Harvoni

AVVERTIMENTO

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Testare tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da virus dell'epatite B attuale o precedente (HBV) prima di iniziare il trattamento con Harvoni. La riattivazione di HBV è stata riportata in pazienti con coinfezione da HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta HCV e non ricevevano terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. Monitorare i pazienti con coinfezione da HCV/HBV per bagliori di epatite o riattivazione di HBV durante il trattamento con HCV e il follow-up post-trattamento. Avviare un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Harvoni

Harvoni è una compressa combinata a dosi fissa contenente ledipasvir e sofosbuvir per somministrazione orale. LedipASVIR è un inibitore HCV NS5A e Sofosbuvir è un inibitore analogico nucleotidico della polimerasi HCV NS5B.

Ogni compressa contiene 90 mg di ledipasvir e da sofosbuvir da 400 mg. Le compresse includono i seguenti ingredienti inattivi: biossido di silicio colloidale copovidone croscarmellosio lattosio monoidosio monoidrato magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Le compresse sono ricoperte di film con un materiale di rivestimento contenente i seguenti ingredienti inattivi: FD

Ledipasvir

Il nome IUPAC per ledipasvir è metil [((2s) -1-{(6s) -6- [5- (99-difluoro-7 {2-[(1r3s4s) -2-{(2s) -2-[(metossycarbonyl) amino] -3-metilbutanoyl} -2azabiciclo [2.2.1] Hept- 3-il] -1H-benzimidazol-6-il} -9H-fluoren-2-il) -1H-imidazol-2-il] -5azaspiro [2.4] Hept-5-il} -3-metil-1-oxobutan-2-il] Carbamato.

Ha una formula molecolare di C ₄₉ H ₅₄ F ₂ N ₈ O ₆ e un peso molecolare di 889,00. Ha la seguente formula strutturale:

Ledipasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0-7.5 E is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL).

Sofosbuvir

Il nome IUPAC per sofosbuvir è (s) -isopropyl 2-((s)-(((2R3R4R5R) -5 (24-dixo-34-diidropirimidina-1 (2H) -yl) -4-fluoro-3-idrossia-4-metiltetrafydrofrafy). Ha una formula molecolare di C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P e un peso molecolare di 529,45. Ha la seguente formula strutturale:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2-7.7 at 37 ^o C ed è leggermente solubile in acqua.

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Usi per Harvoni

Harvoni è indicato per il trattamento di adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con virus cronico dell'epatite C (HCV) [vedi Dosaggio e amministrazione UN Studi clinici ]:

• genotipo 1 4 5 o 6 infezione senza cirrosi o con cirrosi compensata
• Infezione del genotipo 1 con cirrosi decompensa per l'uso in combinazione con ribavirina
• Infezione del genotipo 1 o 4 che sono destinatari del trapianto di fegato senza cirrosi o con cirrosi compensata per l'uso in combinazione con ribavirina

Dosaggio per Harvoni

Test prima dell'inizio della terapia

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando l'antigene superficiale dell'epatite B (HBSAG) e l'anticorpo core di epatite B (Anti-HBC) prima di iniziare il trattamento con HCV con Harvoni [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Regime di trattamento raccomandato e durata in pazienti di età pari o superiore a 3 anni con genotipo 1 4 5 o 6 HCV

La tabella 1 mostra il regime e la durata del trattamento di Harvoni raccomandato in base alla popolazione di pazienti. I tassi di ricaduta sono influenzati dall'ospite di base e dai fattori virali e differiscono tra le durate del trattamento per alcuni sottogruppi [vedi Studi clinici ].

Per i pazienti con coinfezione HCV/HIV-1 seguire le raccomandazioni di dosaggio nella Tabella 1 [vedi Studi clinici ]. Refer to Interazioni farmacologiche (7) for dosage recommendations for concomitant HIV-1 antivirale drugs.

Tabella 1: regime di trattamento raccomandato e durata per Harvoni in pazienti di età pari o superiore a 3 anni con genotipo 1 4 5 o 6 HCV

Dosaggio consigliato negli adulti

Il dosaggio raccomandato di Harvoni negli adulti con genotipo 1 4 5 o 6 HCV è una compressa (90 mg di ledipasvir e 400 mg di sofosbuvir) assunta per via orale una volta al giorno con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ].

Il dosaggio giornaliero della ribavirina è basato sul peso (1000 mg per i pazienti <75 kg E 1200 mg for those ≥75 kg) administered orally in two divided doses with food.

Nei pazienti con cirrosi scompensata il dosaggio iniziale della ribavirina è di 600 mg e può essere titolato fino a 1000 mg per i pazienti <75 kg E 1200 mg for those ≥75 kg in two divided doses with food. If the starting dosage of ribavirin is not well tolerated the dosage should be reduced as clinically indicated based on hemoglobin levels.

Per ulteriori informazioni sulle modifiche al dosaggio e al dosaggio ribavirina, consultare le informazioni sulla prescrizione di ribavirin [vedi Dosaggio e amministrazione Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Dosaggio raccomandato in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni

Il dosaggio raccomandato di Harvoni in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con genotipo 1 4 5 o 6 HCV usando compresse di Harvoni o pellet orali si basa sul peso (Tabella 2). La tabella 3 fornisce il dosaggio a base di peso della ribavirina se utilizzato in combinazione con Harvoni per i pazienti pediatrici. Prendi compresse o pellet di Harvoni (con o senza cibo) una volta al giorno [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica E Studi clinici ]. Harvoni pellets can be taken in pediatric patients who cannot swallow the tablet formulation.

Tabella 2: dosaggio per pazienti pediatrici 3 anni in più usando compresse di Harvoni o pellet orali

Tabella 3: dosaggio consigliato per ribavirina in terapia di combinazione con Harvoni per pazienti pediatrici 3 anni in più

Preparazione e somministrazione di pellet orali

Vedere the Harvoni oral pellets full Instructions for Use for details on the preparation E administration of Harvoni pellets.

Non masticare pallini di Harvoni. Se i pellet di Harvoni vengono somministrati con alimenti, cospargere i pellet su uno o più cucchiai di cibi morbidi non acidici a temperatura ambiente. Esempi di cibi non acidici includono sciroppo di cioccolato budino e gelati. Prendi i pellet Harvoni entro 30 minuti dalla miscelazione delicatamente con il cibo e ingoia l'intero contenuto senza masticare per evitare un retrogusto amaro.

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Harvoni in pazienti con alcun grado di compromissione renale, compresa la malattia renale allo stadio finale (ESRD) sulla dialisi [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Take Harvoni with or without ribavirin according to the recommendations in Table 1 [see Reazioni avverse Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information for ribavirin dosage modification for patients with CrCl less than or equal to 50 mL per minute.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Harvoni è disponibile come tablet o pellet per uso orale. Ogni forma di dosaggio è disponibile in due punti di forza della dose.

• Tablet da 90 mg/400 mg: tavoletta a forma di pellicola a forma di diamante arancione Debossato con GSI su un lato e 7985 dall'altra parte della compressa. Ogni compressa contiene 90 mg di ledipasvir e da sofosbuvir da 400 mg.
• 45 mg/200 mg compresse: compresse con rivestimento a forma di pellicola a forma di capsula bianca debossa con GSI da un lato e HRV dall'altra parte. Ogni compressa contiene 45 mg di ledipasvir e da sofosbuvir da 200 mg.
• Pellet da 45 mg/200 mg: pellet arancioni in pacchetti di dose unitaria. Ogni pacchetto contiene 45 mg di ledipasvir e da sofosbuvir da 200 mg.
• 33,75 mg/150 mg di pellet: pellet arancioni in pacchetti di dose unitaria. Ogni pacchetto contiene 33,75 mg di ledipasvir e da sofosbuvir da 150 mg.

Archiviazione e maneggevolezza

Compresse

Harvoni tablets 90 mg/400 mg sono arancione a forma di diamante con rivestimento di film con GSI su un lato e 7985 dall'altra parte della compressa. Ogni bottiglia contiene 28 compresse ( Ndc 61958-1801-1) un essiccante in gel di silice e bobina di poliestere ed è chiuso con una chiusura resistente ai bambini.

Harvoni tablets 45 mg/200 mg sono debossa con rivestimento a forma di capsula bianca con GSI da un lato e HRV dall'altra parte della compressa. Ogni bottiglia contiene 28 compresse ( Ndc 61958-1803-1) un essiccante in gel di silice e bobina di poliestere ed è chiuso con una chiusura resistente ai bambini.

• Conservare sotto 30 ° C (86 ° F).
• Dispensare solo nel contenitore originale.
• Non utilizzare se l'apertura della bottiglia di tenuta è rotta o mancante.

Pellet orali

Harvoni pellets 45 mg/200 mg sono pellet arancioni forniti come pacchetti di dose unitaria nei cartoni. Ogni cartone contiene 28 pacchetti ( Ndc 61958-1804-1).

Harvoni pellets 33.75 mg/150 mg sono pellet arancioni forniti come pacchetti di dose unitaria nei cartoni. Ogni cartone contiene 28 pacchetti ( Ndc 61958-1805-1).

• Conservare sotto 30 ° C (86 ° F).
• Non utilizzare se la guarnizione o la guarnizione del pacchetto di pacchetto di cartone è rotta o danneggiata.

Prodotto e distribuito da: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revisionato: dicembre 2024

Effetti collaterali for Harvoni

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Grave bradicardia sintomatica quando è stato somministrato con amiodarone [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Se Harvoni viene somministrato con ribavirina agli adulti, si riferisce alle informazioni di prescrizione per ribavirina per una descrizione delle reazioni avverse associate alla ribavirina.

Studi clinici su soggetti adulti

The safety assessment of HARVONI was based on pooled data from three randomized open-label Phase 3 clinical trials (ION-3 ION-1 and ION-2) of subjects with genotype 1 HCV with compensated liver disease (with and without cirrhosis) including 215 539 and 326 subjects who received HARVONI once daily by mouth for 8 12 and 24 weeks respectively [see Studi clinici ].

La percentuale di soggetti che hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa di eventi avversi è stata dello 0% in meno dell'1% e dell'1% per i soggetti che hanno ricevuto Harvoni rispettivamente per 8 12 e 24 settimane.

Le reazioni avverse più comuni (almeno il 10%) sono state la fatica e il mal di testa nei soggetti trattati con 8 12 o 24 settimane di Harvoni.

La tabella 4 elenca le reazioni avverse (eventi avversi valutati come causalmente correlati dal ricercatore tutti i gradi) osservati in almeno il 5% dei soggetti che hanno ricevuto 8 12 o 24 settimane di trattamento con Harvoni negli studi clinici. La maggior parte delle reazioni avverse presentate nella Tabella 4 si è verificata alla gravità del grado 1. La tabulazione fianco a fianco è di semplificare la presentazione; Il confronto diretto tra le prove non deve essere effettuato a causa di diversi progetti di prova.

Tabella 4: reazioni avverse (tutti i gradi) riportati in ≥5% dei soggetti che ricevono 8 12 o 24 settimane di trattamento con Harvoni

La valutazione della sicurezza di Harvoni si basava anche su dati aggregati da tre studi in aperto (Studio 1119 Ion-4 e Electron-2) in 118 soggetti con genotipo cronico dell'HCV 4 5 o 6 infezione da malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) [vedi cirrosi) [vedi cirrosi) [vedi cirrosi) [vedi cirrosi) Studi clinici ]. The subjects received Harvoni once quotidiano by mouth for 12 settimane. The safety profile in subjects with chronic HCV genotype 4 5 or 6 infection with compensated liver disease was similar to that observed in subjects with chronic HCV genotype 1 infection with compensated liver disease. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were asthenia (18%) mal di testa (14%) E fatica (10%).

Reazioni avverse nei soggetti con cirrosi

La valutazione della sicurezza di Harvoni con o senza ribavirina si basava su uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo nei soggetti genotipo 1 esperti di trattamento con cirrosi compensata ed è stato confrontato con il placebo nello studio Sirius. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere 24 settimane di Harvoni una volta ogni giorno in bocca senza ribavirina o 12 settimane di placebo seguite da 12 settimane di Harvoni una volta al giorno di ribavirina in bocca [vedi Studi clinici ]. Table 5 presents the adverse reactions as defined above that occurred with at least 5% greater frequency in subjects treated with 24 weeks of Harvoni or 12 settimane of Harvoni Ribavirin compared to those reported for 12 settimane of placebo. The majority of the adverse reactions presented in Table 5 were Grade 1 or 2 in severity.

Tabella 5: reazioni avverse con una frequenza maggiore ≥5% riportate nei soggetti esperti dal trattamento con cirrosi in ricezione di Harvoni per 24 settimane o ribavirina Harvoni per 12 settimane rispetto al placebo per 12 settimane

Reazioni avverse nei soggetti coinfettati con HIV-1

La valutazione della sicurezza di Harvoni si basava su uno studio clinico in aperto in 335 soggetti genotipo 1 o 4 con coinfezione HCV/HIV-1 che erano in terapia antiretrovirale stabile nello studio Ion-4 [vedi Studi clinici ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were mal di testa (20%) E fatica (17%).

Reazioni avverse nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e/o soggetti con cirrosi scompensata

La valutazione della sicurezza di Harvoni con ribavirina nei destinatari del trapianto di fegato e/o quelli che avevano una malattia epatica scompensata si basava su dati aggregati da due studi clinici in aperto di fase 2 tra cui 336 soggetti che hanno ricevuto Harvoni Plus Ribavirin per 12 settimane. I soggetti con i punteggi di Child-Pugh-Turcotte (CPT) superiori a 12 sono stati esclusi dalle prove [vedi Studi clinici ].

Gli eventi avversi osservati erano coerenti con le sequele cliniche previste del trapianto di fegato e/o della malattia epatica decompensata o il profilo di sicurezza noto di Harvoni e/o ribavirina.

Sono state osservate diminuzioni di emoglobina a meno di 10 g/dL e 8,5 g/dL durante il trattamento nel 38% e il 13% dei soggetti trattati con Harvoni più ribavirina rispettivamente per 12 settimane. La ribavirina è stata sospesa in modo permanente nell'11% dei soggetti trattati con Harvoni Plus Ribavirin per 12 settimane.

Destinatari del trapianto di fegato con malattia epatica compensata

Tra i 174 destinatari del trapianto di fegato con malattia epatica compensata che ha ricevuto Harvoni con ribavirina per 12 settimane 2 (1%) soggetti hanno interrotto permanentemente Harvoni a causa di un evento avverso.

Soggetti con malattia epatica decompensata

Among the 162 subjects with decompensated liver disease (pre-or post-transplant) who received HARVONI with ribavirin for 12 weeks 7 (4%) subjects died 4 (2%) subjects underwent liver transplantation and 1 subject ( <1%) underwent liver transplantation E died during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment. Because these events occurred in patients with advanced liver disease who are at risk of progression of liver disease including liver failure E death it is not possible to reliably assess the contribution of drug effect to outcomes. A total of 4 (2%) subjects permanently discontinued Harvoni due to an adverse event.

Reazioni avverse meno comuni riportate negli studi clinici (meno del 5%): Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in meno del 5% dei soggetti che hanno ricevuto Harvoni in qualsiasi prova. Questi eventi sono stati inclusi a causa della loro serietà o valutazione della potenziale relazione causale.

Disturbi psichiatrici: depressione (compresa i soggetti con storia preesistente della malattia psichiatrica).

La depressione (in particolare nei soggetti con storia preesistente della malattia psichiatrica) si è verificata in soggetti che hanno ricevuto sofosbuvir contenenti regimi. L'ideazione suicidaria e il suicidio si sono verificati in meno dell'1% dei soggetti trattati con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o interferone/ribavirina pegilato in altri studi clinici.

Anomalie di laboratorio

Elevazioni di bilirubina: Sono stati osservati elevazioni di bilirubina superiori a 1,5 xuln nel 3% in meno dell'1% e il 2% dei soggetti trattati con Harvoni rispettivamente per 8 12 e 24 settimane. Sono stati osservati elevazioni di bilirubina superiori a 1,5 xuln nel 3% 11% e il 3% dei soggetti con cirrosi compensata trattata con placebo Harvoni ribavirina per 12 settimane e Harvoni rispettivamente per 24 settimane nello studio Sirius.

Elevazioni della lipasi: Sono stati osservati elevamenti transitori di lipasi asintomatici superiori a 3xuln in meno dell'1% 2% e il 3% dei soggetti trattati con Harvoni rispettivamente per 8 12 e 24 settimane. Sono stati osservati elevamenti transitori di lipasi asintomatici superiori a 3x ULN nell'1% 3% e il 9% dei soggetti con cirrosi compensata trattata con placebo Harvoni di ribavirina per 12 settimane e Harvoni rispettivamente per 24 settimane nello studio Sirius.

Creatina chinasi: La creatina chinasi non è stata valutata negli studi di fase 3 Ion-3 Ion-1 o Ion-2 di Harvoni. La creatina chinasi è stata valutata nello studio ionico-4. Elevazioni isolate di creatina chinasi asintomatica superiori o uguali a 10xuln sono stati osservati nell'1% dei soggetti trattati con Harvoni per 12 settimane nello studio ionico-4 ed è stato anche riportato in soggetti trattati con sofosbuvir in combinazione con ribavirina o peginterferone/ribavirina in altri studi clinici.

Reazioni avverse negli adulti con grave compromissione renale comprese quelle in dialisi

In una sperimentazione in aperto (prova 0154) in cui gli adulti con HCV con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) e grave compromissione renale hanno ricevuto Harvoni per 12 settimane (n = 18) la reazione avversa più comune è stata l'affaticamento (17%) [vedi 17%) [vedi 17%) [vedi 17%) [vedi 17%) Studi clinici ].

In una sperimentazione clinica in aperto 4063 un totale di 95 adulti con HCV con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi) e ESRD che richiedono dialisi ricevuta Harvoni per 8 (n = 45) 12 (n = 31) o 24 (n = 19) settimane. Le reazioni avverse più comuni erano l'insonnia e il mal di testa (ciascuno riportato nel 4% dei soggetti in generale) [vedi Studi clinici ].

Reazioni avverse nei soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni

La valutazione della sicurezza di Harvoni in soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni si basa su dati di uno studio clinico di fase 2 in aperto (Studio 1116). In totale sono stati iscritti 226 soggetti che includevano 223 soggetti senza cirrosi o con cirrosi compensata che sono stati trattati con Harvoni per 12 settimane; un soggetto esperto di trattamento genotipo 1 con cirrosi che è stato curato con Harvoni per 24 settimane; e due soggetti di genotipo 3 che sono stati trattati con la ribavirina Harvoni per 24 settimane. Le reazioni avverse osservate erano coerenti con quelle osservate negli studi clinici di Harvoni negli adulti. Sono disponibili dati sulla sicurezza limitati in soggetti pediatrici che ricevono Harvoni per 24 settimane. Non sono state osservate reazioni avverse di grado 3 o 4 o interruzione dovuta a una reazione avversa in quei soggetti pediatrici che ricevono Harvoni per 24 settimane [vedi Studi clinici ].

In uno studio di follow-up a 5 anni 178 dei 226 soggetti dello studio clinico di fase 2 (studio 1116) sono stati seguiti per una durata mediana (Q1 Q3) di 239 (143 244) settimane. Non sono stati osservati effetti notevoli sulla crescita valutati dai cambiamenti dal basale alla fine dello studio per i percentili di BMI di peso di altezza e punteggi z per qualsiasi fascia d'età. Non sono stati osservati effetti notevoli sullo sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie dei soggetti come valutato dai cambiamenti dal basale fino alla fine dello studio nelle fasi puberali di Tanner [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Harvoni. Poiché le reazioni post -marketing sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi cardiaci

È stata segnalata una bradicardia sintomatica grave in pazienti che assumono amiodarone che iniziano il trattamento con Harvoni [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ].

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei

Eruzioni cutanee a volte con vesciche o gonfiore simile all'angioedema

Angiedema

Interazioni farmacologiche for Harvoni

Potenziale per l'interazione farmacologica

Poiché Harvoni contiene ledipasvir e sofosbuvir, qualsiasi interazione identificata con questi agenti può verificarsi individualmente con Harvoni.

Dopo la somministrazione orale di Harvoni Sofosbuvir viene rapidamente assorbita e soggetta a una vasta estrazione epatica di primo passaggio. Negli studi clinici di farmacologia sia sofosbuvir che il metabolita inattivo GS-331007 sono stati monitorati ai fini delle analisi farmacocinetiche.

Ledipasvir is an inhibitor of the drug transporters P-gp E breast cancer resistance protein (BCRP) E may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters.

Ledipasvir E Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp E BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin St. John’s wort) may decrease Ledipasvir E Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni E the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Interazioni farmacologiche stabilite e potenzialmente significative

La clearance dell'infezione da HCV con antivirali ad azione diretta può portare a cambiamenti nella funzione epatica che possono influire sull'uso sicuro ed efficace di farmaci concomitanti. Ad esempio, il controllo del glucosio nel sangue alterato con conseguente grave ipoglicemia sintomatica è stato riportato nei pazienti diabetici nei casi post -marketing e negli studi epidemiologici pubblicati. La gestione dell'ipoglicemia in questi casi ha richiesto l'interruzione o la modifica della dose di farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento del diabete.

Monitoraggio frequente dei parametri di laboratorio rilevanti (ad es. Rapporto internazionale normalizzato [INR] nei pazienti che assumono livelli di glucosio nel sangue di warfarin nei pazienti diabetici) o concentrazioni farmacologiche di farmaci concomitanti come l'uso di citocromo P450 con uno stretto indice terapeutico (ad esempio alcuni immunosoppressivi) è raccomandato per garantire un uso sicuro ed efficace. Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di farmaci concomitanti.

La tabella 6 fornisce un elenco di interazioni farmacologiche stabilite o potenzialmente clinicamente significative. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con Harvoni i componenti di Harvoni (Ledipasvir e Sofosbuvir) come singoli agenti o sono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con Harvoni [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Tabella 6: interazioni farmacologiche potenzialmente significative: l'alterazione della dose o del regime può essere raccomandata in base a studi di interazione farmacologica o interazione prevista ^a

Farmaci senza interazioni clinicamente significative con Harvoni

Sulla base di studi di interazione farmacologica condotti con i componenti di Harvoni (Ledipasvir o Sofosbuvir) o Harvoni non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative o previste quando Harvoni viene utilizzato con i seguenti farmaci [vedi Farmacologia clinica ]: abacavir atazanavir/ritonavir cyclosporine darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide emtricitabine lamivudine methadone midazolam oral contraceptives pravastatin raltegravir rilpivirine tacrolimus or verapamil. Vedere Table 6 for use of Harvoni with certain HIV antiretroviral regimens [see Interazioni farmacologiche ].

Avvertimenti per Harvoni

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Harvoni

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) è stata riportata nei pazienti con coinfezione HCV/HBV che erano sottoposti o avevano completato il trattamento con antivirali ad azione diretta HCV e che non stavano ricevendo la terapia antivirale HBV. Alcuni casi hanno provocato l'insufficienza epatica epatica e la morte fulminanti. I casi sono stati riportati in pazienti che sono positivi all'HBSAG e anche in pazienti con evidenza sierologica di infezione da HBV risolta (cioè HBSAG negativo e anti-HBC positivo). La riattivazione dell'HBV è stata riportata anche in pazienti che hanno ricevuto alcuni immunosoppressori o agenti chemioterapici; Il rischio di riattivazione dell'HBV associata al trattamento con antivirali ad azione diretta dell'HCV può essere aumentato in questi pazienti.

La riattivazione dell'HBV è caratterizzata come un improvviso aumento della replicazione dell'HBV che si manifesta come un rapido aumento del livello sierico di DNA dell'HBV. Nei pazienti con infezione da HBV risolta può verificarsi riapparizione di HBSAG. La riattivazione della replicazione dell'HBV può essere accompagnata da epatite, ovvero aumenti dei livelli di aminotransferasi e nei casi gravi aumentano i livelli di bilirubina e possono verificarsi insufficienza epatica e morte.

Test di tutti i pazienti per l'evidenza di infezione da HBV attuale o precedente misurando HBSAG e Anti-HBC prima di iniziare il trattamento con HCV con Harvoni. Nei pazienti con evidenza sierologica del monitor di infezione da HBV per i segni clinici e di laboratorio di flare epatite o riattivazione dell'HBV durante il trattamento con HCV con Harvoni e durante il follow-up post-trattamento. Avvia un'adeguata gestione del paziente per l'infezione da HBV come indicato clinicamente.

Grave bradicardia sintomatica quando è stato somministrato con amiodarone

Casi post -marketing di bradicardia sintomatica, nonché arresti cardiaci fatali e casi che richiedono un intervento del pacemaker sono stati segnalati quando l'amiodarone è somministrato con Harvoni. La bradicardia si è generalmente verificata entro poche ore o giorni, ma i casi sono stati osservati fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con HCV. I pazienti che assumono anche beta -bloccanti o quelli con comorbidità cardiache sottostanti e/o malattia epatica avanzata possono essere ad aumentato rischio di bradicardia sintomatica con co -somministrazione di amiodarone. La bradicardia generalmente si è risolta dopo l'interruzione del trattamento con HCV. Il meccanismo per questo effetto è sconosciuto.

La somministrazione di co -amiodarone con Harvoni non è raccomandata. Per i pazienti che assumono amiodarone che non hanno altre opzioni di trattamento vitale alternative e che saranno amministrati con il co -amministrazione di Harvoni:

• Consulenza ai pazienti sul rischio di grave bradicardia sintomatica
• Si raccomanda il monitoraggio cardiaco in un ambiente ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione di co-somministrazione, dopodiché ambulatoriale o autocontrollo della frequenza cardiaca dovrebbe verificarsi quotidianamente attraverso almeno le prime 2 settimane di trattamento.

I pazienti che stanno assumendo Harvoni che hanno bisogno di avviare la terapia con amiodarone a causa di non altre opzioni di trattamento vitale alternative dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio cardiaco simile come indicato sopra.

A causa dei lunghi pazienti di emivita di amiodarone che interrompono l'amiodarone appena prima di iniziare a Harvoni, dovrebbero anche subire un monitoraggio cardiaco simile come indicato sopra.

I pazienti che sviluppano segni o sintomi della bradicardia dovrebbero cercare immediatamente una valutazione medica. I sintomi possono includere vertigini o svenimento quasi o svenimento o vertigini invalida di malessere l'eccessiva stanchezza della breve durata del respiro dolori al torace confusione o problemi di memoria [vedi Reazioni avverse Interazioni farmacologiche ].

Rischio di effetto terapeutico ridotto a causa dell'uso con induttori di P-gp

L'uso concomitante di induttori di Harvoni e P-GP può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di ledipasvir e sofosbuvir e può portare a un ridotto effetto terapeutico di Harvoni. Pertanto l'uso di Harvoni con induttori di P-gp (ad esempio il mosto di Rifampin St. John) non è raccomandato [vedi Interazioni farmacologiche ].

Rischi associati al trattamento di combinazione ribavirina

Se Harvoni viene somministrato con ribavirina, gli avvertimenti e le precauzioni per la ribavirina in particolare l'avvertimento di evitamento della gravidanza si applicano a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirin per un elenco completo degli avvertimenti e delle precauzioni per ribavirin [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ).

Rischio di riattivazione del virus dell'epatite B in pazienti con l'HCV e HBV

Informare i pazienti che la riattivazione dell'HBV può verificarsi nei pazienti incollati con HBV durante o dopo il trattamento dell'infezione da HCV. Consiglia ai pazienti di dire al proprio operatore sanitario se hanno una storia di infezione da HBV [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ].

Grave bradicardia sintomatica quando è stato somministrato con amiodarone

Consiglia ai pazienti di cercare immediatamente una valutazione medica per i sintomi della bradicardia come vertigini quasi finantane o svenute o di illuminazione malessere di malessere eccessiva brevezza della confusione del dolore al petto del respiro o problemi di memoria [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI Reazioni avverse E Interazioni farmacologiche ].

Interazioni farmacologiche

Informare i pazienti che Harvoni può interagire con altri farmaci. Consiglia ai pazienti di riferire al proprio operatore sanitario l'uso di qualsiasi altro farmaco prescrizione o non prescrizione o prodotti a base di erbe tra cui l'erba di San Giovanni [vedi AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI E Interazioni farmacologiche ].

Gravidanza

Consiglia ai pazienti di evitare la gravidanza durante il trattamento di combinazione con Harvoni e ribavirina e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Informare i pazienti di avvisare immediatamente il proprio operatore sanitario in caso di gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Trasmissione del virus dell'epatite C

Informare i pazienti che l'effetto del trattamento dell'infezione da epatite C sulla trasmissione non è noto e che le precauzioni appropriate per prevenire la trasmissione del virus dell'epatite C durante il trattamento o in caso di fallimento del trattamento dovrebbero essere prese.

Amministrazione

Consiglia ai pazienti di prendere Harvoni ogni giorno al momento regolarmente programmato con o senza cibo. Informare i pazienti che è importante non perdere o saltare le dosi e prendere Harvoni per la durata raccomandata dal medico.

Che farmaco è in un epipen

Per i pellet orali di Harvoni consigliano ai pazienti o ai caregiver di leggere e seguire le istruzioni per l'uso per la preparazione della dose corretta.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi e mutagenesi

Ledipasvir

Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes E in vivo rat micronucleus assays.

Ledipasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH2 transgenic mouse study (up to 300 mg/kg/day). Similarly Ledipasvir was not carcinogenic in a 2-year rat study (up to 100 mg/kg/day in males E 30 mg/kg/day in females) resulting in exposures approximately 10 E 4 times respectively higher than the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes E in vivo mouse micronucleus assays.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males E 600 mg/kg/day in females) E in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 4 E 18 times (in mice) E 8 E 10 times (in rats) in males E females respectively the exposure in humans at the RHD.

Compromissione della fertilità

Ledipasvir

Ledipasvir had no adverse effects on mating E fertility. In female rats the mean number of corpora lutea E implantation sites were reduced slightly at maternal exposures approximately 3 times the exposure in humans at the RHD. At the highest dose levels without effects exposures of Ledipasvir were approximately 5 E 2 times in males E females respectively the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability or on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Se Harvoni viene somministrato con ribavirina, il regime di combinazione è controindicato nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui donne partner sono incinte. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirina per ulteriori informazioni sui rischi d'uso associati alla ribavirina durante la gravidanza.

Non sono disponibili dati umani adeguati per stabilire se Harvoni comporta o meno un rischio per i risultati della gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali non è stata osservata alcuna prova di esiti avversi sullo sviluppo con i componenti di Harvoni (Ledipasvir o Sofosbuvir) a esposizioni maggiori di quelle nell'uomo alla dose umana raccomandata (RHD) [vedi Dati ]. During organogenesis in the rat E rabbit systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were approximately 4 (rats) E 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) E 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Ledipasvir E GS-331007 were approximately 5 E 7 times respectively the exposure in humans at the RHD.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di importanti difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente di 2 € 4% e 15 € 20%.

Dati

Dati sugli animali

Ledipasvir

Ledipasvir was administered orally to pregnant rats (up to 100 mg/kg/day) E rabbits (up to 180 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 E 7 to 20 respectively E also to rats (oral doses up to 100 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. NO significant effects on embryo-fetal (rats E rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were ≥4 (rats) E 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered orally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) E rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 E 6 to 19 respectively E also to rats (oral doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. NO significant effects on embryo-fetal (rats E rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) E 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD with exposures increasing during gestation from approximately 3 to 6 (rats) E 7 to 17 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non è noto se ledipasvir o sofosbuvir I componenti di Harvoni o dei loro metaboliti siano presenti nel latte materno umano influiscono sulla produzione di latte umano o abbiano effetti sul bambino allattato al seno. Quando somministrato ai ratti in allattamento, ledipasvir è stato rilevato nel plasma di cuccioli infermieristici probabilmente a causa della presenza di ledipasvir nel latte senza effetti chiari sui cuccioli di cura [vedi Dati ]. The predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats without effect on nursing pups.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Harvoni e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Harvoni o dalla condizione materna sottostante.

Se Harvoni viene somministrato con ribavirin, le informazioni della madre infermieristica per ribavirin si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirin per ulteriori informazioni sull'uso durante l'allattamento.

Dati

Ledipasvir

Non sono stati osservati effetti di Ledipasvir sulla crescita e sullo sviluppo post -natale nei cuccioli infermieristici alla dose più alta testata nei ratti. L'esposizione sistemica materna (AUC) a Ledipasvir era circa 5 volte l'esposizione nell'uomo al RHD. Sebbene non misurato direttamente Ledipasvir fosse probabilmente presente nel latte dei ratti in allattamento dall'esposizione sistemica (AUC) a Lediipasvir di circa il 25% a quella dell'esposizione materna nei cuccioli di cura il giorno 10.

Sofosbuvir

Non sono stati osservati effetti di Sofosbuvir sulla crescita e sullo sviluppo post -natale nei cuccioli infermieristici alla dose più alta testata nei ratti. L'esposizione sistemica materna (AUC) al metabolita circolante predominante di sofosbuvir (GS-331007) era circa 7 volte l'esposizione nell'uomo al RHD con esposizione di circa il 2% a quella dell'esposizione materna osservata in alimentazione in alimentazione al lattamento del giorno dell'allattamento. I ratti in allattamento a seguito della somministrazione di una singola dose orale di sofosbuvir (20 mg/kg) al giorno dell'allattamento 2 con concentrazioni di latte di circa il 10% a quella delle concentrazioni plasmatiche materne osservate 1 ora dopo la dose.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Se Harvoni viene somministrato con ribavirina, le informazioni per la ribavirina per quanto riguarda la contraccezione e l'infertilità del test di gravidanza si applicano anche a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirin per ulteriori informazioni.

Uso pediatrico

The safety pharmacokinetics and efficacy of HARVONI for treatment of HCV genotype 1 and 4 infection in treatment-naïve and treatment-experienced pediatric patients 3 years of age and older without cirrhosis or with compensated cirrhosis have been established in an open-label multicenter clinical trial (Study 1116 N=226; 186 treatment-naïve 40 treatment-experienced) and are comparable to that osservato negli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di Harvoni per il trattamento dei genotipi di HCV 5 o 6 infezioni in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni sono supportati da ledipasvir sofosbuvir comparabili e esposizioni GS-331007 tra adulti e pazienti pediatrici [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ]. Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C) E for pediatric patients with HCV genotype 1 E 4 infection who are liver transplant recipients senza cirrosi or with compensated cirrhosis.

Nei pazienti con grave compromissione renale, compresi quelli che richiedono esposizioni di dialisi di GS-331007, il metabolita inattivo di Sofosbuvir è aumentato [vedi Farmacologia clinica ]. NO data are available regarding the safety of Harvoni in pediatric patients with renal impairment [see Utilizzare in popolazioni specifiche ].

La sicurezza e l'efficacia di Harvoni non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni.

In uno studio di follow-up a 5 anni gli effetti a lungo termine di Harvoni sulla crescita pediatrica sono stati valutati in 178 soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni e vecchi trattati con Harvoni nello studio 1116. Non sono stati osservati effetti notevoli sulla crescita dal basale fino alla fine dello studio [vedi Reazioni avverse ]. All subjects who had achieved SVR12 maintained SVR through end of study.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Harvoni includevano 225 soggetti di età pari o superiore a 65 anni (il 9% del numero totale di soggetti negli studi clinici). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani. Nessun aggiustamento del dosaggio di Harvoni è garantito in pazienti geriatrici [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio di Harvoni per i pazienti con lieve compromissione renale moderata o grave, incluso ESRD che richiede dialisi [vedi Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse Farmacologia clinica E Studi clinici ]. NO safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis E severe renal impairment including those on dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use in patients with renal impairment.

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di Harvoni per i pazienti con lieve compromissione epatica moderata o grave (Classe A B o C) di Classe A B o C) [vedi Dosaggio e amministrazione Farmacologia clinica E Studi clinici ].

Il monitoraggio di laboratorio clinico ed epatico come indicato clinicamente è raccomandato per i pazienti con cirrosi decompensa che riceveva un trattamento con Harvoni e Ribavirina [vedi Reazioni avverse ].

Informazioni per overdose per Harvoni

Nessun antidoto specifico è disponibile per il sovradosaggio con Harvoni. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato per evidenza di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio con Harvoni è costituito da misure di supporto generali tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. È improbabile che l'emodialisi provochi una significativa rimozione di Ledipasvir poiché Ledipasvir è molto legata alla proteina plasmatica. L'emodialisi può rimuovere in modo efficiente il metabolita circolante predominante di Sofosbuvir GS-331007 con un rapporto di estrazione del 53%.

Controindicazioni per Harvoni

Se Harvoni viene somministrato con ribavirina, anche le controindicazioni alla ribavirina si applicano a questo regime di combinazione. Fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di ribavirina per un elenco di controindicazioni per ribavirina [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Farmacologia clinica for Harvoni

Meccanismo d'azione

Harvoni is a fixed-dose combination of Ledipasvir E Sofosbuvir which are direct-acting antivirale agents against the Epatite 100 virus [see Microbiologia ].

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Sono stati condotti studi QT completi per Ledipasvir e Sofosbuvir.

L'effetto di LedipASVIR 120 mg due volte al giorno (NULL,67 volte il dosaggio massimo raccomandato) per 10 giorni sull'intervallo QTC è stato valutato in uno studio QT a tre periodi a dose multipla randomizzata in 59 soggetti sani. Alla dose di 120 mg due volte al giorno (NULL,67 volte il dosaggio massimo raccomandato) Ledipasvir non prolunga l'intervallo QTC in alcuna misura clinicamente rilevante.

L'effetto di Sofosbuvir 400 mg (dosaggio massimo raccomandato) e 1200 mg (tre volte il dosaggio massimo raccomandato) sull'intervallo di QTC è stato valutato in uno studio QT a quattro periodi di 400 mg di 400 mg di moxifloxacina randomizzato in 59 soggetti sani. A una dose tre volte il massimo dose di dose raccomandata non prolunga il QTC in misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di Lediipasvir sofosbuvir e il metabolita circolante predominante GS-331007 sono stati valutati in soggetti sani adulti e in soggetti con epatite cronica C. Dopo la somministrazione orale di figurazioni di picco mediana di Harvoni Ledipasvir sono state osservate. Il sofosbuvir è stato assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica mediana di picco è stata osservata ~ 0,8 a 1 ora dopo la dose. La concentrazione plasmatica di picco mediana di GS-331007 è stata osservata tra 3,5 e 4 ore dopo la dose.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica della popolazione in soggetti infetti da HCV AUC0-24 medio stazionario per ledipasvir (n = 2113) Sofosbuvir (n = 1542) e GS-331007 (n = 2113) erano 7290 1320 e 12000 ng rispettivamente. CMAX a stato stazionario per ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 erano rispettivamente 323 618 e 707 ng/ml. Sofosbuvir e GS-331007 AUC0-24 e CMAX erano simili in soggetti e soggetti per adulti sani con infezione da HCV. Rispetto ai soggetti sani (n = 191) Ledipasvir AUC0-24 e CMAX erano inferiori del 24% e 32% rispettivamente nei soggetti infetti da HCV.

Effetto del cibo

Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di una singola dose di Harvoni con un pasto grasso grasso (~ 600 kcal ~ 600 kcal) o grasso elevato (~ 1000 kcal 50% grasso) ha aumentato il sofosbuvir AUC0-INF di circa 2 volte ma non ha influenzato significativamente Sofosbuvir Cmax. Le esposizioni di GS-331007 e Ledipasvir non sono state modificate in presenza di nessuno dei due tipi di pasto. I tassi di risposta negli studi di fase 3 erano simili nei soggetti infetti da HCV che hanno ricevuto Harvoni con cibo o senza cibo. Harvoni può essere somministrato indipendentemente dal cibo.

Distribuzione

Ledipasvir is greater than 99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [ ¹⁴ C] -dipasvir in soggetti sani il rapporto di sangue e plasma ¹⁴ La radioattività C variava tra 0,51 e 0,66.

Sofosbuvir is approximately 61â€65% bound to human plasma proteins E the binding is independent of drug concentration over the range of 1 microgram/mL to 20 microgram/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [ ¹⁴ C] -sofosbuvir in soggetti sani il rapporto di sangue e plasma ¹⁴ La radioattività C era di circa 0,7.

Metabolismo

Il metabolismo rilevabile in vitro non è stato osservato dal CYP1A2 umano CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 e CYP3A4. Sono state osservate prove del lento metabolismo ossidativo attraverso un meccanismo sconosciuto. A seguito di una singola dose di 90 mg [ ¹⁴ C] -ledipasvir L'esposizione sistemica era quasi esclusivamente per il farmaco genitore (maggiore del 98%). Ledipasvir invariato è la specie principale presente nelle feci.

Sofosbuvir is extensively metabolized in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analog triphosphate GS-461203. The metabolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalyzed by human cathepsin A (CatA) or carboxylesterase 1 (CES1) E phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metabolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated E lacks anti-HCV activity in vitro. After a single 400 mg oral dose of [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir GS-331007 rappresentava circa il 90% dell'esposizione sistemica totale.

Eliminazione

A seguito di una singola dose orale di 90 mg di [ ¹⁴ C] -ledipasvir Medio di recupero totale del [ ¹⁴ C]-radioattività nelle feci e nelle urine era di circa l'87% con la maggior parte della dose radioattiva recuperata dalle feci (circa l'86%). Ledipasvir invariato escreto nelle feci rappresentava una media del 70% della dose somministrata e il metabolita ossidativo M19 rappresentava il 2,2% della dose. Questi dati indicano che l'escrezione biliare di ledipasvir invariato è una via principale di eliminazione con l'escrezione renale essendo un percorso minore (circa l'1%). L'emivita mediana terminale di Ledipasvir dopo la somministrazione di Harvoni è stata di 47 ore.

A seguito di una singola dose orale di 400 mg di [ ¹⁴ C] -sofosbuvir Il recupero totale totale della dose era superiore al 92% costituito da circa l'80% 14% e il 2,5% recuperato rispettivamente nelle feci di urina e nell'aria scaduta. La maggior parte della dose di sofosbuvir recuperata nelle urine era GS-331007 (78%) mentre il 3,5% è stato recuperato come sofosbuvir. Questi dati indicano che l'autorizzazione renale è il principale percorso di eliminazione per GS-331007. Le emivite terminali mediane di Sofosbuvir e GS-331007 dopo la somministrazione di Harvoni erano rispettivamente 0,5 e 27 ore.

Popolazioni specifiche

Gara

L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che la razza non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007.

Genere

L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che il genere non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Sofosbuvir e GS-331007. AUC e CMAX di Ledipasvir erano rispettivamente del 77% e del 58% nelle femmine rispetto ai maschi; Tuttavia, la relazione tra esposizioni di genere e Ledipasvir non è stata considerata clinicamente rilevante poiché sono stati raggiunti alti tassi di risposta (SVR12> 90%) in soggetti maschi e femmine negli studi di fase 3 e i profili di sicurezza sono simili nelle femmine e nei maschi.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 sono state determinate nel genotipo 1 3 o 4 soggetti pediatrici infetti di età e più di età e più vecchi che ricevevano una dose giornaliera di Harvoni come descritto di seguito nella Tabella 7. Le esposizioni in soggetti pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti.

Tabella 7: Proprietà farmacocinetiche dei componenti di Harvoni in soggetti pediatrici infetti da HCV 3 anni e più di età ^a

I farmacocinetici di Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 non sono stati stabiliti in soggetti pediatrici di età inferiore ai 3 anni [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Pazienti geriatrici

L'analisi farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha mostrato che nella fascia di età (dai 18 ai 80 anni) l'età analizzata non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione renale

I farmacocinetici di Ledipasvir sono stati studiati con una singola dose di 90 mg di ledipasvir in soggetti negativi HCV con grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min da Cockcroft-Gault). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di Ledipasvir tra soggetti sani e soggetti con grave compromissione renale.

I farmacocinetici di Sofosbuvir sono stati studiati in soggetti negativi HCV con lieve (EGFR tra 50 e meno di 80 ml/min/1,73 m²) moderato (EGFR tra 30 e meno di 50 ml/min/1,73 m²) grave a 400 mG di un singolo da solo (EGFR meno di 30 ml/min/min/min/min/min Sofosbuvir. Rispetto ai soggetti con normale funzione renale (EGFR maggiore di 80 mL/min/1,73 m²) il sofosbuvir AUC0-INF era del 61% 107% e del 171% in più in lieve compromissione renale moderata e grave mentre il GS-331007 AUC0-INF era rispettivamente del 55% 88% e 451%. Nei soggetti con ESRD rispetto ai soggetti con sofosbuvir renale normale e GS-331007 AUC0-INF erano più al 28% e 1280% in più quando il sofosbuvir veniva dosato 1 ora prima dell'emodialisi rispetto al 60% e al 2070% più in alto quando il sofosbuvir veniva dogato rispettivamente dopo emodialisi. Una sessione di emodialisi di 4 ore ha rimosso circa il 18% della dose somministrata [vedi Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

La farmacocinetica di Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 sono state studiate in soggetti infetti da HCV con grave compromissione renale o ESRD che richiedono dialisi trattata con Harvoni per 8 12 o 24 settimane. I risultati erano generalmente coerenti con quelli osservati nei soggetti negativi all'HCV con ESRD che richiede dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

I farmacocinetici di Ledipasvir sono stati studiati con una singola dose di 90 mg di ledipasvir in soggetti negativi dell'HCV con grave compromissione epatica (Classe Child-Pugh C). L'esposizione al plasma di Ledipasvir (AUC0-INF) era simile nei soggetti con grave compromissione epatica e soggetti di controllo con normale funzione epatica. L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che la cirrosi (compresa la cirrosi decompensa) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Ledipasvir [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

La farmacocinetica di Sofosbuvir è stata studiata dopo un dosaggio di 7 giorni di 400 mg di sofosbuvir in soggetti infetti da HCV con compromissione epatica moderata e grave (classe B e C). Rispetto ai soggetti con normale funzione epatica, il sofosbuvir AUC0-24 era del 126% e del 143% in più in compromissione epatica moderata e grave mentre il GS-331007 AUC0-24 era rispettivamente del 18% e del 9%. L'analisi della farmacocinetica della popolazione nei soggetti infetti da HCV ha indicato che la cirrosi (compresa la cirrosi decompensa) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di Sofosbuvir e GS-331007 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Studi sull'interazione farmacologica

Ledipasvir E Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp E BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin or St. John’s wort) may decrease Ledipasvir E Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni E the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see AVVERTIMENTOS ANd PRECAUZIONI ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp E/or BCRP may increase Ledipasvir E Sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Harvoni may be coadministered with P-gp E/or BCRP inhibitors. Neither Ledipasvir nor Sofosbuvir is a substrate for hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters including organic anion transporter OAT1 or OAT3 or organic cation transporter OCT2.

Ledipasvir is subject to slow oxidative metabolism via an unknown mechanism. In vitro no detectable metabolism of Ledipasvir by CYP enzymes has been observed. Biliary excretion of unchanged Ledipasvir is a major route of elimination. Sofosbuvir is not a substrate for CYP E UGT1A1 enzymes. Clinically significant drug interactions with Harvoni mediated by CYP or UGT1A1 enzymes are not expected.

Gli effetti dei farmaci minimizzati in co-amministrazione sull'esposizione di Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 sono mostrati nella Tabella 8 [Vedi Interazioni farmacologiche ].

Tabella 8: interazioni farmacologiche: cambiamenti nei parametri farmacocinetici Forledipasvir sofosbuvir e il metabolita circolante predominante GS-331007 in presenza del farmaco con fasciatura co-amministrata ^a

Non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di Ledipasvir sofosbuvir e GS-331007 con Raltegravir e la combinazione di abacavir e lamivudina; emtricitabine rilpivirinine e tenofovir disoproxil fumarato; o Dolutegravir emtricitabine e tenofovir disoproxil fumarato.

Ledipasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp E breast cancer resistance protein (BCRP) E may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters. Ledipasvir is an inhibitor of transporters OATP1B1 OATP1B3 E BSEP only at concentrations exceeding those achieved in clinic. Ledipasvir is not an inhibitor of transporters MRP2 MRP4 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 E OCT1. The drug-drug interaction potential of Ledipasvir is primarily limited to the intestinal inhibition of P-gp E BCRP. Clinically relevant transporter inhibition by Ledipasvir in the systemic circulation is not expected due to its high protein binding. Sofosbuvir E GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp BCRP MRP2 BSEP OATP1B1 OATP1B3 E OCT1 E GS-331007 is not an inhibitor of OAT1 OCT2 E MATE1.

Ledipasvir Sofosbuvir E GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes.

Gli effetti di ledipasvir o sofosbuvir sull'esposizione dei farmaci amministrati in co -cofano sono mostrati nella Tabella 9 [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tabella 9: interazioni farmacologiche: cambiamenti nei parametri farmacocinetici per il farmaco amministrato in co -amministrazione in presenza di sofosbuvir Ledipasvir o â ^a

Non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici dei seguenti farmaci amministrati in co -cofano con ledipasvir o sofosbuvir: abacavir ciclosporina darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz emtricitabine lamivudine methadone o rilpivirina.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Ledipasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein which is required for viral replication. Resistenza selection in cell culture E cross-resistance studies indicate Ledipasvir targets NS5A as its mode of action.

Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RN / a-dependent RN / a polymerase which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incorporated into HCV RNA by the NS5B polymerase E acts as a chain terminator. In a Biochimico Il dosaggio GS-461203 ha inibito l'attività della polimerasi del NS5b ricombinante dai genotipi HCV 1B e 4A con valori IC50 rispettivamente di 3,3 e 2,7 microm. GS-461203 non è né un inibitore del DNA umano e dell'RNA polimerasi né un inibitore dell'RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

Nei test di repliconi HCV i valori EC50 di Ledipasvir contro reploni a lunghezza intera dei genotipi 1A e 1B erano rispettivamente 0,031 nm e 0,004 nm. I valori mediani EC50 di ledipasvir contro replici chimerici che codificano le sequenze NS5A dagli isolati clinici da soggetti infetti da HCV naive per il trattamento erano 0. 02 nm per il genotipo 1A (intervallo 0,007 € 1,0 nm; n = 23) e 0,006 nm per genotipo 1b (intervallo 0,002 € 1.0 nm; Ledipasvir aveva valori mediani EC50 compresi tra 0,002 nm a 0,16 nm contro 11 sottotipi di genotipo 4 (4A 4D 4N 4N 4C 4C 4F 4K 4L 4M e 4T). Il valore mediano EC50 per il sottotipo 4b era 199,6 nm (intervallo 0,66 € 1799 nm; n = 3); I due isolati 4B con valori EC50 superiori a 100 nm avevano polimorfismi associati alla resistenza NS5A L30S M31M P58S Y93H. Il valore mediano EC50 di Ledipasvir era 0,03 nm contro gli isolati del genotipo 5A (intervallo 0,008 € 0,081 nm; n = 35). Per il genotipo 6 i valori EC50 per ledipasvir variavano per sottotipo. I sottotipi 6A e 6H avevano valori mediani EC50 rispettivamente di 0,55 e 0,17 nm. Per i sottotipi 6E 6L 6N 6Q 6K e 6M i valori mediani EC50 variavano da 60,6 nm a 430,1 nm.

In HCV Replicon saggi i valori EC50 di Sofosbuvir contro repliche a lunghezza intera dei genotipi 1A 1B e 4A e repliche chimeriche 1b che codificano NS5b dai genotipi 5A o 6A variavano da 14 € 110 nm. Il valore mediano EC50 di Sofosbuvir contro repliche chimeriche che codificava sequenze NS5B da isolati clinici era di 62 nm per il genotipo 1A â

Resistenza

Nella coltura cellulare

Le repliche HCV con ridotta suscettibilità a Ledipasvir sono state selezionate nella coltura cellulare per i genotipi 1A e 1B. La ridotta suscettibilità a Ledipasvir era associata alla sostituzione dell'aminoacido NS5A primaria Y93H in entrambi i genotipi 1A e 1B. Inoltre, è emersa una sostituzione Q30E nei repliche genotipo 1A. La mutagenesi diretta al sito di Y93H in entrambi i genotipi 1A e 1B, nonché la sostituzione Q30E nel genotipo 1A ha conferito alti livelli di ridotta suscettibilità a Ledipasvir (variazione di piega in EC50 maggiore di 1000 volte).

Le repliche HCV con ridotta suscettibilità a Sofosbuvir sono stati selezionati in coltura cellulare per più genotipi tra cui 1B 4A 5A e 6A. La ridotta suscettibilità al sofosbuvir è stata associata alla sostituzione NS5B S282T in tutti i genotipi di repliconi esaminati. Una sostituzione M289L si è sviluppata insieme alla sostituzione S282T nelle repliche genotipo 5 e 6. La mutagenesi del sito della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha conferito suscettibilità ridotta da 2 a 18 volte a Sofosbuvir.

Negli studi clinici

Genotipo 1

In un'analisi aggregata dei soggetti che hanno ricevuto Harvoni negli studi di fase 3 (Ion-3 Ion-1 e Ion-2) 37 soggetti (29 con HCV genotipo 1A e 8 con HCV genotipo 1B) qualificati per l'analisi di resistenza a causa di insufficienza virologica (35 con recidiva virologica 2 con rottura del trattamento a causa del documentazione non adestrazione). I dati di analisi della sequenza nucleotidica profonda NS5A e NS5B post-baseline (sensibilità al dosaggio dell'1%) erano disponibili rispettivamente per i virus 37/37 e 36/37 dei soggetti.

Dei 29 soggetti virologici del genotipo 1A il 55% (16/29) dei soggetti presentava virus con sostituzioni emergenti associate alla resistenza NS5A K24R M28T/V Q30R/H/K/L L31M o Y93H/N in caso di fallimento. Cinque di questi 16 virus dei 16 soggetti avevano anche polimorfismi NS5A al basale a posizioni di aminoacidi associate alla resistenza. Le sostituzioni più comuni rilevate al fallimento sono state Q30R Y93H o N e L31M.

Dei 8 genotipo 1B di insufficienza virologica i soggetti, l'88% (7/8) aveva un virus con sostituzioni emergenti associate alla resistenza NS5A L31V/M/I o Y93H in caso di fallimento. Il virus di tre di questi 7 soggetti presentava anche polimorfismi NS5A basali in posizioni associate alla resistenza. La sostituzione più comune rilevata al fallimento era Y93H.

Al fallimento del 38% (14/37) dei virus di insufficienza virologica avevano 2 o più sostituzioni NS5A in posizioni associate alla resistenza.

Negli studi Solar-1 e Solar-2 (destinatari del trapianto di fegato o soggetti con malattia epatica decompensa) ci sono stati 24 fallimenti virologici con infezione dal genotipo 1 (20 recidivi e 4 soggetti che hanno interrotto il trattamento prima di raggiungere l'RNA dell'HCV dell'HCV

Nelle analisi fenotipiche isolati post-base da soggetti che nutrivano le sostituzioni associate alla resistenza di NS5A al fallimento hanno mostrato una suscettibilità ridotta da 20 a 243 volte a Lediipasvir.

Le sostituzioni NS5b emergenti del trattamento L159 (n = 1) e V321 (n = 2) precedentemente associate a fallimento di sofosbuvir sono state rilevate negli studi di fase 3 (Ion-3 Ion-1 e Ion-2). Inoltre, le sostituzioni NS5B emergenti per il trattamento in posizioni altamente conservate D61G (n = 3) A112T (n = 2) E237G (n = 2) e S473T (n = 1) sono state rilevate a bassa frequenza mediante sequenziamento di generazione successiva nei soggetti di fallimento infetti dal genotipo di HCV 1A. La sostituzione D61G era precedentemente descritta in soggetti infettati dal genotipo 1A di HCV in una sperimentazione pre-trapianto epatica. La sostituzione E237G è stata rilevata in 3 soggetti infettati da HCV GT1A nelle prove Solar-1 e Solar-2. Il significato clinico di queste sostituzioni è attualmente sconosciuto. La sostituzione della resistenza associata a Sofosbuvir S282T in NS5b non è stata rilevata in alcun isolato di fallimento dagli studi di fase 3. Le sostituzioni NS5B S282T L320V/I e V321I in combinazione con le sostituzioni NS5A L31M Y93H e Q30L sono state rilevate in un soggetto in caso di fallimento dopo 8 settimane di trattamento con Harvoni in uno studio di fase 2.

Genotipo 4 5 o 6

Resistenza analysis was performed for 6 relapse subjects infected with HCV genotype 4 (Study 1119 E Ion-4 N=3) genotype 5 (Study 1119 N=2) or genotype 6 (Electron-2 N=1) E treated with Harvoni for 12 settimane. All the relapse subjects with NS5A sequencing data (5 of 6) had pretreatment NS5A resistance-associated polymorphisms (single or combinations at positions 24 28 30 31 E 58). NS5A resistance substitutions (Y93C or L28V) emerged in two of the genotype 4 relapse subjects post-treatment who also had NS5A polymorphisms pretreatment that were retained post-treatment. Two of the relapsers with genotype 4 HCV infection had an NS5B V321I substitution pretreatment which was retained post-treatment. Three of the relapse subjects (1 each for genotype 4 5 E 6) had virus with emergent Sofosbuvir resistance-associated substitution S282T at relapse; the genotype 5 relapse subject also had emergent nucleotide inhibitor substitution M289I.

Persistenza di sostituzioni associate alla resistenza

Alcune sostituzioni associate agli inibitori della NS5A sono stati trovati per persistere per> 1 anno in alcuni pazienti. L'impatto clinico a lungo termine dell'emergenza o della persistenza del virus contenente le sostituzioni associate alla resistenza di confosbuvir o sofosbuvir non è noto.

Effetto dei polimorfismi HCV basali sulla risposta al trattamento

Adulti

Genotipo 1

Sono state condotte analisi per esplorare l'associazione tra polimorfismi preesistenti NS5A di base a posizioni associate alla resistenza e tassi di recidiva. Nell'analisi aggregata degli studi di fase 3 il 23% (370/1589) del virus dei soggetti aveva polimorfismi NS5A basali in posizioni associate alla resistenza (qualsiasi cambiamento rispetto al riferimento a posizioni di aminoacidi NS5A 24 28 30 31 58 92 o 93) identificata dalla popolazione o analisi di profonde sequenze di nucleootidi con un prelievo di frequenza al 15%.

Nei soggetti naive per il trattamento il cui virus aveva polimorfismi NS5A basali in posizioni associate alla resistenza negli studi ION-1 e i tassi di recidiva Ion-3 erano del 6% (3/48) dopo 8 settimane e 1% (1/113) dopo 12 settimane di trattamento con Harvoni. I tassi di recidiva tra i soggetti senza polimorfismi NS5A basali in posizioni associate alla resistenza erano del 5% (8/167) dopo 8 settimane e 1% (3/306) dopo 12 settimane di trattamento con Harvoni.

Nei soggetti esperti dal trattamento nello studio Ion-2 il cui virus aveva polimorfismi NS5A basali a posizioni associate alla resistenza erano il 22% (5/23) dopo 12 settimane e 0% (0/19) dopo 24 settimane di trattamento con Harvoni. In un altro studio su soggetti esperti dal trattamento (Sirius) 0/15 (0%) soggetti con polimorfismi NS5A in posizioni associate alla resistenza recidivate dopo 12 settimane di trattamento con focavirina di Harvoni rispetto ai soggetti 2/15 (13%) trattati con 24 settimane di Harvoni.

Letrozole 2,5 mg due volte al giorno

SVR è stato ottenuto in tutti i 24 soggetti (n = 20 con L159F C316N; n = 1 con L159F; e N = 3 con N142T) che avevano polimorfismi basali associati alla resistenza agli inibitori dei nucleoside NS5B. La sostituzione NS5B S282T associata alla resistenza al sofosbuvir non è stata rilevata nella sequenza NS5B basale di qualsiasi soggetto negli studi di fase 3 mediante popolazione o analisi della sequenza nucleotidica profonda.

Negli studi Solar-1 e Solar-2 (destinatari del trapianto di fegato o soggetti con malattia epatica decompensa) dopo 12 settimane di trattamento con i tassi di recidiva di Harvoni e ribavirina erano rispettivamente del 7% (5/71) e del 5% (10/217) nei soggetti genotipi 1 con e senza polimorfismi NS5A basali.

Negli studi di fase 3 e nelle prove solari i polimorfismi associati alla resistenza NS5A specifici osservati tra i soggetti che ricadevano erano M28T/V Q30H/R L31M H58D/P e Y93H/N nel genotipo 1a e L28M L31M A92T e Y93H nel genotipo 1b. I soggetti con più polimorfismi NS5A in posizioni associate alla resistenza sembravano avere tassi di recidiva più elevati.

Genotipo 4 5 o 6

L'analisi filogenetica delle sequenze di HCV da soggetti infetti dal genotipo 4 nello studio 1119 (n = 44) e ion-4 (n = 8) ha identificato 7 sottotipi di genotipo 4 HCV (4A 4B 4D 4F 4M 4M e 4R). La maggior parte dei soggetti sono stati infettati con sottotipo 4A (n = 32; 62%) o 4D (n = 11; 21%); Da 1 a 3 soggetti sono stati infettati da ciascuno degli altri sottotipi di genotipo 4. C'erano 3 soggetti con sottotipo 4R 2 dei quali hanno sperimentato una ricaduta virologica ed entrambi avevano una combinazione di 2 polimorfismi associati alla resistenza NS5A (L28M/V L30R).

L'analisi filogenetica delle sequenze di HCV da soggetti infetti dal genotipo 5 nello studio 1119 ha mostrato che quasi tutti erano il sottotipo 5A (n = 39) con un soggetto che non aveva un sottotipo identificato allo screening o mediante analisi.

L'analisi filogenetica delle sequenze di HCV da soggetti infetti dal genotipo 6 in elettroni-2 ha identificato 7 sottotipi di genotipo 6 HCV (6A 6E 6L 6M 6P 6Q e 6R). Il trentadue percento dei soggetti aveva il sottotipo 6A e il 24% aveva il sottotipo 6E. Uno a tre soggetti sono stati infettati con gli altri sottotipi 6L 6M 6P 6Q o 6R. L'unico soggetto che non ha raggiunto SVR12 aveva il sottotipo 6L.

Sebbene i dati siano limitati i polimorfismi associati alla resistenza HCV di base NS5A non dovrebbero avere un impatto sulla probabilità di raggiungere SVR quando la Harvoni viene utilizzata come raccomandato per trattare il genotipo HCV 4 5 o 6 infetto in base al basso tasso di insufficienza virologica osservata nello studio 1119 ed elettrone-2. I polimorfismi basali specifici osservati nei soggetti con insufficienza virologica erano L28M/V L30R e P58T per il genotipo 4; L31M per il genotipo 5; e Q24K F28V R30A e T58P per il genotipo 6.

La recidiva si è verificata in 2 su 3 soggetti genotipo 4 che avevano il polimorfismo NS5B basale NS5B A in una posizione associata al fallimento del trattamento per il sofosbuvir e altri inibitori del nucleoside; Questi due soggetti avevano anche polimorfismi associati alla resistenza NS5A al basale. Per il genotipo 5 e 6 SVR12 è stato raggiunto in soggetti che avevano polimorfismi NS5B basali in posizioni associate alla resistenza ai sofosbuvir e ad altri inibitori del nucleoside (n = 1 con N142T nel genotipo 5; n = 1 con M289I nel genotipo 5; n = 15 con M289L in genotipi 6). La sostituzione associata alla resistenza di Sofosbuvir S282T non è stata rilevata nella sequenza NS5B basale di qualsiasi soggetto con genotipo 4 5 o 6 HCV negli studi clinici per popolazione o analisi di sequenza nucleotidica profonda.

Pediatria

Nello studio 1116 la presenza di polimorfismi associati alla resistenza NS5A e NS5B non ha avuto un impatto sugli esito del trattamento; Tutti i soggetti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni con polimorfismi associati alla resistenza nucleosidica NS5A o NS5B (14%; 32/223) hanno raggiunto SVR dopo 12 settimane di trattamento con Harvoni.

Resistenza incrociata

Sulla base di modelli di resistenza osservati negli studi di repliconi della coltura cellulare e soggetti infetti da HCV è prevista la resistenza incrociata tra ledipasvir e altri inibitori NS5A. Sia il sofosbuvir che le ledipasvir erano completamente attivi contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altre classi di antivirali ad azione diretta con diversi meccanismi di azione come inibitori NS5B non nucleosidici e inibitori della proteasi NS3. L'efficacia di ledipasvir/sofosbuvir non è stata stabilita in pazienti che hanno precedentemente fallito un trattamento con altri regimi che includono un inibitore della NS5A.

Studi clinici

Descrizione degli studi clinici

L'efficacia e la sicurezza di Harvoni sono state valutate in quattro studi su soggetti mono-infetti da HCV genotipo 1, tra cui uno studio esclusivamente in soggetti esperti dal trattamento con cirrosi compensata (Child-Pugh A); una prova nel genotipo 1 o 4 soggetti con coinfezione HCV/HIV-1; Due prove nel genotipo 4 5 o 6 soggetti mono-infetti da HCV; Due prove nel genotipo 1 o 4 soggetti di pretransplant infetti da HCV con cirrosi decompensa (Child-Pugh B e C) o post-trapianto con fibrosi Metavir F0-F3 compensata la cirrososi decommossa o l'epatite colestatica fibrosa (FCH); due prove su soggetti con grave compromissione renale (uno dei quali includeva soggetti che richiedevano dialisi); e uno studio sul genotipo 1 o 4 soggetti pediatrici HCV 3 anni e più di età senza cirrosi o con cirrosi compensata come riassunto nella Tabella 10 [vedi Studi clinici ]:

Tabella 10: prove condotte con Harvoni con o senza ribavirina in soggetti con genotipo HCV cronico 1 4 5 o 6 infezione

Harvoni was administered once quotidiano by mouth in these trials. For subjects senza cirrosi or with compensated cirrhosis who received ribavirin the ribavirin dosage was 1000 mg per day for subjects weighing less than 75 kg or 1200 mg per day for subjects weighing at least 75 kg. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 E SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling.

I valori sierici di RNA HCV sono stati misurati durante gli studi clinici utilizzando il test HCV TAQMAN COBAS (versione 2.0) per l'uso con l'alto sistema puro puro nel test HCV Ion-3 Ion-2 Ion-2 e Studi Ion-4 o COBAS Ampliprep/Cobas Taqman HCV (versione 2.0) in Electron-2 1119 Solar-2 e 1116 Studi. Il test HCV COBAS Taqman (versione 2.0) per l'uso con l'alto sistema puro ha un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 UI per ml e il test HCV Ampliprep/Cobas Taqman (versione 2.0) ha un LLOQ di 15 UI per ml. La risposta virologica sostenuta (SVR12) definita come RNA HCV inferiore a LloQ a 12 settimane dopo la cessazione del trattamento era l'endpoint primario negli studi sugli adulti e l'endpoint chiave di efficacia nello studio su soggetti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni. La ricaduta era un endpoint secondario definito come RNA di HCV maggiore o uguale a LLOQ con 2 valori consecutivi o ultima misurazione post-trattamento disponibile durante il periodo post-trattamento dopo aver raggiunto l'RNA dell'HCV inferiore a LLOQ alla fine del trattamento.

Studi clinici su soggetti con genotipo 1 HCV

Adulti naive per il trattamento senza cirrosi -; Ion-3 (Studio 0108)

Ion-3 was a rEomized open-label trial in treatment-naive non-cirrhotic subjects with genotype 1 HCV. Subjects were rEomized in a 1:1:1 ratio to one of the following three treatment groups E stratified by HCV genotype (1a vs 1b): Harvoni for 8 weeks Harvoni for 12 settimane or Harvoni Ribavirin for 8 weeks.

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Dei 647 soggetti trattati, l'età media era di 55 anni (intervallo: da 20 a 75); Il 58% dei soggetti era maschio; Il 78% era bianco; Il 19% era nero; Il 6% era ispanico o latino; L'indice di massa corporea media era di 28 kg/m² (intervallo: da 18 a 56 kg/m²); L'81% aveva livelli di RNA HCV basali superiori o uguali a 800000 UI per ml; L'80% aveva un'infezione da HCV genotipo 1A; Il 73% aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT).

La tabella 11 presenta l'SVR12 per i gruppi di trattamento di Harvoni nello studio ionico-3 dopo 8 e 12 settimane di trattamento Harvoni. La ribavirina non ha dimostrato di aumentare l'SVR12 osservato con Harvoni. Pertanto il braccio di Harvoni ribavirin non è presentato nella Tabella 11.

Tabella 11: Studio Ion-3: SVR12 dopo 8 e 12 settimane di trattamento in soggetti non cirrhotici naive con genotipo 1 HCV

La differenza di trattamento tra il trattamento di 8 settimane di Harvoni e 12 settimane di Harvoni è stata del 2,3% (intervallo di confidenza del 97,5% da 7,2% al 2,5%). Tra i soggetti con un RNA HCV basale inferiore a 6 milioni di UI per ml, l'SVR12 era del 97% (119/123) con un trattamento di 8 settimane di Harvoni e 96% (126/131) con trattamento di Harvoni di 12 settimane.

Ricaduta rates by baseline viral load are presented in Table 12.

Tabella 12: Studio Ion-3: tassi di recidiva per carico virale basale dopo 8 e 12 settimane di trattamento in soggetti non cirrhotici naivi per il trattamento con HCV genotipo 1

Adulti naive per il trattamento con o senza cirrosi -; Ion-1 (Studio 0102)

Ion-1 was a rEomized open-label trial that evaluated 12 E 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in 865 treatment-naive subjects with genotype 1 HCV including those con cirrosi. Subjects were rEomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 settimane Harvoni Ribavirin for 12 settimane Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. REomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis E HCV genotype (1a vs 1b).

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Degli 865 soggetti trattati, l'età media era di 54 anni (intervallo: da 18 a 80); Il 59% dei soggetti era maschio; L'85% era bianco; Il 12% era nero; Il 12% era ispanico o latino; L'indice di massa corporea media era di 27 kg/m² (intervallo: da 18 a 48 kg/m²); Il 79% aveva livelli di RNA HCV basali superiori o uguali a 800000 UI per ml; Il 67% aveva un'infezione da HCV genotipo 1A; Il 70% aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); e il 16% aveva cirrosi.

La tabella 13 presenta l'SVR12 per il gruppo di trattamento di Harvoni per 12 settimane nello studio Ion-1. La ribavirina non ha dimostrato di aumentare la SVR12 osservata con Harvoni. Pertanto il braccio di Harvoni ribavirin non è presentato nella Tabella 13.

Tabella 13: Studio Ion-1: SVR12 dopo 12 settimane di trattamento in soggetti naive con il genotipo 1 HCV con e senza cirrosi

SVR12 for selected subgroups are presented in Table 14.

Tabella 14: Studio Ion-1: SVR12 per sottogruppi selezionati dopo 12 settimane di trattamento in soggetti naive per il trattamento con HCV genotipo 1 con e senza cirrosi

Adulti precedentemente trattati con o senza cirrosi -; Ion-2 (Studio 0109)

Ion-2 was a rEomized open-label trial that evaluated 12 E 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in genotype 1 HCV-infected subjects con o senza cirrosi who failed prior therapy with an interferon-based regimen including regimens containing an HCV protease inhibitor. Subjects were rEomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 settimane Harvoni Ribavirin for 12 settimane Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. REomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis HCV genotype (1a vs 1b) E response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough vs nonresponse).

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Dei 440 soggetti trattati, l'età media era di 57 anni (intervallo: da 24 a 75); Il 65% dei soggetti era maschio; L'81% era bianco; Il 18% era nero; Il 9% era ispanico o latino; L'indice di massa corporea media era di 28 kg/m² (intervallo: da 19 a 50 kg/m²); L'89% aveva livelli di RNA HCV basali superiori o uguali a 800000 UI per ml; Il 79% aveva un'infezione da HCV genotipo 1A; L'88% aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); e il 20% aveva cirrosi. Il quarantasette per cento (47%) dei soggetti ha fallito una terapia precedente di interferone pegilato e ribavirina. Tra questi soggetti il ​​49% c'erano ricadute/rivoluzionari e il 51% non era rispondente. Il cinquantatre per cento (53%) dei soggetti ha fallito una terapia precedente di interferone pegilato e ribavirina con un inibitore della proteasi HCV. Tra questi soggetti il ​​62% c'erano ricadute/rivoluzionari e il 38% non ha resistito.

La tabella 15 presenta l'SVR12 per i gruppi di trattamento Harvoni nello studio Ion-2. La ribavirina non ha dimostrato di aumentare la SVR12 osservata con Harvoni. Pertanto i bracci di Harvoni ribavirin non sono presentati nella Tabella 15.

Tabella 15: Studio Ion-2: SVR12 dopo 12 e 24 settimane di trattamento in soggetti con HCV genotipo 1 con o senza cirrosi che ha fallito la terapia precedente

Tra i soggetti con dati disponibili SVR12 e SVR24 (206/218) tutti i soggetti che hanno raggiunto SVR12 nello studio Ion-2 hanno raggiunto anche SVR24.

SVR12 E relapse rates for selected subgroups are presented in Tables 16 E 17.

Tabella 16: Studio Ion-2: SVR12 per sottogruppi selezionati dopo 12 e 24 settimane di trattamento in soggetti con HCV genotipo 1 che ha fallito la terapia precedente

Tabella 17: Studio Ion-2: tassi di recidiva per sottogruppi selezionati dopo 12 e 24 settimane di trattamento in soggetti con HCV genotipo 1 che hanno fallito la terapia precedente

Adulti precedentemente trattati con cirrosi -; Sirius (Studio 0121)

Sirius was a rEomized double-blind E placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of Harvoni Ribavirin for 12 settimane or Harvoni without ribavirin for 24 weeks in genotype 1 HCV-infected subjects with compensated cirrhosis who failed prior therapy with a Peg-IFn + ribavirin regimen followed by a subsequent Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor regimen. Subjects were rEomized in a 1:1 ratio to receive placebo for 12 settimane followed by Harvoni Ribavirin for 12 settimane or Harvoni for 24 weeks. REomization was stratified by HCV genotype (1a vs 1b) E response to prior HCV therapy (never achieved HCV RNA less than LLOQ vs achieved HCV RNA less than LLOQ).

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Dei 155 soggetti randomizzati, l'età media era di 56 anni (intervallo: da 23 a 77); Il 74% dei soggetti era maschio; Il 97% era bianco; L'indice di massa corporea media era di 27 kg/m² (intervallo: da 19 a 47 kg/m²); Il 63% aveva un'infezione da HCV genotipo 1A; Il 94% aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT). Un soggetto ha interrotto la terapia mentre era sul placebo e non è stato incluso nell'analisi di efficacia.

L'SVR12 era del 96% (74/77) e del 97% (75/77) nei soggetti trattati con Harvoni ribavirina per 12 settimane e Harvoni per 24 settimane senza ribavirina. Tutti e 5 i soggetti che non hanno raggiunto SVR12 recidivano.

Studi clinici su soggetti con genotipo 4 5 o 6 HCV

Di seguito sono riportate le descrizioni delle prove SVR12 e i dati di ricaduta nelle popolazioni HCV genotipo 4 5 e 6. I risultati della sperimentazione nelle popolazioni di genotipo 4 5 e 6 HCV si basano su un numero limitato di soggetti in alcuni sottogruppi in particolare in soggetti che sono stati precedentemente trattati e soggetti con cirrosi.

Genotipo 4

In due studi in aperto (studio 1119 e ionico-4) Harvoni è stato somministrato per 12 settimane a soggetti adulti naivi e precedentemente trattati con infezione da HCV genotipo 4. STUDIO 1119 IRROLLED 44 soggetti naive o precedentemente trattati con HCV genotipo 4 con o senza cirrosi. Ion-4 ha arruolato 4 soggetti naive e 4 precedentemente trattati con infezione da HCV genotipo 4 che sono state coinfettate con l'HIV-1 nessuno dei quali aveva cirrosi.

Nello studio 1119 il tasso complessivo di SVR12 era del 93% (41/44). SVR12 era simile in base alla storia del trattamento dell'HCV precedente e allo stato della cirrosi. In Ion-4 tutti e 8 i soggetti hanno raggiunto SVR12.

Genotipo 5

Nella sperimentazione aperta 1119, la Harvoni è stata somministrata per 12 settimane a 41 soggetti adulti di trattamento o precedentemente trattati con infezione da HCV genotipo 5 con o senza cirrosi. L'SVR12 complessivo era del 93% (38/41). SVR12 era simile in base alla storia del trattamento dell'HCV precedente e allo stato della cirrosi.

Genotipo 6

Nella sperimentazione di elettroni a marcia aperta-2, la Harvoni è stata somministrata per 12 settimane a 25 soggetti adulti naive o precedentemente trattati con infezione da HCV genotipo 6 con o senza cirrosi. L'SVR12 complessivo era del 96% (24/25). SVR12 era simile in base alla storia del trattamento dell'HCV precedente e allo stato della cirrosi. Il singolo soggetto che ha recidivato il trattamento dello studio sospeso in anticipo (all'incirca alla settimana 8).

Studi clinici su soggetti coinfettati con HCV e HIV-1

Ion-4 was an open-label clinical trial that evaluated the safety E efficacy of 12 settimane of treatment with Harvoni without ribavirin in HCV treatment-naive E previously treated adult subjects with genotype 1 or 4 HCV infection who were coinfected with HIV­-1.Esperto dal trattamento subjects had failed prior treatment with Peg-IFn + ribavirin Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor or Sofosbuvir + ribavirin. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate administered with efavirenz rilpivirine or raltegravir.

Dei 335 soggetti trattati, l'età media era di 52 anni (intervallo: da 26 a 72); L'82% dei soggetti era maschio; Il 61% era bianco; Il 34% era nero; L'indice di massa corporea media era di 27 kg/m² (intervallo: da 18 a 66 kg/m²); Il 75% aveva un'infezione da HCV genotipo 1A; Il 2% aveva un'infezione genotipo 4; Il 76% aveva alleli IL28B non C/C (CT o TT); e il 20% aveva compensato la cirrosi. Il cinquantacinque per cento (55%) dei soggetti è stato esperto di trattamento.

La tabella 18 presenta la SVR12 nello studio ionico-4 dopo 12 settimane di trattamento Harvoni.

Tabella 18: Studio Ion-4: SVR12 in soggetti con genotipo 1 o 4 HCV Coinfect con HIV-1

SVR12 rates were 94% (63/67) in subjects con cirrosi E 98% (46/47) in subjects who were previously treated E had cirrhosis. The relapse rate in the Ion-4 trial in Black subjects was 9% (10/115) all of whom were IL28B non-CC genotype E none in non-Black subjects (0/220). In the Ion-1 Ion-2 E Ion-3 HCV mono-infection studies relapse rates were 3% (10/305) in Black subjects E 2% (26/1637) in non-Black subjects.

NO subject had HIV-1 rebound during the study. The percentage of CD4+ cells did not change during treatment. Median CD4+ cell count increase of 29 cells/mm³ was observed at the end of treatment with Harvoni for 12 settimane.

Studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto di fegato e/o soggetti con cirrosi scomparsa

Solar-1 E SOLAR-2 were two open-label trials that evaluated 12 E 24 weeks of treatment with Harvoni in combination with ribavirin in HCV treatment-naive E previously treated adult subjects with genotype 1 E 4 infection who had undergone liver transplantation E/or who had decompensated liver disease. The two trials were identical in study design. Subjects were enrolled in one of the seven groups in the trials based on liver transplantation status E severity of hepatic impairment (see Table 19). Subjects with a CPT score greater than 12 were excluded. Within each group subjects were rEomized in a 1:1 ratio to receive Harvoni Ribavirin for 12 settimane or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 E SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling [see Studi clinici ].

I dati demografici e le caratteristiche di base sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento. Dei 670 soggetti trattati, l'età media era di 59 anni (intervallo: da 21 a 81); Il 77% dei soggetti era maschio; Il 91% era bianco; L'indice di massa corporea media era di 28 kg/m² (intervallo: da 18 a 49 kg/m²); Il 94% e il 6% avevano rispettivamente l'infezione da genotipo 1 e 4 HCV; Il 78% dei soggetti ha fallito una precedente terapia HCV.

La tabella 19 presenta i tassi di SVR12 aggregati per Solar-1 e Solar-2 in soggetti con HCV genotipo 1 trattati con ribavirina Harvoni per 12 settimane. I tassi di SVR12 osservati con 24 settimane di ribavirina di Harvoni erano simili ai tassi SVR12 osservati con 12 settimane di trattamento. Pertanto, i risultati per il braccio di 24 settimane di ribavirina di Harvoni non sono presentati nella Tabella 19.

Tabella 19: Studi Solar-1 e Solar-2: SVR12 e tassi di ricaduta dopo 12 settimane di trattamento con Harvoni e ribavirina in soggetti con HCV genotipo 1 che erano post trapianto di fegato e/o che avevano decommmato la malattia del fegato

C'erano 7 soggetti con epatite colestatica fibrosa nel braccio di trattamento di 12 settimane e tutti i soggetti hanno raggiunto SVR12.

Nel genotipo 4 soggetti post-trapianto HCV senza cirrosi o con cirrosi compensata trattata con ribavirina Harvoni per 12 settimane (n = 12) il tasso SVR12 era simile ai tassi riportati con il genotipo 1; Nessun soggetto recidiva. I dati disponibili in soggetti con HCV genotipo 4 che avevano la cirrosi decompensa (trapianto pre-e dopo il fegato) erano insufficienti per le raccomandazioni di dosaggio; Pertanto questi risultati non sono presentati.

Studi clinici su adulti con grave compromissione renale, comprese quelle che richiedono dialisi

Prova 0154 was an open-label clinical trial that evaluated 12 settimane of treatment with Harvoni in 18 treatment-naive E treatment-experienced (subjects with prior exposure to an HCV NS5B polymerase inhibitor were excluded) genotype 1 HCV-infected adults with severe renal impairment not requiring dialysis. At baseline two subjects (11%) had cirrhosis E the mean eGFR was 24.9 mL/min (range: 9.0 to 39.6). The SVR rate was 100% (18/18).

Come mostrato nella tabella seguente, la prova 4063 è stata una sperimentazione clinica a tre bracci in aperto che ha valutato 8 12 e 24 settimane di trattamento con Harvoni in un totale di 63 adulti con infezione da HCV cronica e ESRD che richiede dialisi. Dei 63 soggetti il ​​10% aveva la cirrosi il 24% era il 95% sperimentato dal trattamento era in emodialisi e il 5% era in dialisi peritoneale; La durata media della dialisi è stata di 12 anni (intervallo: da 0,2 a 43 anni). Le tariffe SVR per i gruppi di trattamento Harvoni 8 12 e 24 settimane sono mostrati nella Tabella 20.

Tabella 20: prova 4063: SVR12 dopo 8 12 e 24 settimane di trattamento negli adulti con HCV con o senza cirrosi e con grave compromissione renale che richiede dialisi

Studio clinico su soggetti pediatrici

L'efficacia di Harvoni è stata valutata in uno studio in aperto (studio 1116) in 224 soggetti pediatrici per il trattamento-naive (n = 186) e il trattamento (n = 38) di età pari o più di età. Questo studio ha valutato 12 settimane di trattamento con Harvoni una volta al giorno nel genotipo 1 (n = 183) o nel genotipo 4 (n = 3) soggetti naive per il trattamento senza cirrosi o con cirrosi compensata; Soggetti sperimentati dal trattamento genotipo 1 senza cirrosi (n = 37); e valutato 24 settimane di trattamento con Harvoni una volta al giorno in un soggetto genotipo 1 che era sia esperto di trattamento che cirrotico.

Soggetti 12 anni TTO <18 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 100 subjects 12 years to <18 years of age with HCV genotype 1 infection. Demographics E baseline characteristics were balanced across treatment-naive E treatment-experienced subjects (patients had failed an interferon based regimen with or without ribavirin). The median age was 15 years (range: 12 to 17); 63% of the subjects were female; 91% were White 7% were Black E 2% were Asian; 13% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13.1 to 36.6 kg/m²); mean weight was 61 kg (range 33 to 126 kg); 55% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 81% had genotype 1a HCV infection. One subject (treatment-naive) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (84%) had been infected through vertical transmission.

Il tasso di SVR12 è stato complessivo del 98% (98% [78/80] nei soggetti naive e al 100% [20/20] nei soggetti esperti del trattamento). Nessun soggetto ha sperimentato insufficienza virologica o recidiva sul trattamento. Due soggetti sono stati persi per il follow-up.

Soggetti da 6 anni a <12 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 90 subjects 6 years to <12 years of age with HCV genotype 1 or 4 infection. Among these subjects 72 (80%) were treatment-naive E 18 (20%) were treatment-experienced. Eighty-nine of the subjects (87 with genotype 1 HCV infection E 2 with genotype 4 HCV infection) were treated with Harvoni for 12 settimane 1 subject with genotype 1 HCV infection was treated with Harvoni for 24 weeks. The median age was 9 years (range: 6 to 11); 59% of the subjects were male; 79% were White 8% were Black E 6% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 18 kg/m² (range: 13 to 31kg/m²); mean weight was 33 kg (range 18 to 76 kg); 59% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 86% had genotype 1a HCV infection; 2 subjects (1 treatment-naive 1 treatment-experienced) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (97%) had been infected through vertical transmission.

Il tasso SVR12 era del 99% (86/87) nei soggetti con infezione da HCV genotipo 1 e al 100% (2/2) nei soggetti con infezione da HCV genotipo 4. Anche il soggetto genotipo 1 trattato con Harvoni per 24 settimane ha raggiunto SVR12. L'unico soggetto (genotipo 1) che non ha raggiunto SVR12 e recidivato era stato trattato con Harvoni per 12 settimane.

Soggetti da 3 anni a <6 Years Of Age

UN <6 years of age with HCV genotype 1 (N = 33) or genotype 4 (N = 1) infection. All of the subjects were treatment-naive E treated with Harvoni for 12 settimane. The median age was 5 years (range: 3 to 5); 71% of the subjects were female; 79% were White 3% were Black E 6% were Asian; 18% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 25 kg/m²); mean weight was 19 kg (range 11 to 34 kg); 56% had baseline HCV RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 82% had genotype 1a HCV infection; no subjects had known cirrhosis. All subjects (100%) had been infected through vertical transmission.

Il tasso SVR12 era del 97% (32/33) nei soggetti con infezione da HCV genotipo 1 e l'unico soggetto con infezione da HCV genotipo 4 ha raggiunto anche SVR12. Un soggetto ha interrotto prematuramente il trattamento dello studio a causa di un evento avverso.

Informazioni sul paziente per Harvoni

Harvoni®
(Lose-boe-nee)
(ledipasvir e sofosbuvir) compresse

Harvoni®
(Lose-boe-nee)
Pellet orali (ledipasvir e sofosbuvir)

Importante: se prendi Harvoni con ribavirina, dovresti anche leggere la guida ai farmaci per ribavirina.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including

Riattivazione del virus dell'epatite B: Prima di iniziare il trattamento con Harvoni, il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare l'infezione da virus dell'epatite B. Se hai mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B, il virus dell'epatite B potrebbe diventare di nuovo attivo durante o dopo il trattamento del virus dell'epatite C con Harvoni. Il virus dell'epatite B che diventa nuovamente attivo (chiamato riattivazione) può causare gravi problemi epatici tra cui insufficienza epatica e morte. Il tuo operatore sanitario ti monitorerà se sei a rischio di riattivazione del virus dell'epatite B durante il trattamento e dopo aver smesso di prendere Harvoni. Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, consultare la sezione Quali sono i possibili effetti collaterali di Harvoni?

Cos'è Harvoni?

Harvoni is a prescription medicine used to treat adults E children 3 years of age E older with chronic (lasting a long time) Epatite 100 virus (HCV):

• genotipo 1 4 5 o 6 infezione senza cirrosi o con cirrosi compensata
• Infezione del genotipo 1 con cirrosi avanzata (decompensa) in combinazione con ribavirina
• Infezione del genotipo 1 o 4 senza cirrosi o con cirrosi compensata che ha avuto un trapianto di fegato in combinazione con ribavirina

Non è noto se Harvoni è sicuro ed efficace nei bambini con HCV di età inferiore ai 3 anni.

Prima di prendere Harvoni, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• hanno mai avuto un'infezione da virus dell'epatite B
• Avere problemi epatici diversi dall'infezione da epatite C
• hanno avuto un trapianto di fegato
• avere problemi ai reni o sei in dialisi
• avere infezione da HIV
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Harvoni danneggerà il tuo bambino non ancora nato.
  • I maschi e le femmine che prendono Harvoni in combinazione con ribavirina dovrebbero anche leggere la guida ai farmaci ribavirina per importanti informazioni di gravidanza e informazioni di infertilità.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Harvoni passa nel latte materno.
  • Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante il trattamento con Harvoni.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Harvoni e altre medicine possono influenzare a vicenda. Questo può farti avere troppo o non abbastanza Harvoni o altre medicine nel tuo corpo. Ciò può influire sul modo in cui Harvoni o le altre medicine funzionano o possono causare effetti collaterali. Mantieni un elenco dei tuoi medicinali per mostrare il tuo medico e il tuo farmacista.

• Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Harvoni.

Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Harvoni con altri medicinali.

Come dovrei prendere Harvoni?

• Prendi Harvoni esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo. Non cambiare la tua dose a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica.
• Non smettere di prendere Harvoni senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.
• Prendi compresse di Harvoni o pellet orali in bocca con o senza cibo.
• È importante non perdere o saltare le dosi di Harvoni durante il trattamento.
• Per gli adulti la solita dose di Harvoni è una compressa da 90/400 mg ogni giorno.
• Per i bambini di età pari o superiore a 3 anni, il tuo operatore sanitario prescriverà la giusta dose di compresse di Harvoni o pellet orali basati sul peso corporeo del bambino.
  • Di 'al tuo operatore sanitario se tuo figlio ha problemi con le compresse di deglutizione.
  • Se il tuo operatore sanitario prescrive i pellet orali di Harvoni per tuo figlio, vedere come dovrei dare pellet orali Harvoni a mio figlio.
• Non perdere una dose di Harvoni. Mancare una dose abbassa la quantità di medicina nel sangue. Riempi la prescrizione di Harvoni prima di esaurire la medicina.

Se prendi troppi Harvoni chiama il tuo medico o vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Come dovrei dare pellet orali Harvoni a mio figlio?

Vedere the detailed Instructions for Use for information about how to give or take a dose of Harvoni oral pellets.

• Somministrare i pellet orali di Harvoni esattamente come istruito dal tuo operatore sanitario.
• Non aprire il pacchetto fino a quando non è pronto per l'uso.
• Tenere il pacchetto di pellet Harvoni con la linea di taglio in cima.
• Scuoti delicatamente il pacchetto di pellet di Harvoni per sistemare i pellet.
• Incretare o tagliare il pacchetto Harvoni lungo la linea di taglio.
• Harvoni oral pellets can be taken right in the mouth without chewing or with food.
• Se i pellet di Harvoni vengono presi con alimenti, cospargere i pellet su uno o più cucchiai di cibi morbidi non acidici a temperatura ambiente o al di sotto. Esempi di cibi non acidici includono sciroppo di cioccolato budino e gelati. Prendi i pellet Harvoni entro 30 minuti dalla miscelazione delicatamente con il cibo e ingoia l'intero contenuto senza masticare per evitare un sapore amaro.
• Non conservare alcuna miscela di Harvoni rimanenti (pellet orali mescolati con cibo) per l'uso in un secondo momento. Buttare via qualsiasi porzione inutilizzata.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including:

• Riattivazione del virus dell'epatite B. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Harvoni?
• Frequenza cardiaca lenta (bradicardia). Harvoni treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) a medicine used to treat certain heart problems. In some cases bradycardia has led to death or the need for a heart pacemaker when amiodarone is taken with Harvoni. Get medical help right away if you take amiodarone with Harvoni E get any of the following symptoms:
  • svenimento o quasi fatti
  • debolezza
  • dolori al petto
  • Vertigini o vertigini
  • estrema stanchezza
  • confusione
  • non sentirsi bene
  • fiato corto
  • Problemi di memoria

Gli effetti collaterali più comuni di Harvoni includono:

• • stanchezza
  • mal di testa
  • debolezza

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Harvoni. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Harvoni?

• Conservare compresse di Harvoni o pellet inferiori a 30 ° C (30 ° F).
• Mantieni le compresse Harvoni nel contenitore originale.
• Non utilizzare le compresse di Harvoni se il sigillo sopra l'apertura della bottiglia è rotto o mancante.
• Non utilizzare i pellet Harvoni se la guarnizione evidente di manomissione del cartone o la guarnizione del pacchetto di pellet è rotta o danneggiata.

Mantieni Harvoni e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Harvoni

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non usare Harvoni per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Harvoni ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Harvoni scritta per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Harvoni?

Ingredienti attivi: Ledipasvir E Sofosbuvir

Compresse di ingredienti inattivi 90/400 mg: Diossido di silicio colloidale Coprovidone Croscarmellosio lattosio sodico monoidrato magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il pellicola di tablet contiene: FD

Compresse di ingredienti inattivi 45/200 mg: Diossido di silicio colloidale Coprovidone Croscarmellosio lattosio sodico monoidrato magnesio stearato e cellulosa microcristallina.

Il pellicola compressa contiene: alcool polivinilico di polietilenlico glicole parzialmente idrolizzato e biossido di titanio.

Ingredienti inattivi Pellet orali: anidride di silicio colloidale di copolimero di amino-metacrilato Coprovidone croscarmellosio di sodio ipromellosio Ossido di ferro rosso Ossido giallo lattosio monoidrato magnesio stearato microcristallino Microcristallino cellulosa polietilenglicole Talco e dioxide in titanio.

Istruzioni per l'uso

Harvoni®
(Lose-boe-nee)
(ledipasvir e sofosbuvir) pellet per uso orale

Leggi le informazioni sul paziente fornite con pellet orali Harvoni per informazioni importanti su Harvoni.

Queste istruzioni per l'uso contiene informazioni su come prendere pellet orali Harvoni. Assicurati di capire e seguire le istruzioni. In caso di domande, chiedi al tuo operatore sanitario o al farmacista.

Informazioni importanti che devi sapere prima di prendere i pellet orali Harvoni

• Solo per uso orale (prendi in bocca con o senza cibo).
• Non aprire i pacchetti di pellet orale Harvoni fino a quando non sono pronti per l'uso.
• Harvoni oral pellets are orange pellets supplied as single-use packets in cartons. Each carton contains 28 packets.
• Non farlo Utilizzare i pellet orali di Harvoni se il sigillo evidente di manomissione del cartone o il sigillo del pacchetto di pellet sono rotti o danneggiati.

Preparare una dose di pellet orali di Harvoni da prendere con il cibo:

Prima di preparare una dose di pellet orali di Harvoni da prendere con il cibo, raccogliere le seguenti forniture:

• Pacchetti di pellet orale Daily Harvoni come prescritto dal tuo operatore sanitario
• Uno o più cucchiai di cibi morbidi non acidici come sciroppo di cioccolato budino purè di patate o gelati
• Ciotola
• Cucchiaio
• Forbici (opzionali)

Passaggio 1: Aggiungi prima uno o più cucchiai di cibi morbidi non acidici alla ciotola.

Passaggio 2: Tenere il pacchetto di pellet orali Harvoni con la linea di taglio in alto (vedi Figura A).

Figura A.

Passaggio 3: Scuoti delicatamente il pacchetto per sistemare i pellet sul fondo del pacchetto (vedi Figura B).

Figura b

Passaggio 4: Tagliare il pacchetto lungo la linea di taglio con le forbici (vedere la Figura C) o piegare il pacchetto sulla linea di lacrime (vedere la Figura D) e aprire lacrima (vedi Figura E).

Figura C d ed E

Passaggio 5: Versare con cura l'intero contenuto del numero prescritto di pacchetti a pellet orale Harvoni sul cibo nella ciotola e mescolare delicatamente con un cucchiaio (vedi Figura F). Assicurarsi che non rimangano i pellet orali di Harvoni nei pacchetti.

Figura f

Passaggio 6: prendi i pellet orali Harvoni e la miscela di cibo entro 30 minuti senza masticare per evitare un sapore amaro. Assicurarsi che vengano presi tutti i pellet orali di Harvoni.

Preparare una dose di pellet orali di Harvoni da prendere senza cibo:

Prima di preparare una dose di pellet orali di Harvoni da prendere senza cibo, raccogliere le seguenti forniture:

• Pacchetti di pellet orale Daily Harvoni come prescritto dal tuo operatore sanitario
• Forbici (opzionali)
• Acqua (opzionale)

Passaggio 1: Tenere il pacchetto di pellet orali Harvoni con la linea di taglio in alto (vedi Figura G).

Figura g

Passaggio 2: Agitare delicatamente il pacchetto per sistemare i pellet sul fondo del pacchetto (vedi Figura H).

Figura h

Passaggio 3: Tagliare il pacchetto lungo la linea di taglio con le forbici (vedi Figura I) o piegare il pacchetto sulla linea di lacrime (vedi Figura J) e aprire lacrima (vedi Figura K).

Figura I J e K

Passaggio 4: Versare l'intero contenuto del pacchetto di pellet orali di Harvoni direttamente in bocca e deglutire senza masticare per evitare un sapore amaro (vedi Figura L). L'acqua può essere presa dopo aver deglutito i pellet se necessario. Assicurarsi che non rimangono pellet orali di Harvoni nel pacchetto. Se il tuo operatore sanitario ha prescritto più di un pacchetto di pellet orali Harvoni, ripetere i passaggi da 1 a 4.

Figura l

Memorizza le palline orali di Harvoni

• Conservare i pellet di Harvoni inferiori a 86 ° F (30 ° C).
  • Mantieni i pellet orali di Harvoni e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Smaltimento di pellet orali di Harvoni

• Buttare via qualsiasi porzione inutilizzata. Non conservare e riutilizzare alcuna miscela di Harvoni rimanenti (pellet mescolati con cibo).

Per ulteriori informazioni, chiamare il numero 1-800-445-3235 o visitare www.harvoni.com.

Queste istruzioni per l'uso sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.