Epsera

AVVERTIMENTO

Gravi esacerbazioni acute di epatite nefrotossicità Resistenza all'HIV Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi

Le gravi esacerbazioni acute dell'epatite sono state riportate in pazienti che hanno interrotto la terapia anti-epatite B, inclusa l'epsera. La funzione epatica deve essere monitorata da vicino con il follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi in pazienti che interrompono la terapia anti-epatite B. Se la ripresa appropriata della terapia anti-epatite B può essere giustificata [vedere avvisi e PRECAUZIONI ].

Nei pazienti a rischio o con disfunzione renale sottostante la somministrazione cronica di epsera può provocare nefrotossicità. Questi pazienti devono essere monitorati da vicino per la funzione renale e possono richiedere un aggiustamento della dose [vedi avvisi e PRECAUZIONI E Dosaggio e amministrazione ].

HIV resistance may emerge in chronic hepatitis B patients with unrecognized or untreated Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection treated with anti-hepatitis B therapies such as therapy with Epsera that may have activity against HIV [See AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi compresi casi fatali sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione con altri antiretrovirali [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Hepsera

Hepsera® è il tradename per Adefovir dipivoxil Un profarmaco di Diester di Adefovir. Adefovir è un analogo nucleotidico aciclico con attività contro il virus dell'epatite B umano (HBV).

Il nome chimico di Adefovir dipivoxil è 9- [2-[[BIS [(Pivalilossia) metossi] -fosfinil] metossi] etil] adenina. Ha una formula molecolare di C ₂₀ H ₃₂ N ₅ O ₈ P un peso molecolare di 501.48 e la seguente formula strutturale:

Adefovir dipivoxil è una polvere cristallina da bianco a bianco con una solubilità acquosa di 19 mg/mL a pH 2,0 e 0,4 mg/mL a pH 7,2. Ha un tampone fosfato di ottanolo/acquoso (pH 7) coefficiente di partizione (log p) di 1,91.

Le compresse di Hepsera sono per amministrazione orale. Ogni compressa contiene 10 mg di adefovir dipivoxil e i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosio lattosio di sodio monoidosio monoidrato stearato stearato di amido pregelatinizzato e talco.

Usi per Hepsera

L'epsera è indicata per il trattamento dell'epatite B cronica in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con evidenza di replicazione virale attiva e prove di aumenti persistenti nelle aminotransferasi sieriche (ALT o AST) o malattie istologicamente attive.

Questa indicazione si basa su risposte biochimiche e sierologiche virologiche istologiche nei pazienti adulti con epatite B cronica HBEAG e HBEAG-cronica con funzionalità epatica compensata e con evidenza clinica di virus dell'epatite B resistente alla lamivudina con una funzione epatica compensata o decompensa.

Per i pazienti da 12 a meno di 18 anni l'indicazione si basa su risposte virologiche e biochimiche nei pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica HBEAG con funzionalità epatica compensata.

Dosaggio per Hepsera

Epatite cronica b

La dose raccomandata di epsera nei pazienti con epatite B cronica per pazienti di età pari o superiore a 12 anni con un'adeguata funzione renale è di 10 mg una volta presa al giorno senza riguardo al cibo. La durata ottimale del trattamento è sconosciuta.

L'epsera non è raccomandata per l'uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Aggiustamento della dose nel deterioramento renale

Sono state osservate esposizioni significativamente aumentate di farmaci quando l'epsera è stata somministrata a pazienti adulti con compromissione renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ]. Therefore the dosing interval of Epsera should be adjusted in adult patients with baseline creatinine clearance less than 50 mL per minute using the following suggested guidelines (See Table 1). The safety E effectiveness of these dosing interval adjustment guidelines have not been clinically evaluated.

Inoltre, è importante notare che queste linee guida sono state derivate da dati in pazienti con compromissione renale preesistente al basale. Potrebbero non essere appropriati per i pazienti in cui l'insufficienza renale si evolve durante il trattamento con Hepsera. Pertanto la risposta clinica al trattamento e alla funzione renale dovrebbe essere attentamente monitorata in questi pazienti.

Tabella 1 Regolazione dell'intervallo di dosaggio di Epsera in pazienti adulti con compromissione renale

La farmacocinetica di Adefovir non è stata valutata in pazienti non emodialisi con clearance della creatinina inferiore a 10 ml al minuto; Pertanto non è disponibile alcuna raccomandazione di dosaggio per questi pazienti.

Non sono disponibili dati clinici per formulare raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti adolescenti con insufficienza renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Epsera è disponibile come tablet. Ogni compressa contiene 10 mg di adefovir dipivoxil. Le compresse sono bianche e debilate con 10 e gilead su un lato e la figura stilizzata di un fegato sull'altro lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Epsera è disponibile come tablet. Ogni compressa contiene 10 mg di adefovir dipivoxil. Le compresse sono bianche e debilate con 10 e gilead su un lato e la figura stilizzata di un fegato sull'altro lato. They are packaged as follows: Bottles of 30 tablets ( Ndc 61958-0501-1) contenente essiccante (gel di silice) e chiuso con una chiusura resistente ai bambini.

Conservare in contenitore originale a 25 ° C (77 ° F) escursioni consentite a 15-30 ° C (59–86 ° F) (vedere la temperatura ambiente controllata da USP).

Non utilizzare se l'apertura della bottiglia di tenuta è rotta o mancante.

Prodotto per: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revisionato: dicembre 2018

Effetti collaterali per l'epsera

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Gravi esacerbazioni acute dell'epatite [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Nefrotossicità [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le prove cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite si sono verificate dopo l'interruzione del trattamento con l'epsera.

Le reazioni avverse all'epsera identificate da studi controllati da placebo e a marchio aperto includono quanto segue: astenia mal di testa antominale diarrea nausea dispepsia flatulenza ha aumentato la creatinina e l'ipofosfatemia.

L'incidenza di queste reazioni avverse negli studi 437 e 438 in cui 522 pazienti con epatite cronica B e malattie epatiche compensate hanno ricevuto un trattamento in doppio cieco con epsera (n = 294) o placebo (n = 228) per 48 settimane sono state presentate nella Tabella 2. I pazienti che hanno ricevuto hepsera a etichetta aperta fino a 240 settimane nello studio 438 riportate reazioni pubbliche in natura e di gravità nella naturale nella prima 48 settimane.

Tabella 2 Reazioni avverse (gradi 1-4) riportate in ≥ 3% di tutti i pazienti trattati con epsera negli studi raggruppati 437-438 studi (0-48 settimane) ^a

Nessun paziente trattato con Hepsera ha sviluppato un aumento sierico di creatinina sierica confermata maggiore o uguale a 0,5 mg/dl dal basale o una diminuzione del fosforo confermata a 2 mg/dl o meno entro la settimana 48. Entro la settimana 96 2% dei pazienti tra i tradizioni di Epsera (non sono stati disponibili da 0,5 DL da 0,5 DL da 0,5 DL DL BASTUTHED INDICATUATO DA BAPLAND ATTENUTO DA BAPLANTRO-CONTROLD ATTENUTO DA BAPLANTRO-CONTROLD ATTENUTO FARLOTTO DA BAPLAN-MEMERED INFORMATI Confronto oltre la settimana 48). Per i pazienti che hanno scelto di continuare a Epsera fino a 240 settimane nello studio 438 4 su 125 pazienti (3%) hanno avuto un aumento confermato di 0,5 mg/dL dal basale. L'elevazione della creatinina si è risolta in 1 paziente che ha interrotto permanentemente il trattamento e è rimasto stabile in 3 pazienti che hanno continuato il trattamento. Per 65 pazienti che hanno scelto di continuare a epsera per un massimo di 240 settimane nello studio 437 6 hanno avuto un aumento confermato della creatinina sierica maggiore o uguale a 0,5 mg/dL dal basale con 2 pazienti che non hanno interrotto lo studio a causa dell'elevata concentrazione sierica di creatinina. Vedere Pazienti a rischio speciale Per i cambiamenti nella creatinina sierica nei pazienti con insufficienza renale sottostante al basale.

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Pazienti a rischio speciale

Pazienti con trapianto pre e post fegato

Ulteriori reazioni avverse osservate da uno studio in aperto (Studio 435) nei pazienti con trapianto pre e post epatico con epatite cronica B e l'epatite B resistente alla lamivudina hanno somministrato epsera una volta al giorno per fino a 203 settimane includono: incredita di vomito renale renale anormale.

I cambiamenti nella funzione renale si sono verificati nei pazienti con trapianto pre e post fegato con fattori di rischio per la disfunzione renale, incluso l'uso concomitante di ciclosporina e insufficienza renale tacrolimus al diabete di ipertensione basale e trapianto on-studio. Pertanto, il ruolo contributivo di Epsera a questi cambiamenti nella funzione renale è difficile da valutare.

Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica maggiore o uguale a 0,3 mg/dL rispetto al basale nel 37% e il 53% dei pazienti con trapianto di pre-fegato per settimane 48 e 96 rispettivamente da stime di Kaplan-Meier. Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica maggiore o uguale a 0,3 mg/dL rispetto al basale nel 32% e il 51% dei pazienti con trapianto di fegato dopo le settimane 48 e 96 rispettivamente dalle stime di Kaplan-Meier. Valori sierici di fosforo inferiori a 2 mg/dL sono stati osservati in 3/226 (NULL,3%) dei pazienti con trapianto di pre-litro e in 6/241 (NULL,5%) dei pazienti con trapianto post-litro mediante ultima visita allo studio. Il quattro percento (19 su 467) dei pazienti ha interrotto il trattamento con epsera a causa di eventi avversi renali.

Pazienti pediatrici

La valutazione delle reazioni avverse si basa su uno studio controllato con placebo (studio 518) in cui 173 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni con epatite cronica B e malattia epatica compensata hanno ricevuto un trattamento in doppio cieco con epsera (n = 115) o placebo (n = 58) per 48 settimane [vedi Studi clinici E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Il profilo di sicurezza dell'epsera nei pazienti da 12 a meno di 18 anni (n = 56) era simile a quello osservato negli adulti. Nessun paziente pediatrico trattati con Hepsera ha sviluppato un aumento sierico di creatinina sierica maggiore o uguale a 0,5 mg/dL dal basale o una diminuzione del fosforo confermata a meno di 2 mg/dL per settimana 48.

Esperienza post-marketing

Oltre ai rapporti di reazione avversa di studi clinici, sono state identificate anche le seguenti possibili reazioni avverse durante l'uso post-approvazione di Adefovir dipivoxil. Perché questi eventi sono stati riportati volontariamente da una popolazione di stime di frequenza di dimensioni sconosciute.

Disturbi del metabolismo e nutrizione: ipofosfichemia

Disturbi gastrointestinali: pancreatite

Sistema muscoloscheletrico e disturbi del tessuto connettivo: Miopatia osteomalacia (manifestata come dolore osseo e può contribuire a fratture) associate entrambe alla tubulopatia renale prossimale

Disturbi renali e urinari: Sindrome di Fanconi renale Tubulopatia renale prossimale

Interazioni farmacologiche per l'epsera

Poiché Adefovir viene eliminato dalla somministrazione di co -somministrazione renale di hepsera con farmaci che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di Adefovir e/o questi farmaci minimizzati in co -amministrazione [vedi Farmacologia clinica ].

I pazienti devono essere monitorati da vicino per gli eventi avversi quando l'epsera è amministrata con farmaci che vengono escreti renali o con altri farmaci noti per influenzare la funzione renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Epsera should not be administered in combination with VIREAD [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertenze per Hepsera

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Hepsera

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento

Una grave esacerbazione acuta dell'epatite è stata riportata in pazienti che hanno interrotto la terapia anti-epatite B, inclusa la terapia con epsera. La funzione epatica dovrebbe essere monitorata a intervalli ripetuti con un follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi in pazienti che interrompono l'epsera. Se la ripresa appropriata della terapia anti-epatite B può essere giustificata.

Negli studi clinici sulle esacerbazioni di epsera dell'epatite (elevazioni ALT 10 volte il limite superiore del normale o maggiore) si è verificato fino al 25% dei pazienti dopo l'interruzione dell'epsera. Questi eventi sono stati identificati negli studi GS-98-437 e GS-98-438 (n = 492). La maggior parte di questi eventi si è verificata entro 12 settimane dalla sospensione dei farmaci. Queste esacerbazioni si sono generalmente verificate in assenza di sieroconversione HBeag e presentate come aumenti sierici di alt alt oltre al riemergere della replicazione virale. Negli studi HBEAG positivi e negativi a HBEAG in pazienti con funzionalità epatica compensata, le esacerbazioni non sono state generalmente accompagnate dalla decomomomurimento epatico. Tuttavia, i pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi possono essere a maggior rischio di decomomomomomurtura epatica. Sebbene la maggior parte degli eventi sembri essere stato auto-limitato o risolto con la re-inizio del trattamento sono state riportate esacerbazioni gravi dell'epatite, comprese le vittime. Pertanto i pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l'interruzione del trattamento.

Nefrotossicità

Nefrotossicità characterized by a delayed onset of gradual increases in serum creatinine E decreases in serum phosphorus was historically shown to be the treatment-limiting toxicity of Adefovir dipivoxil therapy at substantially higher doses in HIV-infected patients (60 E 120 mg daily) E in chronic hepatitis B patients (30 mg daily). Chronic administration of Epsera (10 mg once daily) may result in delayed nephrotoxicity. The overall risk of nephrotoxicity in patients with adequate renal function is low. However this is of special importance in patients at risk of or having underlying renal dysfunction E patients taking concomitant nephrotoxic agents such as cyclosporine tacrolimus aminoglycosides vancomycin E non-steroidal antiinflammatory drugs [Vedere Reazioni avverse E Farmacologia clinica ]. It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with Epsera.

È importante monitorare la funzione renale per tutti i pazienti durante il trattamento con Epsera, in particolare per quelli con rischi preesistenti o altri rischi per la compromissione renale. I pazienti con insufficienza renale al basale o durante il trattamento possono richiedere una regolazione della dose [vedi Dosaggio e amministrazione ]. The risks E benefits of Epsera treatment should be carefully evaluated prior to discontinuing Epsera in a patient with treatment-emergent nephrotoxicity.

Pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza dell'epsera non sono state studiate in pazienti di età inferiore a 18 anni con diversi gradi di compromissione renale e non sono disponibili dati per formulare raccomandazioni di dosaggio in questi pazienti [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Caution should be exercised when prescribing Epsera to adolescents with underlying renal dysfunction E renal function in these patients should be closely monitored.

HIV Resistenza

Prima di iniziare a tutti i pazienti devono essere offerti test anticorpali HIV di terapia con epsera. Il trattamento con terapie anti-epatite B come l'epsera che ha attività contro l'HIV in un paziente con epatite B cronica con infezione da HIV non riconosciuta o non trattata può causare l'emergere della resistenza all'HIV. L'epsera non ha dimostrato di sopprimere l'RNA dell'HIV nei pazienti; Tuttavia, ci sono dati limitati sull'uso di Hepsera per trattare i pazienti con epatite B cronica co-infettata con l'HIV.

Acidosi lattica/epatomegalia grave con steatosi

L'acidosi lattica e l'epatomegalia grave con steatosi compresi casi fatali sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione con antiretrovirali.

La maggior parte di questi casi è stata nelle donne. L'obesità e l'esposizione al nucleoside prolungata possono essere fattori di rischio. Particolare cautela dovrebbe essere esercitata durante la somministrazione di analoghi nucleosidici a qualsiasi paziente con fattori di rischio noti per la malattia epatica; Tuttavia, sono stati riportati anche casi in pazienti senza fattori di rischio noti. Il trattamento con Hepsera dovrebbe essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi risultati clinici o di laboratorio che suggeriscono l'acidosi lattica o l'epatotossicità pronunciata (che può includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di marcati aumenti transaminasi).

Condominazione con altri prodotti

Epsera should not be used concurrently with products containing tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide. .

Resistenza clinica

La resistenza ad Adefovir Dipivoxil può provocare un rimbalzo della carico virale che può provocare l'esacerbazione dell'epatite B e in ambito di una ridotta funzione epatica che porta alla decompensa epatica e al possibile esito fatale.

Al fine di ridurre il rischio di resistenza nei pazienti con hBV resistente alla lamivudina, adefovir dipivoxil dovrebbe essere usato in combinazione con lamivudina e non come monoterapia di adefovir dipivoxil.

Al fine di ridurre il rischio di resistenza in tutti i pazienti che ricevono la monoterapia di adefovir dipivoxil, è necessario prendere in considerazione una modifica del trattamento se il DNA sierico di HBV rimane superiore a 1000 copie/mL con un trattamento continuo.

I dati a lungo termine (144 settimane) dello studio 438 (n = 124) mostrano che i pazienti con livelli di DNA di HBV superiori a 1000 copie/mL alla settimana 48 di trattamento con epsera erano a maggior rischio di sviluppare resistenza rispetto ai pazienti con livelli sierici di DNA di HBV al di sotto di 1000 copie/ml alla settimana 48 della terapia.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

• Informare i pazienti dei potenziali rischi e benefici dell'epsera e delle modalità di terapia alternative.
• Istruire i pazienti a:
  • Seguire un programma di dosaggio regolare per evitare le dosi mancanti.
  • Segnala immediatamente qualsiasi grave dolore addominale che si ingialli da dolore agli occhi delle urine scure e/o perdita in appetito.
  • Informare il proprio medico o farmacista se sviluppano sintomi insoliti o se un sintomo noto persiste o peggiora.
• Consiglia ai pazienti che:
  • La durata ottimale del trattamento con epsera e la relazione tra risposta al trattamento e risultati a lungo termine come carcinoma epatocellulare o cirrosi decompensa non sono note.
  • I pazienti non devono interrompere l'epsera senza prima informare il proprio medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
  • Il monitoraggio di routine di laboratorio e il follow-up con un medico sono importanti durante la terapia con epsera.
  • È importante ottenere test di anticorpi HIV prima di iniziare l'epsera [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
  • Epsera should not be administered concurrently with ATRIPLA or COMPLERA or STRIBILD or TRUVADA or VIREAD [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
  • I pazienti resistenti alla lamivudina dovrebbero usare l'epsera in combinazione con lamivudina e non come monoterapia con epsera [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI . ].
• Informare i pazienti che esiste un registro di gravidanza antiretrovirale per monitorare gli esiti fetali delle donne in gravidanza esposte all'epsera [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Studi di cancerogenicità orale a lungo termine di Adefovir dipivoxil nei topi e ratti sono stati condotti a esposizioni fino a circa 10 volte (topi) e 4 volte (ratti) quelli osservati nell'uomo alla dose terapeutica per l'infezione da HBV. Negli studi di topo e ratto, adfovir dipivoxil era negativo per i risultati cancerogeni. Adfovir dipivoxil era mutageno nel in vitro Saggio di cellule di linfoma del topo (con o senza attivazione metabolica). Aberrazioni cromosomiche indotte da Adefovir nel in vitro Tosaggio dei linfociti del sangue periferico umano senza attivazione metabolica. Adfovir dipivoxil non era clastogenico nel in vivo Il test del micronucleo del topo e l'adefovir non erano mutageni nel test di mutazione inversa batterica di Ames usando S. Typhimurium E E. coli ceppi in presenza o assenza di attivazione metabolica. Negli studi di tossicologia riproduttiva non è stata osservata alcuna prova di una fertilità compromessa nei ratti maschi o femmine per esposizione sistemica circa 19 volte che si sono verificate nell'uomo alla dose terapeutica.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte all'epsera durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il registro di gravidanza antiretrovirale (APR) al numero 1-800-258-4263.

Riepilogo del rischio

I dati di gravidanza prospettici dall'APR non sono sufficienti per valutare adeguatamente il rischio di aborti di difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali. L'uso di Adefovir Disoproxil (ADV) durante la gravidanza è stato valutato in un numero limitato di individui segnalati all'APR e il numero di esposizioni ad Adefovir è insufficiente per effettuare una valutazione del rischio rispetto a una popolazione di riferimento. Il tasso di base stimato per i principali difetti alla nascita è del 2,7% nella popolazione di riferimento degli Stati Uniti del programma di difetti congeniti di Atlanta Metropolitan (MACDP). Il tasso di aborto stimato non è riportato nell'APR. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Il tasso di aborto spontaneo stimato nella popolazione generale degli Stati Uniti è del 15-20%.

Negli studi sulla riproduzione degli animali con ADV orale non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo avversi a esposizioni (CMAX) 23 volte più alte nei ratti e 40 volte più alti nei conigli rispetto a quelli alla dose umana raccomandata (RHD) di epsera (vedi Dati ).

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Dati

Dati sugli animali

In uno studio di sviluppo embrionale-fetale, l'AVV è stato somministrato per via orale ai conigli incinti (a 1 5 o 20 mg/kg/giorno) durante l'organogenesi (il giorno della gestazione dal 6 a 18). Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fino alla dose più alta testata all'esposizione sistemica (CMAX) 40 volte quella negli esseri umani al RHD di Hepsera.

In uno studio di sviluppo pre/post-natale, l'AVV è stato somministrato per via orale ai ratti in gravidanza (a 2,5 10 o 40 mg/kg/giorno) dall'organogenesi attraverso la consegna della gestazione tardiva e l'allattamento (Gestione 7 al lattazione/Postpartum Day 20). Il peso corporeo ridotto della prole dovuta alla tossicità materna è stato osservato all'esposizione sistemica 23 volte quella nell'uomo al RHD di Hepsera.

In uno studio di sviluppo embrionale-fetale, l'AVV è stato somministrato per via endovenosa ai ratti in gravidanza (a 2,5 10 e 20 mg/kg/giorno) durante l'organogenesi (Giorno della gestazione da 6 a 15). Tossicità da embrione-fete, comprese le malformazioni (ernia ombelicale del rigonfiamento degli occhi di Anasarca e coda piegata) e variazioni scheletriche (la riduzione delle ossa metacarpali ossificate aumentano nelle vertebre toraciche e le diminuzioni delle vertebre lombari) si sono verificate all'esposizione sistemica (CMAX) 38 volte in rhD in hepsera. Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo di un'esposizione (CMAX) 12 volte che nell'uomo al RHD di Epsera.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se l'adefovir sia presente nel latte materno umano influisce sulla produzione di latte umano o abbia effetti sul bambino allattato al seno.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Hepsera e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Epsera o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

I pazienti pediatrici da 12 a meno di 18 anni: l'efficacia della sicurezza e la farmacocinetica dell'epsera nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 12 e 18 anni) sono stati valutati in uno studio randomizzato a placebo randomizzato in doppio cieco (studio GS-US-103-518 518) in 83 pazienti pediatrici con malattia da lifo epatite bronico. La percentuale di pazienti trattati con hepsera che ha raggiunto l'endpoint di efficacia primaria del DNA sierico di HBV inferiore a 1000 copie/mL e livelli normali di alt alla fine di 48 settimane di trattamento in cieco era significativamente maggiore (23%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0%) [vedi Studi clinici Dosaggio e amministrazione Vedere Reazioni avverse ].

Pazienti pediatrici da 2 a meno di 12 anni: i pazienti da 2 a meno di 12 anni sono stati valutati anche nello studio 518. L'efficacia di Adefovir dipivoxil non era significativamente diversa dal placebo nei pazienti di età inferiore ai 12 anni.

Epsera is not recommended for use in children below 12 years of age.

Uso geriatrico

Gli studi clinici sull'epsera non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. In generale, dovrebbe essere esercitata cautela quando si prescrivono ai pazienti anziani poiché hanno una maggiore frequenza di riduzione della funzione renale o cardiaca a causa della malattia concomitante o di altre terapia farmacologica.

Pazienti con funzionalità renale alterata

Si raccomanda che l'intervallo di dosaggio per l'epsera sia modificato in pazienti adulti con autorizzazione di creatinina basale inferiore a 50 ml al minuto. La farmacocinetica di Adefovir non è stata valutata in pazienti non emodialisi con autorizzazione della creatinina inferiore a 10 ml al minuto o in pazienti adolescenti con insufficienza renale; Pertanto non sono disponibili raccomandazioni sul dosaggio per questi pazienti [vedi Dosaggio e amministrazione E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Informazioni per overdose per l'epsera

Le dosi di Adefovir dipivoxil 500 mg al giorno per 2 settimane e 250 mg al giorno per 12 settimane sono state associate a effetti collaterali gastrointestinali. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato per evidenza di tossicità e trattamento di supporto standard applicati, se necessario.

Dopo una dose singola di 10 mg di Hepsera, una sessione di emodialisi di quattro ore ha rimosso circa il 35% della dose di Adefovir.

Controindicazioni per Hepsera

Epsera is contraindicated in patients with previously demonstrated hypersensitivity to any of the components of the product.

Farmacologia clinica for Hepsera

Meccanismo d'azione

Adefovir è un farmaco antivirale [vedi Microbiologia ].

Farmacocinetica

Soggetti adulti

I farmacocinetici di Adefovir sono stati valutati in volontari sani e pazienti con epatite cronica B. La farmacocinetica di Adefovir è simile tra queste popolazioni.

Assorbimento

Adefovir Dipivoxil è un profarmaco diester della porzione attiva Adefovir. Sulla base di un confronto tra studi incrociati, la biodisponibilità orale approssimativa di Adefovir da Hepsera è del 59%.

Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 10 mg di epsera a pazienti con epatite B cronica (n = 14) la concentrazione plasmatica di Adefovir di picco (CMAX) era 18,4 ± 6,26 ng/mL (media ± DS) e si è verificata tra 0,58 e 4,00 ore (mediana = 1,75 ore) dopo la dose. L'area di Adefovir sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC0-∞) era 220 ± 70,0 ng • H/mL. Le concentrazioni plasmatiche di Adefovir sono diminuite in modo biexponenziale con un'emivita di eliminazione terminale di 7,48 ± 1,65 ore. La farmacocinetica di Adefovir in soggetti con un'adeguata funzione renale non è stata influenzata da un dosaggio un tempo giornaliero di 10 mg di hepsera in sette giorni. L'impatto della somministrazione quotidiana a lungo termine di 10 mg di hepsera sulla farmacocinetica di Adefovir non è stato valutato.

Effetti del cibo sull'assorbimento orale

L'esposizione addefovir non è stata influenzata quando è stata somministrata una singola dose di epsera da 10 mg con cibo (un pasto ricco di grassi di circa 1000 kcal). L'epsera può essere presa senza riguardo al cibo.

Distribuzione

In vitro Il legame di Adefovir al plasma umano o alle proteine ​​sieriche umane è inferiore o uguale al 4% rispetto all'intervallo di concentrazione di Adefovir da 0,1 a 25 μg/mL. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo la somministrazione endovenosa di 1,0 o 3,0 mg/kg/giorno è rispettivamente di 392 ± 75 e 352 ± 9 ml/kg.

Metabolismo ed eliminazione

Dopo la somministrazione orale, Adefovir Dipivoxil viene rapidamente convertito in Adefovir. Il 40 % della dose viene recuperato come Adefovir nelle urine per 24 ore allo stato stazionario a seguito di 10 mg di dosi orali di epsera. Adefovir viene escreto renamente da una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacocinetica ].

Valutazione delle interazioni farmacologiche

Adefovir Dipivoxil viene rapidamente convertito in Adefovir in vivo . A concentrazioni sostanzialmente più alte (superiori a 4000 volte) rispetto a quelle osservate in vivo Adefovir non ha inibito nessuno degli enzimi CYP450 umani comuni CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP3A4. Adefovir non è un substrato per questi enzimi. Tuttavia, il potenziale per Adefovir di indurre enzimi del CYP450 non è noto. In base ai risultati di questi in vitro Esperimenti e percorso di eliminazione renale di Adefovir Il potenziale per le interazioni mediate dal CYP450 che coinvolgono Adefovir come inibitore o substrato con altri prodotti medicinali è basso.

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I farmacocinetici di Adefovir sono stati valutati in volontari per adulti sani a seguito di somministrazione di dose multipla di epsera (10 mg una volta al giorno) in combinazione con lamivudina (100 mg una volta al giorno) (n = 18) trimethoprim/sufamethoxazolo (160/800 mg due volte al giorno) (n = 18) acetaminofene (1000 mg quattro volte) (n = nbufen (nbufen (nbufen (nbufen (nbUfen (n. 800 mg al giorno e tre al giorno (n = n = n = 20) (n = nbufen (nbufen (nbufen (nbufen (n. 800 mg al giorno e tre al giorno (n = n = n = nbUfen (nbufen (nbufen tempi al giorno) (n = 18) e didanosina rivestita enterica (400 mg) (n = 21). La farmacocinetica di Adefovir è stata anche valutata in pazienti con trapianto post-fegato a seguito di somministrazione di dose multipla di epsera (10 mg una volta al giorno) in combinazione con tacrolimus (n = 16). La farmacocinetica di Adefovir è stata valutata in volontari sani a seguito dell'interferone PEGILATO α-2A (PEGIFN) (180 μg) (n = 15).

Adefovir non ha alterato la farmacocinetica della lamivudina trimetoprim/sulfametossazolo acetaminofene ibuprofene enterico conduato con didanosina (didanosina EC) o tacrolimus. La valutazione dell'effetto di Adefovir sulla farmacocinetica dell'interferone PEGilato α-2A era inconcludente a causa dell'elevata variabilità dell'interferone alfa-2A PEGILATO.

La farmacocinetica di Adefovir era invariata quando l'epsera era minima con lamivudina trimetoprim/sulfametossazolo acetaminofene didanosina EC tacrolimus (basato sul confronto di studio incrociato) e l'interferone α-2A PEGILICATO. Quando l'epsera è stato somministrato in modo somministrato con ibuprofene (800 mg tre volte al giorno) aumenti di ADEFOVIR CMAX (33%) AUC (23%) e il recupero urinario è stato osservato. Questo aumento sembra essere dovuto a una maggiore biodisponibilità orale non una riduzione della clearance renale di Adefovir.

Oltre alla lamivudina trimetoprim/sulfametossazolo e acetaminofene, non sono stati valutati gli effetti della co -somministrazione di epsera con farmaci che sono escreti renali o altri farmaci noti per colpire la funzione renale.

L'effetto di Adefovir sulle concentrazioni di ciclosporina non è noto.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica in pazienti adolescenti da 12 a meno di 18 anni.

Popolazioni speciali

Genere

La farmacocinetica di Adefovir era simile nei pazienti maschi e femmine.

Gara

I farmacocinetici di Adefovir hanno dimostrato di essere comparabili in caucasici e asiatici. I dati farmacocinetici non sono disponibili per altri gruppi razziali.

Pazienti geriatrici

Gli studi farmacocinetici non sono stati condotti negli anziani.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di Adefovir è stata valutata da concentrazioni plasmatiche farmacologiche in 53 pazienti pediatrici di epatite B positiva HBEAG con malattia epatica compensata. L'esposizione di Adefovir a seguito di un trattamento giornaliero di 48 settimane con compressa di Adefovir dipivoxil da 10 mg in pazienti pediatrici da 12 a meno di 18 anni (CMAX = 23,3 ng/mL e AUC0- 24 = 248,8 ng · H/mL) era comparabile a quella osservata nei pazienti adulti.

Compromissione renale

Negli adulti con funzione renale moderatamente o gravemente compromessa o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede emodialisi cmax AUC e emivita (T _1/2 ) sono stati aumentati rispetto agli adulti con normale funzione renale. Si raccomanda di modificare l'intervallo di dosaggio dell'epsera Dosaggio e amministrazione ].

La farmacocinetica di Adefovir nei pazienti con epatite B non cronica con vari gradi di compromissione renale è descritta nella Tabella 3. In questo studio i soggetti hanno ricevuto una singola dose di epsera da 10 mg.

Tabella 3 Parametri farmacocinetici (media ± DS) di Adefovir in pazienti con vari gradi di funzione renale

Un periodo di quattro ore di emodialisi ha rimosso circa il 35% della dose di Adefovir. L'effetto della dialisi peritoneale sulla rimozione di Adefovir non è stato valutato.

La farmacocinetica di Adefovir non è stata studiata in pazienti adolescenti con disfunzione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione epatica

La farmacocinetica di Adefovir a seguito di una singola dose di 10 mg di epsera è stata studiata in pazienti con epatite B non cronica con compromissione epatica. Non ci sono state alterazioni sostanziali nella farmacocinetica di Adefovir in pazienti con compromissione epatica moderata e grave rispetto ai pazienti intatti. Non è richiesto alcun cambiamento nel dosaggio dell'epsera nei pazienti con compromissione epatica.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

L'adefovir è un analogo nucleotidico aciclico di adenosina monofosfato che è fosforilato al metabolita attivo adfovir difosfato da parte delle chinasi cellulari. L'adefovir difosfato inibisce l'HBV DNA polimerasi (trascrittasi inversa) competendo con il substrato naturale della deossiadenosina trifosfato e causando la terminazione della catena del DNA dopo la sua incorporazione nel DNA virale. La costante di inibizione (KI) per l'adefovir difosfato per la DNA polimerasi HBV era 0,1 μM. L'adefovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi di DNA umana α e γ con valori di Ki rispettivamente di 1,18 μM e 0,97 μM.

Attività antivirale

La concentrazione di Adefovir che ha inibito il 50% della sintesi del DNA virale (EC ₅₀ ) nelle linee cellulari di epatoma umano trasfettate da HBV variavano da 0,2 a 2,5 μm. La combinazione di adefovir con lamivudina nella coltura cellulare non era antagonista.

Resistenza

Sono stati osservati isolati clinici con cambiamenti genotipici che conferiscono una ridotta suscettibilità nella coltura cellulare agli inibitori della trascrittasi inversa analogica nucleosidica per il trattamento dell'infezione da HBV. Le analisi di resistenza a lungo termine eseguite mediante campioni di genotipizzazione di tutti i pazienti trattati con Adefovir dipivoxil con DNA sierico rilevabile HBV hanno dimostrato che le sostituzioni degli aminoacidi RTN236T e RTA181T/V sono state osservate in associazione con la resistenza addefovir. Nella coltura cellulare la sostituzione RTN236T ha dimostrato una sostituzione da 4 a 14 volte la sostituzione RTA181V da 2,5 a 4,2 volte e la sostituzione RTA181t da 1,3 a 1,9 volte ridotta suscettibilità ad Adefovir.

Nei isolati di pazienti con nucleoside-naïve al nucleoside positivi a HBEAG (Studio GS-98-437 N = 171) non sono state osservate sostituzioni associate alla resistenza addefovir alla settimana 48. Sessantacinque pazienti sono continuati in trattamento a lungo termine dopo una durata mediana su adefovir dipivoxil di 235 settimane (intervallo 110-279 settimane). Gli isolati da 16 su 38 (42%) pazienti hanno sviluppato sostituzioni associate alla resistenza di Adefovir nell'impostazione dell'insufficienza virologica (aumento confermato di almeno 1 copie di DNA HBV di almeno 1 log10/ml sopra Nadir o mai soppresso al di sotto di 103 copie/ml). Le sostituzioni includevano RTN236T (n = 2) RTA181V (n = 4) RTA181T (n = 3) RTA181T RTN236T (n = 5) e RTA181V RTN236T (n = 2). Nei pazienti naïve al nucleoside HBEagnegative (studio GS-98-438) gli isolati di 30 pazienti sono stati identificati con sostituzioni associate alla resistenza adfovir con una probabilità cumulativa dello 0% 3% 11% 19% e 30% a 48 96 144 192 e 240 settimane rispettivamente. Di questi 30 pazienti 22 hanno avuto un aumento confermato di almeno 1 copie di DNA HBV Log10/mL sopra Nadir o non ha mai raggiunto livelli di DNA di HBV al di sotto di 103 copie/mL; Altri 8 pazienti avevano sostituzioni associate alla resistenza adfovir senza insufficienza virologica. Inoltre, lo sviluppo a lungo termine (da 4 a 5 anni) della resistenza ad Adefovir dipivoxil era significativamente più basso nei pazienti che avevano DNA sierico di HBV al di sotto del limite di quantificazione (meno di 1000 copie/mL) alla settimana 48 rispetto ai pazienti che avevano il DNA sierico di HBV sopra 1000 copie/ml alla settimana 48.

In uno studio in aperto su pazienti con trapianto pre e post fegato (studio GS-98-435) isolati da 129 pazienti con evidenza clinica di virus dell'epatite B resistente alla lamivudina al basale al basale per le sostituzioni associate alla resistenza addefovir. L'incidenza di sostituzioni associate alla resistenza adfovir (RTN236T o RTA181T/V) è stata dello 0% a 48 settimane. Gli isolati di quattro pazienti hanno sviluppato la sostituzione di RTN236T dopo 72 settimane di terapia di adfovir dipivoxil. Lo sviluppo della sostituzione di RTN236T è stato associato al rimbalzo sierico di DNA dell'HBV. Tutti e 4 i pazienti che hanno sviluppato la sostituzione di RTN236T nella loro HBV avevano interrotto la terapia di lamivudina prima dello sviluppo della resistenza genotipica e tutti e 4 hanno perso le sostituzioni associate alla resistenza alla lamivudina presenti al basale. In uno studio su 35 pazienti con co-infetto da HIV/HBV con HBV lamivudineresistante (studio 460i) che hanno aggiunto addefovir dipivoxil alla lamivudina no adefovir Sostituzioni associate alla resistenza sono state osservate negli isolati dell'HBV da 15/35 pazienti testati fino a 144 settimane di terapia.

Resistenza clinica nei pazienti pediatrici

In uno studio pediatrico di fase 3 GS-US-103-518 isolati di HBV da 49 su 56 soggetti pediatrici (dai 12 ai 17 anni) avevano DNA sierico di HBV maggiore di 169 copie/ml e sono stati valutati per le sostituzioni associate alla resistenza addefovir. RTN236T e/o RTA181 V non sono state osservate sostituzioni associate alla resistenza alla resistenza alla settimana 48. Tuttavia, la sostituzione RTA181T era presente nei basali e nella settimana 48 isolati da 2 pazienti pediatrici.

Resistenza incrociata

Le varianti di HBV ricombinanti contenenti sostituzioni associate alla resistenza alla lamivudina (RTL180M RTM204I RTM204V RTL180M RTM204V RTV173L RTL180M RTM204V) erano suscettibili ad Adefovir nella cultura cellulare. Adefovir dipivoxil ha anche dimostrato l'attività anti-HBV (riduzione mediana del DNA sierico di HBV di 4,1 Copie Log10/mL) in pazienti con HBV contenenti sostituzioni associate alla resistenza alla lamivudina (Studio 435). Adefovir ha anche dimostrato nell'attività della coltura cellulare contro le varianti di HBV con sostituzioni associate alla resistenza di Entecavir (RTT184G RTS202I RTM250V). Le varianti di HBV con sostituzioni di DNA polimerasi RTT128N e RTR153Q o RTW153Q associate alla resistenza all'immunoglobulina del virus dell'epatite B erano suscettibili ad Adefovir nella coltura cellulare.

Le varianti di HBV che esprimono la sostituzione associata alla resistenza di Adefovir RTN236T non ha mostrato alcun cambiamento nella suscettibilità all'entecavir nella coltura cellulare e una riduzione da 2 a 3 volte nella suscettibilità alla lamivudina. I mutanti HBV con la sostituzione di Adefovir resissociata RTA181V hanno mostrato una gamma di ridotte suscettibilità alla lamivudina da 1 a 14 volte e una riduzione di 12 volte della suscettibilità a Entecavir. Isolati HBV che esprimono RTA181T RTA181V o RTN236T Sostituzioni singole associate alla resistenza ad Adefovir avevano meno di 2 volte cambiamenti in EC ₅₀ Valori a tenofovir e tenofovir alafenamide. Tuttavia, l'isolato HBV che esprime le doppie sostituzioni RTA181V più RTN236T hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir (NULL,8 volte) e tenofovir alafenamide (NULL,7 volte). La rilevanza clinica di queste sostituzioni non è nota.

Nei pazienti il ​​cui HBV ha espresso la sostituzione RTA181V (n = 2) o la sostituzione RTN236T (n = 3) è stata osservata una riduzione del DNA sierico di HBV da 2,4 a 3,1 e da 2,0 a 5,1 Log10 copie/ML rispettivamente quando è stato osservato quando è stato osservato il trattamento con lamivudina con il trattamento con Adefovir dipivoxil.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La nefropatia tubulare renale caratterizzata da alterazioni istologiche e/o aumenti della creatinina BUN e sierica era la tossicità limitante per la dose primaria associata alla somministrazione di adefovir dipivoxil negli animali. La nefrotossicità è stata osservata negli animali a esposizioni sistemiche circa 3-10 volte superiore a quelle dell'uomo alla dose terapeutica raccomandata di 10 mg/die.

Studi clinici

Studi 437 e 438 (studi fondamentali)

Epatite cronica B-positiva HBeag-positiva B

Lo studio 437 è stato uno studio a tre bracci randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in pazienti con epatite cronica B positiva HBEAG che ha consentito un confronto tra placebo e Hepsera. L'età media dei pazienti era di 33 anni. Il settantaquattro per cento era maschio che il 59% era asiatico il 36% era caucasico e il 24% aveva un precedente trattamento di interferone-α. Al basale i pazienti avevano un punteggio mediano di Knodell Istology Activity Index (HAI) di 10 un livello di DNA sierico di HBV mediano misurato dal saggio di reazione a catena della polimerasi Roche Amplor Monitor (PCR) (LLOQ = 1000 copie/ml) di 8,36 Copie log10/ml e un livello alt medio di 2,3 volte il limite superiore di normale.

HBEAG-negativo (DNA positivo/HBV anti-HBV) Epatite cronica B

Lo studio 438 è stato uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in pazienti che erano HBEAG negativi allo screening e anti-HBE positivi. L'età media dei pazienti era di 46 anni. L'ottantatre per cento era maschio che il 66% era il 30% caucasico era asiatico e il 41% aveva un precedente trattamento di interferone-α. Al basale il punteggio di Knodell HAI totale mediano era 10 Il livello di DNA HBV sierico mediano misurato dal saggio PCR di Roche Amplor Monitor (LLOQ = 1000 copie/mL) era 7,08 Copie Log10/mL e l'ALT mediana era 2,3 volte il limite superiore della normalità.

L'endpoint di efficacia primaria in entrambi gli studi è stato il miglioramento istologico alla settimana 48; i cui risultati sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4 Risposta istologica alla settimana 48 ^a

La tabella 5 illustra i cambiamenti nel punteggio della fibrosi ishak per gruppo di trattamento.

Tabella 5 Cambiamenti nel punteggio della fibrosi iShak alla settimana 48

Alla settimana 48 è stato osservato un miglioramento rispetto al cambiamento medio nella normalizzazione sierica di DNA HBV (Log10/ml) della sieroconversione di ALT e HBEAG rispetto al placebo nei pazienti che ricevono Hepsera (Tabella 6).

Tabella 6 Modifica nella normalizzazione sierica di DNA alt DNA e sieroconversione HBEAG alla settimana 48

Trattamento oltre 48 settimane

Nello studio 437 il trattamento continuo con Hepsera a 72 settimane ha comportato un continuo mantenimento delle riduzioni medie del DNA sierico di HBV osservato alla settimana 48. È stato osservato anche un aumento della proporzione di pazienti con normalizzazione alt.

Nello studio 438 pazienti che hanno ricevuto Hepsera durante le prime 48 settimane sono stati re -reindomizzati in modo cieco per continuare su Hepsera o ricevere placebo per altre 48 settimane. Alla settimana 96 50 di 70 (71%) dei pazienti che continuavano il trattamento con Hepsera aveva livelli di DNA di HBV non rilevabili (meno di 1000 copie/mL) e 47 su 64 (73%) dei pazienti avevano una normalizzazione Alt. I livelli di DNA e alt HBV sono tornati al basale nella maggior parte dei pazienti che hanno smesso di cure con Hepsera. Da 141 pazienti ammissibili c'erano 125 (89%) pazienti nello studio 438 che hanno scelto di continuare l'epsera per un massimo di 192 settimane o 240 settimane (4 anni o 5 anni). Dato che questi pazienti avevano già ricevuto Hepsera per almeno 48 settimane e sembravano sperimentare un beneficio, non sono necessariamente rappresentativi dei pazienti che iniziano l'epsera. Di questi pazienti 89/125 (71%) e 47/70 (67%) avevano un livello di DNA HBV non rilevabile (meno di 1000 copie/mL) rispettivamente alla settimana 192 e alla settimana 240. Dei pazienti che avevano un alt elevato al basale 77/104 (74%) e 42/64 (66%) avevano un ALT normale rispettivamente alla settimana 192 e alla settimana 240. Sei (5%) pazienti hanno registrato perdita di HBSAG.

Studio 435 (pazienti con trapianto pre e post fegato)

Epsera was also evaluated in an open-label uncontrolled study of 467 chronic hepatitis B patients pre- (N = 226) E post- (N = 241) liver transplantation with clinical evidence of lamivudine-resistant hepatitis B virus (Study 435). At baseline 60% of pre-liver transplantation patients were classified as Child-Pugh-Turcotte score of Class B or C. The median baseline HBV DNA as measured by the Roche Amplicor Monitor PCR assay (LLOQ = 1000 copies/mL) was 7.4 E 8.2 log10 copies/mL E the median baseline TUTTO was 1.8 E 2.0 times the upper limit of normal in pre- E post-liver transplantation patients respectively. Results of this study are displayed in Table 7. Treatment with Epsera resulted in a similar reduction in serum HBV DNA regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. The significance of the efficacy results listed in Table 7 as they relate to clinical outcomes is not known.

Tabella 7 Efficacia nei pazienti con trapianto pre e post fegato alla settimana 48

Studio 461 (prova clinica della resistenza alla lamivudina)

Nello studio 461 Uno studio controllato attivo in doppio cieco in 59 pazienti con epatite B cronica con evidenza clinica di pazienti con virus dell'epatite B resistente alla lamivudina sono stati randomizzati a ricevere la monoterapia con epsera o l'epsera in combinazione con lamivudina 100 mg o lamivudina 100 mg da solo. Alla settimana 48 la riduzione media di ± DS nel DNA sierico di HBV, misurata dal test PCR del monitor amplicor Roche (LLOQ = 1000 copie/mL) era 4,00 ± 1,41 Copie Log10/ml per i pazienti trattati con epsera e 3,46 ± 1,10 Copie Log10/ml per i pazienti trattati con emsera in combinazione con la lamivitudina. Vi è stata una riduzione media del DNA sierico di HBV di 0,31 ± 0,93 copie Log10/mL nei pazienti che hanno ricevuto lamivudina da sola. ALT normalizzato nel 47% dei pazienti trattati con epsera nel 53% dei pazienti trattati con epsera in combinazione con lamivudina e il 5% dei pazienti trattati con lamivudina da solo. Il significato di questi risultati in relazione ai risultati clinici non è noto.

Studio 518 (studio pediatrico)

Studio 518 è stato uno studio in doppio cieco controllato con placebo in cui 173 pazienti pediatrici (dai 2 ai meno di 18 anni) con infezione cronica di epatite B (CHB) e ALT elevati sono stati randomizzati 2: 1 (115 che ricevono Adefovir Dipivoxil e 58 ricevendo il placebo). La randomizzazione è stata stratificata dal trattamento precedente e dall'età di 2 a meno di 7 anni (coorte 1) da 7 a meno di 12 anni (coorte 2) e da 12 a meno di 18 anni (coorte 3). Tutti i pazienti in coorte 3 hanno ricevuto 10 mg di formulazione di compresse; Tutti i pazienti in coorti 1 e 2 hanno ricevuto una formulazione di sospensione sperimentale (NULL,3 mg/kg/giorno di coorte 1 0,25 mg/kg/giorno di coorte 2) una volta al giorno. L'endpoint di efficacia primaria era il DNA dell'HBV inferiore a 1000 copie/ml più la normalizzazione di ALT alla fine della settimana 48. Nella coorte 3 (n = 83) significativamente più pazienti trattati con epsera hanno raggiunto l'endpoint di efficacia primaria alla fine di 48 settimane di trattamento in cieco (23%) rispetto ai pazienti trainati da placebo (0%). La percentuale di pazienti provenienti da coorti 1 e 2 che hanno risposto al trattamento con Adefovir dipivoxil non era statisticamente significativa rispetto al braccio placebo sebbene le concentrazioni plasmatiche di Adefovir in questi pazienti fossero paragonabili a quelle osservate nei pazienti più anziani. Complessivamente 22 su 115 (19%) dei pazienti pediatrici che hanno ricevuto adfovir dipivoxil rispetto a 1 su 58 (2%) dei pazienti trattati con placebo hanno risposto al trattamento entro la settimana 48 [vedi Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Informazioni sul paziente per l'epsera

Epsera
(Hep-Ser-Rah)
(Adefovir dipivoxil) compresse

Leggi queste informazioni sul paziente prima di iniziare a prendere Hepsera e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle tue condizioni mediche o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sull'epsera?

Epsera can cause serious side effects including:

Il medico dovrebbe fare esami del sangue per controllare la funzione renale durante il trattamento con Hepsera.

Se hai problemi ai reni prima di iniziare a prendere Hepsera, il medico può cambiare la tua dose di Hepsera. Se si sviluppano problemi renali durante il trattamento, il medico potrebbe aver bisogno di cambiare la dose di Hepsera o potrebbe interrompere il trattamento.

Potresti avere maggiori probabilità di ottenere acidosi lattica o gravi problemi epatici se sei femmina è molto in sovrappeso (obesi) o hai assunto medicinali analogici nucleosidici per lungo tempo.

• Peggioramento dell'infezione da epatite B. La tua infezione da epatite B (HBV) può peggiorare (riassunto) se prendi Hepsera e poi smetti di prenderla. Una riacutizzazione è quando l'infezione da HBV torna improvvisamente in modo peggiore di prima.
  • Non esaurirsi da Hepsera. Riempi la prescrizione o parla con il medico prima che la tua Hepsera sia sparita.
  • Non smettere di prendere Hepsera senza prima parlare con il tuo medico.
  • Se smetti di prendere Hepsera, il medico dovrà controllare spesso la salute e fare regolarmente esami del sangue per controllare l'infezione da HBV per almeno diversi mesi.
• Epsera may cause severe kidney problems. Acuto kidney problems can happen in anyone who takes Epsera but certain people may have a higher risk of severe kidney problems with Epsera including:
  • persone che hanno già problemi ai reni o hanno un rischio maggiore di problemi renali e
  • Persone che assumono determinate medicine che possono causare problemi ai reni. Chiedi al tuo medico se uno qualsiasi dei medicinali che prendi attualmente può causare problemi ai reni.
• HIV resistance. Il medico può metterti alla prova per l'infezione da HIV-1 prima dell'inizio di Hepsera. Se hai sia HBV che HIV-1 e prendi solo Hepsera, il virus dell'HIV-1 può sviluppare resistenza e diventare più difficile da trattare.
• Accumulo di acido nel sangue (acidosi lattica). L'acidosi lattica può accadere in alcune persone che prendono Hepsera. L'acidosi lattica è una grave emergenza medica che può portare alla morte.
  Chiama subito il medico se si ottiene uno dei seguenti sintomi che potrebbero essere segni di acidosi lattica:
  • Sentiti molto debole o stanco
  • dolore muscolare insolito (non normale)
  • difficoltà a respirare
  • dolori di stomaco with nausea E vomito
  • sentiti freddo soprattutto tra le braccia e le gambe
  • Sentire le vertigini o il vento
  • avere un battito cardiaco veloce o irregolare
• Acuto liver problems. In rari casi possono verificarsi gravi problemi epatici che portano alla morte. Chiama subito il medico se si ottiene uno dei seguenti segni o sintomi di problemi epatici.
  • La tua pelle o la parte bianca degli occhi diventa gialla ( ittero ).
  • urina scura o color tè
  • sgabelli di colore chiaro (movimenti intestinali)
  • nausea
  • perdita di appetito for several days or longer
  • Dolore dolorante o tenerezza sul lato destro dell'area dello stomaco

Cos'è Hepsera?

Epsera is a medicine used to treat people 12 years of age E older with chronic (long-lasting) infections with active hepatitis B virus.

Epsera is not for use in children under 12 years of age.

• Epsera may lower the amount of hepatitis B virus (HBV) in your body.
• Epsera may improve the condition of your liver.

Chi non dovrebbe prendere Hepsera?

Non prendere Hepsera Se sei allergico a uno qualsiasi degli ingredienti di Hepsera. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo degli ingredienti di Hepsera.

Cosa dovrei dire alla mia assistenza sanitaria prima di prendere Hepsera?

Prima di prendere Hepsera racconta al tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere o avere problemi renali. Potrebbe essere necessario modificare la tua dose e il programma di Hepsera.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Hepsera danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
  Gravidanza Registry: C'è un registro di gravidanza per le donne che prendono Epsera durante la gravidanza. Lo scopo di questo registro è raccogliere informazioni sulla salute di te e del tuo bambino. Parla con il tuo medico di come puoi prendere parte a questo registro.
• sono allattamento al seno. Non è noto se l'epsera passa nel latte materno. Parla con il tuo medico del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante il trattamento con Hepsera.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni medicinali possono influire sul modo in cui l'epsera funziona in particolare i medicinali che influenzano il modo in cui funzionano i reni. Epsera può influenzare il modo in cui funzionano le altre medicine. Potrebbe essere necessario cambiare la tua dose di Hepsera e le altre medicine. Non avviare una nuova medicina senza dirlo al medico. Il medico può dirti se è sicuro prendere Hepsera con altre medicine.

Come dovrei prendere Hepsera?

• Prendi Hepsera esattamente come il tuo medico ti dice di prenderlo.
• Il tuo medico ti dirà quanto Hepsera prendere e quando e quanto spesso prenderlo.
• Non cambiare la tua dose o fermare Hepsera senza parlare con il tuo medico. La tua epatite potrebbe peggiorare se cambi dosi o ti fermi.
• Prendi Hepsera allo stesso tempo ogni giorno in cui il medico ti dice di evitare le dosi mancanti.
• Prendi Hepsera con o senza cibo.
• Resta sotto la cura del medico durante il trattamento con Hepsera.
• Quando la tua fornitura di Hepsera viene bassa, chiama il medico o la farmacia per una ricarica. Non esaurirsi da Hepsera.
• Se prendi troppo hepsera chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Non si sa per quanto tempo dovresti prendere Hepsera. Tu e il tuo medico dovrai decidere quando sarà meglio smettere di prendere Hepsera. Alcune persone ottengono il peggioramento della loro infezione da epatite B quando smettono di prendere Hepsera. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Hepsera?.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Hepsera?

Epsera can cause serious side effects. Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Hepsera?

Gli effetti collaterali più comuni dell'epsera sono il mal di testa mal di testa e la nausea.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali dell'epsera. Per ulteriori informazioni chiedi al medico o al farmacista.

Chiama il tuo medico per consigli sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088

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Come dovrei conservare Hepsera?

• Conservare l'epsera a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Mantieni Hepsera nel suo contenitore originale.
• Non usare Hepsera se il sigillo sulla bottiglia è rotto o mancante quando la ricevi.

Mantieni Epsera e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Hepsera.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare Hepsera per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Hepsera ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista informazioni su Hepsera scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Hepsera?

Ingrediente attivo: Adefovir dipivoxil

Ingredienti inattivi: Croscarmellosio con sodio lattosio monoidrato magnesio stearato amido pregelatinizzato e talco

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.