Ingrandimento

AVVERTIMENTO

Tossicità fetale

• Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere l'Stresto il più presto possibile
• I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare lesioni e morte al feto in via di sviluppo

Descrizione per Entresto

Entresto (sacubitril e Valsartan) è una combinazione di un inibitore della neprilysina e di un bloccante del recettore dell'angiotensina II.

ENTRESTO contains a complex comprised of anionic forms of sacubitril and valsartan sodium cations and water molecules in the molar ratio of 1:1:3:2.5 respectively. Following oral administration the complex dissociates into sacubitril (which is further metabolized to LBQ657) and valsartan. The complex is chemically described as Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S3R)-1-([11´-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2´-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[11´-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—water (1/15).

La sua formula empirica (emipentaidrata) è C ₄₈ H ₅₅ N ₆ O ₈ Na3 2,5 h ₂ O. La sua massa molecolare è 957,99 e la sua formula strutturale schematica è:

Entresto è disponibile come compresse rivestite di film per somministrazione orale contenente 24 mg di saccubitril e 26 mg di Valsartan; 49 mg di saccubitril e 51 mg di Valsartan; e 97 mg di saccubitril e 103 mg di Valsartan. Gli ingredienti inattivi compresse sono cellulosa microcristallina cellulosa a basso contenuto di idrossipropilcellulosio crospovidone magnesio stearato (origine vegetale) talco e biossido di silicio colloidale. Gli ingredienti inattivi del film sono il biossido di titanio di ipromellosio (E 171) Macrogol 4000 TALC e l'ossido di ferro rosso (E 172). Il pellicola per i 24 mg di saccubitril e 26 mg di compressa Valsartan e il 97 mg di saccubitril e 103 mg di compressa Valsartan contiene anche ossido di ferro (E 172). Il pellicola per i 49 mg di saccubitril e 51 mg di compressa Valsartan contiene ossido di ferro giallo (E 172).

Usi per Entresto

Insufficienza cardiaca adulta

È indicato che Entresto riduce il rischio di morte cardiovascolare e ricovero per l'insufficienza cardiaca nei pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica. I benefici sono più chiaramente evidenti nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del normale.

LVEF è una misura variabile, quindi usa il giudizio clinico per decidere chi trattare [vedi Studi clinici ].

Insufficienza cardiaca pediatrica

Entresto è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica con disfunzione sistolica ventricolare sinistra sistemica nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a un anno. Entresto riduce NT-ProBNP e dovrebbe migliorare i risultati cardiovascolari.

è toprol xl un beta bloccante

Dosaggio per Entresto

Considerazioni generali

Entresto è controindicato dall'uso concomitante di un inibitore dell'enzima (ACE) di conversione dell'angiotensina. Se il passaggio da un ACE inibitore a Entresto consenti un periodo di lavaggio di 36 ore tra la somministrazione dei due farmaci [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Insufficienza cardiaca adulta

La dose iniziale raccomandata di Entresto è 49/51 mg per via orale due volte al giorno.

Raddoppia la dose di Entresto dopo 2-4 settimane alla dose di mantenimento target di 97/103 mg due volte al giorno come tollerato dal paziente.

Insufficienza cardiaca pediatrica

Per il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno, consultare la Tabella 1 se si utilizzano le compresse o la Tabella 2 se si utilizzano i pellet orali.

Prendi la dose raccomandata per via orale due volte al giorno. Regolare le dosi pediatriche del paziente ogni 2 settimane come tollerato dal paziente.

Tabella 1: dose e titolazione consigliate per i pazienti pediatrici usando compresse

Tabella 2: dose e titolazione raccomandate per i pazienti pediatrici utilizzando la spruzzata di entrestone †

Preparazione della sospensione orale usando compresse

La sospensione orale di Entresto può essere sostituita al dosaggio raccomandato della compressa in pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse.

La sospensione orale di Entresto 800 mg/200 ml può essere preparata in una concentrazione di 4 mg/ml (sacubitril/Valsartan 1.96/2,04 mg/ml). Utilizzare compresse di Entresto 49/51 mg nella preparazione della sospensione.

Per creare un trasferimento di sospensione orale da 800 mg/200 ml (4 mg/mL) di compresse di ingressi 49/51 mg di pellicola in un mortaio. Schiaccia le compresse in una polvere fine usando un pestello. Aggiungi 60 ml di ORA-Plus® nel mortaio e triturizza delicatamente con il pestello per 10 minuti per formare una sospensione uniforme. Aggiungi 140 ml di ORA-Sweet® SF in mortaio e triturna con il pestello per altri 10 minuti per formare una sospensione uniforme. Trasferire l'intero contenuto dal mortaio in un animalette per animali o in vetro di colore ambra pulito da 200 ml. Posizionare un adattatore a bottiglia da press-in e chiudere la bottiglia con un tappo resistente ai bambini.

La sospensione orale può essere conservata per un massimo di 15 giorni. Non conservare sopra i 25 ° C (77 ° F) e non refrigerare. Agitare prima di ogni utilizzo.

*ORA-Sweet SF® e ORA-Plus® sono marchi registrati di Paddock Laboratories Inc.

Preparazione e somministrazione di pellet orali

La spruzzatura di entresto sono pellet orali contenuti all'interno di capsule. Non ingoiare le capsule. Non masticare o schiacciare i pellet orali.

La spruzzatura di Entresto può anche essere sostituita in pazienti incapaci di deglutire compresse.

Usa l'intero contenuto delle capsule per ottenere la dose.

Per somministrare i pellet orali di Entresto aprire la capsula e cospargere il pieno contenuto su 1-2 cucchiaini di cibo morbido. Consumare il cibo contenente i pellet orali immediatamente dopo averli aggiunti. I gusci a capsula vuoti devono essere scartati dopo l'uso e non deglutite. Non somministrare i pellet orali di Entresto tramite gastrostomia nasogastrica o altri tubi enterali perché può causare ostruzione dei tubi enteri.

Aggiustamento della dose per i pazienti che non assumono un ACE -inibitore o ARB o precedentemente assumono basse dosi di questi agenti

Nei pazienti che non assumono attualmente un ACE inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina II (ARB) e per i pazienti in precedenza che assumono basse dosi di questi agenti iniziano a Cresto a metà della dose iniziale di solito raccomandata. Dopo l'iniziazione aumenta la dose ogni 2-4 settimane negli adulti e ogni 2 settimane in pazienti pediatrici per seguire la dose raccomandata in seguito [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nota: avvia pazienti pediatrici che pesano da 40 a 50 kg che soddisfano questo criterio a 0,8 mg/kg due volte al giorno usando la sospensione orale o i pellet orali [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Adeguamento della dose per grave compromissione renale

Negli adulti e nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale stimata del tasso di filtrazione glomerulare (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²) Avvia l'entropia a metà della dose di partenza solitamente raccomandata. Dopo l'iniziazione aumenta la dose per seguire la dose raccomandata in seguito [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nota: avvia pazienti pediatrici che pesano da 40 a 50 kg che soddisfano questo criterio a 0,8 mg/kg due volte al giorno usando la sospensione orale o i pellet orali [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di partenza per una compromissione renale lieve o moderata.

Adattamento della dose per compromissione epatica

Negli adulti e nei pazienti pediatrici con moderata compromissione epatica (classificazione Child-Pugh B) Avvia Entry a metà della dose iniziale di solito raccomandata. Dopo l'iniziazione aumenta la dose per seguire la dose raccomandata in seguito [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Nota: avvia pazienti pediatrici che pesano da 40 a 50 kg che soddisfano questo criterio a 0,8 mg/kg due volte al giorno usando la sospensione orale o i pellet orali [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di partenza per un lieve compromissione epatica.

Non è raccomandato l'uso in pazienti con grave compromissione epatica.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Ingrandimento Le compresse rivestite di film sono fornite come compresse ovalaidi non punteggiate nei seguenti punti di forza:

• Ingrandimento 24/26 mg (sacubitril 24 mg E valsartan 26 mg) are violet white E debossed with NVR on one side E LZ on the other side.
• Ingrandimento 49/51 mg (sacubitril 49 mg E valsartan 51 mg) are pale yellow E debossed with NVR on one side E L1 on the other side.
• Ingrandimento 97/103 mg (sacubitril 97 mg E valsartan 103 mg) are light pink E debossed with NVR on one side E L11 on the other side.

Ingrandimento SPRINKLE I pellet orali rivestiti di film sono contenuti in una capsula dura nei seguenti punti di forza:

• Ingrandimento SPRINKLE 6/6 mg (sacubitril 6 mg E valsartan 6 mg) consists of a white colored cap with 04 E a transparent body with NVR E both parts with arrows.
• Ingrandimento SPRINKLE 15/16 mg (sacubitril 15 mg E valsartan 16 mg) consists of a yellow colored cap with 10 E a transparent body with NVR E both parts with arrows.

Archiviazione e maneggevolezza

Ingrandimento Le compresse (saccubitril/valsartan) sono biconvex ovalaidi senza punteggio e rivestiti di film.

Ingrandimento I pellet orali rivestiti di film sono in forma rotonda in biconvesso e forniti in una capsula dura.

Tutti i punti di forza sono confezionati in bottiglie come descritto di seguito.

Conservare le escursioni da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F) consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Protect from moisture.

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revisionato: aprile 2024

Effetti collaterali for Entresto

Le reazioni avverse clinicamente significative che compaiono in altre sezioni dell'etichettatura includono:

• Angioedema [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotensione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Funzione renale alterata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Iperkalemia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Un totale di 6622 pazienti con insufficienza cardiaca sono stati trattati con entrone nei studi clinici del paradigma-HF (vs. enalapril) e Paragon-HF (vs. Valsartan). Di questi 5085 sono stati esposti per almeno 1 anno.

Insufficienza cardiaca adulta

Nel paradigm-HF i pazienti erano tenuti a completare i periodi di corsa sequenziali di Enalapril e Entresto di (mediani) 15 e 29 giorni rispettivamente prima di entrare nel periodo randomizzato in doppio cieco confrontando Entresto e Enalapril. Durante il periodo di corsa di Enalapril 1102 pazienti (NULL,5%) sono stati sospesi permanentemente dallo studio del 5,6%a causa di un evento avverso più comunemente disfunzione renale (NULL,7%) iperkaliemia (NULL,7%) e ipotensione (NULL,4%). Durante il periodo di run-in di Entresto un ulteriore 10,4%dei pazienti ha interrotto permanentemente il trattamento del 5,9%a causa di un evento avverso più comunemente disfunzione renale (NULL,8%) ipotensione (NULL,7%) e iperkalemia (NULL,3%). A causa di questo design run-in le velocità di reazione avversa descritte di seguito sono inferiori del previsto in pratica.

Nel periodo in doppio cieco, la sicurezza è stata valutata in 4203 pazienti trattati con Entresto e 4229 trattati con enalapril. Nel paradigm-HF i pazienti randomizzati a Entresto hanno ricevuto un trattamento per un massimo di 4,3 anni con una durata mediana di esposizione di 24 mesi; 3271 pazienti sono stati trattati per più di un anno. L'interruzione della terapia a causa di un evento avverso durante il periodo in doppio cieco si è verificato in 450 (NULL,7%) di pazienti trattati con entrone e 516 (NULL,2%) dei pazienti che hanno ricevuto enalapril.

Le reazioni avverse che si verificano con un'incidenza maggiore o uguale al 5% nei pazienti che sono stati trattati con entrone nel periodo in doppio cieco del paradigma-HF sono mostrate nella Tabella 3.

Nel paradigma-HF l'incidenza dell'angiedema era dello 0,1% sia nei periodi di run-in Enalapril che di Entresto. Nel periodo in doppio cieco, l'incidenza dell'angiedema era più elevata nei pazienti trattati con entrone rispetto a Enalapril (rispettivamente 0,5% e 0,2%). L'incidenza dell'angiedema nei pazienti neri era del 2,4% con Entresto e dello 0,5% con Enalapril [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

L'ortostasi è stata riportata nel 2,1% dei pazienti trattati con entrone rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con enalapril durante il periodo in doppio cieco del paradigma-HF. Le cadute sono state riportate nell'1,9% dei pazienti trattati con entrone rispetto all'1,3% dei pazienti trattati con enalapril.

Tabella 3: reazioni avverse riportate in maggiore o uguale al 5% dei pazienti trattati con entrone nel periodo in doppio cieco del paradigma-HF

In Paragon-HF non sono state identificate nuove reazioni avverse.

Insufficienza cardiaca pediatrica

Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici da 1 anno a meno di 18 anni che hanno ricevuto cure con

Ingrandimento were consistent with those observed in adult patients.

lo yogurt è buono per le infezioni batteriche

Anomalie di laboratorio

Emoglobina ed ematocrito

Sono state osservate diminuzioni di emoglobina/ematocrito superiore al 20% in circa il 5% dei pazienti trattati con entry ed enalapril nel periodo in doppio cieco nel paradigma-HF. Sono state osservate diminuzioni di emoglobina/ematocrito superiore al 20% in circa il 7% dei pazienti trattati con entrone e il 9% dei pazienti trattati con Valsartan nel periodo in doppio cieco in Paragon-HF.

Creatinina sierica

Durante il periodo in doppio cieco nel paradigma-HF circa il 16% dei pazienti trattati con entry ed enalapril ha avuto un aumento della creatinina sierica superiore al 50%. Durante il periodo in doppio cieco in Paragon-HF circa il 17% dei pazienti trattati con entrone e il 21% dei pazienti trattati con Valsartan ha avuto aumenti di creatinina sierica superiore al 50%.

Potassio sierico

Durante il periodo in doppio cieco del paradigma-HF circa il 16% dei pazienti trattati con entry ed enalapril presentavano concentrazioni di potassio superiori a 5,5 mEq/L. Durante il periodo in doppio cieco di Paragon-HF circa il 18% dei pazienti trattati con entrone e il 20% dei pazienti trattati con Valsartan presentava concentrazioni di potassio superiori a 5,5 mEq/L.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post -marketing. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Ipersensibilità inclusi prurito erutto e reazione anafilattica

Interazioni farmacologiche for Entresto

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone

L'uso concomitante di Entresto con un ACE inibitore è controindicato a causa dell'aumento del rischio di angioedema [vedi Controindicazioni ].

Evitare l'uso di Entresto con un ARB perché l'Stresto contiene il bloccante del recettore dell'angiotensina II Valsartan.

L'uso concomitante di Entresto con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete [vedi Controindicazioni ]. Avoid use with aliskiren in patients with renal impairment (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²).

Diuretici a risparmio di potassio

Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti in concomitanti uso di diuretici con risparmio di potassio (ad esempio, integratori di potassio amiloride di triamterene di spironolattone o sostituti di sale contenenti potassio può portare ad aumenti di potassio [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti che sono anziani impoveriti di volume (compresi quelli in terapia diuretica) o con una funzione renale compromessa l'uso concomitante di FANS inclusi gli inibitori della COX-2 con Entresto può comportare un peggioramento della funzione renale, incluso la possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale.

Litio

Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità al litio durante la somministrazione concomitante di litio con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Monitorare i livelli sierici di litio durante l'uso concomitante con Entresto.

Avvertimenti per Entresto

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Entresto

Tossicità fetale

Ingrandimento can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second E third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function E increases fetal E neonatal morbidity E death. When pregnancy is detected consider alternative drug treatment E discontinue Ingrandimento.

Tuttavia, se non esiste un'alternativa adeguata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina e se il farmaco è considerato salvavita per la madre consiglia una donna incinta del potenziale rischio per il feto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Angiedema

Ingrandimento may cause angioedema [see Reazioni avverse ]. If angioedema occurs discontinue Ingrandimento immediately provide appropriate therapy E monitor for airway compromise. Ingrandimento must not be re-administered. In cases of confirmed angioedema where swelling has been confined to the face E lips the condition has generally resolved without treatment although antihistamines have been useful in relieving symptoms.

Angiedema associated with laryngeal edema may be fatal. Where there is involvement of the tongue glottis or larynx likely to cause airway obstruction administer appropriate therapy e.g. subcutaneous epinephrine/adrenaline solution 1:1000 (0.3 mL to 0.5 mL) E take measures necessary to ensure maintenance of a patent airway.

Ingrandimento has been associated with a higher rate of angioedema in Black than in non-Black patients.

I pazienti con una precedente storia di angioedema possono essere ad aumentato rischio di angioedema con entrone [vedi Reazioni avverse ]. Ingrandimento must not be used in patients with a known history of angioedema related to previous ACE inhibitor or ARB therapy [see Controindicazioni ]. Ingrandimento should not be used in patients with hereditary angioedema.

Ipotensione

Ingrandimento lowers blood pressure E may cause symptomatic ipotensione [see Reazioni avverse ]. Patients with an activated renin-angiotensin system such as volume-E/or salt-depleted patients (e.g. those being treated with high doses of diuretics) are at greater risk. Correct volume or salt depletion prior to administration of Ingrandimento or start at a lower dose. If ipotensione occurs consider dose adjustment of diuretics concomitant antihypertensive drugs E treatment of other causes of ipotensione (e.g. hypovolemia). If ipotensione persists despite such measures reduce the dosage or temporarily discontinue Ingrandimento. Permanent discontinuation of therapy is usually not required.

Funzione renale alterata

Come conseguenza dell'inibizione del sistema di renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nella funzione renale può essere anticipata negli individui sensibili trattati con Entresto [vedi Reazioni avverse ]. In patients whose renal function depends upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g. patients with severe congestive insufficienza cardiaca) treatment with ACE inhibitors E angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria progressive azotemia E rarely acute renal failure E death. Closely monitor serum creatinine E down-titrate or interrupt Ingrandimento in patients who develop a clinically significant decrease in renal function [see Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Come per tutti i farmaci che colpiscono il RAAS Entreste possono aumentare i livelli di urea e sangue di creatinina in pazienti con stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale. Nei pazienti con stenosi dell'arteria renale monitora la funzione renale.

Iperkalemia

Attraverso le sue azioni sull'iperkalemia di Raas può verificarsi con Entresto [vedi Reazioni avverse ]. Monitor serum potassio periodically E treat appropriately especially in patients with risk factors for iperkalemia such as severe renal impairment diabetes hypoaldosteronism or a high potassio diet. Dosage reduction or interruption of Ingrandimento may be required [see Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia ai pazienti di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ).

Gravidanza: consigliare i pazienti di sesso fertile in merito alle conseguenze dell'esposizione a Entresto durante la gravidanza. Discutere le opzioni terapeutiche con le donne che prevedono di rimanere incinta. Chiedi ai pazienti di segnalare le gravidanze ai loro medici il più presto possibile [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione: consiglia ai pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Entresto [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Angiedema: Advise patients to discontinue use of their previous ACE inhibitor or ARB. Advise patients to allow a 36­hour wash-out period if switching from or to an ACE inhibitor [see Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Somministrazione di pellet orali di spruzzo di entrestone: consiglia ai pazienti di leggere e seguire le istruzioni per l'uso per la spruzzatura di entresto.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi e mutagenesi

Gli studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti con saccubitril e valsartan non hanno identificato alcun potenziale cancerogeno per l'entropia. Il CMAX LBQ657 ad alta dose (HD) di 1200 mg/kg/giorno nei topi maschi e femmine era rispettivamente 14 e 16 volte quello negli umani al MRHD. Il CMAX LBQ657 nei ratti maschi e femmine nella HD di 400 mg/kg/giorno era rispettivamente 1,7 e 3,5 volte quello al MRHD. Le dosi di Valsartan studiate (alta dose di 160 e 200 mg/kg/giorno rispettivamente in topi e ratti) erano rispettivamente circa 4 e 10 volte l'MRHD su base mg/m².

Gli studi di mutagenicità e clastogenicità condotti con Entresto saccubitril e Valsartan non hanno rivelato alcun effetto né a livello di gene né cromosoma.

Compromissione della fertilità

Ingrandimento did not show any effects on fertility in rats up to a dose of 73 mg sacubitril/77 mg valsartan/kg/day (≤ 1.0­fold E ≤ 0.18-fold the MRHD on the basis of the AUCs of valsartan E LBQ657 respectively).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Ingrandimento can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second E third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function E increases fetal E neonatal morbidity E death (see Considerazioni cliniche ). Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. In animal reproduction studies Ingrandimento treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats E rabbits E teratogenicity in rabbits (see Dati ). When pregnancy is detected consider alternative drug treatment E discontinue Ingrandimento. However if there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system E if the drug is considered lifesaving for the mother advise a pregnant woman of the potential risk to the fetus.

Il rischio di background di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali/neonatali

Gli oligoidramnios nelle donne in gravidanza che usano farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestri di gravidanza possono comportare la seguente funzione renale fetale che porta a deformazioni scheletriche dell'ipoplasia polmonare anuria e insufficienza renale, tra cui le ipotensione e la morte dell'ipoplasia del cranio.

Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana di gestazione. I pazienti e i medici dovrebbero essere consapevoli che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto ha subito lesioni irreversibili. Se si osserva oligoidramnios, considera il trattamento farmacologico alternativo. Osservare da vicino i neonati con storie di esposizione utera a Entresto per oliguria ipotensione e iperkalemia. Nei neonati con una storia di esposizione in utero a Entresto se si verifica oliguria o ipotensione, supportano la pressione sanguigna e la perfusione renale. Le trasfusioni di scambio o la dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l'ipotensione e sostituire la funzione renale.

Dati

Dati sugli animali

Ingrandimento treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats at doses greater than or equal to 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/day (less than or equal to 0.06 [LBQ657 the active metabolite] E 0.72 [valsartan]-fold the maximum recommended human dose [MRHD] of 97/103 mg twice-daily on the basis of the area under the plasma drug concentration-time curve [AUC]) E rabbits at doses greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day (2-fold E 0.03-fold the MRHD on the basis of valsartan E LBQ657 AUC respectively). Ingrandimento is teratogenic based on a low incidence of fetal hydrocephaly associated with maternally toxic doses which was observed in rabbits at an Ingrandimento dose of greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day. The adverse embryo-fetal effects of Ingrandimento are attributed to the angiotensin receptor antagonist activity.

Studi di sviluppo pre-e post-natale nei ratti a dosi di saccubitril fino a 750 mg/kg/giorno (NULL,2 volte l'MRHD sulla base di LBQ657 AUC) e Valsartan a dosi fino a 600 mg/kg/kg/giorno (NULL,86 volte la MRHD sulla base di AUC) indica il trattamento con un cesto di organogenis e lattiva.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di saccubitril/valsartan nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Saccubitril/valsartan è presente nel latte di ratto (vedi Dati ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from exposure to sacubitril/valsartan advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Ingrandimento.

Dati

A seguito di una dose orale (15 mg di sacubitril/15 mg di Valsartan/kg) di [ ¹⁴ C] È stato osservato il trasferimento di ratti in allattamento di LBQ657 nel latte. Dopo una singola somministrazione orale di 3 mg/kg [ ¹⁴ C] È stato osservato il trasferimento di ratti in allattamento di valotto di valotto in allattamento.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Entresto sono state stabilite per il trattamento dell'insufficienza cardiaca nei pazienti pediatrici da 1 anno a meno di 18 anni. L'uso di Entresto è stato valutato in uno studio multinazionale randomizzato in doppio cieco confrontando Entresto e Enalapril in 375 pazienti di età compresa tra 1 mese a meno di 18 anni (Entresto n = 187; Enalapril n = 188) (Panorama-HF) [vedi Studi clinici ]. The safety profile in pediatric patients (1 year to less than 18 years) receiving Ingrandimento was similar to that seen in adult patients.

I dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti di età compresa tra 1 mese a meno di 1 anno sono stati inadeguati per supportare conclusioni sulla sicurezza e l'efficacia in questa fascia di età.

Dati di tossicità per animali giovanili

Sacubitril somministrato per via orale ai ratti giovanili dal giorno postnatale (PND) da 7 a PND 35 o PND 70 (un'età approssimativamente equivalente al neonatale attraverso lo sviluppo pre-puberale o l'exposione all'uomo attivo) a 400 mg/kg/giorno La dose clinica pediatrica di entringesto di 3,1 mg/kg due volte al giorno) ha comportato una riduzione della lunghezza ossea del peso corporeo e della massa ossea. La diminuzione del peso corporeo è stata transitoria da PND 10 a PND 20 e gli effetti per la maggior parte dei parametri ossei sono stati reversibili dopo l'interruzione del trattamento. L'esposizione al livello di effetto a carico senza servire (NOAEL) di 100 mg/kg/giorno era di circa 0,5 volte l'esposizione AUC a LBQ657 a 3,1 mg/kg due volte al giorno della dose di entrone. Il meccanismo alla base degli effetti ossei nei ratti e la traduzione ai pazienti pediatrici non è noto.

Valsartan somministrato per via orale ai ratti giovanili da PND 7 a PND 70 (un'età approssimativamente equivalente alla neonatale attraverso l'età adulta nell'uomo) ha prodotto persistenti danni renali irreversibili a tutti i livelli di dose. L'esposizione alla dose testata più bassa di 1 mg/kg/giorno è stata di circa 0,2 volte l'esposizione a 3,1 mg/kg di dose due volte al giorno di entrone in base all'AUC. Questi effetti renali nei ratti neonatali rappresentano effetti farmacologici esagerati previsti che si osservano se i ratti vengono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nell'uomo che potrebbe occasionalmente estendersi fino a 44 settimane dopo il concepimento nell'uomo. Nell'uomo si ritiene che la nefrogenesi sia completa alla nascita; Tuttavia, la maturazione di altri aspetti della funzione renale (come la filtrazione glomerulare e la funzione tubulare) può continuare fino a circa 2 anni. Non è noto se l'uso post-natale di Valsartan prima che sia completa la maturazione della funzione renale abbia effetti deleterosi a lungo termine sul rene.

Uso geriatrico

C'erano 4143 e 3971 pazienti con insufficienza cardiaca di età pari o superiore a 65 anni in Paradigm-HF e Paragon-HF rispettivamente [vedi Studi clinici ]. Of the total number of Ingrandimento-treated patients 2087 (49.6%) E 1995 (82.9%) were 65 years of age E older while 786 (18.7%) E 1100 (45.7%) were 75 years of age E older in Paradigm-Hf E Paragon-Hf respectively. No overall differences in safety or effectiveness of Ingrandimento have been observed between patients 65 years of age E older E younger adult patients in either study.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche rilevanti negli anziani (≥ 65 anni) o negli anziani (≥ 75 anni) nei pazienti con popolazione complessiva [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose durante la somministrazione di entrysto a pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh una classificazione). La metà della dose iniziale è raccomandata in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza cardiaca e con moderata compromissione epatica (classificazione Billy-Pugh B). L'uso di Entresto in pazienti con grave compromissione epatica (classificazione dei bambini-pugh C) non è raccomandato in quanto non sono stati condotti studi in questi pazienti [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con lieve (EGFR da 60 a 90 ml/min/1,73 m²) a moderato (EGFR da 30 a 60 ml/min/1,73 m²). La metà della dose iniziale è raccomandata nei pazienti adulti e pediatrici con insufficienza cardiaca e con grave compromissione renale (EGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m²). [Vedere Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Entresto

Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda il sovradosaggio nei soggetti umani con Entresto. In volontari sani sono state studiate una singola dose di entringesto 583 mg di sacubitril/617 mg di Valsartan e sono state studiate dosi multiple di 437 mg di sacubitril/463 mg di Valsartan (14 giorni) e sono stati ben tollerati.

Ipotensione is the most likely result of overdosage due to the blood pressure lowering effects of Ingrandimento. Symptomatic treatment should be provided.

Ingrandimento is unlikely to be removed by hemodialysis because of high protein binding.

Controindicazioni per Entresto

Ingrandimento is contraindicated:

• nei pazienti con ipersensibilità a qualsiasi componente
• Nei pazienti con una storia di angioedema correlati al precedente ACE inibitore o alla terapia ARB [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• con un uso concomitante di ACE inibitori. Non somministrare entro 36 ore dal passaggio da o a un ACE -inibitore [vedi Interazioni farmacologiche ]
• con un uso concomitante di aliskiren nei pazienti con diabete [vedi Interazioni farmacologiche ]

Farmacologia clinica for Entresto

Meccanismo d'azione

Ingrandimento contains a neprilysin inhibitor sacubitril E an angiotensin receptor blocker valsartan. Ingrandimento inhibits neprilysin (neutral endopeptidase; NEP) via LBQ657 the active metabolite of the prodrug sacubitril E blocks the angiotensin II type-1 (AT1) receptor via valsartan. The cardiovascolare E renal effects of Ingrandimento in insufficienza cardiaca patients are attributed to the increased levels of peptides that are degraded by neprilysin such as natriuretic peptides by LBQ657 E the simultaneous inhibition of the effects of angiotensin II by valsartan. Valsartan inhibits the effects of angiotensin II by selectively blocking the AT1 receptor E also inhibits angiotensin II-dependent aldosterone release.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di Entresto sono stati valutati dopo somministrazioni di dose singoli e multiple in soggetti sani e in pazienti con insufficienza cardiaca e sono coerenti con l'inibizione simultanea della neprilysina e il blocco del sistema renina-angiotensina.

In uno studio controllato da Valsartan a 7 giorni in pazienti con ridotta frazione di eiezione (HFREF) la somministrazione di Entresto ha comportato un significativo aumento non sostenuto della natriuresi ha aumentato la CGMP delle urine e una riduzione della MR-Proanp plasmatica e NT-ProBNP rispetto a Valsartan.

In uno studio di 21 giorni sui pazienti con HFREF, Entresto ha aumentato significativamente l'URINE ANP e CGMP e CGMP plasmatico e una riduzione dell'aldosterone NT-ProBNP plasmatico e dell'endotelina-1. Entresto ha anche bloccato il recettore AT1, come evidenziato da una maggiore attività di renina plasmatica e concentrazioni di renina plasmatica. Nel paradigm-HF Entresto ha ridotto NTâProbnp plasmatico (non un substrato di neprililysin) e un aumento del BNP plasmatico (un substrato di neprilysin) e CGMP nelle urine rispetto a Enalapril.

In Paramount uno studio randomizzato in doppio cieco di 36 settimane in pazienti con insufficienza cardiaca con LVEF maggiore o uguale al 45% che confronta 97/103 mg di entrone (n = 149) a 160 mg di Valsartan (n = 152) due volte al giorno in calo di NT-ProBNP del 17% mentre Valsartan aumentava NT-ProBNP di 8% a settimana 12 (P = P = 0 0,005).

In Paragon-HF Entresto ha ridotto NT-PROBNP del 24% (settimana 16) e del 19% (settimana 48) rispetto alle riduzioni del 6% e del 3% su Valsartan.

In Panorama-HF una riduzione di NT-ProBNP è stata osservata a settimane 4 e 12 per Entresto (40% e 50%) rispetto al basale. I livelli di NT-PROBNP hanno continuato a diminuire per la durata dello studio con una riduzione del 65% per Entresto alla settimana 52 rispetto al basale.

Prolungamento del QT: in uno studio clinico QTC completo su soggetti maschi sani singole dosi di entrone 194 mg di sacubitril/206 mg di Valsartan e 583 mg di sacubitril/617 mg Valsartan non hanno avuto alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.

Amiloide-β: la neprilysina è uno dei molteplici enzimi coinvolti nella clearance di amiloide-β (Aβ) dal cervello e dal liquido cerebrospinale (CSF). La somministrazione di Entresto 194 mg di sacubitril/206 mg di Valsartan una volta al giorno per 2 settimane a soggetti sani è stata associata ad un aumento del CSF Aβ1-38 rispetto al placebo; Non ci sono stati cambiamenti nelle concentrazioni di CSF Aβ1-40 o CSF ​​Aβ1-42. La rilevanza clinica di questa scoperta è sconosciuta [vedi Tossicologia non clinica ].

Pressione arteriosa: l'aggiunta di una singola dose da 50 mg di sildenafil all'entropia allo stato stazionario (194 mg di sacubitril/206 mg di Valsartan una volta al giorno per 5 giorni) in pazienti con ipertensione era associata a una riduzione della pressione sanguigna aggiuntiva (BP) (circa 5/4 mmhg di BP) rispetto alla somministrazione di ambientazione.

La co-somministrazione di Entresto non ha modificato significativamente l'effetto BP della nitroglicerina endovenosa.

posti a Sydney

Farmacocinetica

Assorbimento

Segue la somministrazione orale, l'entro si dissocia in saccubitril e valsartan. Il sacubitril è ulteriormente metabolizzato a LBQ657. Le concentrazioni plasmatiche di picco di saccubitril LBQ657 e Valsartan sono raggiunte rispettivamente in 0,5 ore 2 ore e 1,5 ore. Si stima che la biodisponibilità assoluta orale di saccubitril sia maggiore o uguale al 60%. Il Valsartan in Entresto è più biodisponibile rispetto al Valsartan in altre formulazioni di compresse commercializzate; 26 mg 51 mg e 103 mg di Valsartan in Entresto equivale a 40 mg 80 mg e 160 mg di Valsartan rispettivamente in altre formulazioni di compresse commercializzate.

In seguito al dosaggio due volte al giorno dei livelli di stazionario di Entresto di saccubitril LBQ657 e Valsartan sono raggiunti in 3 giorni. A stato stazionario sacubitril e valsartan non si accumulano significativamente mentre LBQ657 si accumula di 1,6 volte. L'amministrazione di Entresto con alimenti non ha alcun effetto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di saccubitril LBQ657 o Valsartan. Sebbene vi sia una diminuzione dell'esposizione a Valsartan quando l'Stresto viene somministrato con alimento, questa diminuzione non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico. L'entrata può quindi essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

SACUBITRIL LBQ657 e Valsartan sono altamente legati alle proteine ​​plasmatiche (dal 94% al 97%). Sulla base del confronto tra le esposizioni plasmatiche e CSF LBQ657 attraversa la barriera cerebrale nel sangue in misura limitata (NULL,28%). I volumi apparenti medi di distribuzione di Valsartan e Savibitril sono rispettivamente 75 e 103 L.

Metabolismo

La saccubitril viene prontamente convertita in LBQ657 dalle esterasi; LBQ657 non è ulteriormente metabolizzato in misura significativa. Valsartan è minimamente metabolizzato; Solo circa il 20% della dose viene recuperato come metaboliti. Un metabolita idrossile è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (meno del 10%).

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale dal 52% al 68% di saccubitril (principalmente come LBQ657) e circa il 13% di Valsartan e i suoi metaboliti sono escreti nelle urine; Dal 37% al 48% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e l'86% di Valsartan e i suoi metaboliti sono escreti nelle feci. SACUBITRIL LBQ657 e Valsartan vengono eliminati dal plasma con un'emivita media di eliminazione (T½) di circa 1,4 ore 11,5 ore e 9,9 ore rispettivamente.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di saccubitril Lbq657 e Valsartan era lineare su una gamma di dose di ingrete di 24 mg di sacubitril/26 mg da Valsartan a 194 mg di sacubitril/206 mg di Valsartan.

Interazioni farmacologiche

Effetto dei farmaci co-somministrati su Entresto

Poiché il metabolismo mediato dall'enzima del CYP450 di saccubitril e valsartan è una minima somministrazione di co-somministrazione con farmaci che incidono sugli enzimi del CYP450 non si prevede che influiscano sulla farmacocinetica di Entresto. Studi di interazione farmacologica dedicati hanno dimostrato che il co -somministrazione di digossina di warfarin di furosemide carvedilolo Una combinazione di levoonorgestrel/etinil estradiolo amlodipina omeprazolo idroclorotiazide (hctz) atorvastatina e sildenafil non hanno alterato l'esposizione sistemica a sacubitril lbq657 o valsartan.

Effetto di Entresto sui farmaci co-somministrati

I dati in vitro indicano che il saccubitril inibisce i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. Gli effetti di Entresto sulla farmacocinetica dei farmaci amministrati in co -co -cofano sono riassunti nella Figura 1.

Figura 1: Effetto di Entresto sulla farmacocinetica dei farmaci minimizzati

Popolazioni specifiche L'effetto di popolazioni specifiche sulla farmacocinetica di LBQ657 e Valsartan sono mostrati nella Figura 2.

Figura 2: Farmacocinetica di Entresto in popolazioni specifiche

NOTA: la classificazione dei bambini-pugh è stata utilizzata per la compromissione epatica.

Pazienti pediatrici: la farmacocinetica di Entresto è stata valutata in pediatrica insufficienza cardiaca I pazienti da 1 a meno di 18 anni hanno somministrato dosi orali di 0,8 mg/kg e 3,1 mg/kg di entrone. I dati di farmacocinetica hanno indicato che l'esposizione a entrone nei pazienti pediatrici e adulti è simile.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Gli effetti di Entresto sulle concentrazioni di amiloide-β nel CSF e nel tessuto cerebrale sono stati valutati nelle giovani scimmie di cynomolgus giovani (da 2 a 4 anni) trattate con entrestone (24 mg saccubitril/26 mg di Valsartan/kg/giorno) per 2 settimane. In questo studio, Entresto ha influenzato la clearance Aβ del CSF aumentando i livelli di CSF Aβ 1-40 e 1-42 e 1-38 nel CSF; Non vi è stato un corrispondente aumento dei livelli di Aβ nel cervello. Inoltre, in uno studio tossicologico sulle scimmie di Cynomolgus trattate con entrone a 146 mg di sacubitril/154 mg di Valsartan/kg/giorno per 39 settimane non vi era alcun accumulo di amiloide-β nel cervello.

Studi clinici

Il dosaggio negli studi clinici si basava sulla quantità totale di entrambi i componenti di Entresto, ovvero 24/26 mg 49/51 mg e 97/103 mg, sono stati indicati rispettivamente come 50 mg 100 mg e 200 mg.

Insufficienza cardiaca adulta

Paradigm-Hf

Paradigm-Hf was a multinational rEomized double-blind trial comparing Ingrandimento E enalapril in 8442 adult patients with symptomatic chronic insufficienza cardiaca (NYHA class IIâ€IV) E systolic dysfunction (left ventricular frazione di eiezione ≤ 40%). Patients had to have been on an ACE inhibitor or ARB for at least four weeks E on maximally tolerated doses of beta-blockers. Patients with a systolic blood pressure of less than 100 mmHg at screening were excluded.

Zanaflex è un buon rilassatore muscolare

L'obiettivo primario del paradigma-HF era determinare se l'Entesto una combinazione di saccubitril e un inibitore di RAS (Valsartan) fosse superiore a un inibitore RAS (enalapril) solo per ridurre il rischio di endpoint combinato della morte cardiovascolare (CV) per insufficienza cardiaca (HF).

Dopo aver interrotto il loro ACE-inibitore esistente o i pazienti con terapia ARB sono entrati in periodi sequenziali a livello singolo durante i quali hanno ricevuto enalapril 10 mg due volte al giorno seguiti da ingrestosi 100 mg due volte al giorno in aumento a 200 mg due volte al giorno. I pazienti che hanno completato con successo i periodi di esecuzione sequenziale sono stati randomizzati a ricevere Entresto 200 mg (n = 4209) due volte al giorno o Enalapril 10 mg (n = 4233) due volte al giorno. L'endpoint primario è stato il primo evento nel composito della morte o del ricovero in ospedale per HF. La durata mediana di follow-up è stata di 27 mesi e i pazienti sono stati trattati per un massimo di 4,3 anni.

La popolazione era del 66% del 18% caucasico asiatico e del 5% nero; L'età media era di 64 anni e il 78% era maschio. Alla randomizzazione il 70% dei pazienti era la classe II NYHA il 24% era di classe III NYHA e lo 0,7% era di classe IV NYHA. La frazione di eiezione ventricolare sinistra media era del 29%. La causa sottostante di insufficienza cardiaca era la malattia coronarica nel 60% dei pazienti; Il 71% aveva una storia di ipertensione che il 43% aveva una storia di infarto miocardico Il 37% aveva un EGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m² e il 35% aveva diabete mellito . La maggior parte dei pazienti assumeva beta-bloccanti (94%) antagonisti mineraliidi (58%) e diuretici (82%). Pochi pazienti avevano un cardioverter-defibrillatore impiantabile (ICD) o la terapia di resincronizzazione cardiaca-defibrillatore (CRT-D) (15%).

Paradigm-Hf demonstrated that Ingrandimento a combination of sacubitril E an RAS inhibitor (valsartan) was superior to a RAS inhibitor (enalapril) in reducing the risk of the combined endpoint of cardiovascolare death or hospitalization for insufficienza cardiaca based on a time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 0.80; 95% confidence interval [CI] 0.73 0.87 p <0.0001). The treatment effect reflected a reduction in both cardiovascolare death E insufficienza cardiaca hospitalization; see Table 4 E Figure 3. Sudden death accounted for 45% of cardiovascolare deaths followed by pump failure which accounted for 26%.

Ingrandimento also improved overall survival (HR 0.84; 95% CI [0.76 0.93] p = 0.0009) (Table 4). This finding was driven entirely by a lower incidence of cardiovascolare mortality on Ingrandimento.

Tabella 4: Effetto del trattamento per l'endpoint composito primario i suoi componenti e la mortalità per tutte le cause nel paradigma-HF

Le curve di Kaplan-Meier presentate di seguito (Figura 3) mostrano il tempo alla prima occorrenza dell'endpoint composito primario (3A) e il tempo di occorrenza della morte cardiovascolare in qualsiasi momento (3B) e il primo ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca (3C).

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier per l'endpoint composito primario (A) Morte cardiovascolare (B) e il ricovero per insufficienza cardiaca (C)

Una vasta gamma di caratteristiche demografiche caratteristiche della malattia di base e farmaci concomitanti al basale sono stati esaminati per la loro influenza sui risultati. I risultati dell'endpoint composito primario erano coerenti tra i sottogruppi esaminati (Figura 4).

Figura 4: endpoint composito primario (decesso CV o ricovero in ospedale HF) -subgroup (Paradigm -HF)

NOTA: la figura sopra presenta gli effetti in vari sottogruppi tutti caratteristici di base. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati e potrebbero non riflettere l'effetto di un fattore particolare dopo l'aggiustamento per tutti gli altri fattori. L'apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere troppo interpretata.

Paragon-Hf

Paragon-Hf was a multicenter rEomized double-blind trial comparing Ingrandimento E valsartan in 4796 adult patients with symptomatic insufficienza cardiaca with left ventricular frazione di eiezione greater than or equal to 45% E structural heart disease [either left atrial enlargement (LAE) or left ventricular hypertrophy (LVH)]. Patients with a systolic blood pressure of less than 110 mmHg E patients with any prior echocardiographic LVEF less than 40% at screening were excluded.

L'obiettivo primario di Paragon-HF era determinare se Entresto ha ridotto il tasso dell'endpoint composito di ricoveri totali (prima e ricorrente) di insufficienza cardiaca (HF) e morte cardiovascolare (CV).

Dopo aver interrotto il loro ACE-inibitore esistente o i pazienti con terapia ARB sono entrati in periodi di corsa sequenziale a cielo singolo durante i quali hanno ricevuto Valsartan 80 mg due volte al giorno seguito da Entreste 100 mg due volte al giorno. I pazienti con precedenti dosi basse di un ACEI o ARB hanno iniziato il periodo di corsa in ricezione di Valsartan 40 mg due volte al giorno per 1-2 settimane. I pazienti che hanno completato con successo i periodi di corsa sequenziali sono stati randomizzati a ricevere Entresto 200 mg (n = 2419) due volte al giorno o Valsartan 160 mg (n = 2403) due volte al giorno. La durata mediana di follow-up è stata di 35 mesi e i pazienti sono stati trattati per un massimo di 4,7 anni.

La popolazione era dell'81% del 13% caucasico asiatico e del 2% nero; L'età media era di 73 anni e il 52% era femmina. Alla randomizzazione il 77% dei pazienti era la classe II NYHA, il 19% era di classe III NYHA e lo 0,4% era di classe IV NYHA. La frazione mediana di eiezione ventricolare sinistra era del 57%. La causa sottostante di insufficienza cardiaca era di eziologia ischemica nel 36% dei pazienti. Inoltre, il 96% aveva una storia di ipertensione che il 23% aveva una storia di infarto del miocardio il 46% aveva un EGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m² e il 43% aveva il diabete mellito. La maggior parte dei pazienti stava assumendo beta-bloccanti (80%) e diuretici (95%).

Paragon-Hf demonstrated that Ingrandimento had a numerical reduction in the rate of the composite endpoint of total (first E recurrent) HF hospitalizations E CV death based on an analysis using a proportional rates model (rate ratio [RR] 0.87; 95% CI [0.75 1.01] p = 0.06); see Table 5. The treatment effect was primarily driven by the reduction in total HF hospitalizations in patients rEomized to Ingrandimento (RR 0.85; 95% CI [0.72 1.00]).

Tabella 5: effetto del trattamento per l'endpoint composito primario e i suoi componenti in Paragon-HF

La Figura 5 mostra il numero medio di eventi endpoint compositi di ricoveri totali di HF e morte CV nel tempo.

Figura 5: Numero medio di eventi nel tempo per l'endpoint composito primario delle ricoveri totali di HF e della morte CV

Sono state esaminate una vasta gamma di caratteristiche demografiche caratteristiche della malattia di base e farmaci concomitanti al basale per la loro influenza sui risultati (Figura 6).

Figura 6: Endpoint composito primario di ospedali di HF totali e morte di morte CV-Analisi del sottogruppo (Paragon-HF)

NOTA: la figura sopra presenta gli effetti in vari sottogruppi tutti caratteristici di base. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto del numero di confronti effettuati e potrebbero non riflettere l'effetto di un fattore particolare dopo l'aggiustamento per tutti gli altri fattori.

In un'analisi della relazione tra LVEF e esito nei pazienti con paradigma-HF e Paragon-HF con LVEF al di sotto di normale trattati con entrestone ha registrato una maggiore riduzione del rischio (Figura 7).

Figura 7: effetto terapeutico per l'endpoint composito del tempo al primo ricovero in ospedale HF o la morte CV da parte di LVEF in Paradigm-HF e Paragon-HF

Insufficienza cardiaca pediatrica

L'efficacia di Entresto è stata valutata in uno studio multinazionale in doppio cieco Panorama-HF che confronta l'entrone (n = 187) ed enalapril (n = 188) in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese a meno di 18 anni a causa della disfunzione sistolica ventricolare sinistra sistemica (LVEF ≤ 45% o shorking frazionario ≤ 22%). I pazienti con cardiomiopatia restrittiva del ventricolo destro destro sistemico o cardiomiopatia ipertrofica sono stati esclusi dallo studio. L'efficacia di Entresto in pazienti di età inferiore a 1 anno non è stata stabilita. Alla settimana 52 c'erano 144 pazienti con entresto e 133 enalapril con una valutazione post-base di NT-ProBNP. La riduzione percentuale dei minimi quadrati stimati dal basale a NT-ProBNP era rispettivamente del 65% e del 62% nei gruppi di Entresto ed Enalapril. Mentre la differenza tra i gruppi non era nominalmente statisticamente significativa, le riduzioni di Entresto e Enalapril erano più grandi di quelle osservate negli adulti; Queste riduzioni non sembrano essere attribuibili ai cambiamenti post-baseline nella terapia di fondo.

Poiché Entresto ha migliorato i risultati e ridotto NT-ProBNP negli adulti nel paradigma-HF, l'effetto su NTâProbNP è stato la base per dedurre risultati cardiovascolari migliorati nei pazienti pediatrici.

Informazioni sul paziente per Entresto

Ingrandimento
(en-strome-toh))
(saccubitril e valsartan) compresse per uso orale

Ingrandimento SPRINKLE
(en-stress-toh sprink-el)
(saccubitril e valsartan) pellet orali

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Entresto o Entresto Sprinkle?

Ingrandimento or Ingrandimento SPRINKLE can harm or cause death to your unborn baby. Talk to your doctor about other ways to treat insufficienza cardiaca if you plan to become pregnant. Tell your doctor right away if you become pregnant during treatment with Ingrandimento or Ingrandimento SPRINKLE.

Cos'è Entresto o Entresto Sprinkle?

Ingrandimento or Ingrandimento SPRINKLE is a prescription medicine used to treat:

• Gli adulti con insufficienza cardiaca di lunga durata (cronica) per aiutare a ridurre il rischio di morte e ricovero in ospedale. La spruzzatura di Entresto o Entresto funziona meglio quando il cuore non può pompare una normale quantità di sangue al corpo.
• Alcuni bambini di età pari o superiore a 1 anno che hanno insufficienza cardiaca sintomatica.

Non è noto se Entresto o Entresto Sprinkle sono sicuri ed efficaci nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Non prendere in modo che entrysto o entresto spruzzino se tu:

• sono allergici a uno qualsiasi degli ingredienti di Entresto o Entresto Sprinkle. Vedere la fine del volantino delle informazioni del paziente per un elenco completo di ingredienti in Entresto o Entresto Sprinkle.
• hanno avuto una reazione allergica che include gonfiore delle labbra del viso per la lingua della lingua o difficoltà a respirare mentre prendeva un tipo di medicina chiamato un inibitore dell'enzima (ACE) di conversione dell'angiotensina (ACE) bloccante (ARB).
• Prendi una medicina ACE inibitore. Non prendere in modo che Entresto o Entresto spruzzino per almeno 36 ore prima o dopo aver preso una medicina ACE -inibitore. Parla con il tuo medico o farmacista prima di prendere Entresto o Entresto Sprinkle se non sei sicuro di prendere una medicina ACE -inibitore.
• Avere il diabete e prendere un medicinale che contiene aliskiren.

Prima di prendere Entresto o Entresto Sprinkle racconta al tuo medico di tutte le tue condizioni mediche, incluso se tu:

• avere una storia di angioedema ereditario
• avere problemi renali o epatici
• avere il diabete
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Entresto o Entresto Sprinkle?
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se la spruzzatura di Entresto o Entresto passa nel latte materno. Non dovresti allattare al seno durante il trattamento con entrone o spruzzatura di entrestone. Tu e il tuo medico dovreste decidere se prendi Entresto o Entresto Sprinkle o Motming Feed.

Racconta al tuo medico di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. L'assunzione di Entresto o Entresto Sprinking con determinati altri medicinali può influenzare reciprocamente. L'assunzione di Entresto o Entresto Sprinking con altri medicinali può causare gravi effetti collaterali. Soprattutto dillo al tuo medico se prendi:

• potassio supplements or a salt substitute
• farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
• litio
• Altri medicinali per la pressione alta o problemi cardiaci come un asso ARB o aliskiren

Tieni un elenco dei tuoi medicinali per mostrare il tuo medico e il farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere la spruzzatura di Entresto o Entresto?

• Prendi Entresto o Entresto Sprinking esattamente come il tuo medico ti dice di prenderlo.
• Prendi Entresto o Entresto Sprinking 2 volte al giorno. Il medico può cambiare la dose di entrone o di ingrestoso cospargere durante il trattamento.
• Se tu o il tuo bambino non potete deglutire compresse o se le compresse non sono disponibili nella forza prescritta che tu o il tuo bambino potete prendere le compresse di Entresto preparate come sospensione liquida (orale) o prendere la spruzzata di entrestone.
• Se tu o il tuo bambino passa tra l'assunzione di Entresto e le sospensioni liquide preparate da compresse di Entrestone o per la cospargere di ingrete, il medico regolerà la dose secondo necessità.
• Se tu o tuo figlio viene prescritta compresse di ingrete da preparare come sospensione liquida:
  • UN
  • Agitare la bottiglia di sospensione ben prima di misurare la dose di medicina e prima di assumere o dare la dose.
• Se tu o tuo figlio siete prescritti, Sparking:
  • Ingrandimento SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule that must be opened E sprinkled onto 1 to 2 teaspoonfuls of soft food E taken right away.
  • Non farlo ingoiare le capsule.
  • Non farlo Masticare o schiacciare i pellet orali.
  • Vedere le istruzioni dettagliate per l'uso delle informazioni su come prendere o dare una dose di spruzzatura di entresto.
• Se ti perdi una dose, prendilo non appena ti ricordi. Se è vicino alla tua prossima dose, non prendere la dose persa. Prendi la dose successiva al momento regolare.
• Se prendi troppi spruzzi di ingrete o entrestone chiama subito il medico.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Entresto o Entresto Sprinkle?

Ingrandimento or Ingrandimento SPRINKLE may cause serious side effects including:

• Vedere Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Entresto o Entresto Sprinkle?
• Reazioni allergiche gravi che causano gonfiore della lingua e della gola delle labbra del viso (angioedema) che possono causare difficoltà a respirare e morte. Ottieni subito assistenza medica di emergenza se si hanno sintomi di angioedema o difficoltà a respirare. Non prendere di nuovo la cospargere di entresto o entresto se hai avuto l'angiedema durante il trattamento con la spruzzatura di Entresto o Entresto. Le persone che sono nere e che prendono la spruzzatura di Entresto o Entresto possono avere un rischio più elevato di avere l'angiedema rispetto alle persone che non sono nere e prendono la spruzzatura di Entresto o Entresto. Le persone che hanno avuto l'angiedema prima di prendere Entresto o Entresto Sprinkle possono avere un rischio più elevato di avere l'angiedema rispetto alle persone che non hanno avuto l'angiedema prima di prendere la spruzzata di Entresto o Entresto. Guarda chi non dovrebbe prendere l'Arestone o l'Stresto Sprinkle?
• Bassa pressione sanguigna (ipotensione). Bassa pressione sanguigna è comune durante il trattamento con spruzzatura di entrestone o entrestone. Il rischio di bassa pressione sanguigna è maggiore se prendi anche pillole d'acqua (diuretici). Chiama il tuo medico se diventi vertiginoso o acceso o sviluppi la stanchezza estrema (affaticamento).
• Problemi renali. I problemi renali sono comuni durante il trattamento con entrone o spruzzatura di ingressi e possono essere gravi e possono portare a insufficienza renale. Il medico controllerà la funzione renale durante il trattamento con Entresto o Entresto Sprinkle.
• Aumento della quantità di potassio nel sangue (iperkaliemia). L'aumento dei livelli di potassio nel sangue è comune durante il trattamento con spruzzatura di entrestone o entrestone. Il medico controllerà il livello del sangue di potassio durante il trattamento con entrone o spruzzatura di ingrete.

Gli effetti collaterali più comuni di Entresto o Entresto Sprinkle Includi anche la tosse e le vertigini.

Potrebbe essere necessario abbassare temporaneamente il medico il medico o interrompere permanentemente il trattamento se si sviluppano determinati effetti collaterali o se si hanno cambiamenti nella funzione renale o aumento dei livelli ematici di potassio durante il trattamento con entrone o spruzzatura di entrestone.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Entresto o Entresto Sprinkle. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Entresto o Entresto Sprinkle?

• Conservare le compresse di entrete o la cospargere di pellet orali di entringesto a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Proteggi le compresse di Entresto o la cospargere di pellet orale di Entresto dall'umidità.
• Conservare le bottiglie di compresse di ingrete preparate come sospensione orale a temperatura ambiente inferiore a 77 ° F (25 ° C) per un massimo di 15 giorni. Non refrigerare le compresse di entrestone preparate come sospensione orale.

Mantieni la spruzzatura di Entresto Entresto e tutti i medicinali dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Entresto o Entresto Sprinkle.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Entresto o Entresto Sprinkle per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare ad ingresto o ad ingresto spruzzare ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere informazioni al farmacista o al medico su Entresto o Entresto Sprinkle che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Entresto o Entresto Sprinkle?

Ingredienti attivi: saccubitril e valsartan

Ingrandimento tablets inactive ingredients: biossido di silicio colloidale crospovidone a basso contenuto di idrossipropilcellulosio magnesio stearato (origine vegetale) cellulosa e talco microcristallino. Coat del film: ossido di ferro con ipromellosio rosso (E172) polietilenglicole 4000 talco e biossido di titanio (E171). Il pellicola per i 24 mg di saccubitril e 26 mg di compressa Valsartan e il 97 mg di saccubitril e 103 mg di compressa Valsartan contiene anche ossido di ferro (E172). Il film per i 49 mg di saccubitril e 51 mg di compressa Valsartan contiene ossido di ferro giallo (E172).

Sospensione orale di Entresto preparato Contiene anche ORA-Sweet SF e Ora-plus.

Ingrandimento SPRINKLE oral pellets inactive ingredients: biossido di silicio colloidale idrossipropilcellulosa magnesio stearato (origine vegetale) cellulosa e talco microcristallino. Film-coat: acido stearico e talco di basilati di metacrilato di metacrilato a base di metacrilato e talco. La conchiglia di capsule contiene l'ipromellosio e il biossido di titanio (E171). Il guscio della capsula per 15 mg di saccubitril e 16 mg di pellet orali Valsartan contiene anche giallo di ossido di ferro (E172). Inchiostro di stampa: soluzioni di ammoniaca di ferro (E172) di ossido di ferro da glicole di Shellac.

Istruzioni per l'uso

Ingrandimento® SPRINKLE
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(saccubitril e valsartan) pellet orali

c'è un generico per lisinopril

Queste istruzioni per l'uso contiene informazioni su come prendere o dare la spruzzatura di Entresto.

Leggi queste istruzioni da utilizzare prima che tu o tuo figlio inizi a prendere Entresto Sprinkle e ogni volta che ricevi una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il proprio medico delle condizioni mediche o del trattamento di tuo figlio.

Chiedi al tuo medico o al farmacista se hai domande su come prendere o dare la spruzzatura di Entresto.

Informazioni importanti che devi sapere prima di prendere o dare la spruzzatura di Entresto.

• Ingrandimento SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule.
  • La capsula deve essere aperta e le palline orali all'interno devono essere cosparse di cibi morbidi prima di prendere o dare la spruzzatura di Entresto.
  • Non farlo Ingoia la capsula o le gusci a capsula vuoti.
• Non farlo Masticare o schiacciare i pellet orali.
• Usa tutti i pellet orali nella capsula. Non utilizzare parte di una capsula per cercare di preparare una dose.
• Non farlo Prendi o dai una spruzzatura di Entresto attraverso un tubo di gastrostomia del tubo nasogastrico (tubo Ng) (tubo G) o altra alimentazione tubi Perché può intasare il tubo.
• Ingrandimento SPRINKLE is available in 2 strengths: 6 mg/6 mg (sacubitril 6 mg E valsartan 6 mg) E 15 mg/16 mg (sacubitril 15 mg E valsartan 16 mg).
• Puoi vedere la differenza tra i 2 punti di forza del colore del cappuccio della capsula e l'impronta su di esso.
  • La capsula contenente la resistenza 6 mg/6 mg ha un tappo bianco con il numero 04 stampato su di essa.
  • La capsula contenente la resistenza da 15 mg/16 mg ha un cappuccio giallo con il numero 10 stampato su di essa.
• Controlla per assicurarti di aver ricevuto la forza prescritta di Entresto Sprinkle prima di assumere o dare la dose.

Prepararsi a prendere o dare le forniture di spruzzatura di Entresto necessarie:

Una tazza o un cucchiaio pulito per misurare e trattenere il cibo morbido che a voi o al tuo bambino piacciono come yogurt o budino di mele.

Bottiglia con capsule contenenti spruzzi di entrone.

Passaggio 1.

Lavare e asciugare le mani (Figura A).

Figura A.

Passaggio 2.

• Posizionare i seguenti articoli su una superficie piana pulita:
  • Una tazza o un cucchiaio con una piccola ciotola con circa 1-2 cucchiaino di cibo morbido che tu o il tuo bambino piacciono per ogni capsula di spruzzatura di entrone prescritta (vedi Figura B).
  • Bottiglia con capsule contenenti spruzzi di entrone.

Figura b

• Controlla di avere la giusta resistenza di Entresto Sprinkle.

Passaggio 3. Apri la bottiglia e rimuovi il numero di capsule di cui avrai bisogno per la dose di spruzzatura di entrysto prescritta da tuo figlio.

Passaggio 4. UN

• Tenere la capsula in posizione verticale (con il cappuccio colorato in alto) in modo che i pellet orali siano nella parte inferiore della capsula (Figura C).
• Tenere la capsula sul cibo morbido.
• Pizzicare delicatamente il centro della capsula e tirare leggermente per separare le 2 estremità della capsula (Figura D). Fare attenzione a non versare il contenuto mentre si apre la capsula.

Figura C e Figura D

Passaggio 5. Svuotare tutti i pellet orali dalla capsula sul cibo (Figura E).

• Controlla la capsula per assicurarti di non perdere alcun pellet orale. Tocca la capsula per rimuovere eventuali pellet orali rimanenti.
• Ripeti i passaggi 4 e 5 se hai bisogno di più di 1 capsula per la dose prescritta.

Figura E.

Passaggio 6. Prendendo o dando la spruzzatura di Entresto

• Prendi o dai subito il cibo con i pellet orali dopo aver aggiunto i pellet orali (Figura F).
• Assicurati che tu o tuo figlio mangi tutto il cibo contenente i pellet orali.
• Assicurati che tu o tuo figlio non mastichi i pellet orali per evitare un cambio di gusto.

Figura f

Passaggio 7. Pulizia e smaltimento di (buttare via) Entrysto Sprinkle

• Getta via i gusci vuoti della capsula nella spazzatura domestica (Figura G).
• Lavati le mani e tutti gli oggetti usati per prendere o dare la spruzzatura di Entresto.

Chiedi al tuo farmacista come buttare via medicine o medicinali scaduti che non usi più.

Figura g

Memorizzando la cospargere di entrone

• Conservare l'entropia a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Proteggi Entresto Sprinking dall'umidità.

Mantieni la spruzzatura di Entresto e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Queste istruzioni per l'uso sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.