Fludara

AVVERTIMENTO

Fludara (fludarabina) per iniezione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato sperimentato nell'uso della terapia antineoplastica. Fludara (fludarabina) per iniezione può sopprimere gravemente la funzione del midollo osseo. Se usato a dosi elevate in studi doserangici in pazienti con leucemia fludara acuta (fludarabina) per l'iniezione era associato a gravi effetti neurologici tra cui il coma e la morte. Questa grave tossicità del sistema nervoso centrale si è verificata nel 36% dei pazienti trattati con dosi circa quattro volte maggiore (96 mg/m²/giorno per 5-7 giorni) rispetto alla dose raccomandata. Una tossicità del sistema nervoso centrale grave simile, compresa l'agitazione e la confusione con crisi coma, è stata riportata in pazienti trattati a dosi nell'intervallo della dose raccomandata per la leucemia linfocitica cronica.

Casi di fenomeni autoimmuni potenzialmente letali e talvolta fatali come l'anemia emolitica di trombocitopenia/trombocitopenica purpura (ITP) Evans Sindrome di Evans e sono stati segnalati emofilia acquisita dopo uno o più cicli di trattamento con fludara (fludarabine) per l'iniezione. I pazienti sottoposti a trattamento con fludara (fludarabina) per iniezione devono essere valutati e attentamente monitorati per l'emolisi.

In un'indagine clinica che utilizza fludara (fludarabina) per l'iniezione in combinazione con pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfocitica cronica refrattaria (CLL) c'era un'incidenza inaccettabilmente elevata di tossicità polmonare fatale. Pertanto, l'uso di fludara (fludarabina) per l'iniezione in combinazione con pentostatina non è raccomandato.

Descrizione per Fludara

Fludara per iniezione contiene fosfato bine fludara (fludarabina) Un analogo nucleotidico fluorurato del antivirale agente vidarabina 9-P-D-arabinofuranosiladenina (ARA-A) che è relativamente resistente alla deaminazione mediante adenosina deaminasi. Ogni fiala di torta solida liofilizzata sterile contiene 50 mg di ingrediente attivo fludara (fludarabina) fosfato bine 50 mg di mannitolo e idrossido di sodio per regolare il pH a 7,7. La gamma di pH per il prodotto finale è 7,2-8.2. La ricostituzione con 2 ml di acqua sterile per l'iniezione USP provoca una soluzione contenente 25 mg/mL di fosfato bine fludara (fludarabina) destinato alla somministrazione endovenosa.

Il nome chimico per fosfato bine fludara (fludarabina) è 9H-Purin-6-Amin 2-Fluoro-9- (5-0-Phosfono- 0-D-Arabino-Furanosil) (2-fluoro-ara-amp). La formula molecolare del fosfato bine fludara (fludarabina) è c ₁₀ H ₁₃ Fn ₅ O ₇ P (MW 365.2) e la struttura è:

Usi per Fludara

La fludara (fludarabina) per iniezione è indicata per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica cronica (CLL) che non hanno risposto o la cui malattia è progredita durante il trattamento con almeno un regime alchilativo standard contenente. La sicurezza e l'efficacia di Fludara (fludarabina) per l'iniezione in pazienti precedentemente non trattati o non refrattari con CLL non sono stati stabiliti.

Dosaggio per fludara

Dose abituale

La dose raccomandata per adulti di fludara (fludarabina) per iniezione è di 25 mg/m² somministrata per via endovenosa per un periodo di circa 30 minuti al giorno per cinque giorni consecutivi. Ogni corso di trattamento di 5 giorni dovrebbe iniziare ogni 28 giorni. Il dosaggio può essere ridotto o ritardato in base all'evidenza di tossicità ematologica o non ematologica. I medici dovrebbero prendere in considerazione il ritardo o l'interruzione del farmaco se si verifica la neurotossicità.

Numerosi contesti clinici possono predisporre ad un aumento della tossicità da Fludara (fludarabina) per l'iniezione. Questi includono compromissione renale all'età avanzata e compromissione del midollo osseo. Tali pazienti devono essere monitorati da vicino per l'eccessiva tossicità e la dose modificata di conseguenza.

La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. Si raccomanda di somministrare altri tre cicli di fludara (fludarabina) per l'iniezione in seguito al raggiungimento di una risposta massima e quindi il farmaco dovrebbe essere sospeso.

Compromissione renale

Si raccomandano regolamenti alla dose di partenza per fornire un'esposizione al farmaco adeguata nei pazienti con autorizzazione della creatinina 30-79 ml/min come stimato dalle equazioni di Cockroft-Gault. Questi aggiustamenti si basano su uno studio farmacocinetico su pazienti con compromissione renale. Fludara (fludarabina) per iniezione non deve essere somministrata a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Avvio dell'adeguamento della dose per la compromissione renale

I pazienti compromessi renamente devono essere monitorati da vicino per l'eccessiva tossicità e la dose modificata di conseguenza.

Preparazione di soluzioni

Fludara (fludarabina) per iniezione dovrebbe essere preparata per l'uso parenterale aggiungendo asetticamente acqua sterile per l'iniezione USP. Se ricostituita con 2 ml di acqua sterile per iniezione USP, la torta solida dovrebbe dissolversi completamente in 15 secondi o meno; Ogni ml della soluzione risultante conterrà 25 mg di fosfato bine fludara (fludarabina) 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio per regolare il pH a 7,7. La gamma di pH per il prodotto finale è 7,2-8.2. Negli studi clinici il prodotto è stato diluito in 100 cc o 125 cc di iniezione di destrosio al 5% USP o 0,9% di cloruro di sodio USP.

La fludara ricostituita (fludarabina) per iniezione non contiene alcun conservante antimicrobico e quindi dovrebbe essere utilizzata entro 8 ore dalla ricostituzione. È necessario prestare attenzione per garantire la sterilità delle soluzioni preparate. I prodotti farmaceutici parentali dovrebbero essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione.

Fludara (fludarabina) per iniezione non deve essere miscelato con altri farmaci.

Gestione e smaltimento

Dovrebbero essere prese in considerazione le procedure per la corretta gestione e smaltimento. Si dovrebbe prendere in considerazione la gestione e lo smaltimento secondo le linee guida emesse per i farmaci citotossici. Sono state pubblicate diverse linee guida su questo argomento. ^1-4

A cautela dovrebbe essere esercitata nella gestione e nella preparazione di Fludara (fludarabina) per una soluzione di iniezione. Si raccomanda l'uso di guanti in lattice e occhiali di sicurezza per evitare l'esposizione in caso di rottura della fiala o di altra fuoriuscita accidentale. Se la soluzione contatta la pelle o le mucose si lava accuratamente con acqua e sapone; Risciacquare accuratamente gli occhi con acqua semplice. Evitare l'esposizione per inalazione o per contatto diretto della pelle o delle mucose.

Come fornito

Fludara (fludarabina) per l'iniezione viene fornita come una torta solida liofilizzata bianca. Ogni fiala contiene 50 mg di fosfato di fludara (fludarabina) 50 mg di mannitolo e idrossido di sodio per regolare il pH a 7,7. La gamma di pH per il prodotto finale è 7,2-8.2. Conservare in refrigerazione tra 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F).

La fludara (fludarabina) per l'iniezione viene fornita in una fiala a dose singola in vetro trasparente (capacità di 6 ml) e confezionata in un cartone a focaccia a dose singola in un pacchetto di scaffali di cinque.

Ndc 58468-0170-1

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Riferimenti

1. Prevenire le esposizioni professionali a farmaci antineoplastici e altri pericolosi in ambito sanitario. Niosh Alert 2004-165.

2. Manuale tecnico OSHA TED 1-0. 15A Sezione VI: Capitolo 2. Controllo dell'esposizione professionale a farmaci pericolosi. OSHA 1999. Https://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi_2.html

3. American Society of Health-System Farmacisti. Linee guida ASHP sulla gestione di farmaci pericolosi. Am J Health-Syst Pharm. 2006: 63: 1172-1193.

4. Polvich M. White J.M.

Prodotto da: Ben Luce Laboratories Bedford OH 44146. Prodotto per: Genzyme Corporation Cambridge MA 02142. Revisionato luglio 2010.

Effetti collaterali per Fludara

Gli eventi avversi molto comuni includono la mielosoppressione (neutropenia trombocitopenia e anemia) e i brividi di debolezza di debolezza della polmonite per infezione da infezione da tosse la nausea vomito e diarrea. Altri eventi comunemente segnalati includono mucosite e anoressia. Le gravi infezioni opportunistiche (come la riattivazione virale latente dell'herpes zoster virus Epstein-Barr e la leucoencefalopatia progressiva multifocale) si sono verificate nei pazienti CLL trattati con fludara (fludarabina) per iniezione. Gli eventi avversi e quelle reazioni che sono più chiaramente correlate al farmaco sono disposti di seguito secondo il sistema del corpo.

Sistemi ematopoietici

Gli eventi ematologici (neutropenia trombocitopenia e/o anemia) sono stati riportati nella maggior parte dei pazienti CLL trattati con fludara (fludarabina) per iniezione. Durante la fludara (fludarabina) per un trattamento di iniezione di 133 pazienti con CLL la conta assoluta dei neutrofili è diminuita a meno di 500/mm³ nel 59% dei pazienti emoglobina è diminuita dai valori di pretrattamento di almeno 2 grammi per cento nel 60% e la conta piastrinica è diminuita dai valori di prereamento di almeno il 50% in 55%. La mielosoppressione può essere grave cumulativa e può influenzare più linee cellulari. La fibrosi del midollo osseo si è verificata in un paziente CLL trattato con fludara (fludarabina) per l'iniezione.

Numerosi casi di ipoplasia del midollo osseo di trilineage o dell'aplasia con conseguente pancitopenia a volte risultanti nella morte sono state riportate nella sorveglianza post-marketing. La durata della citopenia clinicamente significativa nei casi riportati varia da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati o non trattati.

Fenomeni autoimmuni potenzialmente letali e talvolta fatali come l'anemia emolitica di trombocitopenia/trombocitopenica purpura (ITP) EVANS Sindrome e emofilia acquisita in pazienti che ricevevano fludara (vedi AVVERTIMENTOS sezione). La maggior parte dei pazienti ricaricati con fludara (fludarabina) per iniezione ha sviluppato una recidiva nel processo emolitico.

Nell'esperienza post-marketing casi di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta principalmente associate al precedente concomitante o al successivo trattamento con agenti alchilanti inibitori o irradiazione di topoisomerasi.

Infezioni

Infezioni gravi e talvolta fatali tra cui infezioni opportunistiche e reattivazioni di infezioni virali latenti come VZV (Herpes Zoster) virus Epstein-Barr e virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva) sono stati segnalati in pazienti trattati con fludara (fludarabina) per iniezione.

Rari casi di virus Epstein-Barr (EBV) sono stati riportati disturbi linfoproliferativi associati in pazienti trattati con fludara (fludarabina) per iniezione.

Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. La maggior parte dei casi ha avuto un risultato fatale. Molti di questi casi sono stati confusi dalla chemioterapia precedente e/o simultanea. Il tempo di insorgenza varia da alcune settimane a circa un anno dopo l'inizio del trattamento.

Dei 133 pazienti con CLL adulti nei due studi c'erano 29 vittime durante lo studio di circa il 50% dei quali erano dovuti all'infezione.

Metabolico

La sindrome della lisi del tumore è stata riportata nei pazienti CLL trattati con fludara (fludarabina) per l'iniezione. Questa complicazione può includere iperuricemia iperfosfatemia ipocalcemia Acidosi metabolica Iperkaliemia Ematuria Urato Crystalluria e insufficienza renale. L'inizio di questa sindrome può essere annunciato dal dolore al fianco e dall'ematuria.

Sistema nervoso (vedi AVVERTIMENTOS sezione )

Obiettivo Debolezza Agitazione Confusione di confusione Disturbi visivi Neurite Ottica Neuropatia ottica e coma si sono verificati nei pazienti CLL trattati con fludara (fludarabina) per iniezione alla dose raccomandata. La neuropatia periferica è stata osservata nei pazienti trattati con fludara (fludarabina) per l'iniezione e è stato riportato un caso di drop di polso. Ci sono stati ulteriori segnalazioni di emorragia cerebrale sebbene la frequenza non sia nota.

Sistema polmonare

Polmonite Una frequente manifestazione di infezione nei pazienti con CLL si è verificata nel 16% e nel 22% di quelli trattati con fludara (fludarabina) per l'iniezione rispettivamente negli studi MDAH e Swog. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità polmonare a fludara (fludarabina) per l'iniezione caratterizzata da tosse di dispnea e infiltrato polmonare interstiziale.

Nell'esperienza post-marketing casi di grave tossicità polmonare sono stati osservati con fludara (fludarabina) per l'uso di iniezione, che ha provocato l'ardess respiratorio emorragia polmonare pneumonite e insufficienza respiratoria. Dopo che un'origine contagiosa è stata esclusa, alcuni pazienti hanno sperimentato un miglioramento dei sintomi con i corticosteroidi.

Sistema gastrointestinale

Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito anoressia diarrea stomatite e emorragia gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con fludara (fludarabina) per l'iniezione. Sono stati anche riportati elevazioni dei livelli di enzimi pancreatici.

Cardiovascolare

L'edema è stato frequentemente riportato. Un paziente ha sviluppato un versamento pericardico probabilmente correlato al trattamento con fludara (fludarabina) per l'iniezione. Ci sono stati ulteriori segnalazioni di insufficienza cardiaca e aritmia sebbene la frequenza sia rara. Non sono stati considerati altri eventi cardiovascolari gravi legati alla droga.

Sistema genitourinario

Rari casi di cistite emorragica sono stati riportati in pazienti trattati con fludara (fludarabina) per l'iniezione.

Pelle

Pelle toxicity consisting primarily of skin rashes has been reported in patients treated with FLUDARA (fludarabine) FOR INJECTION. Erythema multiforme Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis E pemphigus have been reported with fatal outcomes in some cases.

Neoplasie

Il peggioramento o la riacutizzazione delle lesioni preesistenti del carcinoma cutaneo e un nuovo insorgenza del carcinoma cutaneo è stato riportato in pazienti durante o dopo il trattamento con fludara (fludarabina) per iniezione.

Disturbi epatobiliari

Sono stati segnalati elevazioni dei livelli di enzimi epatici.

I dati nella tabella seguente sono derivati ​​dai 133 pazienti con CLL che hanno ricevuto fludara (fludarabina) per l'iniezione negli studi MDAH e SWOG.

Percentuale dei pazienti CLL che riportano eventi avversi non ematologici

Più di 3000 pazienti adulti hanno ricevuto fludara (fludarabina) per l'iniezione in studi su altri linfomi leucemie e altri tumori solidi. Lo spettro degli effetti avversi riportati in questi studi era coerente con i dati sopra presentati.

Interazioni farmacologiche per Fludara

L'uso di fludara (fludarabina) per l'iniezione in combinazione con pentostatina non è raccomandato a causa del rischio di tossicità mortale polmonare (vedi AVVERTIMENTOS sezione).

Avvertimenti for Fludara

(Vedere Avvertenze in scatola )

Tossicità neurologiche dipendenti dalla dose

Esistono chiari effetti tossici dipendenti dalla dose osservati con fludara (fludarabina) per l'iniezione. Livelli di dose circa 4 volte maggiori (96 mg/m²/giorno per 5-7 giorni) rispetto a quelli raccomandati per CLL (25 mg/m²/giorno per 5 giorni) sono stati associati a una sindrome caratterizzata da coma e morte ritardate. I sintomi sono apparsi da 21 a 60 giorni dopo l'ultima dose. Tredici su 36 pazienti (36%) che hanno ricevuto fludara (fludarabina) per iniezione a dosi elevate (96 mg/m²/giorno per 5-7 giorni) hanno sviluppato questa neurotossicità grave. Una tossicità del sistema nervoso centrale grave simile, compresa l'agitazione e la confusione con crisi coma, è stata riportata in pazienti trattati a dosi nell'intervallo della dose raccomandata per la leucemia linfocitica cronica.

Nell'esperienza post -marketing la neurotossicità è stata segnalata in precedenza o successiva rispetto agli studi clinici (intervallo da 7 a 225 giorni).

L'effetto della somministrazione cronica di fludara (fludarabina) per l'iniezione sul sistema nervoso centrale è sconosciuto; Tuttavia, i pazienti hanno ricevuto la dose raccomandata per un massimo di 15 corsi di terapia.

Soppressione del midollo osseo

La soppressione del midollo osseo grave in particolare la trombocitopenia e la neutropenia sono state riportate in pazienti trattati con fludara (fludarabina) per iniezione. In uno studio di fase I su pazienti con tumore solido per adulti il ​​tempo mediano al numero di nadir era di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava una compromissione ematologica al basale a causa della malattia o a causa di una precedente terapia mielosoppressiva. Si può vedere mielosoppressione cumulativa. Mentre la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso la somministrazione reversibile di fludara (fludarabina) per l'iniezione richiede un attento monitoraggio ematologico.

Numerosi casi di ipoplasia del midollo osseo di trilineage o dell'aplasia con conseguente pancitopenia a volte risultanti nella morte sono stati riportati nei pazienti adulti. La durata della citopenia clinicamente significativa nei casi riportati varia da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati o non trattati.

Reazioni autoimmuni

Estati di fenomeni autoimmuni potenzialmente letali e talvolta fatali come l'anemia emolitica trombocitopenia/trombocitopenica purpura (ITP) Evans Sindrome di Emofilia con una storia precedente della emofilia precedente di una precedente storia di Atchune. Un test di Coombs positivo e che possono o meno essere in remissione dalla loro malattia. Gli steroidi possono o meno essere efficaci nel controllare questi episodi emolitici. La maggior parte dei pazienti ricaricati con fludara (fludarabina) per iniezione ha sviluppato una recidiva nel processo emolitico. I meccanismi che predispongono i pazienti allo sviluppo di questa complicazione non sono stati identificati. I pazienti sottoposti a trattamento con fludara (fludarabina) per iniezione devono essere valutati e attentamente monitorati per l'emolisi. Si raccomanda l'interruzione della terapia con fludara (fludarabina) per iniezione in caso di emolisi.

Malattia da innesto contro l'ospite associato a trasfusione

La malattia da innesto contro l'ospite associata alla trasfusione è stata osservata dopo la trasfusione di sangue non irradiato in fludara (fludarabina) per pazienti trattati con iniezione. È stato riportato un risultato fatale a seguito di questa malattia. Pertanto, per ridurre al minimo il rischio di patologie da innesto contro l'ospite di trasfusione associato che richiedono trasfusioni di sangue e che sono sottoposti a sottoporsi o che hanno ricevuto cure con fludara (fludarabina) per iniezione dovrebbe ricevere solo sangue irradiato.

Tossicità polmonare

In un'indagine clinica che utilizza fludara (fludarabina) per l'iniezione in combinazione con pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfocitica cronica refrattaria (CLL) negli adulti c'era un'incidenza inaccettabilmente elevata di tossicità polmonare fatale. Pertanto, l'uso di fludara (fludarabina) per l'iniezione in combinazione con pentostatina non è raccomandato.

Categoria di gravidanza d

Sulla base del suo meccanismo d'azione, fosfato bine fosfato di fludara (fludarabina) può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Fludara per iniezione nelle donne in gravidanza. La bina di fludara (fludarabina) somministrata ai ratti e ai conigli durante l'organogenesi ha causato un aumento dei riassorbenti le malformazioni scheletriche e viscerali e una riduzione dei pesi corporei fetali. Se durante la gravidanza viene utilizzata fludara (fludarabina) per l'iniezione o se il paziente rimane incinta mentre assume questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate di evitare di rimanere incinta.

Fertilità maschile e risultati riproduttivi

I maschi con partner sessuali femminili di potenziale di gravidanza dovrebbero usare la contraccezione durante e dopo la cessazione di Fludara per la terapia iniezione. La biga di fludara (fludarabina) può danneggiare il tessuto testicolare e gli spermatozoi. Il possibile danno al DNA dello sperma solleva preoccupazioni per la perdita di fertilità e anomalie genetiche nei feti. La durata di questo effetto è incerta. [Vedere Precauzioni per compromissione della fertilità ]

Precauzioni for Fludara

Generale

Fludara (fludarabina) per iniezione è un potente agente antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente significativi. I pazienti sottoposti a terapia devono essere attentamente osservati per i segni di tossicità ematologica e non ematologica. Si raccomanda una valutazione periodica della conta del sangue periferica per rilevare lo sviluppo di anemia neutropenia e trombocitopenia.

Nei pazienti con stato di salute alterato fludara (fludarabina) per iniezione dovrebbe essere somministrato con cautela e dopo un'attenta considerazione del rischio/beneficio. Ciò vale soprattutto per i pazienti con grave compromissione della funzione del midollo osseo (anemia trombocitopenia e/o granulocitopenia) o con una storia di infezione opportunistica. Il trattamento profilattico dovrebbe essere preso in considerazione nei pazienti ad aumentato rischio di sviluppare infezioni opportunistiche.

La fludara (fludarabina) per l'iniezione può ridurre la capacità di guidare o utilizzare macchine poiché sono state osservate disturbi visivi di deboli di fatica. Agitazione e convulsioni.

Lisi delle cellule tumorali

La sindrome della lisi del tumore è stata associata a fludara (fludarabina) per il trattamento di iniezione. Questa sindrome è stata riportata in pazienti CLL con un grande carico tumorale. Poiché Fludara (fludarabina) per iniezione può indurre una risposta già nella prima settimana di precauzioni di trattamento in quei pazienti a rischio di sviluppare questa complicazione.

Compromissione renale

La fludara (fludarabina) per iniezione deve essere somministrata con cautela in pazienti con compromissione renale. È stato dimostrato che la clearance del corpo totale di 2-Fluoro-Ara-A è direttamente correlata alla clearance della creatinina. I pazienti con clearance della creatinina 30-79 ml/min dovrebbero avere la loro fludara (fludarabina) per una dose di iniezione ridotta e monitorata da vicino per l'eccessiva tossicità. Fludara (fludarabina) per iniezione non deve essere somministrata a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. (Vedere Dosaggio e amministrazione sezione).

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni o più la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento.

Test di laboratorio

Durante il trattamento, il profilo ematologico del paziente (in particolare neutrofili e piastrine) deve essere monitorato regolarmente per determinare il grado di soppressione ematopoietica.

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità degli animali con fludara (fludarabina) per iniezione.

Mutagenesi

Fludara (fludarabina) fosfato bine non era mutageno per i batteri (test AMES) o le cellule di mammifero (test HGRPT nelle cellule ovaie cinesi di criceto) in presenza o assenza di attivazione metabolica. Fosfato di fludara (fludarabina) era clogenica in vitro alle cellule di ovaio del criceto cinese (aberrazioni cromosomiche in presenza di attivazione metabolica) e di scambi di cromatidi gemelli indotti sia con attivazione e senza attivazione metabolica. Inoltre, fosfato di fosfato di fludara (fludarabina) era clastogenica in vivo (test del micronucleo di topo) ma non era mutagenico per le cellule germinali ( dominante Test letale nei topi maschi).

Compromissione della fertilità

Studi su topi ratti e cani hanno dimostrato effetti avversi dose-correlati sul sistema riproduttivo maschile. Le osservazioni consistevano in una diminuzione dei pesi testicolari medi nei topi e nei ratti con una tendenza verso una riduzione dei pesi testicolari nei cani e nella degenerazione e nella necrosi dell'epitelio spermatogeno dei testicoli nei topi e nei cani. I possibili effetti avversi sulla fertilità nell'uomo non sono stati adeguatamente valutati.

Gravidanza

Categoria di gravidanza d

(Vedere AVVERTIMENTOS sezione).

Sulla base del suo meccanismo d'azione, fosfato bine fosfato di fludara (fludarabina) può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul fosfato della fludarabina nelle donne in gravidanza. Fludara (fludarabina) fosfato bine era embrioletale e teratogenico nei ratti e nei conigli. Se durante la gravidanza viene utilizzata fludara (fludarabina) per l'iniezione o se il paziente rimane incinta mentre assume questo farmaco, il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto. Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate di evitare di rimanere incinta.

Nei ratti ripetuti dosi per via endovenosa di fosfato bine fludara (fludarabina) a 2,4 volte e 7,2 volte la dose IV umana raccomandata (25 mg/m²) somministrata durante l'organogenesi ha causato un aumento delle ridotteri scheletrici e viscerali (maltrattamenti viscerali (maltrattamenti di deviazione fetale) La tossicità materna non era evidente a 2,4 volte la dose IV umana ed era limitata a un leggero peso corporeo diminuisce a 7,2 volte la dose IV umana. Nei conigli ripetuti dosi per via endovenosa di fosfato bigo di fludara (fludarabina) a 3,8 volte la dose IV umana somministrata durante l'organogenesi ha aumentato l'embrione e la letalità fetale, come indicato da un aumento di riassorbimento e una diminuzione dei feti vivi. Un aumento significativo delle malformazioni tra cui l'idrocefalia con palatoscata si sono osservate fusioni di brachydactyly delle cifre del cuore diaframmatico/grande vaso e anomalie di vertebre/costole sono state osservate in tutti i livelli di dose (≥ 0,5 volte la dose IV umana).

Madri infermieristiche

Non è noto se il fosfato bine fludara (fludarabina) sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse tra cui la tumorigenicità nei neonati infermieristici, dovrebbe essere presa una decisione di interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

I dati presentati alla FDA non erano sufficienti per stabilire l'efficacia in qualsiasi malignità infantile. La fludara (fludarabina) per iniezione è stata valutata in 62 pazienti pediatrici (età media 10 intervallo 1-21) con leucemia acuta refrattaria (45 pazienti) o tumori solidi (17 pazienti). La fludara (fludarabina) per il regime di iniezione testato per la leucemia linfocitica acuta pediatrica (tutti) i pazienti con carico di 10,5 mg/m²/giorno seguiti da un'infusione continua di 30,5 mg/m²/giorno per 5 giorni. In 12 pazienti pediatrici con tumori solidi è stata osservata mielosoppressione che limita la dose con una dose di carico di 8 mg/m²/giorno seguita da un'infusione continua di 23,5 mg/m²/giorno per 5 giorni. La dose massima tollerata era una dose di carico di 7 mg/m²/giorno seguita da un'infusione continua di 20 mg/m²/giorno per 5 giorni. La tossicità del trattamento includeva la soppressione del midollo osseo. La conta piastrinica sembrava essere più sensibile agli effetti di fludara (fludarabina) per l'iniezione rispetto a emoglobina e i globuli bianchi contano. Altri eventi avversi includevano i brividi della febbre di astenia erutta nausea che vomito la diarrea e l'infezione. Non sono stati segnalati eventi di neuropatia periferica o reazione di ipersensibilità polmonare.

Vaccinazione

Durante e dopo il trattamento con fludara (fludarabina) per la vaccinazione iniezione con vaccini vivi dovrebbe essere evitato.

Progressione della malattia

La sindrome di Richter è stata riportata nei pazienti CLL.

Informazioni per overdose per Fludara

Alte dosi di fludara per iniezione (vedi AVVERTIMENTOS sezione ) sono stati associati a una tossicità irreversibile del sistema nervoso centrale caratterizzato da coma e morte ritardata. Alte dosi sono anche associate a trombocitopenia grave e Neutropenia a causa della soppressione del midollo osseo. Non esiste un antidoto specifico noto per Fludara (fludarabina) per il sovradosaggio di iniezione. Il trattamento consiste in interruzione dei farmaci e terapia di supporto.

Controindicazioni per Fludara

Fludara (fludarabina) per iniezione è controindicata in quei pazienti che sono ipersensibili a questo farmaco o ai suoi componenti.

Farmacologia clinica for Fludara

Il fosfato bine fludara (fludarabina) viene rapidamente defosforilato a 2-fluoro-aa-a e quindi fosforilato intracellulare dalla deossictidina chinasi al trifosfato attivo 2-fluoro-ara-ATP. Questo metabolita sembra agire inibendo la DNA polimerasi alfa ribonucleotide reduttasi e il DNA primasi inibendo così la sintesi del DNA. Il meccanismo d'azione di questo antimetabolite non è completamente caratterizzato e può essere sfaccettato.

Studi di fase I sull'uomo hanno dimostrato che il fosfato bine fludara (fludarabina) viene rapidamente convertito al metabolite attivo 2-fluoro-aa-A in pochi minuti dall'infusione endovenosa. Di conseguenza, gli studi di farmacologia clinica si sono concentrati sulla farmacocinetica 2-fluoro-ara-a. Dopo le cinque dosi giornaliere di 25 mg 2-fluoro-ara-amp/m² ai pazienti con cancro infusi in 30 minuti le concentrazioni 2-fluoro-Ara-A mostrano un accumulo moderato. Durante un programma di trattamento di 5 giorni i livelli di depressione plasmatica 2-fluoro-AA-A sono aumentati di un fattore di circa 2. L'emivita terminale di 2-fluoro-Ara-A è stata stimata come circa 20 ore. Il legame di proteina plasmatica in vitro della bina di fludara (fludarabina) variava tra il 19% e il 29%.

È stata osservata una correlazione tra il grado di Nadir del conteggio dei granulociti assoluti e l'aumento dell'area sotto la curva del tempo di concentrazione x (AUC).

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici

Dati farmacocinetici limitati per Fludara (fludarabina) per iniezione sono disponibili da uno studio pubblicato sui bambini (età 1-21 anni) con leucemie acute refrattarie o tumori solidi (Studio del gruppo per il cancro per bambini 097). Quando la fludara (fludarabina) per l'iniezione è stata somministrata come una dose di carico per 10 minuti immediatamente seguiti da un periodo di 5 giorni di infusione a stato stazionario in anticipo.

Pazienti con compromissione renale

La clearance del corpo totale del principale metabolita 2-fluoro-aa-A era correlata alla clearance della creatinina che indica l'importanza della via dell'escrezione renale per l'eliminazione del farmaco. La clearance renale rappresenta circa il 40% della clearance totale del corpo. I pazienti con clearance della creatinina 30-79 ml/min dovrebbero avere la loro fludara (fludarabina) per una dose di iniezione ridotta e monitorata da vicino per l'eccessiva tossicità. A causa di dati insufficienti, la fludara (fludarabina) per l'iniezione non deve essere somministrata a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. (Vedere Dosaggio e amministrazione sezione).

Studi clinici

Sono stati condotti due studi a base di etichette aperte a braccio singolo su fludara (fludarabina) per iniezione in pazienti adulti con CLL refrattario ad almeno un regime contenente alchilaggio standard precedente. In uno studio condotto da M.D. Anderson Cancer Center (MDAH) 48 pazienti sono stati trattati con una dose di 22-40 mg/m² al giorno per 5 giorni ogni 28 giorni. Un altro studio condotto dal Southwest Oncology Group (SWOG) ha coinvolto 31 pazienti trattati con una dose di 15-25 mg/m² al giorno per 5 giorni ogni 28 giorni. I tassi di risposta agli obiettivi complessivi erano rispettivamente del 48% e del 32% negli studi MDAH e Swog. Il tasso di risposta completo in entrambi gli studi è stato del 13%; Il tasso di risposta parziale è stato del 35% nello studio MDAH e del 19% nello studio Swog. Questi tassi di risposta sono stati ottenuti utilizzando criteri di risposta standardizzati sviluppati dal gruppo di lavoro CLL del National Cancer Institute e sono stati raggiunti in pazienti fortemente pretrattati. La capacità di Fludara (fludarabina) di iniezione per indurre un tasso significativo di risposta nei pazienti refrattari suggerisce una resistenza incrociata minima con agenti anti-CLL comunemente usati.

Il tempo mediano alla risposta negli studi MDAH e Swog è stato rispettivamente di 7 settimane (intervallo da 1 a 68 settimane) e 21 settimane (intervallo da 1 a 53 settimane). La durata mediana del controllo delle malattie è stata di 91 settimane (MDAH) e 65 settimane (SWOG). La sopravvivenza mediana di tutti i pazienti CLL refrattari trattati con fludara (fludarabina) per l'iniezione è stata rispettivamente di 43 settimane e 52 settimane negli studi MDAH e Swog.

La fase RAI è migliorata nella fase II o meglio in 7 di 12 soccorritori MDAH (58%) e in 5 di 7 responder (71%) che erano stage III o IV al basale. Negli studi combinati medio la concentrazione di emoglobina è migliorata da 9,0 g/dL al basale a 11,8 g/dL al momento della risposta in un sottogruppo di pazienti anemici. Allo stesso modo la conta piastrinica media è migliorata da 63500/mm³ a 103300/mm³ al momento della risposta in un sottogruppo di pazienti che erano trombocitopenici al basale.

Informazioni sul paziente per Fludara

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a AVVERTIMENTOS E PRECAUZIONI seziones.