31% had post-polycythemia vera MF E 18% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median emoglobina count was 10.5 g/dL E the median conta piastrinica was 251 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 16 cm below the costal margin with 81% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) of 2595 cm ³ (intervallo 478 cm ³ a 8881 cm ³ ). (The upper limit of normal is approximately 300 cm ³ ).

I pazienti sono stati dosati con jakafi o placebo abbinato. L'endpoint di efficacia primaria era la percentuale di pazienti che raggiungevano maggiore o uguale a una riduzione del 35% dal basale nel volume della milza alla settimana 24 misurata dalla risonanza magnetica o dalla TC.

Gli endpoint secondari includevano la durata di una riduzione del 35% o maggiore del volume della milza e della proporzione di pazienti con una riduzione del 50% o maggiore del punteggio dei sintomi totali dal basale alla settimana 24, misurata dal diario di valutazione dei sintomi della mielofibrosi modificata (MFSAF) v2.0.

Studio 2

Studio 2 (NCT00934544) was an open-label rEomized study in 219 patients. Patients were rEomized 2:1 to Biblioteca versus best available therapy. Best available therapy was selected by the investigator on a patient-by-patient basis. In the best available therapy arm the medications received by more than 10% of patients were hydroxyurea (47%) E glucocorticoids (16%). The median age was 66 years (range 35 to 85 years) with 52% of patients older than 65 years E 57% were male. Fifty-three percent (53%) of patients had primary MF 31% had post­polycythemia vera MF E 16% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median emoglobina count was 10.4 g/dL E the median conta piastrinica was 236 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 15 cm below the costal margin with 70% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by MRI or CT of 2381 cm ³ (intervallo 451 cm ³ a 7765 cm ³ ).

L'endpoint di efficacia primaria era la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione del 35% o maggiore dal basale nel volume della milza alla settimana 48 misurata dalla risonanza magnetica o dalla TC.

Un endpoint secondario nello Studio 2 era la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione del 35% o maggiore del volume della milza misurata dalla risonanza magnetica o dalla TC dalla linea di base alla settimana 24.

Studio 1 And 2 Efficacy Results

Le analisi di efficacia dell'endpoint primario negli studi 1 e 2 sono presentate nella Tabella 20 di seguito. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel gruppo Jakafi ha raggiunto una riduzione del 35% o maggiore del volume della milza dal basale in entrambi gli studi rispetto al placebo nella terapia dello studio 1 e nella migliore terapia disponibile nello studio 2. Una percentuale simile di pazienti nel gruppo Jakafi ha raggiunto una riduzione del 50% o maggiore nella lunghezza palpabile della miliglia.

Tabella 20: percentuale dei pazienti con mielofibrosi che raggiunge il 35% o maggiore riduzione dal basale nel volume della milza alla settimana 24 nello Studio 1 e alla settimana 48 nello Studio 2 (intenzione di trattare)

La Figura 1 mostra la variazione percentuale dal basale nel volume della milza per ciascun paziente alla settimana 24 (jakafi n = 139 placebo n = 106) o l'ultima valutazione prima della settimana 24 per i pazienti che non hanno completato 24 settimane di trattamento randomizzato (Jakafi n = 16 placebo n = 47). Non è incluso uno (1) paziente (placebo) con un volume della milza di base mancante.

Figura 1: variazione percentuale dal basale nel volume della milza alla settimana 24 o ultima osservazione per ciascun paziente (Studio 1)

Nello studio 1 i sintomi MF erano un endpoint secondario e sono stati misurati utilizzando il diario di valutazione dei sintomi della mielofibrosi modificata (MFSAF) v2.0. L'MFSAF modificato è un diario quotidiano che cattura i sintomi del nucleo di MF (dolore al disagio addominale sotto le costole di sinistra suda la notte che prude il dolore osseo/muscolo e la sazietà precoce). I punteggi dei sintomi variavano da 0 a 10 con 0 che rappresentavano sintomi assenti e 10 che rappresentano i peggiori sintomi immaginabili. Questi punteggi sono stati aggiunti per creare il punteggio totale giornaliero che ha un massimo di 60.

La tabella 21 presenta valutazioni del punteggio totale dei sintomi dal basale alla settimana 24 nello studio 1, compresa la proporzione di pazienti con almeno una riduzione del 50% (cioè miglioramento dei sintomi). Alla base il punteggio medio del sintomo totale era 18,0 nel gruppo Jakafi e 16,5 nel gruppo placebo. Una percentuale più elevata di pazienti nel gruppo Jakafi ha avuto una riduzione del 50% o maggiore nel punteggio dei sintomi totale rispetto al gruppo placebo con un tempo mediano alla risposta inferiore a 4 settimane.

Tabella 21: miglioramento del punteggio dei sintomi totale nei pazienti con mielofibrosi

La Figura 2 mostra la variazione percentuale dal basale nel punteggio dei sintomi totali per ciascun paziente alla settimana 24 (Jakafi n = 129 placebo n = 103) o l'ultima valutazione sulla terapia randomizzata prima della settimana 24 per i pazienti che non hanno completato 24 settimane di trattamento randomizzato (Jakafi n = 16 placebo n = 42). I risultati sono esclusi per 5 pazienti con un punteggio di sintomo totale basale di zero 8 pazienti con basale mancante e 6 pazienti con dati post-baseline insufficienti.

Figura 2: variazione percentuale dal basale nel punteggio dei sintomi totale alla settimana 24 o ultima osservazione per ciascun paziente (Studio 1)

La Figura 3 mostra la percentuale di pazienti con almeno un miglioramento del 50% in ciascuno dei singoli sintomi che comprendono il punteggio totale dei sintomi che indica che tutti e 6 i sintomi hanno contribuito al tasso di risposta al punteggio dei sintomi più elevato nel gruppo trattati con Jakafi.

Figura 3: proporzione di pazienti con mielofibrosi che raggiungono il 50% o maggiore riduzione dei punteggi dei singoli sintomi alla settimana 24

Un'analisi esplorativa dei pazienti che riceveva Jakafi ha anche mostrato un miglioramento dei sintomi correlati alla fatica (ovvero stanchezza stanchezza stanchezza mentale e mancanza di energia) e impatti associati alle attività quotidiane (ovvero i limiti di attività relativi al lavoro di auto e all'esercizio fisico) misurati dal Promis® Fassa? hanno raggiunto una risposta alla fatica. La risposta alla fatica è stata riportata nel 35% dei pazienti nel gruppo Jakafi contro il 14% dei pazienti nel gruppo placebo.

La sopravvivenza globale era un endpoint secondario sia nello studio 1 che nello studio 2. I pazienti nei gruppi di controllo erano ammissibili per il crossover in entrambi gli studi e i tempi mediani al crossover erano 9 mesi nello studio 1 e 17 mesi nello Studio 2.

La Figura 4 e la Figura 5 mostrano le curve di sopravvivenza complessiva di Kaplan-Meier a analisi prospetticamente pianificate dopo che tutti i pazienti rimasti nello studio avevano completato 144 settimane di studio.

Figura 4: Sopravvivenza globale -Kaplan -Meier Curve per gruppo di trattamento nello studio 1

Figura 5: Sopravvivenza globale -Kaplan -Meier Curve per gruppo di trattamento nello Studio 2

Polytitemia vera

Lo studio 3 (NCT01243944) è stato uno studio di fase 3 attivo attivo attivo attivo condotto in 222 pazienti con fotovoltaico. Ai pazienti era stato diagnosticato il PV per almeno 24 settimane aveva una risposta inadeguata o intollerante all'idrossiurea richiedeva flebotomia e presentava splenomegalia. Tutti i pazienti dovevano dimostrare Ematocrito controllo tra il 40-45% prima della randomizzazione. L'età variava da 33 a 90 anni con il 30% dei pazienti di età superiore ai 65 anni e il 66% erano maschi. I pazienti avevano un volume della milza mediana misurata dalla risonanza magnetica o dalla TC di 1272 cm ³ (intervallo 254 cm ³ a 5147 cm ³ ) e la lunghezza della milza palpabile mediana al di sotto del margine costale era di 7 cm.

I pazienti sono stati randomizzati a Jakafi o alla migliore terapia disponibile. La dose iniziale di Jakafi era di 10 mg due volte al giorno. Le dosi sono state quindi individualizzate in base alla tollerabilità e all'efficacia con una dose massima di 25 mg due volte al giorno. Alla settimana 32 98 pazienti erano ancora su Jakafi con l'8% che riceveva più di 20 mg due volte al giorno del 15% ricevendo 20 mg due volte al giorno il 33% ricevendo 15 mg due volte al giorno 34% ricevendo 10 mg due volte al giorno e il 10% ricevendo meno di 10 mg due volte al giorno. La migliore terapia disponibile (BAT) è stata selezionata dallo investigatore su base paziente per paziente e includeva idrossiurea (60%) interferone/interferone pegilato (12%) anagrelide (7%) pipobroman (2%) lenalidomide/talidomide (5%) e osservazione (15%).

L'endpoint primario era la percentuale di soggetti che raggiungevano una risposta alla settimana 32 con risposta definita come ottenuto sia il controllo dell'ematocrito (l'assenza di idoneità alla flebotomia a partire dalla visita della settimana 8 e che continuano fino alla settimana 32) e riduzione del volume della milza (una riduzione maggiore o uguale al 35% dalla linea di base nel volume di Spleen alla settimana 32). L'ammissibilità alla flebotomia è stata definita come un ematocrito confermato superiore al 45% che è almeno 3 punti percentuali superiori all'ematocrito ottenuto al basale o a un ematocrito confermato superiore al 48% a seconda di quale fosse inferiore. Gli endpoint secondari includevano la proporzione di tutti i soggetti randomizzati che hanno raggiunto l'endpoint primario e che hanno mantenuto la loro risposta 48 settimane dopo la randomizzazione e la proporzione di soggetti che hanno raggiunto la remissione ematologica completa alla settimana 32 con una remissione ematologica completa definita come raggiungimento della conta piastrinica di ematocrito inferiore o uguale a 400 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã - 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 ã— 10 vale 10 vale 10 ö - 10 tiva 10 tiva ⁹ /L E conta dei globuli bianchi Meno o uguale a 10 ã— 10 ⁹ /L.

I risultati degli endpoint primari e secondari sono presentati nella Tabella 22. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti sul braccio Jakafi ha raggiunto una risposta per l'endpoint primario rispetto alla migliore terapia disponibile alla settimana 32 e ha mantenuto la loro risposta 48 settimane dopo la randomizzazione. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti sul braccio Jakafi rispetto alla migliore terapia disponibile ha anche raggiunto la remissione ematologica completa alla settimana 32.

Tabella 22: percentuale dei pazienti con policitemia vera che raggiungono gli endpoint secondari primari e chiave nello Studio 3 (intenzione di trattare)

Ulteriori analisi per lo studio 3 per valutare la durata della risposta sono state condotte alla settimana 80 solo nel braccio Jakafi. Su questo braccio 91 (83%) pazienti erano ancora in trattamento al momento del taglio dei dati della settimana 80. Dei 25 pazienti che hanno raggiunto una risposta primaria alla settimana 32 19 (76% dei soccorritori) ha mantenuto la loro risposta durante la settimana 80 e dei 26 pazienti che hanno raggiunto la remissione ematologica completa alla settimana 32 15 (58% dei soccorritori) ha mantenuto la loro risposta durante la settimana 80.

In una valutazione dei singoli componenti che compongono l'endpoint primario c'erano 66 (60%) pazienti con controllo dell'ematocrito sul braccio Jakafi contro 21 (19%) pazienti sulla migliore terapia disponibile alla settimana 32; 51 (77% dei soccorritori di ematocrito) sul braccio Jakafi hanno mantenuto il controllo dell'ematocrito durante la settimana 80. C'erano 44 (40%) pazienti con riduzione del volume della milza da basale maggiore o uguale al 35% sul braccio Jakafi contro 1 (1 (1 (1 <1%) patient on best available therapy at Week 32; 43 (98% of spleen volume reduction responders) patients on the Biblioteca arm maintained spleen volume reduction through Week 80.

Malattia acuta dell'innesto contro l'ospite

Lo studio 4 (NCT02953678) è stato uno studio multicentrico a braccio singolo ad marchio aperto di Jakafi per il trattamento di pazienti con gradi AGVHD refrattari steroidei da 2 a 4 (Criterion del Monte Sinai GVHD International Consortion) che si verificano dopo trapianto di cellule ematopoietiche ematopoietiche allogeniche. Jakafi è stato somministrato a 5 mg due volte al giorno e la dose potrebbe essere aumentata a 10 mg due volte al giorno dopo 3 giorni in assenza di tossicità.

C'erano 49 pazienti con AGVHD refrattario solo agli steroidi. Questi pazienti avevano un'età media di 57 anni (intervallo 18-72 anni) il 47% era maschio che il 92% era caucasico e il 14% era ispanico. Al basale AGVHD era di grado 2 nel 27% di grado 3 nel 55% e di grado 4 nel 18%; L'84% aveva GVHD viscerale; Il punteggio medio di biomarcatore magico era 0,47 (intervallo 0,10-0,92); e il livello mediano ST2 era di 334 mcg/L (intervallo 55-1286 mcg/L). La durata mediana della precedente esposizione al corticosteroide al basale è stata di 15 giorni (intervallo: 3 € 106 giorni).

L'efficacia di Jakafi si basava sul tasso di risposta complessivo di Day-28 (ORR) (risposta completa di risposta parziale molto buona o risposta parziale da parte del Center for International Blood e Midico Criteri) e della durata della risposta. I risultati ORR sono presentati nella Tabella 23; ORR Day-28 era al 100% per GVHD di grado 2 40,7% per GVHD di grado 3 e 44,4% per GVHD di grado 4.

La durata mediana della risposta calcolata dalla risposta di Day-28 alla nuova terapia di salvataggio per AGVHD o la morte per qualsiasi causa (con progressione definita come peggioramento di una fase in qualsiasi organo senza miglioramento in altri organi rispetto alla valutazione della risposta precedente) è stato di 16 giorni (95% IC 9 83). Anche per i soccorritori del giorno 28 il tempo mediano dalla risposta del giorno-28 alla morte o alla necessità di una nuova terapia per AGVHD (ulteriore terapia di salvataggio o aumento degli steroidi) è stato di 173 giorni (IC 95% 66 NE).

Tabella 23: tasso di risposta complessivo del giorno 28 per i pazienti con GVHD acuto refrattario steroideo nello studio 4

Malattia cronica dell'innesto contro l'ospite

Lo studio 5 (Reach-3; NCT03112603) è stato uno studio multicentrico randomizzato di Jakafi rispetto alla migliore terapia disponibile (BAT) per il trattamento del CGVHD refrattario corticosteroide dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche. I pazienti idonei avevano ≥ 12 anni con CGVHD moderato o grave, come definito dai criteri di consenso NIH che richiedono una terapia aggiuntiva dopo l'incapacità della terapia corticosteroidi e non più di un trattamento di salvataggio aggiuntivo. I pazienti sono stati esclusi se avevano ANC <1 Gi/L E conta piastrinica < 25 Gi/L estimated creatinine clearance < 30 ml/min progressive onset cGVHD oxygen saturation < 90% total bilirubin> 2 mg/dL o diarrea dovuta a GVHD.

Un totale di 329 pazienti sono stati randomizzati 1: 1 per ricevere Jakafi 10 mg due volte al giorno (n = 165) o BAT (n = 164). Il pipistrello è stato selezionato dal ricercatore prima della randomizzazione e ha incluso i seguenti trattamenti: fotoferesi extracorporeo (ECP) metotrexato a basso dosaggio (MTX) Micofenolato mofetile (MMF) MTOR Inibitori mTOR (everolimus o sirolimus) infliximab rituximab pentostatostatin imatinib. La randomizzazione è stata stratificata per gravità della CGVHD (moderata contro grave). Al ciclo 7 giorni 1 e successivamente i pazienti randomizzati a BAT potrebbero attraversare a Jakafi se avessero una risposta mista di progressione della malattia invariata di risposta cgvhd o tossicità per BAT. Tutti i pazienti hanno anche ricevuto cure di supporto standard, comprese i farmaci antinfettivi. La profilassi della GVHD e i farmaci per il trattamento con CGVHD iniziati prima della randomizzazione, inclusi i corticosteroidi sistemici, gli inibitori della calcineurina e la terapia corticosteroide topica o inalata sono stati consentiti di continuare per linee guida istituzionali. La tabella 24 mostra i dati demografici e le caratteristiche della malattia basale della popolazione randomizzata.

Tabella 24: Reach-3: demografia e caratteristiche di GVHD croniche di base

L'efficacia di Jakafi si basava sul tasso di risposta complessivo (ORR) attraverso il ciclo 7 giorno 1 in cui la risposta complessiva includeva una risposta completa o una risposta parziale in base ai criteri di risposta NIH 2014 e alla durata della risposta. I risultati ORR sono presentati nella Tabella 25; La differenza in ORR tra Jakafi e Bat Arms era del 13% (IC 95% 3% 23%). Il tempo mediano alla prima risposta nei soccorritori è stato di 3 settimane (intervallo da 2 a 24) per il braccio Jakafi e 4 settimane (intervallo da 2 a 25) per il braccio di pipistrello. La durata mediana della risposta calcolata dalla prima risposta alla morte della progressione o alle nuove terapie sistemiche per CGVHD è stata di 4,2 mesi (IC 95% 3,2 6,7) per il braccio Jakafi e 2,1 mesi (IC 95% 1,6 3.2) per il braccio di pipistrello; e il tempo mediano dalla prima risposta alla morte o alle nuove terapie sistemiche per CGVHD è stato di 25 mesi (IC 95% 16,8 NE) per il braccio Jakafi e 5,6 mesi (IC 95% 4,1 7,8) per il braccio di pipistrello.

Tabella 25: tasso di risposta complessivo attraverso il ciclo 7 giorni 1 per i pazienti con GVHD cronico nello studio 5

I risultati ORR sono stati supportati da analisi esplorative della gravità dei sintomi riportati dal paziente che ha mostrato almeno una riduzione di 7 punti nel punteggio dei sintomi totale CGVHD in qualsiasi momento fino al ciclo 7 giorno 1 in 66 (40%; IC 95% 32 48) nel braccio di Jakafi e 47 (29%; 95% di IC 22) in un braccio della mazza.

Informazioni sul paziente per Jakafi

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.