Gemzar

Descrizione per Gemzar

Gemzar (gemcitabina per iniezione USP) è un inibitore metabolico nucleosidico che presenta attività antitumorale. La gemcitabina HCl è 2´-deossy-2´2´-difluorocitidina monoidrocloruro (β-isomero).

La formula strutturale è la seguente:

La formula empirica per gemcitabina HCl è C ₉ H ₁₁ F ₂ N ₃ O ₄ • HCl. Ha un peso molecolare di 299,66.

La gemcitabina HCl è solubile in acqua leggermente solubile in metanolo e praticamente insolubile in etanolo e solventi organici polari.

Gemzar viene fornito in forma sterile solo per uso endovenoso. Le fiale di gemzar contengono 200 mg o 1 g di gemcitabina HCl (espressa come base libera) formulate rispettivamente con mannitolo (200 mg o 1 g) e acetato di sodio (rispettivamente 12,5 mg o 62,5 mg) come polvere liofilizzata sterile. L'acido cloridrico e/o l'idrossido di sodio possono essere stati aggiunti per la regolazione del pH.

Usi per Gemzar

Cancro ovarico

Gemzar in combinazione con la carboplatina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico avanzato che è recidiva almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia a base di platino.

Tumore al seno

Gemzar in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico dopo l'incapacità di un precedente adiuvante contenente antraciclina chemioterapia a meno che le antracicline non siano state controindicate clinicamente.

Cancro polmonare non a piccole cellule

Gemzar è indicato in combinazione con il cisplatino per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile a livello locale (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV).

Tumore del pancreas

Gemzar è indicato come trattamento di prima linea per i pazienti con adenocarcinoma localmente avanzato (stadio II o stadio III) o metastatico (stadio IV) del pancreas. Gemzar è indicato per i pazienti precedentemente trattati con 5-FU.

Dosaggio per Gemzar

Cancro ovarico

Dose e programma consigliati

La dose raccomandata di Gemzar è di 1000 mg/m² Come infusione per via endovenosa oltre 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni in combinazione con carboplatino AUC 4 intravenously after Gemzar administration on Giorno 1 of each 21- day cycle. Refer to carboplatino prescribing infOmation fO additional infOmation.

Modifiche alla dose

Le modifiche della dose di gemzar consigliate per la mielosoppressione sono descritte nella Tabella 1 e nella Tabella 2 [Vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Fare riferimento a Modifiche alla dose fO Non-Ematologico Adverse Reactions .

Tabella 1: Linee guida per la riduzione del dosaggio per Gemzar per mielosoppressione il giorno del trattamento nel carcinoma ovarico

Tabella 2: modifica della dose di gemzar per mielosoppressione nel ciclo precedente nel carcinoma ovarico

Tumore al seno

Dose e programma consigliati

La dose raccomandata di Gemzar è di 1250 mg/m² per via endovenosa per oltre 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni che include paclitaxel. Il paclitaxel deve essere somministrato a 175 mg/m² il giorno 1 come infusione endovenosa di 3 ore prima della somministrazione di Gemzar.

Modifiche alla dose

Le modifiche della dose consigliate per Gemzar per mielosoppressione sono descritte nella Tabella 3 [Vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Fare riferimento a Modifiche alla dose fO Non-Ematologico Adverse Reactions .

Tabella 3: riduzioni della dose consigliate per Gemzar per mielosoppressione sul giorno del trattamento nel carcinoma mammario

Cancro polmonare non a piccole cellule

Dose e programma consigliati

Ogni programma di 4 settimane

La dose raccomandata di Gemzar è di 1000 mg/m² intravenously over 30 minutes on Days 1 8 E 15 in combination with cisplatin therapy. Administer cisplatin intravenously at 100 mg/m² on Giorno 1 after the infusion of Gemzar.

Ogni programma di 3 settimane

La dose raccomandata di Gemzar è di 1250 mg/m² per via endovenosa per oltre 30 minuti nei giorni 1 e 8 in combinazione con terapia con cisplatino. Somministrare il cisplatino per via endovenosa a 100 mg/m² il giorno 1 dopo l'infusione di Gemzar.

Modifiche alla dose

Le modifiche della dose consigliate per la mielosoppressione Gemzar sono descritte nella Tabella 4 [Vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Fare riferimento a Modifiche alla dose fO Non-Ematologico Adverse Reactions .

Tumore del pancreas

Dose e programma consigliati

La dose raccomandata di Gemzar è di 1000 mg/m² over 30 minutes intravenously. The recommended treatment schedule is as follows:

di cosa è fatto l'acido malico

• Settimane 1-8: dosaggio settimanale per le prime 7 settimane seguite da una settimana di riposo.
• Dopo la settimana 8: dosaggio settimanale nei giorni 1 8 e 15 dei cicli di 28 giorni.

Modifiche alla dose

Le modifiche della dose consigliate per Gemzar per mielosoppressione sono descritte nella Tabella 4 [Vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Fare riferimento a Modifiche alla dose fO Non-Ematologico Adverse Reactions .

I pazienti che ricevono gemzar devono essere monitorati prima di ogni dose con a Emocromo completo (CBC) compresa la conta differenziale e piastrinica. Se la soppressione del midollo viene rilevata la terapia deve essere modificata o sospesa secondo le linee guida nella Tabella 4.

Tabella 4: riduzioni della dose consigliate per Gemzar per mielosoppressione nel carcinoma del pancreas e carcinoma polmonare non a piccole cellule

Modifiche alla dose FO Non-Ematologico Adverse Reactions

Interrompere permanentemente Gemzar per una delle seguenti:

• Dispnea inspiegabile o altre prove di grave tossicità polmonare
• Grave tossicità epatica
• Sindrome emolitica-uremica
• Sindrome delle perdite capillari
• Sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore

Trattenere Gemzar o ridurre la dose del 50% per altre tossicità non ematologica grave (grado 3 o 4) fino a risolvere. Non sono raccomandate modifiche alla dose per l'alopecia nausea o il vomito.

Precauzioni di preparazione e amministrazione

Esercitare cautela e indossare guanti quando si prepara soluzioni Gemzar. Lavare immediatamente la pelle accuratamente o sciacquare la mucosa con abbondanti quantità di acqua se Gemzar contatta la pelle o le muco. La morte si è verificata negli studi sugli animali a causa dell'assorbimento dermico. Per ulteriori indicazioni sulla gestione di Gemzar, visitare i farmaci pericolosi OSHA

Preparazione per la somministrazione di infusione endovenosa

Ricostituire le fiale con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti.

Aggiungi 5 ml alla fiala da 200 mg o 25 ml alla fiala da 1 g. Queste diluizioni producono ciascuna una concentrazione di gemzar di 38 mg/mL. Il ritiro completo del contenuto della fiala fornirà 200 mg o 1 g di Gemzar. Prima della somministrazione, la quantità adeguata di farmaco deve essere diluita con iniezione di cloruro di sodio allo 0,9%. Le concentrazioni finali possono essere basse fino a 0,1 mg/mL.

Il gemzar ricostituito è una soluzione chiara incolore alla leggera soluzione color paglia. Ispezionare visivamente prima della somministrazione e scartare il particolato o lo scolorimento. Le soluzioni Gemzar sono stabili per 24 ore a temperatura ambiente controllata da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F). Non conservare in frigorizzazione poiché può verificarsi cristallizzazione.

Non sono state osservate incompatibilità con bottiglie di infusione o sacchetti di cloruro di polivinil e set di somministrazione.

Come fornito

Dosaggio FOms E Strengths

Gemzar (gemcitabina per iniezione USP) è una polvere liofilizzata bianca a bianca disponibile in fiale sterili a uso monouso contenenti gemcitabina da 200 mg o 1 g.

Gemzar (gemcitabina per iniezione USP) è disponibile in fiale sterili a uso monouso confezionato singolarmente in un cartone contenente:

Da 200 mg da bianco a polvere liofilizzata bianca a bianca in una fiala sterile a usaggio sterile di dimensioni da 10 ml- Ndc 0002-7501-01 (n. 7501)

1 g bianco a polvere liofilizzata da bianco a bianco in una fiala sterile a usaggio sterile di dimensioni da 50 ml- Ndc 0002-7502-01 (n. 7502)

Archiviazione e maneggevolezza

Le fiale non aperte di gemzar sono stabili fino alla data di scadenza indicata sulla confezione se conservate a temperatura ambiente controllata da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F) e che consente escursioni tra 15 ° e 30 ° C (59 ° e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ] [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Commercializzato da: Lilly USA LLC Indianapolis nel 46285 USA. Revisionato: maggio 2018

Effetti collaterali per Gemzar

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato in un'altra sezione dell'etichetta

• Tossicità dipendente dal programma [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Mielosoppressione [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Tossicità polmonare e insufficienza respiratoria [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Sindrome uremica emolitica [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Tossicità epatica [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Tossicità embriofetale [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Tossicologia non clinica ]
• Esacerbazione della tossicità delle radiazioni [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Sindrome delle perdite capillari [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]
• Sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Uso singolo agente

I dati descritti di seguito riflettono l'esposizione a Gemzar come un singolo agente somministrato a dosi comprese tra 800 mg/m² a 1250 mg/m² in 30 minuti per via endovenosa una volta settimanali in 979 pazienti con una varietà di neoplasie. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) del gemzar a singolo agente sono l'anemia di nausea/vomito aumentata ALT Aumento della neutropenia AST AUTO AUTO AUTO AUTO AUTO Fosfatasi alcalina Fosfatasi Ematuria Ematuria Ematuria eruzione cutanea trombocitopenia dispnea ed edema. Le reazioni avverse più comuni (≥5%) di grado 3 o 4 erano la neutropenia nausea/vomito; Aumentato aumento dell'anemia alcalina fosfatasi ha aumentato l'AST e la trombocitopenia. Circa il 10% dei 979 pazienti ha interrotto Gemzar a causa di reazioni avverse. Reazioni avverse con conseguente interruzione di Gemzar nel 2% di 979 pazienti erano eventi avversi cardiovascolari (infarto del miocardio Incidente cerebrovascolare Aritmia e ipertensione) e reazioni avverse con conseguente interruzione di Gemzar in meno dell'1% dei 979 pazienti erano anemia trombocitopenia disfunzione epatica disfunzione renale Disfunzione e emumo di emorhati di emorhate.

La tabella 5 presenta l'incidenza di reazioni avverse riportate in 979 pazienti con varie neoplasie che ricevono Gemzar a agente singolo attraverso 5 studi clinici. La tabella 5 include tutte le reazioni avverse cliniche riportate in almeno il 10% dei pazienti. Viene fornito un elenco di reazioni avverse clinicamente significative seguendo la tabella.

Tabella 5: incidenza per paziente selezionata di eventi avversi in pazienti che ricevono Gemzar a agente singolo ^a

• Requisiti di trasfusione - trasfusioni di globuli rossi (19%); trasfusioni piastriniche ( <1%)
• Febbre - Febbre occurred in the absence of clinical infection E frequently in combination with other flu-like symptoms.
• Pulmonare - dispnea non correlata alla malattia sottostante e talvolta accompagnata dal broncospasmo.
• Edema - edema (13%) edema periferico (20%) ed edema generalizzato ( <1%); <1% of patients. discontinued Gemzar due to edema.
• Sintomi simili all'influenza - caratterizzati da febbre astenia anoressia malvagi tosse i brividi di astenia insonnia sudorazione e/o malessere (19%); <1% of patients discontinued Gemzar due to flu-like symptoms
• Infezione - Sepsis ( <1%)
• Extravasation - Reazioni al sito a iniezione (4%)
• Allergico - broncospasmo ( <2%); anaphylactoid reactions [see Controindicazioni ].

Cancro polmonare non a piccole cellule

La tabella 6 presenta l'incidenza di reazioni avverse selezionate che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con Gemzar e con una maggiore incidenza nel braccio di cisplatino Gemzar più riportato in uno studio randomizzato di gemzar più cisplatino (n = 262) somministrati nei cicli di 28 giorni rispetto al conola (N = 260) in cella in cui si è trattato di cella in base al cisplatin (N = 260) Cancro polmonare (NSCLC) [vedi Studi clinici ].

I pazienti randomizzati a Gemzar più il cisplatino hanno ricevuto una mediana di 4 cicli di trattamento e quelli randomizzati al cisplatino hanno ricevuto una mediana di 2 cicli di trattamento. In questo studio il requisito per gli aggiustamenti della dose (> 90% contro il 16%) di interruzione del trattamento per le reazioni avverse (15% contro 8%) e la percentuale di pazienti ricoverati in ospedale (36% contro 23%) erano tutti più elevati per i pazienti che ricevono Gemzar Plus Cisplatino ARM rispetto a quelli che ricevono solo cisplatino. L'incidenza di neutropenia febbrile (9/262 contro 2/260) sepsi (4% contro 1%) di disritmie cardiache di grado 3 (3% contro <1%) were all higher in the Gemzar plus cisplatin arm compared to the cisplatin alone arm. The two-drug combination was mOe myelosuppressive with 4 (1.5%) possibly treatment-related deaths including 3 resulting from myelosuppression with infection E one case of renal failure associated with pancytopenia E infection. No deaths due to treatment were repOted on the cisplatin arm.

Tabella 6: incidenza per paziente di reazioni avverse selezionate dallo studio randomizzato di gemzar più cisplatino contro cisplatino a agente singolo in pazienti con NSCLC che si verificano a una maggiore incidenza nei pazienti trattati con gemzar [tra la differenza del braccio di ≥5% (tutti i gradi) o ≥2% (gradi 3-4)] ^a

La tabella 7 presenta l'incidenza di reazioni avverse selezionate che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con Gemzar e con un'incidenza più elevata nel braccio di cisplatino Gemzar più riportato in uno studio randomizzato di gemzar più cisplatino (n = 69) somministrato in cicli di 21 giorni rispetto all'etoposide più al cisplatino (n = 66) Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) [vedi Studi clinici ]. A listing of clinically significant adverse reactions is provided following the table.

I pazienti nel braccio di cisplatino gemzar (GC) hanno ricevuto una mediana di 5 cicli e quelli nel braccio di etoposide/cisplatino (EC) hanno ricevuto una mediana di 4 cicli. La maggior parte dei pazienti che ricevevano più di un ciclo di trattamento richiedevano aggiustamenti della dose; 81% nel braccio (GC) e 68% nel braccio (EC). L'incidenza dei ricoveri per gli eventi avversi legati al trattamento è stata del 22% (GC) e del 27% nel braccio (EC). La percentuale di interruzione del trattamento per le reazioni avverse correlate al trattamento era maggiore per i pazienti nel braccio (GC) (14% contro 8%). La percentuale di pazienti ricoverati in ospedale per la neutropenia febbrile era inferiore nel braccio (GC) (7% contro 12%). C'è stata una morte attribuita al trattamento di un paziente con neutropenia febbrile e insufficienza renale che si è verificata nel braccio gemzar/cisplatino.

Tabella 7: incidenza per paziente di reazioni avverse selezionate nello studio randomizzato di gemzar più cisplatino contro etoposide più cisplatino in pazienti con NSCLC ^a

Tumore al seno

La tabella 8 presenta l'incidenza di reazioni avverse selezionate che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con Gemzar e con un'incidenza più elevata nel braccio di Gemzar più Paclitaxel riportato in uno studio randomizzato di Gemzar Plus Paclitaxel (n = 262) rispetto al solo paclitaxel (n = 259) per il trattamento di prima linea (MBC) Chemioterapia nell'ambiente adiuvante/neo-adjuvante o per i quali le antracicline erano controindicate [vedi Studi clinici ].

Il requisito per la riduzione della dose di paclitaxel era più elevato per i pazienti nel braccio Gemzar/Paclitaxel (5% contro 2%). Il numero di dosi di paclitaxel omesse ( <1%) the propOtion of patients discontinuing treatment fO treatmentrelated adverse reactions (7% versus 5%) E the number of treatment-related deaths (1 patient in each arm) were similar between the two arms.

Tabella 8: incidenza per paziente di reazioni avverse selezionate dallo studio comparativo di Gemzar Plus Paclitaxel rispetto al paclitaxel a agente singolo nel carcinoma mammario ^a Si verifica a una maggiore incidenza nei pazienti trattati con Gemzar [tra differenza del braccio di ≥5% (tutti i gradi) o ≥2% (gradi 3-4)]

La dispnea clinicamente rilevante di grado 3 o 4 si è verificata con una maggiore incidenza nel braccio di Paclitaxel Gemzar Plus rispetto al braccio paclitaxel (NULL,9% contro 0).

Cancro ovarico

La tabella 9 presenta l'incidenza di reazioni avverse selezionate che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con gemcitabina e con una maggiore incidenza nel braccio di carboplatino Gemzar più riportato in una sperimentazione randomizzata di gemzar più carboplatino che ha trasmesso in carboplatino (n = 175. Chemioterapia a base di platino di prima linea [vedi Studi clinici ]. Additional clinically significant adverse reactions occurring in less than 10% of patients are provided following Table 9.

La percentuale di pazienti con aggiustamenti dose per le dosi di carboplatino (NULL,8% contro 3,8%) di carboplatino omesse (NULL,2% contro 0) e l'interruzione del trattamento per le reazioni avverse correlate al trattamento (NULL,9% contro 9,8%) erano simili tra le armi. L'adeguamento della dose per Gemzar si è verificato nel 10,4% dei pazienti e la dose di Gemzar è stata omessa nel 13,7% dei pazienti nel braccio Gemzar /carboplatina.

Tabella 9: incidenza per paziente di reazioni avverse nello studio randomizzato di gemzar più carboplatino rispetto al carboplatino nel carcinoma ovarico ^a Si verifica a una maggiore incidenza nei pazienti trattati con Gemzar [tra differenza del braccio di ≥5% (tutti i gradi) o ≥2% (gradi 3-4)]

I fattori di crescita ematopoietica sono stati somministrati più frequentemente nel braccio contenente Gemzar: fattori di crescita dei granulociti (NULL,6% e 10,1%) e agenti eritropoietici (NULL,3% e 3,9%).

Le seguenti reazioni avverse di grado 3 e 4 clinicamente rilevanti si sono verificate più frequentemente nel braccio di carboplatino Gemzar Plus: dispnea (NULL,4% contro 2,9%) neutropenia febbrile (NULL,1% contro 0) evento emorragico (NULL,3% contro il neuropatia motoria (NULL,1% contro 0,6%) e rsquamami (0.6% versus 0).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Gemzar. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Cardiovascolare - Insufficienza cardiaca congestizia aritmie supraventricolari di infarto miocardico

Berry di biancospino e alta pressione sanguigna

Disturbi vascolari - Vasculite periferica Gangrera e sindrome di perdite capillari [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Pelle - Pseudocellite della cellulite Reazioni cutanee gravi tra cui desquamazione e eruzioni cutanee bollose

Epatico - Epatico failure hepatic veno-occlusive disease

Polmonare - Pneumonite interstiziale fibrosi polmonare edema polmonare e sindrome da distress respiratorio adulto (ARDS)

Sistema nervoso - Sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore (PRES) [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Interazioni farmacologiche per Gemzar

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica.

Avvertimenti per Gemzar

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Gemzar

Tossicità dipendente dal programma

Negli studi clinici che valutano la dose massima tollerata del prolungamento di gemzar del tempo di infusione oltre i 60 minuti o più frequente del dosaggio settimanale ha comportato una maggiore incidenza della mielosoppressione dei sintomi di flu simile a ipotensione clinicamente significativa. L'emivita di Gemzar è influenzata dalla lunghezza dell'infusione [vedi Farmacologia clinica ].

Mielosoppressione

Mielosoppressione manifested by neutropenia thrombocytopenia E anemia occurs with Gemzar as a single agent E the risks are increased when Gemzar is combined with other cytotoxic drugs. In clinical trials Grado 3-4 neutropenia anemia E thrombocytopenia occurred in 25% 8% E 5% respectively of patients receiving single-agent Gemzar. The frequencies of Grado 3-4 neutropenia anemia E thrombocytopenia varied from 48% to 71% 8 to 28% E 5 to 55% respectively in patients receiving Gemzar in combination with another drug.

Tossicità polmonare e insufficienza respiratoria

È stata segnalata la tossicità polmonare, compresa la polmonite interstiziale di fibrosi polmonare edema polmonare e sindrome da distress respiratorio adulto (ARDS). In alcuni casi questi eventi polmonari possono portare a insufficienza respiratoria fatale nonostante l'interruzione della terapia. L'inizio dei sintomi polmonari può verificarsi fino a 2 settimane dopo l'ultima dose di Gemzar. Interrompere il gemzar nei pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile con o senza broncospasmo o hanno alcuna evidenza di tossicità polmonare [vedi Reazioni avverse ].

Sindrome uremica emolitica

La sindrome uremica emolitica, comprese le vittime di insufficienza renale o il requisito per la dialisi, possono verificarsi nei pazienti trattati con Gemzar. Negli studi clinici HUS è stato riportato in 6 su 2429 pazienti (NULL,25%). La maggior parte dei casi fatali di insufficienza renale erano dovuti a Hus [vedi Reazioni avverse ]. Assess renal function priO to initiation of Gemzar E periodically during treatment. Consider the diagnosis of HUS in patients who develops anemia with evidence of microangiopathic hemolysis elevation of bilirubin O LDH O reticulocytosis; severe thrombocytopenia; O evidence of renal failure (elevation of serum creatinine O BENE) [see Dosaggio e amministrazione E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Permanently discontinue Gemzar in patients with HUS O severe renal impairment. Renale failure may not be reversible even with discontinuation of therapy.

Epatico Toxicity

La lesione epatica indotta da farmaci, incluso l'insufficienza epatica e la morte, è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto gemzar da solo o in combinazione con altri farmaci potenzialmente epatotossici [vedi Reazioni avverse ]. Administration of Gemzar in patients with concurrent liver metastases O a pre-existing medical histOy O hepatitis alcoholism O liver cirrhosis can lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency [see Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Assess hepatic function priO to initiation of Gemzar E periodically during treatment. Discontinue Gemzar in patients that develop severe liver injury.

Tossicità embriofetale

Gemzar può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta in base al suo meccanismo d'azione. La gemcitabina era embriotossica teratogena e fetotossica nei topi e nei conigli. Se questo farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se una donna rimane incinta durante l'assunzione di gemzar, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per un feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Esacerbazione della tossicità da radioterapia

Gemzar non è indicato per l'uso in combinazione con la radioterapia.

Simultaneo (somministrato insieme o ≤7 giorni di distanza)

La mucosite pericolosa per la vita, in particolare esofagite e polmonite, si è verificata in uno studio in cui Gemzar è stato somministrato alla dose di 1000 mg/m² a pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule fino a 6 settimane consecutive contemporaneamente alla radiazione toracica.

Non costante (dato> 7 giorni di distanza)

Non è stata osservata un'eccessiva tossicità quando Gemzar viene somministrata più di 7 giorni prima o dopo le radiazioni. Il richiamo delle radiazioni è stato riportato in pazienti che ricevono Gemzar dopo le radiazioni precedenti.

Sindrome delle perdite capillari

Sindrome delle perdite capillari (CLS) with severe consequences has been repOted in patients receiving Gemzar as a single agent O in combination with other chemotherapeutic agents. Discontinue Gemzar if CLS develops during therapy.

Sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore

Sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore (PRES) has been repOted in patients receiving Gemzar as a single agent O in combination with other chemotherapeutic agents. PRES can present with mal di testa seizure lethargy hypertension confusione blindness E other visual E neurologic disturbances. Confirm the diagnosis of PRES with magnetic resonance imaging (MRI) E discontinue Gemzar if PRES develops during therapy.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno di Gemzar. La gemcitabina era mutagenica in un test linfoma di topo in vitro (L5178Y) ed era clastogenica in un test di micronucleo di topo in vivo. Le dosi IP di gemcitabina di 0,5 mg/kg/die (circa 1/700 la dose umana su base mg/m²) nei topi maschi hanno avuto un effetto sulla fertilità con ipospermatogenesi da moderata a grave ridotta la fertilità e una riduzione delle impianti. Nei topi femmine la fertilità non è stata colpita, ma le tossicità materne sono state osservate a 1,5 mg/kg/giorno somministrate per via endovenosa (circa 1/200 la dose umana su base mg/m²) e la fetotossicità o l'embrione di una mG di Mg/Mg sono state osservate.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza CategOy D. [See Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Riepilogo del rischio

Gemzar può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Sulla base del suo meccanismo d'azione, GEMZAR dovrebbe comportare effetti riproduttivi avversi. La gemcitabina era embriotossica teratogena e fetotossica nei topi e nei conigli. Se Gemzar viene utilizzato durante la gravidanza o se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di Gemzar, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo a un feto.

Dati sugli animali

La gemcitabina è embriotossica che causa malformazioni fetali (palatosa ossificazione incompleta) a dosi di 1,5 mg/kg/giorno nei topi (circa 0,005 volte la dose umana raccomandata su base mg/m²). La gemcitabina è fetotossica che causa malformazioni fetali (assenza dell'arteria polmonare fusa di cistifellea) a dosi di 0,1 mg/kg/giorno in conigli (circa 0,002 volte la dose umana raccomandata su una base mg/m²). L'embritossicità è stata caratterizzata da una riduzione della vitalità fetale ridotta le dimensioni dei rifiuti vivi e i ritardi dello sviluppo. [Vedere Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Madri infermieristiche

Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati infermieristici di Gemzar, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Gemzar non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. La sicurezza e la farmacocinetica della gemcitabina sono state valutate in uno studio su pazienti pediatrici con leucemia refrattaria. La dose massima tollerata è stata di 10 mg/m²/min per 360 minuti a settimana per tre settimane, seguito da un periodo di riposo di una settimana. The safety and activity of Gemzar were evaluated in a trial of pediatric patients with relapsed acute lymphoblastic leukemia (22 patients) and acute myelogenous leukemia (10 patients) at a dose of 10 mg/m²/min administered over 360 minutes weekly for three weeks followed by a one-week rest period. I pazienti con midollo osseo M1 o M2 il giorno 28 che non hanno sperimentato una tossicità inaccettabile erano idonei a ricevere un massimo di un corso di quattro settimane aggiuntivo. Le tossicità osservate includevano la soppressione del midollo osseo Elevazione della neutropenia febbrile delle transaminasi sieriche nausea e di eruzione cutanea. Non è stata osservata alcuna attività clinica significativa in questo studio.

Uso geriatrico

Negli studi clinici su Gemzar che iscrivono 979 pazienti con vari tumori che hanno ricevuto Gemzar come singolo agente non sono state osservate differenze complessive di sicurezza tra i pazienti di età pari o inferiore a 65 anni e più giovani, ad eccezione di un tasso più elevato di trombocitopenia di grado 3-4 nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani. In uno studio randomizzato su donne con carcinoma ovarico, le donne hanno ricevuto gemzar più carboplatino di cui il 29% aveva 65 anni o più. Una simile efficacia è stata osservata tra donne più anziane e più giovani. C'era neutropenia di grado 3/4 significativamente più elevata nelle donne di età pari o superiore a 65 anni. L'autorizzazione di Gemzar è influenzata dall'età, ma non vi sono adeguamenti della dose raccomandati in base all'età dei pazienti [vedi Farmacologia clinica ].

Renale Impairment

Non sono stati condotti studi clinici con gemcitabina in pazienti con riduzione della funzione renale.

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Epatico Impairment

Non sono stati condotti studi clinici con gemcitabina in pazienti con riduzione della funzione epatica.

Genere

L'autorizzazione di Gemzar è influenzata dal genere [vedi Farmacologia clinica ]. In single-agent studies of Gemzar women especially older women were mOe likely not to proceed to a subsequent cycle E to experience Grado 3/4 neutropenia E thrombocytopenia.

Informazioni per overdose per Gemzar

Mielosoppressione paresthesias E severe rash were the principal toxicities seen when a single dose as high as 5700 mg/m² was administered by intravenous infusion over 30 minutes every 2 weeks to several patients in a doseescalation study.

Controindicazioni per Gemzar

Gemzar è controindicato nei pazienti con un'ipersensibilità nota alla gemcitabina.

Farmacologia clinica fO Gemzar

Meccanismo d'azione

La gemcitabina uccide le cellule sottoposte a sintesi del DNA e blocca la progressione delle cellule attraverso il confine in fase G1/S. La gemcitabina è metabolizzata dalle nucleoside chinasi a nucleosidi di difosfato (DFDCDP) e trifosfato (DFDCTP). La gemcitabina difosfato inibisce la ribonucleotide reduttasi un enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni che generano trifosfati di deossinucleooside per la sintesi del DNA con conseguenti riduzioni delle concentrazioni di deossinucleotide tra cui DCTP. La gemcitabina trifosfato compete con DCTP per l'incorporazione nel DNA. La riduzione della concentrazione intracellulare di DCTP da parte dell'azione del difosfato migliora l'incorporazione del trifosfato di gemcitabina nel DNA (auto-potenze). Dopo che il nucleotide di gemcitabina è stato incorporato nel DNA, viene aggiunto solo un nucleotide aggiuntivo ai filamenti di DNA in crescita che alla fine si traducono nell'inizio della morte cellulare apoptotica.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La farmacocinetica della gemcitabina è stata esaminata in 353 pazienti con vari tumori solidi. I parametri farmacocinetici sono stati derivati ​​utilizzando i dati dei pazienti trattati per diverse durate di terapia somministrate settimanalmente con settimane di riposo periodiche e utilizzando entrambe le infusioni brevi ( <70 minutes) E long infusions (70 to 285 minutes). The total Gemzar dose varied from 500 to 3600 mg/m².

Il volume di distribuzione è stato aumentato con la lunghezza dell'infusione. Il volume di distribuzione della gemcitabina era 50 l/m² dopo le infusioni della durata <70 minutes. FO long infusions the volume of distribution rose to 370 L/m².

La farmacocinetica della gemcitabina è lineare e sono descritte da un modello a 2 compartimenti. Le analisi farmacocinetiche di popolazione di studi a dose singola e multipla combinati hanno mostrato che il volume di distribuzione della gemcitabina è stato significativamente influenzato dalla durata dell'infusione e del genere. Il legame della proteina plasmatica di gemcitabina è trascurabile.

Metabolismo

La disposizione della gemcitabina è stata studiata in 5 pazienti che hanno ricevuto una singola 1000 mg/m²/30 minuti di farmaco radiomarcato. Entro una (1) settimana dal 92% al 98% della dose è stato recuperato quasi interamente nelle urine. Gemcitabina ( <10%) E the inactive uracil metabolite 2´-deoxy-2´2´-difluOouridine (dFdU) accounted fO 99% of the excreted dose. The metabolite dFdU is also found in plasma.

Il trifosfato di gemcitabina metabolita attiva può essere estratto dalle cellule mononucleate del sangue periferico. L'emivita della fase terminale per la gemcitabina trifosfato dalle cellule mononucleari varia da 1,7 a 19,4 ore.

Eliminazione

L'autorizzazione della gemcitabina era influenzata dall'età e dal sesso. La minore eliminazione nelle donne e negli anziani provoca concentrazioni più elevate di gemcitabina per una determinata dose. Le differenze nella clearance o nel volume di distribuzione in base alle caratteristiche del paziente o alla durata dell'infusione comportano cambiamenti nelle concentrazioni di emivita e plasma. La tabella 10 mostra la clearance plasmatica e l'emivita di gemcitabina a seguito di brevi infusioni per pazienti tipici per età e sesso.

Tabella 10: spazio di gemcitabina e emivita per il paziente tipico

L'emivita della gemcitabina per le infusioni brevi variava da 42 a 94 minuti e il valore per le infusioni lunghe variava da 245 a 638 minuti a seconda dell'età e del genere che riflette un volume di distribuzione notevolmente aumentato con infusioni più lunghe.

Interazioni farmacologiche

Quando Gemzar (1250 mg/m² nei giorni 1 e 8) e il cisplatino (75 mg/m² il giorno 1) sono stati somministrati in pazienti con NSCLC, il gioco della gemcitabina il giorno 1 era di 128 L/ora/m² e il giorno 8 era 107 L/hr/m². L'analisi dei dati dei pazienti con carcinoma mammario metastatico mostra che in media Gemzar ha un effetto scarso o nullo sulla farmacocinetica (clearance e emivita) di paclitaxel e paclitaxel ha scarso o nessun effetto sulla farmacocinetica della gemcitabina. I dati dei pazienti con NSCLC dimostrano che Gemzar e la carboplatina somministrati in combinazione non alterano la farmacocinetica della gemcitabina o del carboplatino rispetto alla somministrazione di entrambi gli agenti singoli. Tuttavia, a causa di ampi intervalli di confidenza e di piccole dimensioni del campione, è possibile osservare una variabilità interpaziente.

Studi clinici

Cancro ovarico

La sicurezza e l'efficacia di Gemzar sono state studiate in uno studio randomizzato di 356 donne con carcinoma ovarico avanzato che si era recuperata almeno 6 mesi dopo la terapia a base di platino di prima linea. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Gemzar 1000 mg/m² nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni e il carboplatino AUC 4 somministrato dopo l'infusione di Gemzar il giorno 1 di ogni ciclo (n = 178) o per il carboplatino AUC 5 somministrato il giorno 1 di ogni giorno di 21 giorni (n = 178). La misura del risultato di efficacia primaria era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Le caratteristiche del paziente sono mostrate nella Tabella 11. L'aggiunta di Gemzar al carboplatino ha comportato miglioramenti statisticamente significativi nei PFS e il tasso di risposta complessivo, come mostrato nella Tabella 12 e nella Figura 1. Circa il 75% dei pazienti in ciascun braccio ha ricevuto una chemioterapia aggiuntiva per la progressione della malattia; 13 su 120 pazienti nel braccio solo carboplatino hanno ricevuto Gemzar per il trattamento della progressione della malattia. Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra i bracci di trattamento.

Tabella 11: studio randomizzato di gemzar più carboplatino contro carboplatino nel carcinoma ovarico - demografia di base e caratteristiche cliniche

Tabella 12: studio randomizzato di Gemzar Plus carboplatino contro carboplatino nel carcinoma ovarico - Efficacia Risultati

Figura 1: Curva Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione in Gemzar Plus carboplatino contro carboplatino nel carcinoma ovarico (n = 356).

Tumore al seno

La sicurezza e l'efficacia di Gemzar sono state valutate in uno studio multinazionale randomizzato con etichette aperte condotta su donne che ricevono un trattamento iniziale per carcinoma mammario metastatico nelle donne che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante antraciclina se non clinicamente controindicate. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Gemzar 1250 mg/m² nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni e Paclitaxel 175 mg/m² somministrati prima di Gemzar il giorno 1 di ogni ciclo (n = 267) o per ricevere Paclitaxel 175 mg/m² è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni (n = 262). La misura del risultato di efficacia primaria era il tempo di documentazione della progressione della malattia.

Un totale di 529 pazienti sono stati arruolati; 267 sono stati randomizzati a Gemzar e Paclitaxel e 262 al solo paclitaxel. Le caratteristiche demografiche e basali erano simili tra i bracci di trattamento (vedi Tabella 13). I risultati dell'efficacia sono presentati nella Tabella 13 e nella Figura 2. L'aggiunta di Gemzar a Paclitaxel ha comportato un miglioramento statisticamente significativo nel tempo alla progressione della malattia documentata e al tasso di risposta complessivo rispetto al solo paclitaxel. Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale.

Tabella 13: studio randomizzato di Gemzar Plus Paclitaxel contro Paclitaxel nel carcinoma mammario

Figura 2: Curva del tempo di Kaplan-Meier alla progressione della malattia documentata in Gemzar Plus Paclitaxel contro Studio sul carcinoma mammario Paclitaxel (n = 529).

Cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

La sicurezza e l'efficacia di Gemzar sono state valutate in due studi multicentrici randomizzati.

Programma di 28 giorni

Uno studio randomizzato multinazionale ha confrontato Gemzar più cisplatino al solo cisplatino nel trattamento di pazienti con stadio IIIA IIII o IV inoperabile che non avevano ricevuto la chemioterapia preventiva. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Gemzar 1000 mg/m² nei giorni 1 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni con cisplatino 100 mg/m² somministrato il giorno 1 di ogni ciclo o per ricevere cisplatino 100 mG/m² il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni. La misura del risultato di efficacia primaria era la sopravvivenza globale. Un totale di 522 pazienti sono stati arruolati nei centri clinici in Europa negli Stati Uniti e in Canada. I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche basali (mostrate nella Tabella 14) erano simili tra le armi ad eccezione del sottotipo istologico di NSCLC con il 48% dei pazienti sul braccio di cisplatino e il 37% dei pazienti sul braccio di cisplatino Gemzar più con adenocarcinoma. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 14 e nella Figura 3 per la sopravvivenza globale.

Programma di 21 giorni

È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato (1: 1) in 135 pazienti con NSCLC in stadio IIIB o IV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Gemzar 1250 mg/m² nei giorni 1 e 8 e cisplatino 100 mg/m² il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni o a ricevere etoposide 100 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1 2 e 3 e cisplatino 100 mg/m² al giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.

Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza tra i due bracci di trattamento (classifica del registro P = 0,18 a due facce Vedi Tabella 14). La sopravvivenza mediana è stata di 8,7 mesi per il braccio Gemzar Plus Cisplatino rispetto a 7,0 mesi per il braccio di etoposide più cisplatino. Il tempo mediano alla progressione della malattia per il braccio di cisplatino Gemzar Plus era di 5,0 mesi rispetto ai 4,1 mesi sull'etoposide più braccio di cisplatino (rango di registro P = 0,015 a due lati). Il tasso di risposta obiettivo per il braccio di cisplatino Gemzar Plus era del 33% rispetto al 14% sul braccio di etoposide più cisplatino (esatto P = 0,01 a due lati).

Figura 3: curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier in Gemzar più cisplatino contro cisplatino in pazienti con studio NSCLC (n = 522).

Tabella 14: studi randomizzati di gemzar più cisplatino in pazienti con NSCLC

Tumore del pancreas

La sicurezza e l'efficacia di Gemzar è stata valutata in due studi uno studio randomizzato a due bracci a due bracci condotto in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico che non avevano ricevuto una chemioterapia precedente a 5-f-c-cima condotta a 5 f-ciming condotta a 5 f-ciming condotta. Il primo studio ha randomizzato i pazienti a ricevere Gemzar 1000 mg/m² per via endovenosa oltre 30 minuti una volta a settimana per 7 settimane seguita da un riposo di una settimana, quindi una volta un dosaggio settimanale per 3 settimane consecutive ogni 28 giorni nei cicli successivi (n = 63) o a 5-fluorouracile (5-FU) 600 m²/m² Intravenosa su 30 minuti una volta a settimana (n = 63). Nel secondo studio tutti i pazienti hanno ricevuto Gemzar 1000 mg/m² per via endovenosa oltre 30 minuti una volta a settimana per 7 settimane seguiti da un riposo di una settimana, poi una volta un tempo settimanale per 3 settimane consecutive ogni 28 giorni nei cicli successivi.

La misura del risultato di efficacia primaria in entrambi gli studi è stata la risposta a benefici clinici. Si è ritenuto che un paziente abbia avuto una risposta di benefici clinici se si è verificata una delle seguenti:

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• Il paziente ha raggiunto una riduzione ≥50% dell'intensità del dolore (scheda di valutazione del dolore commemorativo) o del consumo analgesico o un miglioramento di 20 punti o maggiore nello stato delle prestazioni (stato di prestazione di Karnofsky) per un periodo di almeno 4 settimane consecutive senza mostrare un peggioramento sostenuto in nessuno degli altri parametri. Il peggioramento sostenuto è stato definito come 4 settimane consecutive con qualsiasi aumento dell'intensità del dolore o del consumo analgesico o una riduzione di 20 punti dello stato di prestazioni che si verifica durante le prime 12 settimane di terapia.
  O
• Il paziente era stabile su tutti i parametri di cui sopra e ha mostrato un marcato aumento di peso sostenuto (aumento ≥7% mantenuto per ≥4 settimane) non a causa dell'accumulo di fluidi.

Lo studio randomizzato ha arruolato 126 pazienti in 17 siti negli Stati Uniti e in Canada. Le caratteristiche demografiche e di entrata erano simili tra le braccia (Tabella 15). I risultati dei risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 15 e per la sopravvivenza globale nella Figura 4. I pazienti trattati con Gemzar hanno avuto aumenti statisticamente significativi nella sopravvivenza della risposta clinica e nel tempo della progressione della malattia rispetto a quelli randomizzati a ricevere 5-FU. Non sono state osservate risposte tumorali oggettive confermate in entrambi i braccio di trattamento.

Tabella 15: studio randomizzato di gemzar contro 5-fluorouracile nel carcinoma del pancreas

Figura 4: curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier.

Informazioni sul paziente per Gemzar

• Consiglio ai pazienti dei rischi di bassi conta delle cellule ematiche e alla potenziale necessità di trasfusioni di sangue e alla maggiore suscettibilità alle infezioni. Istruire i pazienti a contattare immediatamente la propria assistenza sanitaria previsto per lo sviluppo di segni o sintomi della febbre delle infezioni prolungate o inaspettate lividi di sanguinamento o mancanza di respiro [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• Consiglio ai pazienti dei rischi di tossicità polmonare, compresa l'insufficienza respiratoria e la morte. Istruire i pazienti a contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per lo sviluppo della mancanza di respiro sibilante o della tosse [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• Consiglio ai pazienti dei rischi della sindrome emolitica-uremica e dell'insufficienza renale associata. Chiedere ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per cambiamenti nel colore o nel volume della produzione di urina o per un aumento dei lividi o del sanguinamento [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].
• Consiglio ai pazienti dei rischi di tossicità epatica, tra cui insufficienza epatica e morte. Chiedere ai pazienti di contattare immediatamente il proprio operatore sanitario per segni di ittero o per dolore/tenerezza nel quadrante addominale superiore destro [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ].