Guanfacina cloridrato

Descrizione per guanfacina cloridrato

La guanfacina cloridrato (guanfacina) è un antiipertensivo che agisce centralmente con proprietà agoniste A2-adrenoceptor in forma di compressa per somministrazione orale.

Il nome chimico della guanfacina cloridrato (guanfacina) è N-amidino-2- (26-diclorofenil) acetamide monoidrocloruro e il suo peso molecolare è 282,55. La sua formula strutturale è:

La guanfacina cloridrato (guanfacina) è una polvere bianca a bianca; con parsimonia solubile in acqua e alcol e leggermente solubili in acetone.

Ogni compressa per somministrazione orale contiene guanfacina cloridrato equivalente a 1 mg o 2 mg di guanfacina. I tablet contengono i seguenti ingredienti inattivi:

1 mg - lattosio anidro FD
2 mg - lattosio anidro d

Usi per la guanfacina cloridrato

Le compresse di guanfacina cloridrato (guanfacina) sono indicate nella gestione dell'ipertensione. La guanfacina può essere somministrata da sola o in combinazione con altri agenti antiipertensivi, in particolare diuretici di tipo tiazidico.

Dosaggio per guanfacina cloridrato

La dose iniziale raccomandata di guanfacina (come cloridrato) quando viene somministrata da sola o in combinazione con un altro farmaco antiipertensivo è 1 mg al giorno dato al momento di coricarsi per ridurre al minimo la sonnolenza. Se dopo 3-4 settimane di terapia 1 mg non dà un risultato soddisfacente una dose di 2 mg può essere somministrata sebbene la maggior parte dell'effetto della guanfacina sia osservata a 1 mg (vedi Farmacologia clinica ). Sono state utilizzate dosi giornaliere più elevate ma le reazioni avverse aumentano significativamente con dosi superiori a 3 mg/die.

La frequenza dell'ipertensione di rimbalzo è bassa ma può verificarsi. Quando si verifica il rimbalzo, lo fa dopo 2-4 giorni che è ritardato rispetto alla clonidina cloridrato. Ciò è coerente con l'emivita più lunga della guanfacina. Nella maggior parte dei casi dopo un brusco ritiro della pressione sanguigna di guanfacina ritorna lentamente ai livelli di pretrattamento (entro 2-4 giorni) senza effetti negativi.

Come fornito

La guanfacina cloridrato è disponibile in 2 tavolette di guanfacina (come cloridrato) come segue:

Le compresse di guanfacina cloridrato (guanfacina) 1 mg sono tavolette rotonde rosa debossa con Watson 444 e sono disponibili in bottiglie di 100.

Le compresse di guanfacina cloridrato (guanfacina) 2 mg sono compresse rotonde di pesca debossa con Watson 453 e sono disponibili in bottiglie di 100.

Le bottiglie di 100 compresse sono fornite con chiusure resistenti ai bambini.

Conservare a temperatura ambiente controllata 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Dispensare in un contenitore resistente alla luce stretta.

Watson Laboratories Inc. Corona CA 92880 USA. Revisionato: aprile 2003. FDA Rev Data: 3/12/2002

Effetti collaterali for Guanfacina Hydrochloride

Adverse reactions noted with guanfacine are similar to those of other drugs of the central a2 adrenoreceptor agonist class: dry mouth sedation (somnolence) weakness (asthenia) dizziness constipation and impotence. While the reactions are common most are mild and tend to disappear on continued dosing.

In alcuni casi è stata segnalata un'eruzione cutanea con esfoliazione; Sebbene non sia stato possibile stabilire chiare relazioni di causa ed effetto alla guanfacina qualora si verifichi una guanfacina dovrebbe essere sospesa e il paziente monitorato in modo appropriato.

Nello studio di monoterapia dose-risposta descritto in Farmacologia clinica La frequenza delle reazioni avverse più comunemente osservate ha mostrato una relazione dose da 0,5 a 3 mg come segue:

La percentuale di pazienti che ha abbandonato le reazioni avverse sono mostrate di seguito per ciascun gruppo di dosaggio.

Le ragioni più comuni per gli abbandoni tra i pazienti che hanno ricevuto la guanfacina sono stati la debolezza della fatica della sonnolenza secca e la costipazione.

Nell'insistito dose-risposta controllato con placebo di 12 settimane sulla guanfacina somministrata con 25 mg di clorthalidone al momento di coricarsi la frequenza delle reazioni avverse più comunemente osservate hanno mostrato una chiara relazione di dose da 0,5 a 3 mg come segue:

Ci sono state 41 terminazioni premature a causa di reazioni avverse in questo studio. La percentuale di pazienti che ha abbandonato e la dose alla quale si è verificato l'abbandono era la seguente:

I motivi per gli abbandoni tra i pazienti che hanno ricevuto guanfacina sono stati: Somnolence Debous di Debous Drizzine secca impotenza Sincope di costipazione dell'insonnia Incontinenza urinaria congiuntivite parestesia e dermatite.

In un secondo studio di terapia di combinazione controllata da placebo di 12 settimane in cui la dose poteva essere regolata verso l'alto a 3 mg al giorno con incrementi di 1 mg a intervalli di 3 settimane, ovvero un'impostazione più simile all'uso clinico ordinario, le reazioni più comunemente registrate erano: secca secca 47%; costipazione 16%; fatica 12%; sonnolenza 10%; Astenia 6%; vertigini 6%; mal di testa 4%; e insonnia 4%.

Le ragioni per gli abbandoni tra i pazienti che hanno ricevuto guanfacina erano: sonnolenza secca vertigini per le vertigini della costipazione della depressione e palpitazioni.

Nel confronto clonidina/guanfacina descritto in Farmacologia clinica Le reazioni avverse più comuni rilevate sono state le seguenti:

Le reazioni avverse che si verificano nel 3% o meno dei pazienti nei tre studi controllati di guanfacina con un diuretico erano:

Cardiovascolare - Palpitazioni Bradicardia Dolori sottomarini

Gastrointestinale - Pain addominale diarrea dispepsia disfagia nausea

CNS - Amnesia Confusione Depressione Insomnia Diminuzione della libido

Disturbi ENT - Rhinite Taste perversion acufene

Disturbi degli occhi - Disturbo della visione dell'irite congiuntivite

Muscoloscheletrico - Crampi alle gambe ipocinesia

Respiratorio - dispnea

Dermatologico - Dermatite pruritus purpura sudorazione

Urogenitale - Disturbo testicolare Incontinenza urinaria

Altro - parestesia della parestesia di malessere

I rapporti di reazione avversa tendono a diminuire nel tempo. In una sperimentazione in aperto della durata di un anno 580 soggetti ipertensivi sono stati somministrati guanfacina titolato per raggiungere la sola pressione sanguigna di porta (51%) con diuretico (38%) con beta bloccante (3%) betabloccante (6%) o con vasodilatatore diuretico più (2%). La dose media giornaliera di guanfacina raggiunta era di 4,7 mg.

Ci sono stati 52 (NULL,9%) abbandoni a causa di effetti avversi in questo studio di 1 anno. Le cause erano: faucia secca (n = 20) debolezza (n = 12) costipazione (n = 7) somnolence (n = 3) nausea (n = 3) ipotensione ortostatica (n = 2) insonnia (n = 1) eruzione (n = 1) incubi (n = 1) mal di testa (n = 1) e depressione (n = 1).

Esperienza post-marketing: è stato condotto uno studio post-marketing in aperto che coinvolge 21718 pazienti per valutare la sicurezza della guanfacina (come cloridrato) 1 mg/giorno somministrato al momento di coricarsi per 28 giorni. La guanfacina è stata somministrata con o senza altri agenti antiipertensivi. Gli eventi avversi riportati nello studio post -marketing con un'incidenza maggiore dell'1% includevano il mal di testa e la nausea di affaticamento della sonnolenza secca. Gli eventi avversi più comunemente riportati in questo studio sono stati gli stessi di quelli osservati negli studi clinici controllati.

Eventi più frequenti possibilmente correlati alla guanfacina osservati nello studio post-marketing e/o riportati spontaneamente includono:

Corpo nel suo insieme : Asthenia Dolore torace Edema Malaise tremore

CARDIOVASCOLARE : Bradicardia Palpitations Syncope Tachicardia

Sistema nervoso centrale : Parestesie Vertigo

Disturbi degli occhi : visione sfocata

Sistema gastrointestinale : Dolore addominale Costipazione Diarrea Dispepsia

Sistema epatico e biliare : test anormali della funzione epatica

Sistema muscoloscheletrico : Myalgia del dolore alla gamba della gamba di Artralgia

PSICHIATRICO : ansia di agitazione Confusione di confusione Insomnia nervosismo

Sistema riproduttivo maschio : impotenza

Sistema respiratorio : Dispnea

Pelle e appendici : Dermatite alopecia esfoliativa dermatite eruzione cutanea

Sensi speciali : modifiche nel gusto

Sistema urinario : Frequenza urinaria Nocturia

Rari disturbi gravi senza alcuna relazione definitiva ed effetto con la guanfacina sono stati segnalati spontaneamente e/o nello studio post -marketing. Questi eventi includono insufficienza renale acuta incidente cerebrovascolare di fibrillazione cardiaca insufficienza cardiaca congestizia Blocco cardiaco e infarto del miocardio.

Abuso e dipendenza da droghe

Nessun abuso o dipendenza segnalato è stato associato alla somministrazione di guanfacina.

Interazioni farmacologiche for Guanfacina Hydrochloride

Il potenziale per una maggiore sedazione quando la guanfacina viene somministrata con altri farmaci depressivi del SNC dovrebbe essere apprezzato.

La somministrazione di guanfacina in concomitanza con un noto induttore di enzimi microsomiali (fenobarbitale o fenitoina) a due pazienti con compromissione renale ha comportato una significativa riduzione della emivita di eliminazione e della concentrazione plasmatica. In tali casi, pertanto, potrebbe essere necessario un dosaggio più frequente per ottenere o mantenere la risposta ipotensiva desiderata. Inoltre, se la guanfacina deve essere sospesa in tali pazienti, può essere necessaria un'attenta riduzione del dosaggio per evitare i fenomeni di rimbalzo (vedere il rimbalzo sopra).

Anticoagulanti

Dieci pazienti che sono stati stabilizzati su anticoagulanti orali sono stati somministrati guanfacina 1-2 mg/die per 4 settimane. Non sono stati osservati cambiamenti nel grado di anticoagulazione.

In diversi studi ben controllati la guanfacina è stata somministrata insieme a diuretici senza interazioni farmacologiche riportate. Negli studi sulla sicurezza a lungo termine, la guanfacina è stata somministrata in concomitanza con molti farmaci senza prove di alcuna interazione. I principali farmaci somministrati (numero di pazienti tra parentesi) erano: glicosidi cardiaci (115) sedativi e ipnotici (103) vasodilatatori coronarici (52) ipoglicemici orali (45) preparati a freddo (45) (38) antigipidemici (29) antigianica (29) antigianica (29) antigianica (29) antigianica (29). Broncodilatatori (13) insulina (10) e beta bloccanti (10).

Avvertimenti per la guanfacina cloridrato

Nessuna informazione fornita.

Precauzioni per la guanfacina cloridrato

Generale

Come altri agenti antiipertensivi, la guanfacina dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con grave insufficienza coronarica recente di infarto miocardico di malattia cerebrovascolare o insufficienza renale o epatica cronica.

Sedazione

Guanfacina like other orally active central a2 adrenergic agonists causes sedation or sonnolenza especially when beginning therapy. These symptoms are dose-related (see Reazioni avverse ). Quando la guanfacina viene utilizzata con altri depressivi centralmente attivi (come fenotiazine barbituriche o benzodiazepine) dovrebbe essere preso in considerazione il potenziale per effetti sedativi additivi.

Rimbalzo

La brusca cessazione della terapia con agonisti adrenergici A2 centrali per via orale può essere associata ad aumenti (da livelli depressi di terapia) nei sintomi plasmatici e catecolamine urinarie di nervosismo e ansia e meno comunemente aumenti della pressione sanguigna a livelli significativamente maggiori rispetto a quelli prima della terapia.

Test di laboratorio

Negli studi clinici non sono state identificate anomalie di test di laboratorio clinicamente rilevanti come causalmente correlate al farmaco durante il trattamento a breve termine con guanfacina.

Interazioni di test di droga/laboratorio

Non sono state identificate anomalie di test di laboratorio relative all'uso della guanfacina.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto cancerogeno in studi di 78 settimane nei topi a dosi più di 150 volte la dose umana raccomandata massima e 102 settimane nei ratti a dosi più di 100 volte la massima dose umana raccomandata. In una varietà di modelli di test la guanfacina non era mutagena.

Non sono stati osservati effetti avversi negli studi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine.

Categoria di gravidanza b

La somministrazione di guanfacina ai ratti a 70 volte la massima dose umana raccomandata e ai conigli a 20 volte la massima dose umana raccomandata non ha provocato alcun danno al feto. Le dosi più elevate (100 e 200 volte la dose umana raccomandata massima rispettivamente nei conigli e nei ratti) sono state associate a una ridotta sopravvivenza fetale e tossicità materna. Gli esperimenti di ratto hanno dimostrato che la guanfacina attraversa la placenta.

Tuttavia, non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Manodopera e consegna

Guanfacina is not recommended in the treatment of acute hypertension associated with toxemia of pregnancy. There is no information available on the effects of guanfacine on the course of labor E delivery.

Madri infermieristiche

Non è noto se la guanfacina sia escreta nel latte umano. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte umano, dovrebbe essere esercitata quando la guanfacina cloridrato viene somministrata a una donna che allatta. Esperimenti con ratti hanno dimostrato che la guanfacina viene escreta nel latte.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non è stata dimostrata. Pertanto non è raccomandato l'uso della guanfacina in questa fascia d'età. Ci sono stati rapporti post-marketing spontanei di mania e cambiamenti comportamentali aggressivi nei pazienti pediatrici con disturbo iperattività con deficit di attenzione ( ADHD ) ricevendo guanfacina. I casi segnalati provenivano da un singolo centro. Tutti i pazienti avevano fattori di rischio medico o familiare per disturbo bipolare . Tutti i pazienti si sono ripresi dopo l'interruzione dell'HCL di guanfacina.

Uso geriatrico

Studi clinici sulla guanfacina non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se hanno risposto in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani.

In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica (vedi Farmacologia clinica Farmacocinetica).

Informazioni per overdose per la guanfacina cloridrato

Segni e sintomi : Drivenza Letargia Bradicardia e ipotensione sono stati osservati a seguito di sovradosaggio di guanfacina.

Una femmina di 25 anni ingerita intenzionalmente 60 mg. Ha presentato una forte sonnolenza e bradicardia di 45 battiti/minuto. È stato eseguito un lavaggio gastrico ed è stata somministrata un'infusione di isoproterenolo (NULL,8 mg in 12 ore). Si è ripresa rapidamente e senza sequele.

Una femmina di 28 anni che ha ingerito 30-40 mg ha sviluppato solo la letargia è stata trattata con carbone attivo e un catartico è stato monitorato per 24 ore ed è stato dimesso in buona salute.

Un maschio di 2 anni che pesa 12 kg che ha ingerito fino a 4 mg di guanfacina ha sviluppato letargia. Il lavaggio gastrico (seguito da liquami di carbone attivo e sorbitolo tramite tubo NG) ha rimosso alcuni frammenti di compresse entro 2 ore dall'ingestione e i segni vitali erano normali.

Durante le 24 ore l'osservazione in terapia intensiva in terapia intensiva era 58 e la frequenza cardiaca 70 a 16 ore di post-estesta. Non è stato richiesto alcun intervento e il bambino è stato scaricato completamente recuperato il giorno successivo.

Trattamento del sovradosaggio : Lavaggio gastrico e terapia di supporto, a seconda dei casi. La guanfacina non è dializzabile in quantità clinicamente significative (NULL,4%).

Controindicazioni per guanfacina cloridrato

Guanfacina hydrochloride (guanfacine) tablets are contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Farmacologia clinica for Guanfacina Hydrochloride

Guanfacina hydrochloride (guanfacine) is an orally active antihypertensive agent whose principal mechanism of action appears to be stimulation of central a2-adrenergic receptors. By stimulating these receptors guanfacine reduces sympathetic nerve impulses from the vasomotor center to the heart E blood vessels. This results in a decrease in peripheral vascular resistance E a reduction in heart rate.

La relazione dose-risposta per la pressione sanguigna e gli effetti avversi della guanfacina somministrati una volta al giorno in quanto la monoterapia è stata valutata in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. In questo studio i pazienti sono stati randomizzati al placebo o a 0,5 mg 1 mg 2 mg 3 mg o 5 mg di guanfacina. I risultati sono mostrati nella tabella seguente. Non è stato osservato un effetto utile complessivamente fino a quando non sono state raggiunte dosi di 2 mg sebbene le risposte nei pazienti bianchi siano state osservate a 1 mg; L'efficacia di 24 ore di dosi da 1 mg a 3 mg è stata documentata utilizzando il monitoraggio ambulatoriale di 24 ore. Mentre la dose da 5 mg ha aggiunto un incremento dell'efficacia, ha causato un aumento inaccettabile delle reazioni avverse.

Cambiamenti medi (mm Hg) dal basale nella pressione arteriosa sistolica e diastolica seduta per i pazienti che completano 4-8 settimane di trattamento con monoterapia di guanfacina

Gli studi clinici controllati in pazienti con ipertensione da lieve a moderata che stavano ricevendo un diuretico di tipo tiazidico hanno definito la relazione dose-risposta per la risposta alla pressione sanguigna e le reazioni avverse della guanfacina somministrate prima di coricarsi e hanno dimostrato che la risposta della pressione sanguigna alla guanfacina può persistere per 24 ore dopo una singola dose. Negli studi dose-risposta controllati con placebo di 12 settimane, i pazienti sono stati randomizzati al placebo o a dosi di 0,5 1 2 e 3 mg di guanfacina oltre a 25 mg di chlorthalidone ciascuno indicato al momento del giorno. Le variazioni medie osservate dal basale tabulate di seguito indicano la somiglianza della risposta per il placebo e la dose di 0,5 mg. Le dosi di 1 2 e 3 mg hanno comportato una riduzione della pressione sanguigna nella posizione seduta senza differenze reali tra le tre dosi. Nella posizione eretta si è verificato un certo aumento della risposta con la dose.

Diminuzioni medie (mm Hg) in pressione arteriosa seduta e in piedi per i pazienti trattati con guanfacina in combinazione con clorthalidone

Mentre la maggior parte dell'efficacia della guanfacina in combinazione (e come monoterapia nei pazienti bianchi) era presente a 1 mg di reazioni avverse a questa dose non erano chiaramente distinguibili da quelle associate al placebo. Le reazioni avverse erano chiaramente presenti a 2 e 3 mg (vedi Reazioni avverse ).

In un secondo studio controllato con placebo di 12 settimane 1 2 o 3 mg di guanfacina cloridrato (guanfacina) somministrato con 25 mg di chlorthalidone una volta al giorno una riduzione significativa della pressione sanguigna è stata mantenuta per una piena 24 ore dopo il dosaggio. Sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa tra le letture della pressione sanguigna 12 e 24 ore, la caduta della pressione sanguigna a 24 ore era numericamente più piccola, suggerendo una possibile fuga della pressione sanguigna in alcuni pazienti e la necessità di individualizzazione della terapia.

In uno studio randomizzato in doppio cieco, la guanfacina o la clonidina sono state somministrate a dosi raccomandate con clorthalidone da 25 mg per 24 settimane e quindi bruscamente interrotti. I risultati hanno mostrato pari gradi di riduzione della pressione sanguigna con i due farmaci e non vi era alcuna tendenza per aumentare le pressioni del sangue nonostante il mantenimento della stessa dose giornaliera dei due farmaci. Segno e sintomi di fenomeni di rimbalzo sono stati rari dall'interruzione di entrambi i farmaci. Il brusco ritiro della clonidina ha prodotto un rapido ritorno della pressione arteriosa diastolica e soprattutto sistolica a livelli di pretrattamento approssimativamente con valori occasionali significativamente maggiori della base, mentre il ritiro della guanfacina ha prodotto un aumento più graduale ai livelli di pretrattamento, ma anche con valori occasionali significativamente maggiori del basale.

Farmacodinamica

Studi emodinamici nell'uomo hanno mostrato che la diminuzione della pressione sanguigna osservata dopo un trattamento orale a dosaggio o a lungo termine con guanfacina è stata accompagnata da una significativa riduzione della resistenza periferica e una leggera riduzione della frequenza cardiaca (5 battiti/min). La gittata cardiaca in condizioni di riposo o esercizio fisico non è stata modificata dalla guanfacina.

Guanfacina lowered elevated plasma renin activity E plasma catecolamina Livelli nei pazienti ipertesi, ma ciò non è correlato alle singole risposte alla pressione del sangue.

Ormone della crescita La secrezione è stata stimolata con singole dosi orali di 2 e 4 mg di guanfacina. L'uso a lungo termine della guanfacina non ha avuto alcun effetto sui livelli di ormone della crescita.

Guanfacina had no effect on plasma aldosterone. A slight but insignificant decrease in plasma volume occurred after one month of guanfacine therapy. There were no changes in mean body weight or electrolytes.

Ho usato Monistat e brucia

Farmacocinetica

Rispetto a una dose endovenosa di 3 mg, la biodisponibilità orale assoluta della guanfacina è di circa l'80%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano da 1 a 4 ore con una media di 2,6 ore dopo singole dosi orali o allo stato stazionario.

L'area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC) aumenta linearmente con la dose.

Negli individui con funzione renale normale la emivita media di eliminazione è di circa 17 ore (intervallo 10-30 ore). I pazienti più giovani tendono ad avere emivite più brevi di eliminazione (13-14 ore) mentre i pazienti più anziani tendono ad avere emivite all'estremità superiore della gamma. I livelli ematici dello stato stazionario sono stati raggiunti entro 4 giorni nella maggior parte dei soggetti.

Negli individui con funzione renale normale la guanfacina e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. Circa il 50% (40-75%) della dose viene eliminato nelle urine come farmaco invariato; Il resto viene eliminato principalmente come coniugati dei metaboliti prodotti dal metabolismo ossidativo dell'anello aromatico.

Il rapporto di clearance guanfacina-creatinina è maggiore di 1, il che suggerisce che si verifichi la secrezione tubulare del farmaco.

Il farmaco è circa il 70% legato a proteine ​​plasmatiche indipendentemente dalla concentrazione di farmaci.

L'intero volume del corpo di distribuzione è elevato (una media di 6,3 L/kg) che suggerisce un'alta distribuzione del farmaco ai tessuti.

La clearance della guanfacina in pazienti con vari gradi di insufficienza renale è ridotta, ma i livelli plasmatici di farmaco sono solo leggermente aumentati rispetto ai pazienti con normale funzione renale. Quando si prescrivono per i pazienti con compromissione renale, è necessario utilizzare la fascia bassa dell'intervallo di dosaggio. I pazienti in dialisi possono anche essere somministrate dosi abituali di guanfacina cloridrato (guanfacina) poiché il farmaco è scarsamente dializzato.

Informazioni sul paziente per la guanfacina cloridrato

I pazienti che ricevono la guanfacina dovrebbero essere consigliati di prestare attenzione quando si utilizzano macchinari pericolosi o guidano veicoli a motore fino a quando non si determina che non diventano sonnolenza o vertigini dal farmaco. I pazienti dovrebbero essere avvertiti che la loro tolleranza per l'alcol e altri depressivi del SNC può essere ridotta. I pazienti dovrebbero essere consigliati di non interrompere bruscamente la terapia.