Genosil

Descrizione per Genosil

Il genosil (ossido nitrico) viene somministrato per inalazione. L'ossido nitrico è un vasodilatatore polmonare. L'ossido nitrico è generato dal tetroxide allitrogeno liquido (n ₂ O ₄ ) dalla cassetta nel sistema di consegna genosil. All'inizio del sistema di rilascio genosilico il liquido n ₂ O ₄ è riscaldato e l'equilibrio si sposta su biossido di azoto (no ₂ ) Gas. Il no ₂ viene quindi convertito in ossido nitrico (NO) usando le cartucce antiossidanti e l'ossido nitrico viene consegnato al paziente mediante un ventilatore o una cannula nasale. La quantità di ossido nitrico somministrato al paziente è impostata controllando la temperatura di N ₂ O ₄ Modulo liquido che controlla la pressione all'interno del modulo liquido che a sua volta controlla la massa di NO ₂ che viene inviato alle cartucce primarie e quindi alla massa di ossido nitrico. Il flusso di massa di ossido nitrico insieme all'aria dalla pompa controllano la concentrazione di ossido nitrico. Un sensore di ossido nitrico monitora l'ossido nitrico nella linea del paziente. Il sistema di consegna di genosil è progettato per fornire un livello controllato di ossido nitrico miscelato con aria respiratoria o aria respiratoria arricchita di ossigeno.

Il sistema di rilascio genosilico controlla il flusso di ossido nitrico miscelato con l'aria consegnata al paziente.

La formula strutturale di ossido nitrico (NO) è mostrata di seguito:

Usi per genosil

Genosil ^® è indicato per migliorare l'ossigenazione e ridurre la necessità di ossigenazione della membrana extracorporeo in termini di mandato e di fascia a breve termine (> 34 settimane) con insufficienza respiratoria ipossica associata a prove cliniche o ecocardiografiche dell'ipertensione polmonare in congiunzione con il sostegno ventilatorio e altri agenti appropriati.

Dosaggio per genosil

Dosaggio

Neonati a termine e a breve termine con insufficienza respiratoria ipossica

La dose raccomandata di genosil è di 20 ppm. Mantenere il trattamento fino a 14 giorni o fino a quando la desaturazione dell'ossigeno sottostante si è risolta e il neonato è pronto per essere svezzato dalla terapia genosil.

Non sono raccomandate dosi superiori a 20 ppm [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Amministrazione

Sistema di erogazione di ossido nitrico

Genosil must be administered using a calibrated Genosil Delivery System. Only validated ventilator systems should be used in conjunction with Genosil [Vedere DESCRIZIONE ].

Consultare il manuale dell'operatore del sistema di consegna Genosil o chiamare il numero 1-877-337-4118 o visitare il sito www.VERO-BIOTech.com per le informazioni necessarie sulla formazione e il supporto tecnico per gli utenti di Genosil con il sistema di consegna Genosil.

Mantieni a disposizione un alimentatore di backup per affrontare i guasti di potenza. Il sistema di consegna genosilico è costituito da un sistema primario e un secondo sistema completamente funzionale che può essere utilizzato come backup in caso di guasto del sistema primario.

Monitoraggio

Misurare la metemoglobina entro 4-8 ore dall'inizio del trattamento con genosil e periodicamente durante il trattamento [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Monitorare per PAO ₂ e ispirato no ₂ Durante la somministrazione di genosil [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

La concentrazione di biossido di azoto di ossido nitrico e aria è costantemente monitorata. Il sistema di consegna di genosil si interromperà se il biossido di azoto raggiunge 3 ppm.

54583 pillola

Svezzamento e interruzione

Evita la brusca sospensione del genosil [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. To wean Genosil down titrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Genosil (nitric oxide) is a gas available at concentrations up to 800 ppm [Vedere DESCRIZIONE ].

Archiviazione e maneggevolezza

Genosil Delivery System Le cassette producono almeno 216 litri di gas di ossido nitrico da 800 ppm (a temperatura standard e pressione STP) ( Ndc 72385-001-01).

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F) con escursioni consentite tra 15 ° C –30 ° C (59 ° F –86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Il sistema di consegna genosilico deve essere utilizzato con cartucce antiossidanti non più vecchie di 12 mesi dalla data di produzione.

Esposizione occupazionale

Il limite di esposizione stabilito da The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) per l'ossido nitrico è di 25 ppm e per NO ₂ Il limite è di 5 ppm.

Prodotto da: Vero Biotech 387 Technology Circle NW Suite 125 Atlanta GA 30313 USA. Revisionato: dicembre 2019

Effetti collaterali per genosil

Le seguenti reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichetta;

Ipossiemia [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Peggiorare l'insufficienza cardiaca [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni di reazione avversa dagli studi clinici forniscono tuttavia una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di droghe e per i tassi di approssimazione.

Studi controllati hanno incluso 325 pazienti con dosi di ossido nitrico da 5 a 80 ppm e 251 pazienti sul placebo. La mortalità totale negli studi aggregati è stata dell'11% su placebo e il 9% su gas di ossido nitrico per inalazione un risultato adeguato per escludere la mortalità di ossido nitrico peggiore del 40% rispetto al placebo.

Negli studi di Ninos e CINRGI la durata del ricovero era simile nel gas di ossido nitrico per l'inalazione e i gruppi trattati con placebo.

Da tutti gli studi controllati sono disponibili almeno 6 mesi di follow-up per 278 pazienti che hanno ricevuto gas di ossido nitrico e 212 pazienti che hanno ricevuto placebo. Tra questi pazienti non vi è stata prove di un effetto avverso del trattamento sulla necessità di ri-ospedalizzazione Servizi medici speciali Malattia polmonare e sequele neurologiche.

Nei gruppi di trattamento dello studio di Ninos erano simili rispetto all'incidenza e alla gravità dell'emorragia intracranica di grado IV di grado IV con crisi di leucomalacia cerebrale con crisi cerebrale che richiedono emorragia polmonare terapia anticonvulsiva

In CINRGI l'unica reazione avversa (incidenza> 2% superiore sul gas di ossido nitrico per l'inalazione rispetto al placebo) era ipotensione (14% vs. 11%).

Effetti collaterali del pacchetto Z

Esperienza post -marketing

Rapporti post marketing di esposizione accidentale all'ossido nitrico per l'inalazione nel personale ospedaliero sono stati associati a vertigini a disagio al torace Dispnea e mal di testa.

Interazioni farmacologiche per genosil

Agenti donatori di ossido nitrico

Gli agenti donatori di ossido nitrico come il nitroprusside e la nitroglicerina della prilocaina sodica possono aumentare il rischio di sviluppare metemoglobinemia.

Avvertenze per Genosil

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Genosil

Sindrome da ipertensione polmonare rimbalzante a seguito di una brusca interruzione

Svezzare da genosil [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Abrupt discontinuation of Genosil may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Genosil therapy immediately.

Ipossiemia dalla metemoglobinemia

L'ossido nitrico si combina con l'emoglobina per formare metemoglobina che non trasporta ossigeno. I livelli di metemoglobina aumentano con la dose di genosil; possono essere necessari 8 ore o più prima che vengano raggiunti i livelli di metemoglobina a stato stazionario. Monitorare la metemoglobina e regolare la dose di genosil per ottimizzare l'ossigenazione.

Se i livelli di metemoglobina non si risolvono con una riduzione della dose o l'interruzione della terapia aggiuntiva genosil OVERDOSE ].

Lesioni delle vie aeree dal biossido di azoto

Biossido di azoto (n ₂ ) forme in miscele di gas contenenti no e o ₂ . Il biossido di azoto può causare infiammazione delle vie aeree e danni ai tessuti polmonari.

Se c'è un cambiamento inaspettato in no ₂ concentrazione o se il no ₂ La concentrazione raggiunge 0,5 ppm quando misurata nel circuito di respirazione, quindi il sistema di consegna dovrebbe essere valutato in conformità con la sezione manuale della risoluzione manuale del sistema di consegna genosil ₂ L'analizzatore dovrebbe essere ricalibrato. La dose di genosil e/o fio ₂ dovrebbe essere regolato come appropriato.

Peggioramento dell'insufficienza cardiaca

I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra trattati con genosil possono sperimentare edema polmonare aumento del peggioramento della pressione del capillare polmonare della disfunzione ventricolare sinistra ipotensione sistemica bradicardia e arresto cardiaco. Interrompere il genosile fornendo cure sintomatiche.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Nessuna prova di un effetto cancerogeno era evidente alle esposizioni di inalazione fino alla dose raccomandata (20 ppm) nei ratti per 20 ore/giorno per un massimo di due anni. Non sono state studiate esposizioni più elevate.

Il gas di ossido nitrico ha dimostrato la genotossicità nei linfociti umani di Salmonella (Ames Test) e dopo in vivo Esposizione nei ratti. Non ci sono studi su animali o umani per valutare l'ossido nitrico per gli effetti sulla fertilità.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'ossido nitrico per l'inalazione è stata dimostrata in neonati a termine e a breve termine con insufficienza respiratoria ipossica associata all'evidenza dell'ipertensione polmonare [vedi Studi clinici ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [Vedere Studi clinici ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Uso geriatrico

L'ossido nitrico non è indicato per l'uso nella popolazione adulta.

Informazioni per overdose per genosil

Il sovradosaggio con gas di ossido nitrico si manifesta per aumenti della metemoglobina e tossicità polmonari associate al NO ispirato ₂ . Elevato n ₂ può causare lesioni polmonari acute. Gli elementi di metemoglobina riducono la capacità di erogazione dell'ossigeno della circolazione. Negli studi clinici no ₂ Livelli> 3 ppm o livelli di metemoglobina> 7% sono stati trattati riducendo la dose o interrompendo il gas di ossido nitrico.

La metemoglobinemia che non si risolve dopo la riduzione o l'interruzione della terapia può essere trattata con vitamina C blu endovenosa di metilene e ecologica in base alla situazione clinica.

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Controindicazioni per Genosil

Genosil is contraindicated in neonates dependent on right-to-left shunting of blood.

Farmacologia clinica for Genosyl

Meccanismo d'azione

L'ossido nitrico rilassa la muscolatura liscia vascolare legandosi alla porzione eme della guanilata citosolica che attiva la guanilato ciclasi e aumentando i livelli intracellulari di guanosina ciclica 3’5 '-monofosfato che porta quindi alla vasodilatazione. Quando l'ossido nitrico inalato dilata selettivamente la vascolarizzazione polmonare e a causa di un'efficace scavenging da parte dell'emoglobina ha un effetto minimo sulla vascolarizzazione sistemica.

Genosil appears to increase the partial pressure of arterial oxygen (PaO ₂ ) dilagando i vasi polmonari in aree migliori ventilate del polmone ridistribuendo il flusso sanguigno polmonare lontano dalle regioni polmonari con bassi rapporti di ventilazione/perfusione (V/Q) verso le regioni con rapporti normali.

Farmacodinamica

Effetti sul tono vascolare polmonare in PPHN

L'ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) si verifica come un difetto di sviluppo primario o come una condizione secondaria ad altre malattie come la sindrome da aspirazione del meconio (MAS) polmonite sepsis sepsis ialina di membrana congenita diafragmatica (CDH) e ipoplasia polmonare. In questi stati la resistenza vascolare polmonare (PVR) è elevata, il che si traduce in ipossiemia secondaria allo shunt di sangue dal diritto a sinistra attraverso il ductus arteriosus di brevetto e il forame ovale. Nei neonati con gas di ossido nitrico PPHN per inalazione migliora l'ossigenazione (come indicato da aumenti significativi del PAO ₂ ).

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'ossido nitrico è stata studiata negli adulti.

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Assorbimento e distribuzione

L'ossido nitrico viene assorbito sistematicamente dopo l'inalazione. La maggior parte attraversa il letto capillare polmonare in cui si combina con l'emoglobina che è saturata del 60% al 100% dell'ossigeno. A questo livello di saturazione di ossigeno ossido nitrico si combina prevalentemente con l'ossiemoglobina per produrre metemoglobina e nitrato. A bassa saturazione di ossigeno, ossido nitrico può combinarsi con la deossiemoglobina per formare transitoriamente nitrosilemoglobina che viene convertita in ossidi di azoto e metemoglobina all'esposizione all'ossigeno. All'interno del sistema polmonare l'ossido nitrico può combinarsi con ossigeno e acqua per produrre rispettivamente biossido di azoto e nitrito che interagiscono con l'ossiemoglobina per produrre metemoglobina e nitrato. Pertanto, i prodotti finali di ossido nitrico che entrano nella circolazione sistemica sono prevalentemente metemoglobina e nitrato.

Metabolismo

La disposizione della metemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di esposizione all'ossido nitrico nei neonati con insufficienza respiratoria. I profili di concentrazione del tempo di metemoglobina (METB) durante le prime 12 ore di esposizione a 0 5 20 e 80 ppm ossido nitrico sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Concentrazione di metemoglobina - Profili del tempo Neonati Inalazione 0 5 20 o 80 ppm Gas di ossido nitrico

Le concentrazioni di metemoglobina sono aumentate durante le prime 8 ore di esposizione a ossido nitrico. Il livello medio di metemoglobina è rimasto al di sotto dell'1% nel gruppo placebo e nei gruppi di gas di ossido nitrico a 5 ppm e 20 ppm, ma ha raggiunto circa il 5% nel gruppo di gas di ossido nitrico a 80 ppm. I livelli di metemoglobina> 7% sono stati raggiunti solo in pazienti che hanno ricevuto 80 ppm in cui comprendevano il 35% del gruppo. Il tempo medio per raggiungere il picco di metemoglobina era di 10 ± 9 ore (DS) (mediana 8 ore) in questi 13 pazienti, ma un paziente non ha superato il 7% fino a 40 ore.

Eliminazione

Il nitrato è stato identificato come il metabolita predominante di ossido nitrico escreto nella contabilizzazione delle urine per> 70% della dose di ossido nitrico inalato. Il nitrato viene eliminato dal plasma dal rene a velocità che si avvicinano al tasso di filtrazione glomerulare.

Studi clinici

Trattamento dell'insufficienza respiratoria ipossica (HRF)

L'efficacia del gas di ossido nitrico è stata studiata in neonati a termine ea breve termine con insufficienza respiratoria ipossica (HRF) risultante da una varietà di eziologie. L'inalazione di gas di ossido nitrico riduce l'indice di ossigenazione (OI = pressione media delle vie aeree in CM H ₂ O × frazione della concentrazione di ossigeno ispirata [FIO ₂ ] × 100 diviso per concentrazione arteriosa sistemica in MM Hg [PAO ₂ ]) e aumenta Pao ₂ [Vedere Farmacologia clinica ].

Studio di Ninos

Lo studio di ossido nitrico per inalazione neonatale (NINOS) è stato uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossica. L'obiettivo dello studio era determinare se l'ossido nitrico inalato avrebbe ridotto il verificarsi di morte e/o iniziazione dell'ossigenazione della membrana extracorporea (ECMO) in una coorte prospetticamente definita di neonati a termine o a breve termine con insufficienza respiratoria ipossica che non risponde alla terapia convenzionale. L'insufficienza respiratoria ipossica è stata causata dalla sindrome da aspirazione del meconio (MAS; 49%) polmonite/sepsi (21%) ipertensione polmonare primaria idiopatica del neonato (PPHN; 17%) o Sindrome da distress respiratorio (RDS; 11%). Neonati ≤14 giorni di età (media 1,7 giorni) con un PAO medio ₂ di 46 mm Hg e un indice medio di ossigenazione (OI) di 43 cm H ₂ O / mm Hg è stato inizialmente randomizzato a ricevere il 100% o ₂ con (n = 114) o senza (n = 121) 20 ppm ossido nitrico per un massimo di 14 giorni. La risposta al farmaco dello studio è stata definita come un cambiamento rispetto al basale in PAO ₂ 30 minuti dopo l'avvio del trattamento (risposta completa => 20 mm Hg parziale = 10–20 mm Hg No Risposta = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results of this study are presented in Table 1.

Tabella 1: Riepilogo dei risultati clinici dallo studio di insufficienza respiratoria ipossica

Sebbene l'incidenza della morte di 120 giorni fosse simile in entrambi i gruppi (n. 14%; controllo 17%) significativamente meno neonati nel gruppo di ossido nitrico richiedeva ECMO rispetto ai controlli (39% contro 55% p = 0,014). L'incidenza combinata di morte e/o iniziazione di ECMO ha mostrato un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido nitrico (46% contro 64% p = 0,006). Il gruppo di ossido nitrico ha anche avuto aumenti significativamente maggiori del PAO ₂ e maggiori diminuzioni dell'OI e del gradiente di ossigeno alveolare-arterioso rispetto al gruppo di controllo (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide control similar percentages of NO-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide gas for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide gas had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NINOS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [Vedere Reazioni avverse ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Studio CINRGI

Questo studio era uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 186 neonati a termine e a breve termine con ipertensione polmonare e insufficienza respiratoria ipossica. L'obiettivo primario dello studio era determinare se il gas di ossido nitrico avrebbe ridotto la ricezione di ECMO in questi pazienti. L'insufficienza respiratoria ipossica è stata causata da PPHN idiopatica MAS (35%) polmonite/sepsi (24%) o RDS (8%). Pazienti con un PAO medio ₂ di 54 mm Hg e un OI medio di 44 cm H ₂ O / mM Hg sono stati assegnati in modo casuale a ricevere a 20 ppm di gas di ossido nitrico (n = 97) o gas azoto (placebo; n = 89) oltre al loro supporto ventilatorio. Pazienti che hanno mostrato un PAO ₂ > 60 mm Hg e un pH <7.55 were weaned to 5 ppm nitric oxide gas or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

Tabella 2: Riepilogo dei risultati clinici dall'ipertensione polmonare persistente dello studio del neonato

Significativamente meno neonati nel gruppo del gas di ossido nitrico hanno richiesto l'ECMO rispetto al gruppo di controllo (31% contro 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Nitric oxide gas 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of ECMO was decreased in the nitric oxide gas group (33% vs. 58% p <0.001).

Inoltre, il gruppo di gas di ossido nitrico ha migliorato significativamente l'ossigenazione misurata da PAO ₂ Gradiente oi e alveolare-arterioso (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with nitric oxide gas 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. La frequenza e il numero di eventi avversi riportati erano simili nei due gruppi di studio [vedi Reazioni avverse ].

Negli studi clinici la riduzione della necessità di ECMO non è stata dimostrata con l'uso di ossido nitrico inalato nei neonati con ernia diaframmatica congenita (CDH).

Inefficace nella sindrome da distress respiratorio per adulti (ARDS)

In uno studio multicentrico parallelo in doppio cieco randomizzato 385 pazienti con sindrome da distress respiratorio adulto (ARDS) associata a chirurgia di polmonite (46%) (33%) trauma multiplo (26%) aspirazione polmonare (23%) contusione polmonare (18%) e altre cause con PAO con PAO ₂ /Filo ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or nitric oxide gas (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of nitric oxide gas on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Genosil (nitric oxide) for inhalation is not indicated for use in ARDS.

Inefficace nella prevenzione della displasia broncopolmonare (BPD)

La sicurezza e l'efficacia del gas di ossido nitrico per la prevenzione della malattia polmonare cronica [displasia broncopolmonare ( BPD )] Nei neonati ≤ 34 settimane l'età gestazionale che richiede un supporto respiratorio è stato studiato in quattro grandi studi clinici a blind-buio con il placebo multicentrico precedentemente condotto in un totale di 2600 neonati pretermine. Di questi 1290 hanno ricevuto placebo e 1310 ha ricevuto ossido nitrico inalato a dosi che vanno da 5-20 ppm per periodi di trattamento della durata di 7-24 giorni. L'endpoint primario per questi studi era vivo e senza BPD a 36 settimane di età postmenstruale (PMA). La necessità di ossigeno supplementare a 36 settimane PMA è stata un endpoint surrogato per la presenza di BPD. L'efficacia complessiva per la prevenzione della displasia broncopolmonare nei neonati pretermine non è stata stabilita. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda i decessi complessivi i livelli di metemoglobina o eventi avversi comunemente osservati nei neonati prematuri tra cui emorragia polmonare del brevetto emorragia intraventricolare e retinopatia della prematurità.

L'uso di genosil (ossido nitrico) per la prevenzione della BPD nei neonati pretermine ≤34 settimane non è raccomandato l'età gestazionale.

Informazioni sul paziente per genosil

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezioni.