Glucovanza

Descrizione per Glucovanza

Le compresse di glucovance® (glyburide e metformina hcl) contengono 2 farmaci antiiperglicemici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2 glyburide e metformina cloridrato.

Glyburide is an oral antihyperglycemic drug of the sulfonylurea class. The chemical name for glyburide is 1-[[p-[2-(5-chloro-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclo-hexylurea. Glyburide is a white to off-white crystalline compound with a molecular formula of C ₂₃ H ₂₈ Cln ₃ O ₅ S e un peso molecolare di 494,01. Il glyburide utilizzato in glucovanza ha una distribuzione delle dimensioni delle particelle del 25%

La metformina cloridrato è un farmaco antiiperglicemico orale utilizzato nella gestione del diabete di tipo 2. La metformina cloridrato (diamide monoidrocloruro NN-dimetilimidodicarbonimidica) non è chimicamente o farmacologicamente correlata alle sulfoniluuree tiazolidinedioni o agli inibitori dell'α-glucosidasi. È un composto cristallino da bianco a bianco sporco con una formula molecolare di C ₄ H ₁₂ Cln ₅ (monoidrocloruro) e un peso molecolare di 165,63. La metformina cloridrato è liberamente solubile in acqua ed è praticamente insolubile nell'etere acetone e nel cloroformio. La PKA di metformina è 12,4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6,68. La formula strutturale è come mostrata:

La glucovanza è disponibile per la somministrazione orale in compresse contenenti 1,25 mg di glyburide con metformina da 250 mg di cloridrato da 2,5 mg con 500 mg di metformina cloridrato e 5 mg di glyburide con 500 mg di idrocloruro di metformina. Inoltre, ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: microcristallino cellulosa povidone croscarmellosio sodio e magnesio stearato. I tablet sono rivestiti di film che forniscono differenziazione a colori.

Usi per la glucovanza

Le compresse di glucovianza (glyburide e metformina hcl) sono indicate come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Dosaggio per glucovanza

Considerazioni generali

Il dosaggio di glucovanza deve essere individualizzato sulla base sia dell'efficacia che della tolleranza senza superare il massimo consigliato quotidiano di 20 mg di glyburide/2000 mg di metformina. La glucovanza dovrebbe essere somministrata con i pasti e dovrebbe essere iniziata a una dose bassa con escalation di dose graduale come descritto di seguito al fine di evitare l'ipoglicemia (in gran parte dovuta al glyburide) ridurre gli effetti collaterali di GI (in gran parte dovuti alla metformina) e consentire la determinazione della dose minima per il controllo adeguato della glicemia per il paziente individuale.

Con il trattamento iniziale e durante la titolazione della dose è necessario utilizzare un monitoraggio del glucosio nel sangue appropriato per determinare la risposta terapeutica alla glucovianza e per identificare la dose minima effettiva per il paziente. Successivamente HbA1c dovrebbe essere misurato a intervalli di circa 3 mesi per valutare l'efficacia della terapia. L'obiettivo terapeutico in tutti i pazienti con diabete di tipo 2 è ridurre FPG PPG e HbA1c a normali o quasi normali possibile. Idealmente, la risposta alla terapia dovrebbe essere valutata usando HBA (emoglobina glicosilata) che è un indicatore migliore del controllo glicemico a lungo termine rispetto al solo FPG.

Non sono stati condotti studi specificamente esaminando la sicurezza e l'efficacia del passaggio alla terapia di glucovance in pazienti che assumono glyburide concomitante (o altri sulfonilurea) più metformina. Cambiamenti nel controllo glicemico possono verificarsi in tali pazienti con iperglicemia o ipoglicemia possibile. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e monitoraggio appropriato.

Glucovanza in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico

Dose iniziale consigliata: 1,25 mg/250 mg una o due volte al giorno con i pasti.

Per i pazienti con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere gestita in modo soddisfacente con la dieta e l'esercizio fisico da solo, la dose iniziale raccomandata di glucovanza è di 1,25 mg/250 mg una volta al giorno con un pasto. Come terapia iniziale nei pazienti con HbA1C basale> 9% o un FPG> 200 mg/dL Una dose iniziale di glucovanza 1,25 mg/250 mg due volte al giorno con i pasti mattutini e serali. Gli aumenti del dosaggio dovrebbero essere effettuati con incrementi di 1,25 mg/250 mg al giorno ogni 2 settimane fino alla dose minima effettiva necessaria per ottenere un controllo adeguato della glicemia. Negli studi clinici di glucovance come terapia iniziale non vi era esperienza con dosi giornaliere totali> 10 mg/2000 mg al giorno. Glucovanza 5 mg/500 mg non deve essere utilizzato come terapia iniziale a causa di un aumentato rischio di ipoglicemia.

Uso di glucovianza in pazienti con controllo glicemico inadeguato su solfonilurea e/o metformina

Dose di partenza consigliata: 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg due volte al giorno con pasti.

Per i pazienti non adeguatamente controllati su glyburide (o un'altra sulfonilurea) o metformina da sola la dose iniziale raccomandata di glucovanza è di 2,5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg due volte al giorno con i pasti mattutini e serali. Al fine di evitare l'ipoglicemia, la dose iniziale della glucovianza non dovrebbe superare le dosi giornaliere di glyburide o metformina già prese. La dose giornaliera dovrebbe essere titolata con incrementi di non più di 5 mg/500 mg fino alla dose minima effettiva per ottenere un controllo adeguato della glicemia o alla dose massima di 20 mg/2000 mg al giorno.

Per i pazienti precedentemente trattati con terapia combinata di glyburide (o un altro solfonilurea) più metformina se commutata alla glucovanza la dose iniziale non deve superare la dose giornaliera di glyburide (o dose equivalente di un'altra sulfonilurea) e la metformina già assunta. I pazienti devono essere monitorati da vicino per i segni e i sintomi dell'ipoglicemia a seguito di tale interruttore e la dose di glucovanza dovrebbe essere titolata come descritto sopra per ottenere un adeguato controllo della glicemia.

Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia di glucovance

Per i pazienti non adeguatamente controllati sulla glucovianza, una tiazolidinedeone può essere aggiunta alla terapia di glucovianza. Quando viene aggiunta una tiazolidinedeone alla terapia di glucovanza, si può continuare l'attuale dose di glucovanza e il tiazolidinedeone ha iniziato alla sua dose iniziale raccomandata. Per i pazienti che necessitano di ulteriore controllo glicemico, la dose del tiazolidinedeone può essere aumentata in base al suo programma di titolazione raccomandato. L'aumento del controllo glicemico raggiungibile con la glucovanza più un tiazolidinedeone può aumentare il potenziale di ipoglicemia in qualsiasi momento della giornata. Nei pazienti che sviluppano ipoglicemia quando si ricevono glucovanza e una considerazione di tiazolidinedeone dovrebbe essere somministrata per ridurre la dose del componente di ghioburide della glucovanza. Come dovrebbe essere considerato anche l'aggiustamento clinicamente garantito dei dosaggi degli altri componenti del regime antidiabetico.

Pazienti che ricevono Colesevelam

Quando Colesevelam viene somministrato in modo conciso con la concentrazione plasmatica massima del glyburide e l'esposizione totale al glyburide viene ridotta. Pertanto la glucovianza dovrebbe essere somministrata almeno 4 ore prima di Colesevelam.

Popolazioni specifiche dei pazienti

La glucovianza non è raccomandata per l'uso durante la gravidanza. Il dosaggio iniziale e di mantenimento della glucovanza dovrebbe essere conservativo nei pazienti con età avanzata a causa del potenziale per una riduzione della funzione renale in questa popolazione. Qualsiasi aggiustamento del dosaggio richiede un'attenta valutazione della funzione renale. I pazienti debilitati e malnutriti generalmente anziani non devono essere titolati alla massima dose di glucovianza per evitare il rischio di ipoglicemia. Il monitoraggio della funzione renale è necessario per aiutare nella prevenzione dell'acidosi lattica associata alla metformina, in particolare negli anziani. (Vedere Avvertimenti .

Come fornito

Compresse GLUCOVANCE® (Glyburide e Metformina HCL)

Glucovanza 1,25 mg/250 mg La compressa è una tavoletta con pellicola in bicicletta a taglio a taglio a taglio smusso a forma di capsula gialla pallida con BMS Debossato da un lato e 6072 Debossato dalla parte opposta.

Glucovanza 2,5 mg/500 mg Tablet è una tavoletta rivestita in bicicletta a biconvex a taglio a taglio a tapsule a forma di capsula arancione con una tavoletta rivestita BMS Debossato da un lato e 6073 Debossato dalla parte opposta.

Glucovanza 5 mg/500 mg La compressa è una tavoletta con pellicola in biconvessa a taglio a taglio smaltato a forma di smalto giallo con BMS Debossato da un lato e 6074 Debossato dalla parte opposta.

Magazzinaggio

Conservare a temperature fino a 25 ° C (77 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .

Dispensare in contenitori resistenti alla luce.

Distribuito da: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA 1158884A7. Revtto ottobre 2013

Effetti collaterali for Glucovance

Glucovanza

Negli studi clinici in doppio cieco che coinvolgono la glucovanza come terapia iniziale o come terapia di seconda linea, un totale di 642 pazienti ha ricevuto la glucovanza 312 ha ricevuto la terapia di metformina 324 ricevute terapia con glyburide e 161 hanno ricevuto placebo. La percentuale di pazienti che riporta eventi e tipi di eventi avversi riportati negli studi clinici di glucovanza (tutti i punti di forza) come terapia iniziale e terapia di seconda linea sono elencati nella Tabella 6.

Tabella 6: eventi avversi clinici più comuni (> 5%) in studi clinici in doppio cieco sulla glucovanza usate come terapia iniziale o di seconda linea

In uno studio clinico controllato sul rosiglitazone rispetto al placebo in pazienti trattati con glucovanza (n = 365) 181 pazienti hanno ricevuto glucovanza con rosiglitazone e 184 hanno ricevuto glucovanza con placebo.

L'edema è stato riportato nel 7,7% (14/181) dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al 2,2% (4/184) dei pazienti trattati con placebo. Un aumento medio di peso di 3 kg è stato osservato nei pazienti trattati con rosiglitazone.

Le reazioni simili a disulfiram sono state molto raramente riportate in pazienti trattati con compresse di glyburide.

Ipoglicemia

Negli studi clinici controllati sulla glucovanza non ci sono stati episodi ipoglicemici che richiedono intervento medico e/o terapia farmacologica; Tutti gli eventi sono stati gestiti dai pazienti. L'incidenza dei sintomi segnalati di ipoglicemia (come le vertigini che la sudora e la fame) nello studio iniziale di terapia di glucovanza sono riassunte nella Tabella 7. La frequenza dei sintomi ipoglicemi <7% lower in those with a baseline HbA1c of between 7% and 8% and was comparable to placebo and metformin in those with a baseline HbA1c> 8%. Per i pazienti con un HbA1c basale tra l'8% e l'11% trattati con glucovanza 2,5 mg/500 mg come terapia iniziale, la frequenza dei sintomi ipoglicemici era del 30% al 35%. Come terapia di seconda linea nei pazienti inadeguatamente controllati sulla sola solfonilurea circa il 6,8% di tutti i pazienti trattati con glucovanza sperimentava sintomi ipoglicemizzanti. Quando il rosiglitazone è stato aggiunto alla terapia di glucovianza, il 22% dei pazienti ha riportato 1 o più misurazioni del glucosio di fingerstick ≤ 50 mg/dl rispetto al 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Tutti gli eventi ipoglicemici sono stati gestiti dai pazienti e solo 1 paziente ha interrotto l'ipoglicemia. (Vedere PRECAUZIONI : Generale : Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia di glucovance .

Reazioni gastrointestinali

L'incidenza di effetti collaterali gastrointestinali (GI) (diarrea nausea/vomito e dolore addominale) nello studio iniziale di terapia sono riassunti nella Tabella 7. In tutti gli studi di glucoviazione I sintomi GI erano gli eventi avversi più comuni con glucovanza e erano più frequenti a livelli di dose più elevati.

In prove controllate <2% of patients discontinued Glucovanza therapy due to GI adverse events.

Tabella 7: TRATTAMENTO Sintomi emergenti di ipoglicemia o eventi avversi gastrointestinali in uno studio controllato da placebo e attivo sulla glucovanza come terapia iniziale

Nei rapporti post -marketing possono verificarsi l'ittero colestatico e l'epatite possono verificarsi raramente, il che può progredire per l'insufficienza epatica; Il glucovianza dovrebbe essere interrotto se ciò si verifica.

Interazioni farmacologiche for Glucovance

Glucovanza

Alcuni farmaci tendono a produrre iperglicemia e possono portare alla perdita del controllo del glucosio nel sangue. Questi farmaci includono tiazidi e altri corticosteroidi diuretici fenotiazine di prodotti tiroidei Estrogeni contraccettivi orali fenitoina fenitoina simpatomimetica del canale calcio di calcio e isoniazide. Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve glucovanza, il paziente deve essere osservato da vicino per la perdita di controllo della glicemia. Quando tali farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve glucovanza, il paziente deve essere osservato da vicino per l'ipoglicemia. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine ​​plasmatiche e ha quindi meno probabilità di interagire con farmaci altamente legati alle proteine ​​come i salicilati sulfonamidi cloramfenicolo e la probenecida rispetto alle sulfoniluree che sono ampiamente legate alle proteine ​​sieriche.

Glyburide

L'azione ipoglicemica delle sulfoniluuree può essere potenziata da alcuni farmaci tra cui agenti antinfiammatori non steroidei e altri farmaci che sono salicilati altamente proteici di salfonamidi cloramphenicolo probenecidi cunenecidi-inibitori di ossidasi mono-ossidasi. Quando tali farmaci vengono somministrati a un paziente che riceve glucovanza, il paziente deve essere osservato da vicino per l'ipoglicemia. Quando tali farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve glucovanza, il paziente deve essere osservato da vicino per la perdita di controllo della glicemia.

Un aumentato rischio di aumenti degli enzimi epatici è stato osservato in pazienti che hanno ricevuto glyburide in concomitanza con il bosentan. Pertanto, la somministrazione concomitante di glucovanza e bosentan è controindicata.

È stata riportata una possibile interazione tra glyburide e ciprofloxacina A antibiotico fluorochinolone, con conseguente potenziamento dell'azione ipoglicemica del glyburide. Il meccanismo per questa interazione non è noto.

È stata segnalata una potenziale interazione tra miconazolo orale e agenti ipoglicemici orali che portano a grave ipoglicemia. Non è noto se questa interazione si verifichi anche con i preparati topici o vaginali per via endovenosa di miconazolo.

Colesevelam: la concomitante somministrazione di Colesevelam e Glyburide ha comportato riduzioni di Glyburide AUC e CMAX rispettivamente del 32% e del 47%. Le riduzioni di Glyburide AUC e CMAX erano rispettivamente del 20% e del 15% se somministrate 1 ora prima e non sono cambiate significativamente (-7% e 4% rispettivamente) quando somministrate 4 ore prima di Colesevem.

Metformina Hydrochloride

Furosemide

Uno studio sull'interazione farmacologica di metforosemide a dosi su soggetti sani ha dimostrato che i parametri farmacocinetici di entrambi i composti sono stati influenzati dalla somministrazione di co-somministrazione. La furosemide ha aumentato il plasma della metformina e il sangue CMAX del 22% e il sangue AUC del 15% senza alcuna variazione significativa nella clearance renale della metformina. Quando somministrato con metformina, il CMAX e l'AUC di furosemide erano rispettivamente più piccoli del 31% e del 12% rispetto a quando somministrati da soli e l'emivita terminale è stata ridotta del 32% senza alcuna variazione significativa nella clearance renale di furosemide. Non sono disponibili informazioni sull'interazione della metformina e del furosemide quando sono amministrati in modo cronico.

Nifedipina

Uno studio di interazione con metformina-nifedipina a dosi monodosaggio nei normali volontari sani ha dimostrato che rispettivamente la somministrazione di co-amministrazione della nifedipina ha aumentato la metformina plasmatica CMAX e l'AUC rispettivamente del 20% e del 9% e ha aumentato la quantità escreta nelle urine. TMAX e emivita non sono stati influenzati. La nifedipina sembra migliorare l'assorbimento della metformina. La metformina ha avuto effetti minimi sulla nifedipina.

Droghe cationiche

I farmaci cationici (ad es. Amiloride digossina morfina procainamide chinidina chinina ranitidina triamtene trimethoprim o vancomicina) che sono eliminati dalla secrezione tubulare renale teoricamente hanno il potenziale di interazione con la metformina mediante competizione per i comuni sistemi di trasporto tubolare renale. Tale interazione tra metformina e cimetidina orale è stata osservata nei normali volontari sani in studi di interazione con metformina-cimetidina a dosi singolo e multipla con le concentrazioni di metformina di picco e concentrazioni di sangue intero e un aumento del 40% del plasma e della metformina del sangue intero. Non ci sono stati cambiamenti nell'emivita di eliminazione nello studio monodosaggio. La metformina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della cimetidina. Sebbene tali interazioni rimangano teoriche (ad eccezione della cimetidina) monitoraggio attento del paziente e regolazione della dose di glucovanza e/o del farmaco interferente è raccomandato nei pazienti che assumono farmaci cationici che vengono escreti attraverso il sistema secretorio tubulare renale prossimale.

Altro

Nei volontari sani la farmacocinetica della metformina e del propranololo e della metformina e dell'ibuprofene non sono stati colpiti quando sono stati somministrati in studi di interazione monodosaggio.

Avvertimenti for Glucovance

Metformina Hydrochloride

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con compresse di glucovianza (glyburide e metformina HCL); Quando si verifica è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può anche verificarsi in associazione con una serie di condizioni patofisiologiche tra cui il diabete mellito e ogni volta che vi è un'ipoperfusione tissutale significativa e ipossiemia. L'acidosi lattica è caratterizzata da livelli elevati di lattato nel sangue (> 5 mmol/L) ridotto i disturbi degli elettroliti del pH nel sangue con un aumento del divario anionico e un aumento del rapporto di lattato/piruvato. Quando la metformina è implicata come causa dei livelli plasmatici di metformina lattica> 5 μg/ml si trovano generalmente.

L'incidenza riportata di acidosi lattica nei pazienti che ricevono metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi /1000 anni di pazienti con circa 0,015 casi fatali /1000 anni). In oltre 20000 anni di esposizione ai pazienti alla metformina negli studi clinici non c'erano segnalazioni di acidosi lattica. Casi riportati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa tra cui la malattia renale intrinseca e l'ipoperfusione renale spesso nel contesto di più problemi medici/chirurgici concomitanti e più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiedono la gestione farmacologica in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta che sono a rischio di ipoperfusione e ipossiemia sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può quindi essere significativamente ridotto mediante il monitoraggio regolare della funzione renale nei pazienti che assumono metformina e mediante l'uso della dose minima effettiva di metformina. In particolare il trattamento degli anziani dovrebbe essere accompagnato da un attento monitoraggio della funzione renale. Il trattamento con glucovianza non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostra che la funzione renale non è ridotta poiché questi pazienti sono più sensibili allo sviluppo dell'acidosi lattica. Inoltre, la glucovanza dovrebbe essere prontamente trattenuta in presenza di qualsiasi condizione associata alla disidratazione dell'ipossiemia o alla sepsi. Poiché la funzione epatica compromessa può limitare significativamente la capacità di eliminare la glucovanza del lattato dovrebbe essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti dall'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica quando assumono glucovanza poiché l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, la glucovanza dovrebbe essere temporaneamente sospesa prima di qualsiasi studio del radiocontrasto intravascolare e per qualsiasi procedura chirurgica (vedere anche precauzioni).

L'inizio dell'acidosi lattica è spesso sottile e accompagnato solo da sintomi non specifici come le milli di malessere che aumentano la sonnolenza e il disagio addominale non specifico. Potrebbe esserci ipotermia ipotermia associata e bradyarritmie resistenti con acidosi più marcata. Il paziente e il medico del paziente devono essere consapevoli della possibile importanza di tali sintomi e il paziente deve essere istruito a informare immediatamente il medico se si verificano (vedere anche precauzioni). Il glucovance dovrebbe essere ritirato fino a quando la situazione non viene chiarita. Elettroliti sierici chetoni glucosio nel sangue e se indicati i livelli di lattato del pH nel sangue e persino i livelli di metformina nel sangue possono essere utili. Una volta che un paziente viene stabilizzato a qualsiasi livello di glucovianza dei sintomi gastrointestinali che sono comuni durante l'inizio della terapia con metformina è improbabile che siano legati ai farmaci. La successiva presenza di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto a acidosi lattica o altra malattia grave.

I livelli di lattato plasmatico venoso a digiuno al di sopra del limite superiore del normale ma meno di 5 mmol/L nei pazienti che assumono glucovanza non indicano necessariamente acidosi lattica imminente e possono essere spiegabili da altri meccanismi come il diabete scarsamente controllato o l'attività fisica vigorosa o l'obesità o i problemi tecnici nella maneggevolezza. (Vedi anche precauzioni.)

L'acidosi lattica dovrebbe essere sospettata in qualsiasi paziente diabetico con acidosi metabolica priva di evidenza di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia).

L'acidosi lattica è un'emergenza medica che deve essere trattata in un ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta assumendo glucovanza il farmaco dovrebbe essere sospeso immediatamente e le misure di supporto generali prontamente istituite. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una clearance fino a 170 ml/min in buone condizioni emodinamiche) si raccomanda l'emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata. Tale gestione si traduce spesso in una pronta inversione dei sintomi e del recupero. (Vedi anche Controindicazioni e precauzioni.)

Avviso speciale sull'aumento del rischio di mortalità cardiovascolare

È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemici orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con la sola dieta o la dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal programma universitario Diabetes Program (UGDP) Uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci di glucoselore nella prevenzione o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulinante. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a 1 su 4 gruppi di trattamento (diabete 19 (Suppl. 2): 747-830 1970).

L'UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (NULL,5 g al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2½ volte quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso della tolbutamide è stato sospeso in base all'aumento della mortalità cardiovascolare limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le controversie sull'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una BAS adeguata è per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici del glyburide e delle modalità di terapia alternative.

Although only 1 drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Precauzioni for Glucovance

Generale

Risultati macrovascolari

Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prove conclusive della riduzione del rischio macrovascolare con la glucovianza o qualsiasi altro farmaco antidiabetico.

Glucovanza

Ipoglicemia

Glucovanza is capable of producing hypoglycemia or hypoglycemic symptoms therefore proper patient selection dosing E instructions are important to avoid potential hypoglycemic episodes. The risk of hypoglycemia is increased when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents or ethanol. Renal or hepatic insufficiency may cause elevated drug levels of both glyburide E metformin hydrochloride E the hepatic insufficiency may also diminish gluconeogenic capacity both of which increase the risk of hypoglycemic reactions. Anziano debilitated or malnourished patients E those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Ipoglicemia may be difficult to recognize in the elderly E people who are taking beta-adrenergic blocking drugs.

Glyburide

Anemia emolitica

Treatment of patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency with sulfonylurea agents can lead to hemolytic anemia. Because GLUCOVANCE belongs to the class of sulfonylurea agents caution should be used in patients with G6PD deficiency and a non-sulfonylurea alternative should be considered. In postmarketing reports hemolytic anemia has also been reported in patients who did not have known G6PD deficiency.

Metformina Hydrochloride

Monitoraggio della funzione renale

Metformina is known to be substantially excreted by the kidney E the risk of metformin accumulation E lactic acidosis increases with the degree of impairment of renal function. Thus patients with serum creatinine levels above the upper limit of normal for their age should not receive Glucovanza. In patients with advanced age Glucovanza should be carefully titrated to establish the minimum dose for adequate glycemic effect because aging is associated with reduced renal function. In elderly patients particularly those ≥ 80 years of age renal function should be monitored regularly E generally Glucovanza should not be titrated to the maximum dose (see Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ). Prima dell'inizio della terapia di glucovianza e almeno ogni anno in seguito la funzione renale dovrebbe essere valutata e verificata come normale. Nei pazienti in cui è previsto lo sviluppo della disfunzione renale deve essere valutato più frequentemente e la glucovianza è stata interrotta se è presente l'evidenza di compromissione renale.

Uso di farmaci concomitanti che possono influire sulla funzione renale o nella disposizione della metformina

I farmaci concomitanti che possono influire sulla funzione renale o comportare un significativo cambiamento emodinamico o possono interferire con la disposizione della metformina come i farmaci cationici eliminati dalla secrezione tubulare renale (vedi Interazioni farmacologiche ) dovrebbe essere usato con cautela.

Studi radiologici che coinvolgono l'uso di materiali di contrasto iodinati per via intravascolare (ad esempio l'urogramma endovenoso di colangiografia per via endovenosa angiografia e tomografia computerizzata (TC) con materiali di contrasto intravascolare)

Studi di contrasto intravascolare con materiali iodinati possono portare ad alterazione acuta della funzione renale e sono stati associati ad acidosi lattica nei pazienti che hanno ricevuto metformina (vedi Controindicazioni ). Pertanto, nei pazienti in cui è pianificato tale studio di tale studio dovrebbe essere temporaneamente sospeso al momento o prima della procedura e trattenuto per 48 ore successivi alla procedura e ripristinata solo dopo che la funzione renale è stata rivalutata e ritenuta normale.

Stati ipossici

Il collasso cardiovascolare (shock) da qualunque causa causa di infarto miocardico acuto congestizio acuto e altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono state associate ad acidosi lattica e può anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano nei pazienti in terapia di glucovianza, il farmaco dovrebbe essere prontamente sospeso.

Procedure chirurgiche

Glucovanza therapy should be temporarily suspended for any surgical procedure (except minor procedures not associated with restricted intake of food E fluids) E should not be restarted until the patient's oral intake has resumed E renal function has been evaluated as normal.

Assunzione di alcol

L'alcol è noto per potenziare l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere avvertiti contro l'assunzione eccessiva di alcol acuta o cronica mentre ricevono glucovanza. A causa del suo effetto sulla capacità gluconeogena dell'alcool epatico può anche aumentare il rischio di ipoglicemia.

Funzione epatica compromessa

Poiché la funzione epatica compromessa è stata associata ad alcuni casi di glucovanza di acidosi lattica dovrebbe essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica.

Livelli di vitamina B12

Negli studi clinici controllati con metformina di 29 settimane di una diminuzione dei livelli subnormali di vitamina b12 sierica precedentemente normale senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tale diminuzione probabilmente dovuta all'interferenza con l'assorbimento di B12 dal complesso del fattore-interinsico B12 è tuttavia molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o della supplementazione di vitamina B. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti sulla metformina e eventuali anomalie apparenti dovrebbero essere appropriatamente studiate e gestite (vedi PRECAUZIONI : Test di laboratorio ).

Alcuni individui (quelli con vitamina B12 inadeguata o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti possono essere utili misurazioni sieriche di vitamina B12 a intervalli da 2 a 3 anni.

Variazione dello stato clinico dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato

Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato sulla metformina che sviluppa anomalie di laboratorio o malattie cliniche (in particolare una malattia vaga e scarsamente definita) deve essere valutato prontamente per l'evidenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione dovrebbe includere elettroliti sierici e glicemia di chetoni e se indicati i livelli di piruvato e metformina del pH nel sangue. Se l'acidosi di entrambe le forme si verifica la glucovanza deve essere arrestata immediatamente e iniziano altre misure correttive appropriate (vedere anche Avvertimenti ).

Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia di glucovance

Ipoglicemia

I pazienti che ricevono glucovanza in combinazione con un tiazolidinedeone possono essere a rischio di ipoglicemia.

Aumento di peso

È stato osservato un aumento di peso con l'aggiunta di rosiglitazone alla glucovianza simile a quella riportata per la sola terapia tiazolidinedita.

Effetti epatici

Quando un tiazolidinedeone viene utilizzato in combinazione con il monitoraggio periodico di glucovianza dei test di funzionalità epatica deve essere eseguito in conformità con le raccomandazioni etichettate per il tiazolidinedeone.

Informazioni per i pazienti

Glucovanza

I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e dei benefici della glucovianza e dei modi alternativi di terapia. Dovrebbero anche essere informati sull'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche; un programma di esercizi regolari; e test regolari della funzione renale emoglobina glicosilata glicosilata e dei parametri ematologici.

I rischi dell'acidosi lattica associati alla terapia della metformina i suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo, come notato nelle sezioni di avvisi e precauzioni, dovrebbero essere spiegati ai pazienti. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di interrompere immediatamente la glucovanza e avvisare prontamente il loro medico se si verificano un'iperventilazione inspiegabile che la mialgia malea maledetta sonnolenza insolita o altri sintomi non specifici. Una volta che un paziente viene stabilizzato a qualsiasi livello di dose di sintomi gastrointestinali di glucovianza che sono comuni durante l'inizio della terapia della metformina è improbabile che sia correlato ai farmaci. La successiva presenza di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto a acidosi lattica o altra malattia grave.

I rischi dell'ipoglicemia i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che predispongono al suo sviluppo dovrebbero essere spiegati ai pazienti e ai familiari responsabili.

amoxicillina 875 mg per infezione da denti

I pazienti devono essere consigliati contro l'assunzione eccessiva di alcol, acuto o cronico durante la ricezione di glucovanza. (Vedere Informazioni sul paziente stampato sotto.)

Test di laboratorio

Le misurazioni del glicemia a digiuno periodico (FBG) e HbA1c devono essere eseguite per monitorare la risposta terapeutica.

Il monitoraggio iniziale e periodico dei parametri ematologici (ad es. Emoglobina/ematocrito e indici dei globuli rossi) e la funzione renale (creatinina sierica) devono essere eseguiti almeno su base annuale. Mentre l'anemia megaloblastica è stata raramente osservata con la terapia della metformina se questo è sospetto che la carenza di vitamina B12 dovrebbe essere esclusa.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in glucovianza. I seguenti dati si basano sui risultati negli studi condotti con i singoli prodotti.

Glyburide

Studi su ratti con glyburide da soli a dosi fino a 300 mg/kg/die (circa 145 volte la dose massima raccomandata quotidiana umana [MRHD] di 20 mg per la componente di glucovanza di ghiouride in base ai confronti della superficie del corpo) per 18 mesi non ha rivelato effetti carcinogeni. In uno studio di oncogenicità di 2 anni sul glyburide nei topi non c'erano prove di tumori correlati al trattamento.

Non c'erano prove del potenziale mutagenico del solo glyburide nel seguente in vitro Test: Salmonella Test del microsoma (test AMES) e danno al DNA/test di eluizione alcalina.

Metformina Hydrochloride

Sono stati condotti studi di cancerogenicità a lungo termine con la sola metformina nei ratti (durata del dosaggio di 104 settimane) e topi (durata del dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a comprendere 900 mg/kg/giorno rispettivamente di 1500 mg/kg/giorno. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la dose MRHD di 2000 mg della componente di metformina della glucovianza in base ai confronti della superficie corporea. Nessuna prova di cancerogenicità con la sola metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo non vi era alcun potenziale tumorigenico osservato con la sola metformina nei ratti maschi. Vi è stata tuttavia una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg/kg/giorno di metformina da sola.

Non c'erano prove di un potenziale mutagenico di metformina da solo nel seguente in vitro Test: Ames test ( S. Typhimurium ) test di mutazione genica (cellule di linfoma del topo) o test di aberrazioni cromosomiche (linfociti umani). Risultati in in vivo Anche il test del micronucleo del topo era negativo.

La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla sola metformina quando somministrata a dosi fino a 600 mg/kg/die, che è circa 3 volte la dose MRHD della componente metformina della glucovanza in base ai confronti della superficie del corpo.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Category B

Informazioni recenti suggeriscono fortemente che i livelli anormali della glicemia durante la gravidanza sono associati a una maggiore incidenza di anomalie congenite. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare l'insulina durante la gravidanza per mantenere la glicemia il più vicino possibile alla normalità. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della glucovanza di risposta umana non deve essere utilizzata durante la gravidanza se non chiaramente necessaria. (Vedi sotto.)

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza con glucovanza o i suoi singoli componenti. Non sono stati condotti studi sugli animali con i prodotti combinati in glucovianza. I seguenti dati si basano sui risultati negli studi condotti con i singoli prodotti.

Glyburide

Studi di riproduzione sono stati condotti in ratti e conigli a dosi fino a 500 volte la dose MRHD di 20 mg della componente di glyburide della glucovanza in base ai confronti della superficie corporea e non ha rivelato alcuna evidenza di fertilità compromessa o danno al feto a causa del glyburide.

Metformina Hydrochloride

Metformina alone was not teratogenic in rats or rabbits at doses up to 600 mg/kg/day. This represents an exposure of about 2 E 6 times the MRHD dose of 2000 mg of the metformin component of Glucovanza based on body surface area comparisons for rats E rabbits respectively. Determination of fetal concentrations demonstrated a partial placental barrier to metformin.

Effetti nonteratogeni

La grave ipoglicemia prolungata (4-10 giorni) è stata segnalata nei neonati nati da madri che stavano ricevendo un farmaco sulfonilurea al momento del parto. Ciò è stato riportato più frequentemente con l'uso di agenti con emivite prolungate. Non si raccomanda di utilizzare la glucovanza durante la gravidanza. Tuttavia, se viene utilizzato la glucovianza dovrebbe essere interrotta almeno 2 settimane prima della data di consegna prevista. (Vedere Gravidanza : Effetti teratogeni : Gravidanza Category B .

Madri infermieristiche

Sebbene non sia noto se il glyburide sia escreto nel latte umano, alcuni farmaci sulfonilurea siano noti per essere escreti nel latte umano. Gli studi sui ratti in allattamento mostrano che la metformina viene escreta nel latte e raggiunge i livelli paragonabili a quelli del plasma. Studi simili non sono stati condotti nelle madri infermieristiche. Poiché il potenziale per l'ipoglicemia nei neonati infermieristici può esistere una decisione se si dovrebbe prendere in modo di interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere la glucovanza tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Se la glucovianza viene interrotta e se la sola dieta è inadeguata per il controllo della terapia con insulina nella glicemia dovrebbe essere considerata.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia della glucovanza sono state valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato attivo di 26 settimane che ha coinvolto un totale di 167 pazienti pediatrici (che vanno dai 9 ai 16 anni) con diabete di tipo 2. La glucovianza non è stata mostrata statisticamente superiore alla metformina o al glyburide rispetto alla riduzione di HbA1c dal basale (vedi Tabella 5). Non sono stati associati risultati di sicurezza inaspettati alla glucovianza in questa prova.

Tabella 5: HBA1C (percentuale) Modifica dal basale a 26 settimane: studio pediatrico

Uso geriatrico

Dei 642 pazienti che hanno ricevuto la glucovianza in studi clinici in doppio cieco il 23,8% erano 65 e più vecchi mentre il 2,8% aveva 75 anni e più. Dei 1302 pazienti che hanno ricevuto glucovanza in studi clinici in aperto il 20,7% avevano 65 anni e più mentre il 2,5% aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze in risposta tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Metformina hydrochloride is known to be substantially excreted by the kidney E because the risk of serious adverse reactions to the drug is greater in patients with impaired renal function Glucovanza should only be used in patients with normal renal function (see Controindicazioni Avvertimenti E Farmacologia clinica : Farmacocinetica ). Because aging is associated with reduced renal function Glucovanza should be used with caution as age increases. Care should be taken in dose selection E should be based on careful E regular monitoring of renal function. Generalely elderly patients should not be titrated to the maximum dose of Glucovanza (see also Avvertimenti E Dosaggio e amministrazione ).

Overdose Information for Glucovance

Glyburide

Il sovradosaggio di sulfoniluture, comprese le compresse di glyburide, può produrre ipoglicemia. I sintomi ipoglicemici lievi senza perdita di coscienza o risultati neurologici devono essere trattati in modo aggressivo con glucosio orale e aggiustamenti nel dosaggio di droghe e/o nei modelli di pasto. Il monitoraggio ravvicinato dovrebbe continuare fino a quando il medico non viene assicurato che il paziente è fuori pericolo. Le gravi reazioni ipoglicemiche con crisi di coma o altri compromissione neurologica si verificano raramente ma costituiscono emergenze mediche che richiedono un ricovero immediato. Se viene diagnosticato o sospettato che il coma ipoglicemico, il paziente deve ricevere una rapida iniezione endovenosa di soluzione di glucosio concentrata (50%). Ciò dovrebbe essere seguito da un'infusione continua di una soluzione di glucosio più diluita (10%) ad una velocità che manterrà il glicemia a un livello superiore a 100 mg/dL. I pazienti devono essere attentamente monitorati per un minimo di 24-48 ore poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un apparente recupero clinico.

Metformina Hydrochloride

Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, inclusa l'ingestione di quantità> 50 g. L'ipoglicemia è stata riportata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna associazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di overdose della metformina (vedi Avvertimenti ). Metformina is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Controindicazioni for Glucovance

Glucovanza is contraindicated in patients with:

1. Malattia renale o disfunzione renale (ad es. Come suggerito dai livelli sierici di creatinina ≥ 1,5 mg/dl [maschi] ≥ 1,4 mg/dl [femmine] o clearance anormale della creatinina) che possono anche derivare da condizioni come il collasso cardiovascolare (shock) infarto miocardico acuto (vedi Avvertimenti E PRECAUZIONI ).
2. L'ipersensibilità nota alla metformina cloridrato o al glyburide.
3. Acidosi metabolica acuta o cronica compresa la chetoacidosi diabetica con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
4. Somministrazione concomitante di bosentan.

Glucovanza should be temporarily discontinued in patients undergoing radiologic studies involving intravascular administration of iodinated contrast materials because use of such products may result in acute alteration of renal function. (See also PRECAUZIONI .

Farmacologia clinica for Glucovance

Meccanismo d'azione

Glucovanza combines glyburide E metformin hydrochloride 2 antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Glyburide appears to lower blood glucose acutely by stimulating the release of insulin from the pancreas an effect dependent upon functioning beta cells in the pancreatic islets. The mechanism by which glyburide lowers blood glucose during long-term administration has not been clearly established. With chronic administration in patients with type 2 diabetes the blood glucose-lowering effect persists despite a gradual decline in the insulin secretory response to the drug. Extrapancreatic effects may be involved in the mechanism of action of oral sulfonylurea hypoglycemic drugs.

Metformina hydrochloride is an antihyperglycemic agent that improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes lowering both basal E postprEial plasma glucose. Metformina hydrochloride decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose E improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake E utilization.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità

Glucovanza

Negli studi di biodisponibilità di glucovanza 2,5 mg/500 mg e 5 mg/500 mg l'area media sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva del tempo (AUC) per il componente del glyburide era rispettivamente del 18% e del 7% maggiore di quella del marchio Micronase® di Glyburide Momprimente con metformina. Il componente di ghuride della glucovanza non è quindi bioequivalente di Micronase®. Il componente di metformina della glucovanza è bioequivalente per la metformina minima con glyburide.

Dopo la somministrazione di una singola compressa di glucovanza da 5 mg/500 mg con una soluzione di glucosio al 20% o una soluzione di glucosio al 20% con alimenti non vi è stato alcun effetto di cibo sul CMAX e un effetto relativamente piccolo del cibo sull'AUC della componente del glyburide. Il TMAX per il componente del glyburide è stato ridotto da 7,5 ore a 2,75 ore con cibo rispetto alla stessa resistenza alla compressa somministrata a digiuno con una soluzione di glucosio al 20%. Il significato clinico di un precedente TMAX per il glyburide dopo il cibo non è noto. L'effetto del cibo sulla farmacocinetica della componente della metformina è stato indeterminato.

Glyburide

Studi a dosi monodosaggio con compresse Micronase® in soggetti normali dimostrano un significativo assorbimento di glyburide entro livelli di droga di picco di 1 ora a circa 4 ore e livelli bassi ma rilevabili a 24 ore. Livelli sierici medi di glyburide come riflessi dalle aree sotto l'aumento della curva del tempo di concentrazione sierica in proporzione agli aumenti corrispondenti della dose. La bioequivalenza non è stata stabilita tra i prodotti di ghiouride di glucovanza e singolo ingrediente.

Metformina Hydrochloride

La biodisponibilità assoluta di una compressa di cloridrato di metformina da 500 mg indicata in condizioni di digiuno è di circa il 50% al 60%. Studi che utilizzano singole dosi orali di compresse di metformina di 500 mg e 1500 mg e 850 mg a 2550 mg indicano che vi è una mancanza di proporzionalità dose con le dosi crescenti che è dovuta alla riduzione dell'assorbimento piuttosto che ad un'alterazione dell'eliminazione. Il cibo diminuisce l'estensione e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina, come mostrato da una concentrazione di picco di circa 40% di picco e un AUC inferiore del 25% nel plasma e un prolungamento del tempo di 35 minuti al picco di concentrazione plasmatica a seguito della somministrazione di una singola compressa di metformina da 850 mg con alimenti rispetto allo stesso digiuno somministrato in resistenza alla compressa. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.

Distribuzione

Glyburide

I farmaci sulfonilurea sono ampiamente legati alle proteine ​​sieriche. Lo spostamento dai siti di legame delle proteine ​​da parte di altri farmaci può portare a una maggiore azione ipoglicemica. In vitro Il legame proteico mostrato dal glyburide è prevalentemente non ionico mentre quello di altre sulfoniluree (clorpropamide tolbutamide tolazamide) è prevalentemente ionico. Farmaci acidi come il fenilbutazone warfarin e i salicilati spostano il solfoniluureo leganti ionici dalle proteine ​​sieriche in misura molto maggiore rispetto al glicuride non ionico legante. Non è stato dimostrato che questa differenza nel legame delle proteine ​​provoca meno interazioni farmaco-farmaco con compresse di glyburide nell'uso clinico.

Metformina Hydrochloride

Il volume apparente di distribuzione (V/F) della metformina a seguito di singole dosi orali di 850 mg in media 654 ± 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine ​​plasmatiche. Le partizioni di metformina in eritrociti molto probabilmente in funzione del tempo. A soli dosi cliniche e programmi di dosaggio delle concentrazioni plasmatiche di metformina a stato stazionario della metformina sono raggiunti entro 24-48 ore e sono generalmente <1 μg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 μg/mL even at maximum doses.

Metabolismo ed eliminazione

Glyburide

La diminuzione del glyburide nel siero di individui sani normali è bifasica; L'emivita terminale è di circa 10 ore. Il principale metabolita del glyburide è il derivato 4-trans-idrossi. Un secondo metabolita si verifica anche il derivato 3-cis-idrossi. Questi metaboliti probabilmente non contribuiscono con un'azione ipoglicemica significativa nell'uomo poiché sono solo debolmente attivi (1/400 e 1/40 rispettivamente attivo come il glyburide) nei conigli. Il glyburide viene escreto come metaboliti nel Anche E urine approximately 50% by each route. This dual excretory pathway is qualitatively different from that of other sulfonylureas which are excreted primarily in the urine.

Metformina Hydrochloride

Studi endovenosi a dose monodosa in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreta invariata nelle urine e non subisce il metabolismo epatico (nessun metaboliti è stato identificato nell'uomo) né l'escrezione biliare. La clearance renale (vedi Tabella 1) è circa 3,5 volte maggiore della clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare è la via principale dell'eliminazione della metformina. Dopo la somministrazione orale circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato attraverso la via renale entro le prime 24 ore con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore suggerendo che la massa degli eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.

Popolazioni speciali

Pazienti con diabete di tipo 2

Studi a dose multipla con glyburide in pazienti con diabete di tipo 2 dimostrano curve di concentrazione a livello di farmaco simili agli studi a dose singola che indicano alcun accumulo di farmaci nei depositi di tessuti.

In presenza di normale funzione renale non esistono differenze tra farmacocinetica a dose singola o multipla della metformina tra pazienti con diabete di tipo 2 e soggetti normali (vedere la Tabella 1) né c'è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi a dosi cliniche abituali.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica per il glyburide o la metformina.

Insufficienza renale

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica del glyburide in pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con riduzione della funzione renale (basata sulla clearance della creatinina) il plasma e l'emivita del sangue della metformina è prolungata e la clearance renale è ridotta in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedere la Tabella 1; vedi anche Avvertimenti ).

Geriatria

Non ci sono informazioni sulla farmacocinetica del glyburide nei pazienti anziani.

I dati limitati da studi farmacocinetici controllati sulla metformina in soggetti anziani sani suggeriscono che la clearance totale del plasma è ridotta che l'emivita è prolungata e il CMAX è aumentato rispetto ai soggetti giovani sani. Da questi dati sembra che la variazione della farmacocinetica di metformina con invecchiamento sia principalmente spiegata da una modifica della funzione renale (vedere la Tabella 1). Il trattamento con metformina non deve essere iniziato in pazienti di età ≥ 80 anni a meno che la misurazione della clearance della creatinina non dimostra che la funzione renale non è ridotta.

Tabella 1: selezionare i parametri farmacocinetici medi (± DS) metformina seguendo dosi orali singole o multiple di metformina

Pediatria

Dopo la somministrazione di un singolo Glucofage orale (metformina cloridrato) compresse da 500 mg con medio medio geometrico alimentare CMAX e AUC differivano <5% between pediatric type 2 diabetic patients (12-16 years of age) E gender- E weight-matched healthy adults (20-45 years of age) all with normal renal function.

Dopo la somministrazione di una singola compressa di glucovanza orale con alimento la media geometrica medianata il glumburio C e l'AUC in pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 (11-16 anni di età n = 28 peso corporeo medio di 97 kg) differivano <6% from historical values in healthy adults.

Genere

Non ci sono informazioni sull'effetto del genere sulla farmacocinetica del glyburide.

Metformina pharmacokinetic parameters did not differ significantly in subjects with or without type 2 diabetes when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males E females.

Gara

Non sono disponibili informazioni sulle differenze di gara nella farmacocinetica del glyburide.

Non sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della metformina secondo la razza. Negli studi clinici controllati sulla metformina nei pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto antiiperglicemico era comparabile nei bianchi (n = 249) neri (n = 51) e ispanici (n = 24).

Studi clinici

Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio fisico da solo

In una sperimentazione clinica statunitense multicentrica in doppio cieco di 20 settimane un totale di 806 pazienti naili con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non era adeguatamente controllata con la dieta e l'esercizio fisico da solo (glucosio plasmatico a digiuno basale [FPG] <240 mg/dL baseline hemoglobin A1c [HbA1c] between 7% E 11%) were rEomized to receive initial therapy with placebo 2.5 mg glyburide 500 mg metformin Glucovanza 1,25 mg/250 mg or Glucovanza 2,5 mg/500 mg. After 4 weeks the dose was progressively increased (up to the 8-week visit) to a maximum of 4 tablets daily as needed to reach a target FPG of 126 mg/dL. Trial data at 20 weeks are summarized in Table 2.

Tabella 2: sperimentazione controllata da placebo e attiva sulla glucovianza in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla dieta e sull'esercizio da solo: riepilogo dei dati di prova a 20 settimane

Il trattamento con glucovanza ha comportato una riduzione significativamente maggiore dell'HBA e del glucosio plasmatico postprandiale (PPG) rispetto alla metformina di glyburide o al placebo. Anche la terapia di glucovianza ha comportato una maggiore riduzione dell'FPG rispetto alla metformina o al placebo del glyburide, ma le differenze da glyburide e metformina non hanno raggiunto un significato statistico.

I cambiamenti nel profilo lipidico associato al trattamento con glucovianza erano simili a quelli osservati con metformina e placebo di glyburide.

Lo studio in doppio cieco controllato con placebo descritto sopra l'iscrizione limitata ai pazienti con HbA1C <11% or FPG < 240 mg/dL. Screened patients ineligible for the first trial because of HbA1c E/or FPG exceeding these limits were treated directly with Glucovanza 2,5 mg/500 mg in an open-label uncontrolled protocol. In this study 3 out of 173 patients (1.7%) discontinued because of inadequate therapeutic response. Across the group of 144 patients who completed 26 weeks of treatment mean HbA1c was reduced from a baseline of 10.6% to 7.1%. The mean baseline FPG was 283 mg/dL E reduced to 164 E 161 mg/dL after 2 E 26 weeks respectively. The mean final titrated dose of Glucovanza was 7.85 mg/1569 mg (equivalent to approximately 3 Glucovanza 2,5 mg/500 mg tablets per day).

Pazienti con controllo glicemico inadeguato solo sulla solfonilurea

In una sperimentazione clinica statunitense controllata da 16 settimane controllata da 16 settimane a 16 settimane un totale di 639 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (basale medio HbA1c 9,5% medio basale FPG 213 mg/dl) mentre sono stati trattati con almeno la dose massima di un solfoniluvo (Eg Ghyburide Implozide 20 mg è stato ramualizzato per essere ramualizzato per il GLYEBURIDE (GLYBURIDE (GLYBURIDE SUGLIODE (GLYBURIDE (GLYBURIDE SUGLIEDEGIO (GLYBURIDE (GLYBURIDE SUGLIEDE (GLYBURIDE SUGLIEDODO SUCCUSI (GLIPIZIDA SUGLIEDATO (GUIPIZIO MG) 20 mg) metformina (500 mg) glucovanza 2,5 mg/500 mg o glucovanza 5 mg/500 mg. Le dosi di metformina e glucovanza sono state titolate a un massimo di 4 compresse al giorno, se necessario per ottenere FPG <140 mg/dL. Trial data at 16 weeks are summarized in Table 3.

Tabella 3: Glucovanza in pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla sola sulfonilurea: riepilogo dei dati di prova a 16 settimane

Dopo 16 settimane non ci sono stati cambiamenti significativi nell'HBA medio nei pazienti randomizzati in terapia con glyburide o metformina. Il trattamento con glucovanza a dosi fino a 20 mg/2000 mg al giorno ha comportato una significativa riduzione di HBA FPG e PPG dal basale rispetto al solo glyburide o alla metformina.

Aggiunta di tiazolidinedioni alla terapia di glucovance

In una sperimentazione clinica statunitense multicentrica in doppio cieco di 24 settimane con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati sull'attuale terapia antiiperglicemica orale (monoterapia o terapia di combinazione) sono stati prima commutati in glucovanza a etichetta aperta 2,5 mg/500 mg compresse e titolati a un dose massimo giornaliero di 10 mg/2000 mg. Un totale di 365 pazienti inadeguatamente controllati (HbA1C> 7,0% e ≤ 10%) dopo 10-12 settimane di dose giornaliera di glucovanza di almeno 7,5 mg/1500 mg sono stati randomizzati a ricevere terapia addon con rosiglitazone 4 mg o placebo una volta al giorno. Dopo 8 settimane la dose di rosiglitazone è stata aumentata a un massimo di 8 mg al giorno se necessario per raggiungere un glucosio medio quotidiano di 126 mg/dL o HbA1c <7%. Trial data at 24 weeks or the last prior visit are summarized in Table 4.

Tabella 4: Effetti dell'aggiunta di rosiglitazone o placebo in pazienti trattati con glucovanza in uno studio di 24 settimane

Per i pazienti che non hanno ottenuto un adeguato controllo glicemico sulla glucovianza l'aggiunta di rosiglitazone rispetto al placebo ha comportato un significativo abbassamento di HBA e FPG.

Informazioni sul paziente per Glucovanza

Glucovanza®
compresse (glyburide e metformina hcl)

ATTENZIONE: un piccolo numero di persone che hanno assunto la metformina cloridrato hanno sviluppato una condizione grave chiamata acidosi lattica. Sono necessari reni correttamente funzionanti per aiutare a prevenire l'acidosi lattica. La maggior parte delle persone con problemi renali non dovrebbe assumere glucovanza. (Vedi Domanda nn. 9-13.)

Q1. Perché ho bisogno di prendere Glucovanza?

Il medico ha prescritto la glucovanza per trattare il diabete di tipo 2. Questo è anche noto come non insulino-dipendente diabete mellito .

Q2. Cos'è il diabete di tipo 2?

Le persone con diabete non sono in grado di fare abbastanza insulina e/o rispondere normalmente all'insulina che il loro corpo fa. Quando ciò accade che lo zucchero (glucosio) si accumula nel sangue. Ciò può portare a gravi problemi medici tra cui amputazioni dei danni renali e cecità. Il diabete è anche strettamente legato alle malattie cardiache. L'obiettivo principale del trattamento del diabete è abbassare la glicemia a un livello normale.

Q3. Perché è importante controllare il diabete di tipo 2?

L'obiettivo principale del trattamento del diabete è abbassare la glicemia a un livello normale. Gli studi hanno dimostrato che un buon controllo della glicemia può prevenire o ritardare complicanze come le malattie renali o la cecità delle malattie cardiache.

Q4. Come viene generalmente controllato il diabete di tipo 2?

La glicemia alta può essere abbassata dalla dieta ed esercita una serie di farmaci orali e iniezioni di insulina. Prima di assumere Glucovanza, dovresti prima provare a controllare il diabete mediante esercizio e perdita di peso. Anche se stai assumendo Glucovanza, dovresti comunque esercitare e seguire la dieta raccomandata per il diabete.

Q5. La glucovianza funziona in modo diverso dagli altri farmaci per il controllo del glucosio?

Sì, lo fa. La glucovanza combina 2 farmaci per abbassare il glucosio glyburide e metformina. Questi 2 farmaci lavorano insieme per migliorare i diversi difetti metabolici presenti nel diabete di tipo 2. Il glyburide abbassa la glicemia principalmente causando il rilascio di più dell'insulina del corpo e la metformina abbassa in parte la glicemia aiutando il tuo corpo a usare la propria insulina in modo più efficace. Insieme sono efficienti nell'aiutarti a ottenere un migliore controllo del glucosio.

Q6. Cosa succede se il mio zucchero nel sangue è ancora troppo alto?

Quando la glicemia non può essere abbassata abbastanza dalla glucovianza, il medico può prescrivere insulina iniettabile o adottare altre misure per controllare il diabete.

Q7. La glucovianza può causare effetti collaterali?

Glucovanza like all blood sugar-lowering medications can cause side effects in some patients. Most of these side effects are minor. However there are also serious but rare side effects related to Glucovanza (see Q9-Q13).

Q8. Quali sono gli effetti collaterali più comuni della glucovance?

Gli effetti collaterali più comuni della glucovanza sono normalmente minori come la diarrea nausea e il mal di stomaco. Se si verificano questi effetti collaterali, di solito si verificano durante le prime settimane di terapia. Prendere la glucovanza con i pasti può aiutare a ridurre questi effetti collaterali.

Meno frequentemente sintomi di ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue) come la vertigini della vertigine o la fame. Il rischio di sintomi ipoglicemici aumenta quando i pasti vengono saltati troppo alcol viene consumato o si verifica un esercizio pesante senza cibo sufficiente. Seguire i consigli del medico può aiutarti a evitare questi sintomi.

Q9. Ci sono gravi effetti collaterali che Glucovance può causare?

Le persone che hanno una condizione nota come carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e che assumono glucovanza possono sviluppare anemia emolitica (rottura rapida dei globuli rossi). La carenza di G6PD di solito funziona nelle famiglie. Di 'al medico se a voi o ai membri della tua famiglia è stata diagnosticata una carenza di G6PD prima di iniziare a prendere la glucovianza.

Glucovanza rarely causes serious side effects. The most serious side effect that Glucovanza can cause is called lactic acidosis.

Q10. Che cos'è lattica acidos e può succedere a me?

L'acidosi lattica è causata da un accumulo di acido lattico nel sangue. L'acidosi lattica associata alla metformina è rara e si è verificata principalmente nelle persone i cui reni non funzionavano normalmente. L'acidosi lattica è stata riportata in circa 1 su 33000 pazienti che hanno assunto metformina nel corso di un anno. Sebbene raro se si verifichi acidosi lattica, può essere fatale fino alla metà dei casi.

È anche importante che il tuo fegato funzioni normalmente quando prendi la glucovanza. Il fegato aiuta a rimuovere l'acido lattico dal flusso sanguigno.

Il medico monitorerà il diabete e potrebbe eseguire esami del sangue di tanto in tanto per assicurarti che i reni e il fegato funzionino normalmente.

Non ci sono prove che il glucovanza provochi danni ai reni o al fegato.

Q11. Ci sono altri fattori di rischio per l'acidosi lattica?

Xanax è considerato un rilassatore muscolare

Il rischio di sviluppare acidosi lattica dall'assunzione di glucovanza è molto basso finché i reni e il fegato sono sani. Tuttavia, alcuni fattori possono aumentare il rischio perché possono influenzare la funzione renale e epatica. Dovresti discutere del tuo rischio con il medico.

Non dovresti prendere Glucovanza se:

• Hai problemi renali o fegato cronici
• Hai insufficienza cardiaca congestizia che è trattato con farmaci, ad esempio digossina (lanoxin®) o furosemide (Lasix®)
• Bevi alcol eccessivamente (per tutto il tempo o il binge beving a breve termine)
• Sei seriamente disidratato (hai perso una grande quantità di fluidi corporei)
• Avrai determinate procedure a raggi X con agenti di contrasto iniettabili
• Avrai un intervento chirurgico
• Sviluppa una condizione seria come un infarto infarto infezione o ictus
• Hai ≥ 80 anni e non hai testato la funzione renale

Q12. Quali sono i sintomi dell'acidosi lattica?

Alcuni dei sintomi includono: sentirsi molto deboli stanchi o scomodi; dolore muscolare insolito; difficoltà a respirare; disagio allo stomaco insolito o inaspettato; Sentirsi freddo; Sentirsi vertigini o acceso; O sviluppando improvvisamente un battito cardiaco lento o irregolare.

Se noti questi sintomi o se la tua condizione medica ha cambiato improvvisamente, smetti di prendere le compresse di glucovanza e chiama subito il medico. L'acidosi lattica è un'emergenza medica che

Q13. Cosa deve sapere il mio medico per ridurre il rischio di acidosi lattica?

Di 'al medico se hai una malattia che si traduce in una grave diarrea di vomito e/o febbre o se l'assunzione di liquidi è significativamente ridotta. Queste situazioni possono portare a una grave disidratazione e potrebbe essere necessario smettere di assumere temporaneamente la glucovianza.

Dovresti far sapere al tuo medico se hai intenzione di un intervento chirurgico o procedure a raggi X che richiedono l'iniezione di agenti di contrasto. La terapia di glucovianza dovrà essere fermata temporaneamente in tali casi.

Q14. Posso prendere la glucovianza con altri farmaci?

Ricorda al tuo medico che stai assumendo glucovanza quando viene prescritto qualsiasi nuovo farmaco o viene apportato una modifica a come prendi un farmaco già prescritto. La glucovianza può interferire con il modo in cui alcuni farmaci funzionano e alcuni farmaci possono interferire con l'azione della glucovianza.

Non assumere glucovanza se si sta prendendo il bosentan usato per l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) che è alta pressione sanguigna nei vasi dei polmoni.

Q15. E se rimanga incinta mentre prendo la glucovianza?

Di 'al medico se hai intenzione di rimanere incinta o di rimanere incinta. Come con altri farmaci orali di glucoseControl, non dovresti assumere glucovanza durante la gravidanza.

Di solito il medico prescriverà l'insulina mentre sei incinta. Come per tutti i farmaci che tu e il tuo medico dovresti discutere l'uso della glucovianza se stai allattando un bambino.

Q16. Come prendo la glucovianza?

Il tuo medico ti dirà quante compresse di glucovianza prendere e quanto spesso. Questo dovrebbe essere stampato anche sull'etichetta della tua prescrizione. Probabilmente avrai inizio a bassa dose di glucovanza e il tuo dosaggio sarà aumentato gradualmente fino a quando non sarà controllato la glicemia.

Q17. Dove posso ottenere maggiori informazioni su Glucovance?

Questo volantino è un riassunto delle informazioni più importanti sulla glucovianza. In caso di domande o problemi, dovresti parlare con il proprio medico o un altro operatore sanitario sul diabete di tipo 2, nonché sulla glucovanza e sui suoi effetti collaterali. C'è anche un volantino (inserto sul pacchetto) scritto per gli operatori sanitari che il tuo farmacista può farti leggere.