Invega

AVVERTIMENTO

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

I pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza trattati con farmaci antipsicotici sono ad un aumentato rischio di morte. Le analisi di 17 studi controllati con placebo (durata modale di 10 settimane) in gran parte nei pazienti che assumono farmaci antipsicotici atipici hanno rivelato un rischio di morte in pazienti trattati con farmaci compresi tra 1,6 e 1,7 volte il rischio di morte nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con farmaci è stato di circa il 4,5% rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause della morte siano state varie, la maggior parte delle morti sembrava essere cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) in natura. Studi osservazionali suggeriscono che simile al trattamento atipico di farmaci antipsicotici con farmaci antipsicotici convenzionali può aumentare la mortalità. La misura in cui i risultati dell'aumento della mortalità negli studi osservazionali possono essere attribuiti al farmaco antipsicotico rispetto ad alcune caratteristiche dei pazienti non è chiara. Le compresse di release estese invega® (paliperidone) non sono approvate per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza. [Vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Descrizione per Invega

Paliperidone the active ingredient in INVEGA® Extended-Release Tablets is a psychotropic agent belonging to the chemical class of benzisoxazole derivatives. INVEGA® contains a racemic mixture of (+)-and (-)-paliperidone. The chemical name is (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-12benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6789-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4Hpyrido[12-a]pyrimidin-4-one. Its molecular formula is C ₂₃ H ₂₇ Fn ₄ O ₃ e il suo peso molecolare è 426,49. La formula strutturale è:

Il paliperidone è con parsimonia solubile in 0,1N HCl e cloruro di metilene; praticamente insolubile in acqua 0.1n NaOH ed esano; e leggermente solubile in NN-dimetilformamide.

Le compresse di Invega® (Paliperidone) sono disponibili in 1,5 mg (marrone arancione) 3 mg (bianco) 6 mg (beige) e 9 mg (rosa). Invega® utilizza la tecnologia di rilascio di farmaci osmotico OROS® [vedi Componenti e prestazioni del sistema di consegna ].

Gli ingredienti inattivi sono carnauba cellulosa acetato idrossietil cellulosa propilenglicole glicole polietilenglicole glicole polietilene ossidi povidone sodico cloruro stearico acido stearico butilato idrossitoluene ipromellosio il dioossido di titanio e ossidi di ferro. Le compresse da 3 mg contengono anche lattosio monoidrato e triacetina.

Componenti e prestazioni del sistema di consegna

Invega® utilizza la pressione osmotica per fornire paliperidone a una velocità controllata. Il sistema di consegna che ricorda un tablet a forma di capsule nell'aspetto è costituito da un core di trilayer osmoticamente attivo circondato da un sottocoato e una membrana semipermeabile. Il nucleo del trilayer è composto da due strati di droga contenenti il ​​farmaco ed eccipienti e uno strato di spinta contenente componenti osmoticamente attivi. Esistono due orifizi a base di laser di precisione sulla cupola dello strato di droga della compressa. Ogni resistenza al tablet ha un sovracotto e marcature di stampa a color acqua di colore diverso. In un ambiente acquoso come il tratto gastrointestinale, il soprabito del colore dispersibile dall'acqua si erode rapidamente. L'acqua entra quindi nella compressa attraverso la membrana semipermeabile che controlla la velocità con cui l'acqua entra nel nucleo della compressa che a sua volta determina il tasso di consegna dei farmaci. I polimeri idrofili dell'idrata e del moto del nucleo creano un gel contenente paliperidone che viene quindi espulso attraverso gli orifizi della compressa. I componenti biologicamente inerti della compressa rimangono intatti durante il transito gastrointestinale e vengono eliminati nello sgabello come guscio di compressa insieme a componenti del nucleo insolubile.

Usi per invega

Schizofrenia

Le compresse di Invega® (Paliperidone) sono indicate per il trattamento della schizofrenia [vedi Studi clinici ].

L'efficacia di Invega® nella schizofrenia è stata istituita in tre prove di 6 settimane negli adulti e uno studio di 6 settimane negli adolescenti e una prova di manutenzione negli adulti.

Disturbo schizoaffettivo

Le compresse di invega® (paliperidone) sono indicate per il trattamento del disturbo schizoaffettivo come monoterapia e un aggiunto agli stabilizzatori dell'umore e/o alla terapia antidepressiva [vedi Studi clinici ].

L'efficacia di Invega® nel disturbo schizoaffettivo è stata istituita in due studi di 6 settimane negli adulti.

Dosaggio per invega

Schizofrenia

Adulti

La dose raccomandata di invega® (paliperidone) compresse a rilascio esteso per il trattamento della schizofrenia negli adulti è somministrata 6 mg una volta al giorno. La titolazione della dose iniziale non è richiesta. Sebbene non sia stato sistematicamente stabilito che dosi superiori a 6 mg hanno ulteriori benefici, vi è stata una tendenza generale per maggiori effetti con dosi più elevate. Questo deve essere pesato rispetto all'aumento della dose di reazioni avverse. Pertanto, alcuni pazienti possono beneficiare di dosi più elevate fino a 12 mg/die e per alcuni pazienti una dose più bassa di 3 mg/die di 3 mg/giorno può essere sufficiente. Gli aumenti della dose superiori a 6 mg/die devono essere effettuati solo dopo la rivalutazione clinica e generalmente dovrebbero verificarsi a intervalli di oltre 5 giorni. Quando si consigliano aumenti di dose indicati di 3 mg/die. La dose massima consigliata è di 12 mg/die.

In uno studio a lungo termine, Invega® ha dimostrato di essere efficace nel ritardare il tempo di ricaduta nei pazienti con schizofrenia che sono stati stabilizzati su Invega® per 6 settimane [vedi Studi clinici ]. Invega® should be prescribed at the lowest effective dose for maintaining clinical stability E the physician should periodically reevaluate the long-term usefulness of the drug in individual patients.

Adolescenti (12-17 anni)

La dose iniziale raccomandata di invega® (paliperidone) compresse a rilascio esteso per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è somministrata 3 mg una volta al giorno. La titolazione della dose iniziale non è richiesta. La dose aumenta se considerato necessario solo dopo la rivalutazione clinica e dovrebbe verificarsi con incrementi di 3 mg/giorno a intervalli di oltre 5 giorni. I prescrittori dovrebbero essere consapevoli del fatto che nello studio della schizofrenia adolescenziale non vi è stato un chiaro miglioramento dell'efficacia a dosi più elevate, ovvero 6 mg per soggetti che pesavano meno di 51 kg e 12 mg per i soggetti che pesavano 51 kg o più mentre gli eventi avversi erano legati alla dose.

Disturbo schizoaffettivo

La dose raccomandata di invega® (paliperidone) compresse a rilascio prolungato per il trattamento del disturbo schizoaffettivo negli adulti è somministrata 6 mg una volta al giorno. La titolazione della dose iniziale non è richiesta. Alcuni pazienti possono beneficiare di dosi inferiori o più elevate nell'intervallo di dose raccomandato da 3 a 12 mg una volta al giorno. Una tendenza generale per maggiori effetti è stata osservata con dosi più elevate. Questa tendenza deve essere valutata rispetto all'aumento dose-legato delle reazioni avverse. Regolazione del dosaggio Se indicato dovrebbe verificarsi solo dopo la rivalutazione clinica. La dose aumenta se indicata generalmente dovrebbe verificarsi a intervalli di oltre 4 giorni. Quando si consigliano aumenti di dose indicati di 3 mg/die. La dose massima consigliata è di 12 mg/die.

Istruzioni di amministrazione

Invega® può essere preso con o senza cibo.

Invega® deve essere inghiottito intero con l'aiuto di liquidi. Le compresse non devono essere masticate divise o schiacciate. Il farmaco è contenuto all'interno di un guscio non assorbibile progettato per rilasciare il farmaco a una velocità controllata. Il guscio compressore insieme a componenti del nucleo insolubile viene eliminato dal corpo; I pazienti non dovrebbero preoccuparsi se si accorgono occasionalmente nel loro sgabello qualcosa che sembra un tablet.

Utilizzare con risperidone

L'uso concomitante di Invega® con Risperidone non è stato studiato. Poiché il paliperidone è il principale metabolita attivo della considerazione di risperidone dovrebbe essere somministrato all'esposizione al paliperidone additiva se il risperidone è amministrato con Invega®.

Dosaggio in popolazioni speciali

Compromissione renale

Il dosaggio deve essere individualizzato in base allo stato della funzione renale del paziente. Per i pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min a <80 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 3 mg una volta al giorno. The dose may then be increased to a maximum of 6 mg una volta al giorno based on clinical response E tolerability. For patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≥ 10 mL/min to < 50 mL/min) the recommended initial dose of Invega® is 1,5 mg una volta al giorno which may be increased to a maximum of 3 mg una volta al giorno after clinical reassessment. As Invega® has not been studied in patients with creatinine clearance below 10 mL/min use is not recommended in such patients. [See Farmacologia clinica ]

Compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classificazione Child-Pugh A e B) non si raccomanda l'adeguamento della dose [vedi Farmacologia clinica ]. Invega® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Anziano

Poiché i pazienti anziani possono avere ridotti aggiustamenti della dose di funzionalità renale in base allo stato della funzione renale. In generale, il dosaggio raccomandato per i pazienti anziani con normale funzione renale è lo stesso dei pazienti adulti più giovani con normale funzione renale. Per i pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina da 10 ml/min a <50 mL/min) the maximum recommended dose of Invega® is 3 mg una volta al giorno [see Compromissione renale Sopra].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Le compresse di release estese invega® sono disponibili nei seguenti punti di forza e colori: 1,5 mg (marrone arancione) 3 mg (bianco) 6 mg (beige) e 9 mg (rosa). Tutte le compresse sono a forma di capsula e sono impresse con PAL 1.5 PAL 3 PAL 6 o PAL 9.

INVEGA® (Paliperidone) compresse a rilascio prolungato sono disponibili nei seguenti punti di forza e pacchetti. Tutti i tablet sono a forma di capsula.

Compresse da 1,5 mg sono marrone-arancione e impressi con PAL 1.5 e sono disponibili in bottiglie di 30 ( Ndc 50458-554-01).

Compresse da 3 mg sono bianchi e impressi con PAL 3 e sono disponibili in bottiglie di 30 ( Ndc 50458-550-01) e pacchi dose dell'unità ospedaliera di 100 ( Ndc 50458-550-10).

Compresse da 6 mg sono beige e impressi con PAL 6 e sono disponibili in bottiglie di 30 ( Ndc 50458-551-01) e pacchi per dose di unità ospedaliera di 100 ( Ndc 50458-551-10).

Compresse da 9 mg sono rosa e impressi con PAL 9 e sono disponibili in bottiglie di 30 ( Ndc 50458-552-01) e pacchi dose dell'unità ospedaliera di 100 ( Ndc 50458-552-10).

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare fino a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Protect from moisture.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Prodotto da: Alza Corporation Vacaville CA 95688 o Janssen Cilag Manufacturing LLC Gurabo Puerto Rico 00778. Prodotto per: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560. Revisionato: FEB 2017

Effetti collaterali for Invega

Profilo di reazione avversa complessiva

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazioni avverse cerebrovascolari incluso l'ictus nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sindrome maligna neurolettica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Prolungamento QT [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Dyskinesia tardiva [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cambiamenti metabolici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperprolattinemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Potenziale per l'ostruzione gastrointestinale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotensione ortostatica e sincope [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Cade [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Leucopenia neutropenia e agranulocitosi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Potenziale per la compromissione cognitiva e motoria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Convulsioni [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Disfagia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Suicidio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Priapismo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Purpura trombocitopenica trombotica (TTP) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Interruzione della regolazione della temperatura corporea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Effetto antiemetico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Maggiore sensibilità nei pazienti con malattia di Parkinson o in quelli con demenza con corpi di Lewy [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Malattie o condizioni che potrebbero influenzare il metabolismo o le risposte emodinamiche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici nei soggetti adulti con schizofrenia (riportati nel 5% o più dei soggetti trattati con Invega® e almeno il doppio del tasso di placebo in uno qualsiasi dei gruppi di dose) erano tachicardia e akathisia. Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici nei pazienti adulti con disturbo schizoaffettivo (riportati nel 5% o più dei soggetti trattati con Invega® e almeno il doppio del tasso di placebo) erano sintomi extrapiramidali di sonnomi di sonnolenza dispepsia che il peso aumentato e la nasofaria.

Le reazioni avverse più comuni associate alla sospensione degli studi clinici su soggetti adulti con schizofrenia (che causava l'interruzione del 2% dei soggetti trattati con Invega®) erano disturbi del sistema nervoso. Le reazioni avverse più comuni associate alla sospensione degli studi clinici su soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo sono state i disturbi gastrointestinali che hanno comportato l'interruzione nell'1% dei soggetti trattati con Invega®. [Vedere Discontinuazioni dovute a reazioni avverse ].

La sicurezza di Invega® è stata valutata in 1205 soggetti per adulti con schizofrenia che hanno partecipato a tre prove in doppio cieco controllate con placebo di cui 850 soggetti hanno ricevuto Invega® a dosi fisse che vanno da 3 mg a 12 mg una volta al giorno. Le informazioni presentate in questa sezione sono state derivate da dati aggregati da queste tre prove. Sono incluse ulteriori informazioni sulla sicurezza dalla fase controllata con placebo dello studio di manutenzione a lungo termine in cui i soggetti hanno ricevuto Invega® a dosi giornaliere nell'intervallo da 3 mg a 15 mg (n = 104).

La sicurezza di Invega® è stata valutata in 150 soggetti adolescenti di 12-17 anni con schizofrenia che ha ricevuto Invega® nella gamma di dose da 1,5 mg a 12 mg/die in una sperimentazione controllata con placebo in doppio cieco di 6 settimane.

La sicurezza di Invega® è stata anche valutata in 622 soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo che hanno partecipato a due prove in doppio cieco controllate da 6 settimane. In una di queste prove 206 soggetti sono stati assegnati a uno dei due livelli di dose di Invega®: 6 mg con l'opzione di ridurre a 3 mg (n = 108) o 12 mg con l'opzione di ridurre a 9 mg (n = 98) una volta al giorno. Nell'altro studio 214 soggetti hanno ricevuto dosi flessibili di Invega® (3-12 mg una volta al giorno). Entrambi gli studi includevano soggetti che hanno ricevuto Invega® come monoterapia o in aggiunta agli stabilizzatori dell'umore e/o agli antidepressivi. Gli eventi avversi durante l'esposizione al trattamento dello studio sono stati ottenuti dall'indagine generale e registrati da investigatori clinici usando la propria terminologia. Di conseguenza per fornire una stima significativa della proporzione di individui che vivono eventi avversi sono stati raggruppati in categorie standardizzate usando la terminologia di Meddra.

Durante questa sezione sono riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse sono eventi avversi che sono stati considerati ragionevolmente associati all'uso di Invega® (reazioni avverse sui farmaci) in base alla valutazione completa delle informazioni disponibili sull'evento avverso. Un'associazione causale per Invega® spesso non può essere stabilita in modo affidabile in singoli casi. Inoltre, perché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Reazioni avverse osservate comunemente negli studi clinici controllati in doppio cieco-Schizofrenia negli adulti e adolescenti

Pazienti adulti con schizofrenia

La tabella 4 elenca le incidenze aggregate delle reazioni avverse riportate nei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in adulti che elencano quelli che si sono verificati nel 2% o più di soggetti trattati con Invega® in uno qualsiasi dei gruppi di dose e per i quali l'incidenza di Invega® ha trattato in uno dei gruppi Dose era maggiore rispetto all'Incidenza nelle materie trattate.

Tabella 4: reazioni avverse riportate da ≥ 2% di soggetti adulti trattati con Invega® con schizofrenia in tre studi clinici a dose a dose a breve termine*

Pazienti adolescenti con schizofrenia

La tabella 5 elenca le reazioni avverse riportate in uno studio controllato con placebo a dose a dose in soggetti adolescenti di 12-17 anni con schizofrenia che elencano quelli che si sono verificati nel 2% o più di soggetti trattati con Invega® in uno qualsiasi dei gruppi di dose e per i quali l'incidenza nell'incidenza Invega® è stata una maggiore dose in uno dei gruppi di dose maggiore.

Tabella 5: reazioni avverse riportate da ≥ 2% dei soggetti adolescenti trattati con Invega® con schizofrenia in uno studio clinico controllato con placebo a dosi fissa*

Reazioni avverse osservate comunemente negli studi clinici controllati in doppio cieco-Disturbo schizoaffettivo negli adulti

La tabella 6 elenca le incidenze aggregate delle reazioni avverse riportate nei due studi di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti che elencano quelli che si sono verificati nel 2% o più di soggetti trattati con Invega® e per i quali l'incidenza in soggetti trattati con Invega® era maggiore dell'incidenza nei soggetti trattati con il placebo.

Tabella 6: reazioni avverse al farmaco riportati da ≥ 2% di soggetti adulti trattati con Invega® con disturbo schizoaffettivo in due studi clinici controllati in doppio cieco * *

Monoterapia contro terapia aggiuntiva

I progetti dei due studi in doppio cieco controllati da 6 settimane controllati in placebo in soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo includevano l'opzione per i soggetti di ricevere antidepressivi (tranne gli inibitori della monoamina ossidasi) e/o stabilizzatori dell'umore (valproato di litio o lamotrigina). Nella popolazione soggetto valutata per la sicurezza 230 (55%) soggetti ricevuti Invega® come monoterapia e 190 (45%) soggetti ricevuti Invega® in aggiunta agli stabilizzatori dell'umore e/o agli antidepressivi. Quando si confrontano queste 2 sottopopolazioni, solo la nausea si è verificata a una frequenza maggiore (differenza ≥ 3%) nei soggetti che ricevono Invega® come monoterapia.

Discontinuazioni dovute a reazioni avverse

Schizofrenia Trials

Le percentuali di soggetti che hanno interrotto a causa delle reazioni avverse nei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo negli adulti erano rispettivamente del 3% e dell'1% nei soggetti trainati da Invega® e placebo. Le ragioni più comuni per l'interruzione erano i disturbi del sistema nervoso (2% e 0% nei soggetti trainati da Invega® e placebo).

Tra le reazioni avverse nello studio controllato con placebo a dosi fissa di 6 settimane negli adolescenti con schizofrenia solo la distonia ha portato alla sospensione ( <1% of Invega®-treated subjects).

Disturbo schizoaffettivo Trials

Le percentuali di soggetti che hanno interrotto a causa di reazioni avverse nei due studi controllati da 6 settimane controllati con placebo sugli adulti erano dell'1% e erano 1% <1% in Invega®-E placebo-treated subjects respectively. The most common reasons for discontinuation were gastrointestinal disorders (1% E 0% in Invega®-E placebo-treated subjects respectively).

Reazioni avverse correlate alla dose

Schizofrenia Trials

Sulla base dei dati aggregati dei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia tra le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore del 2% nei soggetti trattati con Invega® Incidenze di Hypertonagalsonism e Somnolence Ipotensione Akathisia Akathisia Dishingirdalingonism e ipersecrezione. Per la maggior parte di questi l'incidenza maggiore è stata osservata principalmente alla dose di 12 mg e in alcuni casi la dose di 9 mg.

Nello studio controllato con placebo a dose fissa di 6 settimane negli adolescenti con schizofrenia tra le reazioni avverse che si sono verificate con incidenza> 2% nei soggetti trattati con Invega® le incidenze delle seguenti reazioni avverse sono aumentate con la dose: tachycardia akathisia sintomi extrapiramidali somnolenza.

Disturbo schizoaffettivo Trials

In uno studio a basso e basso dosaggio controllato con placebo in soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo Akathisia Dystonia Dysarthria Myalgia nasofaringite Renite tosse la roching e hanno ricevuto un dolore più frequentemente che si è verificato più frequentemente.

Differenze demografiche

Un esame dei sottogruppi di popolazione nei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia e nei due studi di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo non ha rivelato alcuna prova di differenze clinicamente rilevanti nella sicurezza sulla base del genere o della razza; Inoltre non c'era differenza sulla base dell'età [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Sintomi extrapiramidali (EPS)

I dati aggregati dei tre studi a dosi fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia hanno fornito informazioni su EPS emergenti per il trattamento. Sono stati usati diversi metodi per misurare l'EPS: (1) il punteggio globale di Simpson-Angus (cambiamento medio dal basale) che valuta ampiamente il parkinsonismo (2) la scala di valutazione di Barnes Akathisia scala del punteggio di valutazione clinica globale (variazione media dalla linea di base) che valuta le report di EPS (3). Per la scala Simpson-Angus Rapporti spontanei EPS e l'uso di farmaci anticolinergici è stato osservato un aumento della dose per le dosi da 9 mg e 12 mg. Non vi era alcuna differenza tra dosi di placebo e Invega® 3 mg e 6 mg per una di queste misure EPS.

Tabella 7: sintomi extrapiramidali emergenti del trattamento (EPS) valutati mediante incidenza delle scale di valutazione e uso di farmaci anticolinergici-Studi sulla schizofrenia negli adulti

Tabella 8: Sintomi extrapiramidali emergenti del trattamento (EPS) Eventi avversi correlati a Meddra Term-Studi sulla schizofrenia negli adulti

Rispetto ai dati degli studi sugli adulti soggetti con schizofrenia, dati raggruppati dai due studi di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo hanno mostrato tipi e frequenze simili di EPS misurate dalle scale di valutazione dell'uso di farmaci anticolinergici e delle segnalazioni spontanee di eventi avversi correlati all'EPS. Per i soggetti con disturbo schizoaffettivo non si è registrato un aumento della dose nell'EPS osservato per il parkinsonismo con la scala Simpson-Angus o Akathisia con la scala di valutazione di Barnes Akathisia. C'è stato un aumento dose-correlato con rapporti spontanei di EPS di iperkinesia e distonia e nell'uso di farmaci anticolinergici.

La tabella 9 mostra i dati EPS delle prove del disturbo schizoaffettivo aggressivo.

Tabella 9: Sintomi extrapiramidali emergenti del trattamento (EPS) eventi avversi correlati a MEDDRA Termina preferita-Studi sul disturbo schizoaffettivo in

Le incidenze di eventi avversi legati all'EPS negli studi sulla schizofrenia adolescenziale hanno mostrato un modello di dose simile a quelli negli studi per adulti. Ci sono state incidenze notevolmente più elevate di tremore di iperkinesia della distonia e parkinsonismo nella popolazione adolescenziale rispetto agli studi per adulti (Tabella 10).

Tabella 10: Sintomi extrapiramidali emergenti del trattamento (EPS) Eventi avversi correlati a Meddra Term-Studi sulla schizofrenia in soggetti adolescenti

Distonia

Effetto di classe

I sintomi della distonia prolungati a contrazioni anormali di gruppi muscolari possono verificarsi negli individui sensibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo a volte progredendo alla tensione della gola che deglutisce difficoltà di difficoltà a respirare e/o sporgenza della lingua. Mentre questi sintomi possono verificarsi a basse dosi, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità con alta potenza e a dosi più elevate di farmaci antipsicotici di prima generazione. Un elevato rischio di distonia acuta si osserva nei maschi e nei gruppi di età più giovani.

Anomalie del test di laboratorio

Nei dati aggregati dei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia e dai due studi di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con disturbi schizoaffetti parametri. Allo stesso modo non ci sono state differenze tra Invega® e Placebo nell'incidenza di discontinuazioni dovute a cambiamenti nell'analisi delle urine ematologiche o nella chimica sierica, compresi i cambiamenti medi rispetto al basale nell'insulina a digiuno insulina c-peptide di trigliceridi HDL LDL e le misurazioni totali di colesterolo. Tuttavia, invega® era associato ad aumenti della prolattina sierica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Altre reazioni avverse osservate durante la valutazione del premaketing di Invega®

Le seguenti ulteriori reazioni avverse si sono verificate in <2% of Invega®-treated subjects in the above schizophrenia E schizoaffective disorder clinical trial datasets. The following also includes additional adverse reactions reported at any frequency by Invega®-treated subjects who participated in other clinical studies.

Disturbi cardiaci: palpitazioni bradicardia

Disturbi degli occhi: Disturbo del movimento oculare

Disturbi gastrointestinali: flatulenza

Disturbi generali: edema

Disturbi del sistema immunitario: Reazione anafilattica

Infezioni e infestazioni: Infezione del tratto urinario

Indagini: Alanina aminotransferasi aumentata l'aspartato aminotransferasi è aumentato

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Artralgia Dolore all'estremità

Disturbi del sistema nervoso: Opisthotonus

Disturbi psichiatrici: Agitazione Insomnia Nightmare

Sistema riproduttivo e disturbi mammari: Eiaculazione retrograda irregolare mestruazione a disagio al seno

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Congestione nasale

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Ramen eruzione

Disturbi vascolari: ipertensione

La sicurezza di Invega® è stata anche valutata in una sperimentazione a lungo termine progettata per valutare il mantenimento dell'effetto con Invega® negli adulti con schizofrenia [vedi Studi clinici ]. In general adverse reaction types frequencies E severities during the initial 14-week open-label phase of this study were comparable to those observed in the 6-week placebo-controlled fixed-dose studies. Adverse reactions reported during the long-term double-blind phase of this study were similar in type E severity to those observed in the initial 14-week open-label phase.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Invega®; Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza: l'angiedema ileo priapismo lingua gonfia di discinesia malintenerosa Incontinenza urinaria di conservazione urinaria.

Reazioni avverse riportate con risperidone

Il paliperidone è il principale metabolita attivo di Risperidone. Le reazioni avverse riportate con risperidone sono disponibili nella sezione Reazioni avverse dell'inserto del pacchetto Risperidone.

Interazioni farmacologiche for Invega

Potenziale per Invega® di colpire altri farmaci

Dati gli effetti primari del SNC di Paliperidone [vedi Reazioni avverse ] Invega® dovrebbe essere usato con cautela in combinazione con altri farmaci e alcol ad azione centrale. Il paliperidone può antagonizzare l'effetto di Levodopa e altri agonisti della dopamina.

ACE inibitori per la pressione alta

A causa del suo potenziale per indurre ipotensione ortostatica, può essere osservato un effetto additivo quando Invega® viene somministrato con altri agenti terapeutici che hanno questo potenziale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Non si prevede che il paliperidone causerà interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con farmaci che sono metabolizzati dagli isozimi del citocromo P450. Studi in vitro sui microsomi epatici umani hanno mostrato che il paliperidone non inibisce sostanzialmente il metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isozimi del citocromo P450 tra cui CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 e CYP3A5. Pertanto, il paliperidone non dovrebbe inibire la clearance dei farmaci che sono metabolizzati da questi percorsi metabolici in modo clinicamente rilevante. Inoltre, il paliperidone non dovrebbe avere proprietà inducenti enzimi.

Il paliperidone è un debole inibitore della glicoproteina P (P-GP) ad alte concentrazioni. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica non è nota.

È improbabile l'interazione farmacocinetica tra litio e invega®.

In uno studio di interazione farmacologica la co-somministrazione di Invega® (12 mg una volta al giorno per 5 giorni) con compresse di release estese di sodio di DivalProex (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non hanno influenzato la farmacokinetica a stato stazionario (AUC24H e CMAXSS) di valproato in 13 pazienti stabilizzati su valprote. In uno studio clinico i soggetti su dosi stabili di valproato avevano concentrazioni plasmatiche medie valproato comparabili quando Invega® 3-15 mg/giorno veniva aggiunto al loro trattamento valproato esistente.

Potenziale per altri farmaci per colpire Invega®

Il paliperidone non è un substrato di CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 e CYP2C19 in modo che sia improbabile un'interazione con inibitori o induttori di questi isozimi. Mentre gli studi in vitro indicano che il CYP2D6 e il CYP3A4 possono essere minimamente coinvolti nel metabolismo del paliperidone in studi in vivo non mostrano una ridotta eliminazione da parte di questi isozimi e contribuiscono solo a una piccola frazione di gioco totale del corpo. Studi in vitro hanno dimostrato che il paliperidone è un substrato P-gp.

La co-somministrazione di Invega® 6 mg una volta al giorno con carbamazepina Un forte induttore di CYP3A4 e P-glicoproteina (P-GP) a 200 mg due volte due volte ha causato una diminuzione di circa il 37% nella CMAX stazionaria media e AUC di paliperidone. Questa riduzione è causata in misura sostanziale di un aumento del 35% della clearance renale del paliperidone. Una minore riduzione della quantità di farmaco escreta invariata nelle urine suggerisce che non vi è stato scarso effetto sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità del paliperidone durante la co-somministrazione della carbamazepina. All'inizio della carbamazepina, la dose di Invega® dovrebbe essere rivalutata e aumentata se necessario. Al contrario, dopo l'interruzione della carbamazepina, la dose di Invega® dovrebbe essere rivalutata e ridotta se necessario.

Il paliperidone è metabolizzato in misura limitata dal CYP2D6 [vedi Farmacologia clinica ]. In an interaction study in healthy subjects in which a single 3 mg dose of Invega® was administered concomitantly with 20 mg per day of paroxetine (a potent CYP2D6 inhibitor) paliperidone exposures were on average 16% (90% CI: 4 30) higher in CYP2D6 extensive metabolizers. Higher doses of paroxetine have not been studied. The clinical relevance is unknown.

La co-somministrazione di una singola dose di invega® 12 mg con compresse di release esteso di sodio di divalproex (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento di circa il 50% nel CMAX e AUC di Paliperidone. La riduzione del dosaggio per InVEGA® dovrebbe essere considerata quando Invega® viene somministrata con valproato dopo la valutazione clinica.

È improbabile l'interazione farmacocinetica tra litio e invega®.

Abuso e dipendenza da droghe

Sostanza controllata

Invega® (paliperidone) is not a controlled substance.

Abuso

Paliperidone non è stato sistematicamente studiato in animali o umani per il suo potenziale di abuso. Non è possibile prevedere fino a che punto un farmaco attivo del SNC verrà utilizzato in modo improprio di deviazione e/o abusato una volta commercializzato. Di conseguenza, i pazienti devono essere valutati attentamente per una storia di abuso di droghe e tali pazienti dovrebbero essere osservati da vicino per i segni di uso improprio o abuso di Invega® (ad esempio lo sviluppo degli aumenti di tolleranza nel comportamento a dose di ricerca di farmaci).

Dipendenza

Il paliperidone non è stato sistematicamente studiato negli animali o nell'uomo per il suo potenziale di tolleranza o dipendenza fisica.

Avvertimenti per Invega

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Invega

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Anziano patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Invega® (paliperidone) is not approved for the treatment of dementia-related psychosis [see Avvertenza in scatola ].

Reazioni avverse cerebrovascolari incluso l'ictus nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Negli studi controllati con placebo con risperidone aripiprazolo e olanzapina nei soggetti anziani con demenza si è verificata una maggiore incidenza di reazioni avverse cerebrovascolari (incidenti cerebrovascolari e attacchi ischemici transitori) tra cui le mortalità rispetto ai soggetti trattati con placebo. Invega® non è stato commercializzato al momento in cui sono stati condotti questi studi. Invega® non è approvato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza [vedi anche Avvertenza in scatola E Aumento della mortalità nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza ].

Sindrome maligna neurolettica

Un complesso di sintomi potenzialmente fatali a volte indicato come sindrome neurolettica maligna (NMS) è stata riportata in associazione con farmaci antipsicotici tra cui il paliperidone. Le manifestazioni cliniche di NM sono la rigidità muscolare di iperpyrexia alterata lo stato mentale e l'evidenza dell'instabilità autonoma (impulso irregolare o diaforesi tachicardia della pressione sanguigna e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere elevata mioglobinuria della creatina fosfocinasi (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta.

La valutazione diagnostica dei pazienti con questa sindrome è complicata. Nell'arrivo a una diagnosi è importante identificare i casi in cui la presentazione clinica include sia una grave malattia medica (ad esempio infezione sistemica della polmonite ecc.) Sia segni e sintomi extrapiramidali non trattati o trattati in modo inadeguato (EPS). Altre importanti considerazioni nella diagnosi differenziale includono la febbre del droga del calore della tossicità anticolinergica centrale e la patologia primaria del sistema nervoso centrale.

La gestione degli NM dovrebbe includere: (1) sospensione immediata di farmaci antipsicotici e altri farmaci non essenziali per la terapia concorrente; (2) trattamento sintomatico intensivo e monitoraggio medico; e (3) trattamento di eventuali gravi problemi medici concomitanti per i quali sono disponibili trattamenti specifici. Non esiste un accordo generale su specifici regimi di trattamento farmacologico per NM non complicati.

Se un paziente sembra richiedere un trattamento farmacologico antipsicotico dopo il recupero dalla reintroduzione di NMS della terapia farmacologica dovrebbe essere attentamente monitorata poiché sono state riportate recidive di NMS.

Prolungamento QT

Paliperidone causes a modest increase in the corrected QT (QTc) interval. The use of paliperidone should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong QTc including Class 1A (e.g. quinidine procainamide) or Class III (e.g. amiodarone sotalol) antiarrhythmic medications antipsychotic medications (e.g. chlorpromazine thioridazine) antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) or any other class of medications known to prolong the QTc interval. Paliperidone should also be avoided in patients with congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

Alcune circostanze possono aumentare il rischio del verificarsi di Torsade de Pointes e/o morte improvvisa in associazione con l'uso di farmaci che prolungano l'intervallo QTC, incluso (1) bradicardia; (2) iprokalemia o ipomagnesemia; (3) uso concomitante di altri farmaci che prolungano l'intervallo QTC; e (4) presenza di prolungamento congenito dell'intervallo QT.

Gli effetti del paliperidone sull'intervallo QT sono stati valutati in uno studio QT multicentrico controllato attivo in doppio cieco (moxifloxacina 400 mg) Multicenter Study su adulti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo.

Nello studio QT (n = 141) la dose di 8 mg di paliperidone orale a rilascio immediato (n = 50) ha mostrato un aumento medio-composto da placebo dal basale in QTCLD di 12,3 msec (IC al 90%: 8,9; 15,6) il giorno 8 a 1,5 ore dopo la dose. La concentrazione plasmatica di picco medio di picco stazionario per questa dose di 8 mg di rilascio immediato di paliperidone è stata più del doppio dell'esposizione osservata con la dose massima raccomandata di 12 mg di Invega® (CMAX SS = 113 ng/ml e 45 ng/ml rispettivamente se somministrata con una colazione standard). In questo stesso studio, una dose di 4 mg della formulazione orale a rilascio immediato di paliperidone per la quale Cmax SS = 35 ng/ml ha mostrato un QTCLD a sottoschetto di placebo di 6,8 msec (IC al 90%: 3,6; 10.1) il giorno 2 a 1,5 ore dopo la dose. Nessuno dei soggetti ha avuto una modifica superiore a 60 msec o un QTCLD superiore a 500 msec in qualsiasi momento durante questo studio.

Per i tre studi di efficacia a dose fissa in soggetti con le misurazioni di elettrocardiogramma della schizofrenia (ECG) prese in vari punti temporali hanno mostrato solo un soggetto nel gruppo Invega® 12 mg ha avuto una modifica superiore a 60 msec in un punto temporale al giorno 6 (aumento di 62 msec). Nessun soggetto che riceveva Invega® aveva un QTCLD superiore a 500 msec in qualsiasi momento in uno di questi tre studi.

Dyskinesia tardiva

Una sindrome di movimenti dischirsetici involontari potenzialmente irreversibili può svilupparsi nei pazienti trattati con farmaci antipsicotici. Sebbene la prevalenza della sindrome sembri essere più alta tra gli anziani, in particolare le donne anziane, è impossibile prevedere quali pazienti svilupperanno la sindrome. Non è noto se i prodotti farmaceutici antipsicotici differiscano nel loro potenziale per causare discinesia tardiva.

Il rischio di sviluppare discinesia tardiva e la probabilità che diventerà irreversibile sembrano aumentare come durata del trattamento e la dose cumulativa totale di farmaci antipsicotici somministrati all'aumento del paziente, ma la sindrome può svilupparsi dopo periodi di trattamento relativamente brevi a basse dosi, sebbene ciò non è non comune.

Non esiste un trattamento noto per la discinesia tardiva consolidata sebbene la sindrome possa rimettere parzialmente o completamente se il trattamento antipsicotico viene ritirato. Il trattamento antipsicotico stesso può sopprimere (o sopprimere parzialmente) i segni e i sintomi della sindrome e può quindi mascherare il processo sottostante. L'effetto della soppressione sintomatica sul corso a lungo termine della sindrome è sconosciuto.

Date queste considerazioni invega® dovrebbe essere prescritta in un modo che è più probabile che minimizzino il verificarsi della discinesia tardiva. Il trattamento antipsicotico cronico dovrebbe essere generalmente riservato ai pazienti che soffrono di una malattia cronica che è noto per rispondere ai farmaci antipsicotici. Nei pazienti che richiedono un trattamento cronico la dose più piccola e la durata più breve del trattamento che produce una risposta clinica soddisfacente. La necessità di un trattamento continuo dovrebbe essere rivalutata periodicamente.

Se i segni e i sintomi della discinesia tardiva appaiono in un paziente trattato con interruzione del farmaco Invega® è necessario prendere in considerazione. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere un trattamento con Invega® nonostante la presenza della sindrome.

Cambiamenti metabolici

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While all of the drugs in the class have been shown to produce some metabolic changes each drug has its own specific risk profile.

Iperglicemia e diabete mellito

L'iperglicemia e il diabete mellito in alcuni casi estremi e associati alla chetoacidosi o al coma iperosmolare o alla morte sono stati riportati in pazienti trattati con tutti gli antipsicotici atipici. Questi casi sono stati per la maggior parte osservati nell'uso clinico post-marketing e studi epidemiologici non negli studi clinici e ci sono state poche segnalazioni di iperglicemia o diabete nei soggetti di studio trattati con Invega®. La valutazione della relazione tra uso antipsicotico atipico e anomalie del glucosio è complicata dalla possibilità di un aumentato rischio di fondo di diabete mellito nei pazienti con schizofrenia e dalla crescente incidenza del diabete mellito nella popolazione generale. Dati questi confondenti, la relazione tra uso antipsicotico atipico e eventi avversi correlati all'iperglicemia non è completamente compresa. Tuttavia, studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia emergenti nel trattamento nei pazienti trattati con gli antipsicotici atipici. Poiché Invega® non è stato commercializzato al momento in cui questi studi sono stati condotti, non è noto se Invega® è associato a questo aumentato rischio.

I pazienti con una diagnosi consolidata di diabete mellito che sono iniziati con antipsicotici atipici devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per il diabete mellito (ad es. Storia familiare di obesità del diabete) che stanno iniziando il trattamento con antipsicotici atipici dovrebbero sottoporsi a test di glucosio nel sangue a digiuno all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Qualsiasi paziente trattato con antipsicotici atipici deve essere monitorato per i sintomi dell'iperglicemia, tra cui Polydipsia Polyuria Polyphagia e debolezza. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici dovrebbero sottoporsi a test di glucosio nel sangue a digiuno. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando l'antipsicotico atipico è stato sospeso; Tuttavia, alcuni pazienti hanno richiesto la continuazione del trattamento antidiabetico nonostante l'interruzione del farmaco sospetto.

I dati aggregati dei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia sono presentati nella Tabella 1A.

Tabella 1a: cambiamento nel glucosio a digiuno da tre studi a dosi fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia

Negli studi non controllati di estensione a lungo termine di estensione a lungo termine, Invega® è stato associato a una variazione media del glucosio di 3,3 mg/dL alla settimana 24 (n = 570) e 4,6 mg/dL alla settimana 52 (n = 314).

I dati dello studio di 6 settimane controllato con placebo su soggetti adolescenti (12-17 anni) con schizofrenia sono presentati nella Tabella 1B.

Tabella 1b: cambiamento nel glucosio a digiuno da uno studio di 6 settimane controllato con placebo in soggetti adolescenti (12-17 anni) con schizofrenia

Dislipidemia

Alterazioni indesiderate nei lipidi sono state osservate nei pazienti trattati con antipsicotici atipici.

I dati aggregati dei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia sono presentati nella Tabella 2A.

Tabella 2A: cambiamento nei lipidi a digiuno da tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con schizofrenia

Negli studi non controllati di estensione a lungo termine a più lungo termine, Invega® è stato associato a una modifica media nel colesterolo totale (a) di -1,5 mg/dl alla settimana 24 (n = 573) e -1,5 mg/dl alla settimana 52 (n = 317) (b) trigliceridi di -6,4 mg/dl 24 (n = 573) e -10.10.50 52 (n = 317); (c) LDL di -1,9 mg/dl alla settimana 24 (n = 557) e -2,7 mg/dl alla settimana 52 (n = 297); e (d) HDL di 2,2 mg/dl alla settimana 24 (n = 568) e 3,6 mg/dl alla settimana 52 (n = 302).

I dati dello studio di 6 settimane controllato con placebo su soggetti adolescenti (12-17 anni) con schizofrenia sono presentati nella Tabella 2B.

Tabella 2b: cambiamento nei lipidi a digiuno da uno studio di 6 settimane controllato con placebo in soggetti adolescenti (12-17 anni) con schizofrenia

Aumento di peso

L'aumento di peso è stato osservato con uso antipsicotico atipico. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso.

Schizofrenia Trials

I dati sulle variazioni medie del peso corporeo e la proporzione di soggetti che soddisfano un criterio di aumento di peso di ≥ 7% del peso corporeo dai tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo sono presentati nella Tabella 3A.

Tabella 3A: variazione media del peso corporeo (kg) e della proporzione di soggetti con guadagno ≥ 7% di peso corpore

Negli studi non controllati di estensione a lungo termine di estensione a lungo termine, Invega® è stato associato a una variazione media di peso di 1,4 kg alla settimana 24 (n = 63) e 2,6 kg alla settimana 52 (n = 302).

L'aumento di peso nei soggetti adolescenti con schizofrenia è stato valutato in uno studio controllato con placebo in doppio cieco di 6 settimane e un'estensione in aperto con una durata mediana di esposizione a Invega® di 182 giorni. Dati sulle variazioni medie del peso corporeo e la proporzione di soggetti che soddisfano un criterio di aumento di peso di ≥ 7% del peso corporeo [vedi Studi clinici ] Dall'inserimento di 6 settimane controllato con placebo su soggetti adolescenti (12-17 anni) sono presentati nella Tabella 3B.

Tabella 3B: variazione media del peso corporeo (kg) e della proporzione di soggetti con guadagno ≥ 7% di peso corporeo da uno studio di 6 settimane controllato con placebo in soggetti adolescenti (12-17 anni)

Nello studio a lungo termine in aperto la percentuale di soggetti totali trattati con Invega® con un aumento del peso corporeo di ≥ 7% rispetto al basale è stata del 33%. Nel trattamento dei pazienti adolescenti con aumento di peso INVEGA® dovrebbe essere valutato rispetto a tale previsto con una crescita normale. Quando si prende in considerazione la durata mediana dell'esposizione a Invega® nello studio in aperto (182 giorni) insieme alla crescita normale prevista in questa popolazione in base all'età e al sesso, una valutazione dei punteggi standardizzati rispetto ai dati normativi fornisce una misura più clinicamente rilevante dei cambiamenti di peso. La variazione media dal basale in aperto all'endpoint nel punteggio standardizzato per il peso era 0,1 (4% superiore alla mediana per i dati normativi). Sulla base del confronto con i dati normativi, questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.

Disturbo schizoaffettivo Trials

Nei dati aggregati dei due studi di 6 settimane controllati con placebo in soggetti adulti con disturbo schizoaffettivo una percentuale più elevata di soggetti trattati con Invega® (5%) ha avuto un aumento del peso corporeo di ≥ 7%rispetto ai soggetti trattati con placebo (1%). Nello studio che ha esaminato i gruppi ad alta e bassa dosi, l'aumento del peso corporeo di ≥ 7% è stato del 3% nel gruppo a basso dosaggio del 7% nel gruppo ad alte dosi e dell'1% nel gruppo placebo.

Iperprolattinemia

Come altri farmaci che antagonizzano i recettori della dopamina D2 paliperidone eleva i livelli di prolattina e l'elevazione persiste durante la somministrazione cronica. Il paliperidone ha un effetto elevato prolattina simile a quello osservato con risperidone un farmaco associato a livelli più elevati di prolattina rispetto ad altri farmaci antipsicotici.

Iperprolattinemia regardless of etiology may suppress hypothalamic GnRH resulting in reduced pituitary gonadotrophin secretion. This in turn may inhibit reproductive function by impairing gonadal steroidogenesis in both female E male patients. Galactorrea amenorrhea gynecomastia E impotenza have been reported in patients receiving prolactin-elevating compounds. Long-stEing hyperprolactinemia when associated with hypogonadism may lead to decreased bone density in both female E male subjects.

Gli esperimenti di coltura tissutale indicano che circa un terzo dei tumori mammari umani dipendono dalla prolattina in vitro un fattore di potenziale importanza se la prescrizione di questi farmaci è considerata in un paziente con carcinoma mammario precedentemente rilevato. Un aumento dell'incidenza della ghiandola mammaria di ghiandola pituitaria e della neoplasia delle cellule del pancreas (adenocarcinomi mammarie è stato osservato negli studi di carcinogenicità del risperidone condotti su topi e ratti [vedi ratti [vedi ratti [vedi ratti [vedi Tossicologia non clinica ]. Neither clinical studies nor epidemiologic studies conducted to date have shown an association between chronic administration of this class of drugs E tumorigenesis in humans but the available evidence is too limited to be conclusive.

Potenziale per l'ostruzione gastrointestinale

Poiché la compressa Invega® non è determinante e non cambia in modo sensibile nel tratto gastrointestinale Invega® di solito non deve essere somministrato a pazienti con grave residenza gastrointestinale preesistenti (tempo patologico o iatrogeno, ad esempio, per le aderenti, per le aderenti, per le aderenti, per le aderenti, per le aderenti, per le aderenti della motivazione esofago fibrosi ostruzione pseudo intestinale cronica o diverticolo di Meckel). Ci sono stati rari segnalazioni di sintomi ostruttivi nei pazienti con restrizioni note in associazione con l'ingestione di farmaci in formulazioni di rilascio controllato non definibili. A causa della progettazione a rilascio controllato del tablet Invega® dovrebbe essere utilizzato solo in pazienti in grado di ingoiare la compressa intera [vedi Dosaggio e amministrazione E Informazioni sul paziente ].

Una diminuzione del tempo di transito, ad es. Come si vede con la diarrea diminuirà la biodisponibilità e un aumento del tempo di transito, ad es. Come si vede con la gastroparesi diabetica della neuropatia gastrointestinale o altre cause aumenterebbero la biodisponibilità. Questi cambiamenti nella biodisponibilità sono più probabili quando si verificano i cambiamenti nel tempo di transito nel tratto GI superiore.

Ipotensione ortostatica e sincope

Il paliperidone può indurre ipotensione ortostatica e sincope in alcuni pazienti a causa della sua attività di blocco alfa. Nei risultati raggruppati dei tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati con placebo in soggetti con sincope di schizofrenia è stato riportato nello 0,8% (7/850) di soggetti trattati con Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg) rispetto allo 0,3% (1/355) di soggetti trattati con placebo. Invega® dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (ad es. Storia di insufficienza cardiaca di infarto miocardico o anomalie di conduzione dell'ischemia) Malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongono il paziente all'ipotensione (ad es. Ipovolemia di disidratazione e trattamento con le medicine antiiidypertensive). Il monitoraggio dei segni vitali ortostatici dovrebbe essere considerato nei pazienti vulnerabili all'ipotensione.

Cadute

Sonnolenza postural hypotension motor E sensory instability have been reported with the use of antipsychotics including Invega® which may lead to falls E consequently fractures or other fall-related injuries. For patients particularly the elderly with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects assess the risk of falls when initiating antipsychotic treatment E recurrently for patients on long-term antipsychotic therapy.

Leucopenia neutropenia e agranulocitosi

Effetto di classe

Nella sperimentazione clinica e/ o all'esperienza post -marketing eventi di leucopenia/ neutropenia sono stati segnalati temporalmente correlati ad agenti antipsicotici tra cui Invega®. È stato anche riportato l'agranulocitosi.

I possibili fattori di rischio per la leucopenia/neutropenia includono una bassa conta dei globuli bianchi preesistenti (WBC) e la storia della leucopenia/neutropenia indotta da farmaci. I pazienti con una storia di un WBC clinicamente significativo o una leucopenia/neutropenia indotta da farmaci dovrebbero avere il loro emocromo completo (CBC) monitorato frequentemente durante i primi mesi di terapia e l'interruzione di Invega® dovrebbero essere considerati al primo segno di un declino clinicamente significativo in WBC in assenza di altri fattori causali.

I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere attentamente monitorati per la febbre o altri sintomi o segni di infezione e trattati prontamente se si verificano tali sintomi o segni. Pazienti con neutropenia grave ( conta assoluta dei neutrofili <1000/mm³) should discontinue Invega® E have their WBC followed until recovery.

Potenziale per la compromissione cognitiva e motoria

Sonnolenza was reported in subjects treated with Invega® [see Reazioni avverse ]. Antipsychotics including Invega® have the potential to impair judgment thinking or motor skills. Patients should be cautioned about performing activities requiring mental alertness such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle until they are reasonably certain that paliperidone therapy does not adversely affect them.

Convulsioni

Durante gli studi clinici di premaketing su soggetti con schizofrenia (i tre studi a dosi fissi di 6 settimane controllati con placebo e uno studio condotto su anziani soggetti schizofrenici) si sono verificati nello 0,22% dei soggetti trattati con Invega® (3 mg 6 mg 9 mg 12 mg) e 0,25% di soggetti trattati con fecebo. Come altri farmaci antipsicotici, Invega® dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con una storia di convulsioni o altre condizioni che potenzialmente riducono la soglia convulsiva. Le condizioni che abbassano la soglia convulsiva possono essere più diffuse nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Disfagia

La dismotilità esofagea e l'aspirazione sono state associate all'uso di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è una causa comune di morbilità e mortalità nei pazienti con demenza di Alzheimer avanzata. Invega® e altri farmaci antipsicotici devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Suicidio

La possibilità di un tentativo di suicidio è inerente alle malattie psicotiche e la stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio dovrebbe accompagnare la terapia farmacologica. Le prescrizioni per Invega® dovrebbero essere scritte per la più piccola quantità di compresse coerenti con una buona gestione dei pazienti al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Priapismo

È stato riportato che i farmaci con effetti di blocco alfa-adrenergico inducono il priapismo. Il priapismo è stato riportato con Invega® durante la sorveglianza post -marketing. Il grave priapismo può richiedere un intervento chirurgico.

Purpura trombocitopenica trombotica (TTP)

Non sono stati osservati casi di TTP durante gli studi clinici con paliperidone. Sebbene i casi di TTP siano stati riportati in associazione con la somministrazione di risperidone, la relazione con la terapia con risperidone non è nota.

Regolazione della temperatura corporea

L'interruzione della capacità del corpo di ridurre la temperatura corporea centrale è stata attribuita agli agenti antipsicotici. Si consiglia di cure adeguate quando si prescrivono Invega® ai pazienti che avranno condizioni che possono contribuire a un elevazione della temperatura corporea centrale, ad es. Esercizio di esposizione faticosamente a calore estremo che riceve farmaci concomitanti con attività anticolinergica o soggetto a disidratazione.

Effetto antiemetico

È stato osservato un effetto antiemetico in studi preclinici con paliperidone. Questo effetto se si verifica nell'uomo può mascherare i segni e i sintomi del sovradosaggio con determinati farmaci o di condizioni come l'ostruzione intestinale la sindrome di Reye e il tumore cerebrale.

Usa in pazienti con malattia concomitante

L'esperienza clinica con Invega® in pazienti con determinate malattie concomitanti è limitata [vedi Farmacologia clinica ].

È stato riportato che i pazienti con malattia di Parkinson o demenza con corpi di Lewy hanno una maggiore sensibilità ai farmaci antipsicotici. Le manifestazioni di questa maggiore sensibilità includono l'instabilità posturale di obtundazione della confusione con i sintomi extrapiramidali delle cadute frequenti e le caratteristiche cliniche coerenti con la sindrome maligna neurolettica.

Invega® has not been evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or unstable heart disease. Patients with these diagnoses were excluded from premarketing clinical trials. Because of the risk of orthostatic hypotension with Invega® caution should be observed in patients with known cardiovascular disease [see Ipotensione ortostatica e sincope ].

Monitoraggio: test di laboratorio

Non sono raccomandati test di laboratorio specifici.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità sul paliperidone.

Studi di cancerogenicità sul risperidone che è ampiamente convertito in paliperidone nei topi di ratti e umani sono stati condotti in topi albini svizzeri e ratti Wistar. Risperidone è stato somministrato nella dieta a dosi giornaliere di 0,63 mg/kg 2,5 mg/kg e 10 mg/kg per 18 mesi a topi e per 25 mesi ai ratti. Una dose massima tollerata non è stata raggiunta nei topi maschi. Ci sono stati aumenti statisticamente significativi degli adenomi dell'ipofisi adenomi endocrini adenomi e adenocarcinomi della ghiandola mammaria. La dose senza effetto per questi tumori era inferiore o uguale alla massima dose umana raccomandata di risperidone su base mg/m² (vedi Inserto del pacchetto Risperidone ). Un aumento delle neoplasie di pancreas ipofisario mammario ed endocrino è stato riscontrato nei roditori dopo la somministrazione cronica di altri farmaci antipsicotici ed è considerato mediato da prolungato dopamina D2 antagonismo e iperprolattinemia. La rilevanza di questi risultati del tumore nei roditori in termini di rischio umano non è noto [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Mutagenesi

Non è stata trovata alcuna evidenza di potenziale genotossico per il paliperidone nel test di mutazione inversa Ames il test del linfoma del topo o il test del micronucleo di ratto in vivo.

Compromissione della fertilità

In uno studio sulla fertilità la percentuale di ratti femminili trattati che sono rimasti incinta non è stata influenzata da dosi orali di paliperidone fino a 2,5 mg/kg/giorno. Tuttavia, è stata aumentata la perdita pre-e post-impianto e il numero di embrioni vivi è stato leggermente ridotto a 2,5 mg/kg a dose che ha causato anche una leggera tossicità materna. Questi parametri non sono stati influenzati a una dose di 0,63 mg/kg che è la metà della dose umana raccomandata massima su base mg/m².

La fertilità dei ratti maschi non è stata influenzata da dosi orali di paliperidone fino a 2,5 mg/kg/die, sebbene gli studi di contabilità degli spermatozoi e studi di vitalità degli spermatozoi non siano stati condotti con il paliperidone. In uno studio subcronico nei cani da beagle con risperidone che viene ampiamente convertito in paliperidone in cani e umani tutte le dosi testate (NULL,31 mg/kg -5,0 mg/kg) hanno comportato una riduzione del testosterone sierico e della motilità dello sperma e della concentrazione. I parametri sierici di testosterone e sperma si sono parzialmente recuperati ma sono rimasti diminuiti dopo l'ultima osservazione (due mesi dopo l'interruzione del trattamento).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Category C

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Invega® nelle donne in gravidanza.

L'uso di farmaci antipsicotici di prima generazione durante l'ultimo trimestre di gravidanza è stato associato a sintomi extrapiramidali nel neonato. Questi sintomi sono generalmente auto-limitati. Non è noto se il paliperidone se assunto vicino alla fine della gravidanza porterà a segni e sintomi neonatali simili.

Negli studi sulla riproduzione degli animali non ci sono stati aumenti delle anomalie fetali quando i ratti in gravidanza e i conigli sono stati trattati durante il periodo di organogenesi con un massimo di 8 volte la massima dose umana raccomandata di paliperidone (su base mg/m²).

Negli studi sulla riproduzione del ratto con risperidone che è ampiamente convertito in paliperidone nei ratti e nell'uomo, ci sono stati aumenti delle morti per cuccioli osservati a dosi orali che sono inferiori alla massima dose umana raccomandata di Risperidone su una base mg/m² (vedi Inserto del pacchetto Risperidone ).

Effetti non onetogeni

I neonati esposti a farmaci antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto. Sono stati segnalati notizie di agitazione ipertonia ipotonia Trema di sonnolenza Sonni respiratoria e disturbo da alimentazione in questi neonati. Queste complicanze sono variate di gravità; Mentre in alcuni casi i sintomi sono stati auto-limitati in altri casi, i neonati hanno richiesto supporto per unità di terapia intensiva e ospedalizzazione prolungata.

Invega® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Madri infermieristiche

Il paliperidone è escreto nel latte materno umano. I benefici noti dell'allattamento al seno dovrebbero essere valutati contro i rischi sconosciuti di esposizione infantile al paliperidone.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia di Invega® nel trattamento della schizofrenia sono state valutate in 150 soggetti adolescenti di 12-17 anni con schizofrenia che hanno ricevuto Invega® nella gamma di dose di 1,5 mg a 12 mg/die in uno studio a doppio cieco a doppio cieco.

Sicurezza ed efficacia di Invega® per il trattamento della schizofrenia nei pazienti <12 years of age have not been established. Safety E effectiveness of Invega® for the treatment of schizoaffective disorder in patients < 18 years of age have not been studied.

In uno studio in cui i ratti giovanili sono stati trattati con paliperidone orale dai giorni 24 a 73 di età, una compromissione reversibile delle prestazioni in una prova di apprendimento e memoria è stata osservata nelle femmine solo con una dose di effetto di 0,63 mg/kg/giorno che ha prodotto livelli plasmatici (AUC) simile a quelli simili a quelli degli adolescenti. Non sono stati osservati altri effetti coerenti sullo sviluppo neurocomportamentale o riproduttivo fino alla dose più alta testata (NULL,5 mg/kg/giorno) che ha prodotto livelli plasmatici di paliperidone 2-3 volte quelli negli adolescenti.

I cani giovanili sono stati trattati per 40 settimane con risperidone orale che è ampiamente metabolizzato in paliperidone negli animali e nell'uomo a dosi di 0,31 1,25 o 5 mg/kg/giorno. Sono state osservate diminuzione della lunghezza e della densità ossea con una dose senza effetti di 0,31 mg/kg/giorno che ha prodotto livelli plasmatici (AUC) di risperidone più paliperidone che erano simili a quelli nei bambini e adolescenti che hanno ricevuto la massima dose umana raccomandata di risperidone. Inoltre, è stato osservato un ritardo nella maturazione sessuale a tutte le dosi sia nei maschi che nelle femmine. Gli effetti di cui sopra hanno mostrato poca o nessuna reversibilità nelle femmine dopo un periodo di recupero privo di droghe di 12 settimane.

Gli effetti a lungo termine di Invega® sulla crescita e sulla maturazione sessuale non sono stati completamente valutati in bambini e adolescenti.

Uso geriatrico

La tollerabilità della sicurezza e l'efficacia di Invega® sono state valutate in uno studio controllato con placebo di 6 settimane su 114 soggetti anziani con schizofrenia (65 anni e più di cui 21 anni avevano 75 anni e più). In questo studio i soggetti hanno ricevuto dosi flessibili di Invega® (da 3 mg a 12 mg una volta al giorno). Inoltre, un numero limitato di soggetti di età pari o superiore a 65 anni è stato incluso negli studi controllati con placebo di 6 settimane in cui i soggetti schizofrenici adulti hanno ricevuto dosi fisse di Invega® (da 3 mg a 15 mg una volta al giorno) [vedi Studi clinici ]. There were no subjects ≥ 65 years of age in the schizoaffective disorder studies.

Complessivamente del numero totale di soggetti negli studi clinici della schizofrenia su Invega® (n = 1796), compresi quelli che hanno ricevuto Invega® o Placebo 125 (NULL,0%) avevano 65 anni e più di età e 22 (NULL,2%) avevano 75 anni di età. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze in risposta tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

È noto che questo farmaco è sostanzialmente escreto dal rene e la clearance è ridotta nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave [vedi Farmacologia clinica ] a chi dovrebbe essere somministrato dosi ridotte. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una riduzione delle cure di funzionalità renale nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzione renale [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione renale

Il dosaggio deve essere individualizzato in base allo stato della funzione renale del paziente [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Invega® non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica.

Informazioni per overdose per Invega

Esperienza umana

Mentre l'esperienza con il sovradosaggio di paliperidone è limitata tra i pochi casi di sovradosaggio riportati negli studi di pre-marketing, l'ingestione stimata più alta di Invega® è stata di 405 mg. I segni e i sintomi osservati includevano sintomi extrapiramidali e instabilità dell'andatura. Altri potenziali segni e sintomi includono quelli derivanti da un'esagerazione degli effetti farmacologici noti di Paliperidone, ovvero sonnolenza e sonnolenza tachicardia e ipotensione e prolungamento del QT. Torsade de Pointes e fibrillazione ventricolare sono stati riportati in un paziente nell'impostazione del sovradosaggio.

Il paliperidone è il principale metabolita attivo di Risperidone. L'esperienza di overdose riportata con risperidone è disponibile nella sezione di overdosage dell'inserto del pacchetto Risperidone.

Gestione del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il paliperidone, pertanto dovrebbero essere istituite misure di supporto adeguate e la supervisione medica e il monitoraggio stretti dovrebbero continuare fino a quando il paziente non si riprende. Si dovrebbe prendere in considerazione la natura a rilascio prolungato del prodotto quando si valutano le esigenze e il recupero del trattamento. Dovrebbe essere preso in considerazione anche il coinvolgimento di droghe multiple.

In caso di sovradosaggio acuto stabilire e mantenere le vie aeree e garantire un'ossigenazione e una ventilazione adeguate. Il lavaggio gastrico (dopo l'intubazione se il paziente è incosciente) dovrebbe essere considerato la somministrazione di carbone attivo insieme a un lassativo.

La possibilità di convulsioni di obtundazione o reazione distonica della testa e del collo a seguito di overdose può creare un rischio di aspirazione con emesi indotta.

Il monitoraggio cardiovascolare dovrebbe iniziare immediatamente includendo il monitoraggio elettrocardiografico continuo per possibili aritmie. Se la terapia antiaritmica viene somministrata la disopramide procainamide e la chinidina comportano un pericolo teorico di effetti additivi di prelungamento del QT quando somministrato in pazienti con un sovradosaggio acuto di paliperidone. Allo stesso modo le proprietà alfa-blocking del bretilyum potrebbero essere additive a quelle del paliperidone con conseguente ipotensione problematica.

L'ipotensione e il collasso circolatorio devono essere trattati con misure appropriate come fluidi endovenosi e/o agenti simpatomimetici (l'epinefrina e la dopamina non devono essere utilizzate poiché la stimolazione beta può peggiorare ipotensione nell'impostazione del blocco alfa indotto dal paliperidone). In caso di gravi sintomi extrapiramidali, è necessario somministrare farmaci anticolinergici.

Contrainydications per Invega

Invega® is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to either paliperidone or risperidone or to any of the excipients in the Invega® formulation. Hypersensitivity reactions including Reazione anafilatticas E angioedema have been reported in patients treated with risperidone E in patients treated with paliperidone. Paliperidone is a metabolite of risperidone.

Farmacologia clinica for Invega

Meccanismo d'azione

Il paliperidone è il principale metabolita attivo di Risperidone. Il meccanismo d'azione del paliperidone come con altri farmaci che ha l'efficacia nella schizofrenia non è noto, ma è stato proposto che l'attività terapeutica del farmaco nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di dopamina centrale di tipo 2 (D2) e serotonina di tipo 2 (5HT2A) antagonismo.

Farmacodinamica

Il paliperidone è un antagonista della dopamina di tipo 2 (D2) attivo centralmente attivo e con attività predominante di serotonina di tipo 2 (5HT2A). Il paliperidone è anche attivo come antagonista nei recettori adrenergici α1 e α2 e nei recettori istaminergici H1 che possono spiegare alcuni degli altri effetti del farmaco. Il paliperidone non ha affinità con i recettori muscarinici colinergici o β1 e β2-adrenergici. L'attività farmacologica degli enantiomeri () -and (-)-paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile in vitro.

Farmacocinetica

A seguito di una singola dose, le concentrazioni plasmatiche di paliperidone aumentano gradualmente per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco (CMAX) circa 24 ore dopo il dosaggio. La farmacocinetica di Paliperidone dopo la somministrazione di Invega® è dose-proporzionale nell'intervallo di dose disponibile. L'emivita di eliminazione terminale di Paliperidone è di circa 23 ore.

Le concentrazioni stazionarie di paliperidone sono raggiunte entro 4-5 giorni dal dosaggio con Invega® nella maggior parte dei soggetti. Il picco medio allo stato stazionario: il rapporto depressione per una dose di Invega® di 9 mg era 1,7 con un intervallo di 1,2-3,1.

Dopo la somministrazione di Invega® gli enantiomeri () e (-) di Paliperidone interconverte che raggiungono un rapporto AUC () a (-) di circa 1,6 a stato stazionario.

Assorbimento e distribuzione

La biodisponibilità orale assoluta di Paliperidone dopo la somministrazione di Invega® è del 28%.

La somministrazione di una compressa a rilascio prolungata da 12 mg di paliperidone a soggetti ambulatoriali sani con un pasto standard ad alto contenuto di grassi/alto calorico ha dato valori medi CMAX e AUC di paliperidone che sono stati aumentati del 60% e del 54% rispettivamente rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. Studi clinici che stabiliscono la sicurezza e l'efficacia di Invega® sono stati condotti in soggetti indipendentemente dai tempi dei pasti. Mentre Invega® può essere preso senza riguardo al cibo, la presenza di cibo al momento dell'amministrazione Invega® può aumentare l'esposizione al paliperidone [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Sulla base di un'analisi della popolazione, l'apparente volume di distribuzione del paliperidone è 487 L. Il legame plasmatico della proteina del paliperidone racemico è del 74%.

Metabolismo ed eliminazione

Sebbene studi in vitro abbiano suggerito un ruolo per CYP2D6 e CYP3A4 nel metabolismo dei risultati del paliperidone in vivo indicano che questi isozimi svolgono un ruolo limitato nell'eliminazione complessiva di Paliperidone [vedi Interazioni farmacologiche ].

Una settimana dopo la somministrazione di una singola dose orale di 1 mg di rilascio immediato ¹⁴ C -Paliperidone a 5 volontari sani 59% (intervallo 51% -67%) della dose è stato escreto invariato in urina il 32% (26% -41%) della dose è stato recuperato quando i metaboliti e il 6% -12% della dose non è stato recuperato. Circa l'80% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle urine e l'11% nelle feci. Sono state identificate quattro percorsi metabolici primari in vivo, nessuna delle quali potrebbe essere dimostrata per rappresentare oltre il 10% della dose: deidrogenazione dell'idrossilazione dell'idroxilazione e scissione del benzisoxazolo.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno riscontrato alcuna differenza nell'esposizione o nella clearance del paliperidone tra ampi metabolizzatori e poveri metabolizzatori dei substrati del CYP2D6.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

La dose di Invega® dovrebbe essere ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata o grave [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The disposition of a single dose paliperidone 3 mg extended-release tablet was studied in adult subjects with varying degrees of renal function. Elimination of paliperidone decreased with decreasing estimated creatinine clearance. Total clearance of paliperidone was reduced in subjects with impaired renal function by 32% on average in mild (CrCl = 50 mL/min to <80 mL/min) 64% in moderate (CrCl = 30 mL/min to < 50 mL/min) E 71% in severe (CrCl = 10 mL/min to < 30 mL/min) renal impairment corresponding to an average increase in exposure (AUCinf) of 1.5 fold 2.6 fold E 4.8 fold respectively compared to healthy subjects. The mean terminal elimination half-life of paliperidone was 24 hours 40 hours E 51 hours in subjects with mild moderate E severe renal impairment respectively compared with 23 hours in subjects with normal renal function (CrCl ≥ 80 mL/min).

Compromissione epatica

In a study in adult subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) the plasma concentrations of free paliperidone were similar to those of healthy subjects although total paliperidone exposure decreased because of a decrease in protein binding. Consequently no dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. INVEGA® has not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Adolescenti (12-17 anni)

L'esposizione sistemica di paliperidone negli adolescenti che pesa ≥ 51 kg (≥ 112 libbre) era simile a quella negli adulti. Negli adolescenti pesi <51 kg ( < 112 lbs) a 23% higher exposure was observed; this is considered not to be clinically significant. Age did not influence the paliperidone exposure.

Anziano

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio in base all'età. Tuttavia, potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose a causa delle diminuzioni legate all'età nella clearance della creatinina [vedi Compromissione renale sopra e Dosaggio e amministrazione ].

Gara

Non è consigliato alcun aggiustamento del dosaggio in base alla razza. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in uno studio farmacocinetico condotto in giapponesi e caucasici.

Genere

Non è consigliata alcuna regolazione del dosaggio in base al genere. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica in uno studio farmacocinetico condotto in uomini e donne.

Fumo

Non è consigliabile regolare il dosaggio in base allo stato del fumo. Basato su studi in vitro che utilizzano enzimi epatici umani paliperidone non è un substrato per il CYP1A2; Il fumo non dovrebbe quindi avere un effetto sulla farmacocinetica del paliperidone.

Studi clinici

Schizofrenia

Adulti

L'efficacia acuta di Invega® (da 3 mg a 15 mg una volta al giorno) è stata istituita in tre studi a dose fissa di 6 settimane controllati da placebo e controllati attivo (olanzapina) in soggetti per adulti non elderni (età media di 37) che hanno incontrato i criteri DSM-IV per la schizophrenia. Sono stati condotti studi nell'Europa orientale del Nord America Europa occidentale e in Asia. Le dosi studiate tra queste tre prove includevano 3 mg/giorno 6 mg/giorno 9 mg/giorno 12 mg/giorno e 15 mg/die. Il dosaggio era al mattino senza riguardo ai pasti.

L'efficacia è stata valutata utilizzando la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) Un inventario multi-elemento validato composto da cinque fattori per valutare i sintomi positivi dei sintomi negativi pensieri disorganizzati con ostilità/eccitazione e ansia/depressione. L'efficacia è stata anche valutata utilizzando la scala delle prestazioni personali e sociali (PSP). La PSP è una scala convalidata con valutazione del medico che misura il funzionamento personale e sociale nei settori delle attività socialmente utili (ad esempio lavoro e studio) relazioni personali e sociali di sé e comportamenti inquietanti e aggressivi.

In tutti e 3 gli studi (n = 1665) Invega® era superiore al placebo sul PANSS a tutte le dosi. Gli effetti medi a tutte le dosi erano abbastanza simili sebbene le dosi più elevate in tutti gli studi fossero numericamente superiori. Invega® era anche superiore al placebo sulla PSP in queste prove.

Un esame dei sottogruppi di popolazione non ha rivelato alcuna prova della reattività differenziale sulla base dell'età di genere (c'erano pochi pazienti di età superiore ai 65 anni) o la regione geografica. Non c'erano dati insufficienti per esplorare effetti differenziali basati sulla razza.

In uno studio a lungo termine ambulatoriali per adulti che soddisfano i criteri DSM-IV per la schizofrenia che avevano risposto clinicamente (definito come punteggio PANSS ≤ 70 o ≤ 4 su sottoscale PANSS predefinite e avevano ricevuto una dose fissa stabile in base a una fase di stabilimento stabile in cui si è verificata una fase di stabilimento stabile in base a 6 settimane (dosi che vanno da 3 mg a 15 mg una volta al giorno). Dopo la fase di stabilizzazione, i pazienti sono stati randomizzati in modo in doppio cieco per continuare a Invega® alla loro dose stabile raggiunta o al placebo fino a quando non hanno avuto una ricaduta dei sintomi della schizofrenia. La recidiva è stata predefinita come un aumento significativo del ricovero PANSS (o pre-definito sottoscale PANSS) clinicamente significativo suicida o omicida Ideazione o lesioni deliberate a sé o ad altri. Un'analisi provvisoria dei dati ha mostrato un tempo significativamente più lungo di ricadere nei pazienti trattati con Invega® rispetto al placebo e lo studio è stato arrestato presto perché è stato dimostrato il mantenimento dell'efficacia.

Adolescenti

L'efficacia di Invega® nei soggetti adolescenti con schizofrenia è stata istituita in uno studio randomizzato in doppio cieco a gigo in group di 6 settimane controllata con un gruppo di trattamento a dose fissa a dose di dose nella gamma di dose da 1,5 a 12 mg/die. Lo studio è stato condotto nell'India americana Romania Russia e Ucraina e ha coinvolto soggetti di 12-17 anni che incontravano criteri DSM-IV per la schizofrenia con conferma della diagnosi utilizzando il programma per bambini per disturbi affettivi e versione-presente della schizofrenia e vita (K-SADSPL).

I soggetti ammissibili sono stati assegnati in modo casuale a 1 su 4 gruppi di trattamento: un gruppo placebo o gruppi di dose a basso o alte dose invega®. Le dosi sono state somministrate in base al peso corporeo per ridurre al minimo il rischio di esporre adolescenti a peso inferiore a dosi elevate di Invega®. I soggetti di peso compreso tra 29 kg e meno di 51 kg alla visita di base sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo o 1,5 mg (dose bassa) 3 mg (dose media) o 6 mg (dose alta) di Invega® e soggetti che pesano almeno 51 kg alla visita di base sono stati assegnati a caso per ricevere placebo o 1,5 mg (a basso dosa) 6 mg) o 12 mg) Invega® ogni giorno. Il dosaggio era al mattino senza riguardo ai pasti.

L'efficacia è stata valutata utilizzando PANSS. Nel complesso questo studio ha dimostrato l'efficacia di Invega® negli adolescenti con schizofrenia nell'intervallo di dose da 3 a 12 mg/die. Le dosi all'interno di questo ampio intervallo hanno dimostrato di essere efficaci, tuttavia non vi è stato un chiaro miglioramento dell'efficacia a dosi più elevate, vale a dire 6 mg per i soggetti che pesano meno di 51 kg e 12 mg per i soggetti di peso di 51 kg o più. Sebbene il paliperidone sia stato adeguatamente tollerato nell'intervallo di dose da 3 a 12 mg/giorno di eventi avversi correlati alla dose.

Disturbo schizoaffettivo

Adulti

L'efficacia acuta di Invega® (da 3 mg a 12 mg una volta al giorno) nel trattamento del disturbo schizoaffettivo è stata istituita in due studi di 6 settimane controllati con placebo in soggetti per adulti non anziani. I soggetti iscritti 1) soddisfacevano i criteri DSM-IV per il disturbo schizoaffettivo, come confermato dall'intervista clinica strutturata per i disturbi DSM-IV 2) avevano un punteggio totale della scala di sindrome positiva e negativa (PANSS) di almeno 60 e 3) sintomi dell'umore di spicco come confermato da un punteggio di almeno 16 sulla scala di rating della giovane mania e/o per la scala di depressione. La popolazione includeva soggetti con tipi bipolari e depressivi schizoaffetti. In una di queste prove, l'efficacia è stata valutata in 211 soggetti che hanno ricevuto dosi flessibili di Invega® (3-12 mg una volta al giorno). Nell'altro studio l'efficacia è stata valutata in 203 soggetti assegnati a uno dei due livelli di dose di Invega®: 6 mg con l'opzione di ridurre a 3 mg (n = 105) o 12 mg con l'opzione di ridurre a 9 mg (n = 98) una volta al giorno. Entrambi gli studi includevano soggetti che hanno ricevuto Invega® come monoterapia [nessun stabilizzatori dell'umore e/o antidepressivi (55%)] o in aggiunta agli stabilizzatori dell'umore e/o agli antidepressivi (45%). Gli stabilizzatori dell'umore più comunemente usati erano valproato e litio. Gli antidepressivi più comunemente usati erano SSRI e SNRI. Invega® è stato dosato al mattino senza riguardo ai pasti. Sono stati condotti studi nell'Europa orientale degli Stati Uniti Russia e Asia.

L'efficacia è stata valutata utilizzando il PANSS Un inventario multi-etim convalidato composto da cinque fattori per valutare i sintomi positivi Sintomi negativi Disorganizzati pensieri disorganizzati ostilità/eccitazione e ansia/depressione. Man mano che i sintomi dell'umore secondari sono stati valutati utilizzando la scala di valutazione della depressione di Hamilton (HAM-D-21) e la scala di valutazione della Young Mania (YMRS).

Il gruppo Invega® nello studio a dose flessibile (dose tra 3 e 12 mg/giorno dose modale di 8,6 mg/die) e il gruppo di dose più elevato di Invega® nello studio a 2 dose (12 mg/die con l'opzione per ridurre a 9 mg/giorno) erano ciascuno superiore a Placebo nel PANSS. Sono stati anche osservati miglioramenti numerici nei sintomi dell'umore misurati da HAM-D21 e YMRS. Nel gruppo di dose più bassa dello studio a 2 livelli di dose (6 mg/die con opzione per ridurre a 3 mg/die) Invega® non era significativamente diverso dal placebo misurato dal PANSS.

Prendere i risultati di entrambi gli studi insieme Invega® ha migliorato i sintomi del disturbo schizoaffettivo all'endpoint rispetto al placebo quando somministrato come monoterapia o in aggiunta agli stabilizzatori dell'umore e/o agli antidepressivi. Un esame dei sottogruppi di popolazione non ha rivelato alcuna prova della reattività differenziale sulla base dell'età di genere o della regione geografica. Non c'erano dati insufficienti per esplorare effetti differenziali basati sulla razza.

Informazioni sul paziente per Invega

Si consiglia ai medici di discutere i seguenti problemi con i pazienti per i quali prescrivono Invega®.

Ipotensione ortostatica

I pazienti dovrebbero essere avvisati che esiste il rischio di ipotensione ortostatica, in particolare al momento dell'avvio del trattamento di re-inizio del trattamento o dell'aumento della dose [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Interferenza con prestazioni cognitive e motorie

Poiché Invega® ha il potenziale per compromettere il pensiero di giudizio o le capacità motorie, i pazienti dovrebbero essere avvertiti sul funzionamento di macchinari pericolosi, comprese le automobili fino a quando non sono ragionevolmente certi che la terapia di Invega® non li colpisce negativamente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Gravidanza

I pazienti dovrebbero essere consigliati di avvisare il proprio medico se rimangono incinta o intendono rimanere incinta durante il trattamento con Invega® [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Infermieristica

Attenzione dovrebbe essere esercitata quando Invega® viene somministrata a una donna infermieristica. I benefici noti dell'allattamento al seno dovrebbero essere valutati contro i rischi sconosciuti di esposizione infantile al paliperidone. [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmaci concomitanti

I pazienti dovrebbero essere consigliati di informare i loro medici se stanno assumendo o pianificano di assumere farmaci da prescrizione o da banco in quanto vi è un potenziale per le interazioni [vedi Interazioni farmacologiche ].

Alcool

I pazienti dovrebbero essere consigliati di evitare l'alcol durante l'assunzione di Invega® [vedi Interazioni farmacologiche ].

Esposizione al calore e disidratazione

I pazienti devono essere consigliati per quanto riguarda le cure adeguate nell'evitare il surriscaldamento e la disidratazione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Amministrazione

I pazienti devono essere informati che Invega® deve essere inghiottito intero con l'aiuto di liquidi. Le compresse non devono essere masticate divise o schiacciate. Il farmaco è contenuto all'interno di un guscio non assorbibile progettato per rilasciare il farmaco a una velocità controllata. Il guscio compressore insieme a componenti del nucleo insolubile viene eliminato dal corpo; I pazienti non dovrebbero preoccuparsi se occasionalmente notano qualcosa che sembra un tablet nella loro feci [vedi Dosaggio e amministrazione ].