Divigel

AVVERTIMENTO

Cancro endometriale Disturbi cardiovascolari Cancro al seno e probabile demenza

Terapia con estrogeni

Cancro endometriale

Vi è un aumentato rischio di cancro endometriale in una donna con un utero che usa estrogeni non opposti. È stato dimostrato che l'aggiunta di una progestinico alla terapia con estrogeni riduce il rischio di iperplasia endometriale che può essere un precursore del carcinoma endometriale. Misure diagnostiche adeguate tra cui campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato dovrebbe essere intrapreso per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Disturbi cardiovascolari e probabile demenza

La terapia con estrogeni non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

The Women's Health Initiative (WHI) estrogen-alone substudy reported increased risks of stroke and deep vein thrombosis (DVT) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 7.1 years of treatment with daily oral conjugated estrogens (CE) [0.625 mg]-alone relative to placebo [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Lo studio WHI Memory Study (Whims) Studio accessorio per estrogeni su WI ha riportato un aumento del rischio di sviluppare probabili demenza nelle donne in postmenopausa di età pari o superiore a 5,2 anni di trattamento con CE (NULL,625 mg)-alone rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

In assenza di dati comparabili questi rischi dovrebbero essere considerati simili per altre dosi di CE e altre forme di dosaggio di estrogeni.

Gli estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle dosi più basse efficaci e alla durata più breve coerenti con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna.

Terapia di estrogeni più progestinici

Disturbi cardiovascolari e probabile demenza

L'estrogeno più la terapia progestinica non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

The WHI estrogen plus progestin substudy reported increased risks of DVT pulmonary embolism (PE) stroke and myocardial infarction (MI) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 5.6 years of treatment with daily oral CE (0.625 mg) combined with medroxyprogesterone acetate (MPA) [2.5 mg] relative to placebo [see AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Gli estrogeni e lo studio accessorio progestinico del WHI hanno riportato un aumento del rischio di sviluppare probabili demenza nelle donne in postmenopausa di età pari o superiore a 65 anni durante 4 anni di trattamento con CE quotidiano (NULL,625 mg) combinato con MPA (NULL,5 mg) rispetto al placebo. Non è noto se questa scoperta si applichi alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Tumore al seno

Il sottostudio WHI Esttrogen Plus Progestin ha anche dimostrato un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

In assenza di dati comparabili questi rischi dovrebbero essere simili per altre dosi di CE e MPA e altre combinazioni e forme di dosaggio di estrogeni e progestinici.

Gli estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alle dosi più basse efficaci e alla durata più breve coerenti con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna.

Descrizione per Divigel

Divigel (gel di estradiolo) 0,1 per cento Un gel di estrogeni è un gel chiaro incolore che è inodore quando asciutto. È progettato per fornire concentrazioni circolanti prolungate di estradiolo quando applicato una volta al giorno sulla pelle. Il gel viene applicato in una piccola area (200 cm ² ) della coscia in uno strato sottile. Divigel è disponibile in quattro dosi di 0,25 0,5 0,75 e 1,0 g per l'applicazione topica (corrispondente rispettivamente a 0,25 0,5 0,75 e 1,0 mg di estradiolo).

Il componente attivo del gel topico è estradiolo.

L'estradiolo è una polvere cristallina bianca chimicamente descritta come estra-135 (10) -triene-317ß-diolo. Ha una formula empirica di C ₁₈ H ₂₄ O ₂ E molecular weight of 272.39. The structural formula is:

I restanti componenti del gel (acqua etanolo propilenico glicole e trietanolamina) sono farmacologicamente inattivi.

Usi per il dividel

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Dosaggio per Divigel

Generalmente quando gli estrogeni viene prescritto per una donna postmenopausa con un utero considera l'aggiunta di un progestinico per ridurre il rischio di carcinoma endometriale.

Generalmente una donna senza un utero non ha bisogno di un progestinico oltre alla sua terapia estrogenica. In alcuni casi, tuttavia, le donne isterectomizzate che hanno una storia di endometriosi potrebbero aver bisogno di un progestinato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Utilizzare estrogeni o in combinazione con un progestinico alla dose più bassa efficace e per la durata più breve coerente con gli obiettivi di trattamento e i rischi per la singola donna. Rivalutare periodicamente le donne postmenopausa come clinicamente appropriate per determinare se il trattamento è ancora necessario.

Trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa

Inizia la terapia con gli 0,25 grammi applicati una volta al giorno sulla pelle della parte superiore destra o sinistra. Regolare la dose fino a un massimo di 1,25 grammi secondo necessità.

La superficie dell'applicazione dovrebbe essere di circa 5 per 7 pollici (approssimativamente la dimensione di due stampe di palma). L'intero contenuto di un pacchetto di dose di unità deve essere applicato ogni giorno. Per evitare potenziali irritazioni cutanee, applicare il Divigel alla parte superiore destra o sinistra nei giorni alterni. Non applicare il divinità sul seno del viso o la pelle irritata o dentro o intorno alla vagina. Lasciare asciugare il gel dopo l'applicazione prima di vestirsi. Non lavare il sito dell'applicazione entro 1 ora dall'applicazione del Divigel. Evita il contatto del gel con gli occhi. Lavare le mani dopo l'applicazione.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Divigel è disponibile in cinque dosi di 0,25 0,5 0,75 1,0 e 1,25 grammi per l'applicazione transdermica (corrispondente a 0,25 0,5 0,75 1,0 e 1,25 mg di estradiolo rispettivamente). Divigel è un gel chiaro incolore che è inodore quando asciutto.

Divigel (gel di estradiolo) 0,1% è un gel opalescente liscio incolore chiaro fornito in pacchetti di lamina monodose di 0,25 0,5 0,75 1,0 e 1,25 grammi corrispondenti a 0,25 0,5 0,75 1,0 e 1,25 mg di estradiolo rispettivamente.

Ndc 68025-065-30 cartone di 30 pacchetti 0,25 mg di estradiolo per pacchetto di lamina singola
Ndc 68025-066-30 cartone di 30 pacchetti 0,5 mg di estradiolo per pacchetto di lamina singola
Ndc 68025-083-30 cartone di 30 pacchetti 0,75 mg di estradiolo per pacchetto di lamina singola
Ndc 68025-067-30 cartone di 30 pacchetti 1,0 mg di estradiolo per pacchetto di lamina singola
Ndc 68025-086-30 cartone di 30 pacchetti 1,25 mg di estradiolo per pacchetto di lamina monodose, tieni fuori dalla portata dei bambini.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare da 20 a 25 ° C (da 68 a 77 ° F). Escursioni consentite a 15-30 ° C (da 59 a 86 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .

Prodotto da: Oriion Corporation Oroon Pharma Tengströminkatu 8 e-20360 Turku Finlandia prodotta per: Vertical Pharmaceuticals Llpharetta GA 30005 USA 1-800-541-4 Revisionato: APR

Effetti collaterali per Divigel

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Disturbi cardiovascolari [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ].
• Neoplasie maligne [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Divigel was studied at doses of 0.25 0.5 E 1.0 gram per day in a 12-week double-blind placebo-controlled study that included a total of 495 postmenopausal women (86.5 percent Caucasian). The adverse reactions that occurred at a rate greater than 5 percent E greater than placebo in any of the treatment groups are summarized in Table 1.

Tabella 1: numero (%) di soggetti con reazioni avverse comuni* in uno studio controllato con placebo di 12 settimane di Divigel

In uno studio controllato con placebo di 12 settimane sulle reazioni del sito di applicazione di Divigel sono stati osservati in <1 percent of participating women.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del divigel. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Sistema genitourinario

AMENORRREA DISMENORRREA cisti ovarici scarico vaginale

Seno

Ginecomastia

Cardiovascolare

Palpitazioni extrasistole ventricolari

Gastrointestinale

Flatulenza

Pelle

Urticaria pruriosa erutta

Occhi

Occlusione delle vene retiniche

Sistema nervoso centrale

Tremore

Varie

APPLICAZIONE DI ATRRALGIA SITO SIT RSETHENIA ASTENIA Disagio al torace Affaticamento Sensazione di frequenza cardiaca anormale Aumento dell'insonnia Malaise Spasmi muscolare Dolore nel peso delle estremità aumentata

Interazioni farmacologiche per il divinità

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Pertanto, induttori o inibitori del CYP3A4 possono colpire il metabolismo del farmaco per estrogeni. Gli induttori di CYP3A4 come le preparazioni di San Giovanni (Hypericum perforatum) di carbamazepina e rifampina possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni che probabilmente provocano una diminuzione degli effetti terapeutici e/o delle variazioni del profilo di sanguinamento uterino. Gli inibitori di CYP3A4 come l'eritromicina chialitromicina ketoconazolo itraconazolo ritonavir e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e provocare reazioni avverse.

Avvertimenti per Divigel

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Divigel

Cardiovascolare Disorders

Sono riportati un aumento dei rischi di ictus e DVT con terapia con estrogeni. Sono riportati un aumentato rischio di ictus PE DVT e MI con estrogeni più terapia progestinica.

Interrompere immediatamente gli estrogeni con o senza terapia progestinica se uno di questi si verifica o si sospetta.

Gestisci in modo appropriato eventuali fattori di rischio per la malattia vascolare arteriosa (ad es. Ipertensione diabete mellito il tabacco usa l'ipercolesterolemia e obesità ) e/o tromboembolismo venoso (TEV) (ad es. Storia personale o storia familiare di obesità VTE e lupus eritematoso sistemico).

Colpo

Il sottostudio al solo estrogeno WHI ha riportato un aumento statisticamente significativo di ictus nelle donne da 50 a 79 anni di età che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto alle donne nella stessa fascia di età che ricevono placebo (45 contro 33 frotte per 10000 donne rispettivamente). L'aumento del rischio è stato dimostrato nell'anno 1 e persisteva [vedi Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a colpo occurs or is suspected.

Le analisi dei sottogruppi di donne da 50 a 59 anni non suggeriscono alcun rischio maggiore di ictus per quelle donne che ricevono CE (NULL,625 mg) -alone rispetto a quelle che ricevono placebo (18 contro 21 per 10000 donne anni). ¹

The WHI estrogen plus progestin substudy reported a statistically significant increased risk of stroke in women 50 to 79 years of age receiving daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) compared to women in the same age group receiving placebo (33 versus 25 per 10000 women-years respectively) [see Studi clinici ]. The increase in risk was demonstrated after the first year E persisted. ¹ Interrompere immediatamente gli estrogeni più terapia progestinica se si verifica un ictus o si sospetta.

Malattia coronarica

Il sottostudio Strogeno-Strogeno WHI non ha riportato alcun effetto complessivo sulla malattia coronarica ( CHD ) eventi (definiti come MI non fatale Mi silenziosi MI o CHD) nelle donne che ricevono estrogeni rispetto al placebo ² [Vedere Studi clinici ].

Analisi dei sottogruppi di donne da 50 a 59 anni che avevano meno di 10 anni da allora menopausa Suggerisci una riduzione (non statisticamente significativa) degli eventi CHD in quelle donne che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto al placebo (8 contro 16 per 10000 donne anni). ¹

Il sottostudio Progestin WHI Esttrogen Plus ha riportato un aumentato rischio (non statisticamente significativo) degli eventi CHD in quelle donne che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (41 contro 34 per 10000 anni di anni). ¹ Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell'anno 1 e una tendenza alla riduzione del rischio relativo è stata riportata negli anni da 2 a 5 [vedi Studi clinici ].

Nelle donne in postmenopausa con malattie cardiache documentate (n = 2763) di età media 66,7 anni in uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare [Studio di sostituzione cardiaco e estrogeni/progestinici (HERS)] con il trattamento quotidiano CE (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) non ha dimostrato alcuna benefici cardiovascolari. Durante un follow-up medio di 4,1 anni di trattamento con CE Plus MPA non ha ridotto il tasso complessivo degli eventi CHD nelle donne in postmenopausa con malattia coronarica consolidata. Ci sono stati più eventi CHD nel gruppo trattato con MPA CE Plus rispetto al gruppo placebo nell'anno 1 ma non durante gli anni successivi. Duemila trecentoventuno (2321) donne dell'originale prova di Hers hanno accettato di partecipare a un'estensione a apertura di sua estensione a suo Her II. Il follow-up medio in Hers II è stato di altri 2,7 anni per un totale di 6,8 anni in totale. I tassi di eventi CHD erano comparabili tra le donne nel gruppo CE (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) e il gruppo placebo nel suo Hers II e nel complesso.

Tromboembolismo venoso

Nel sottostudio WHE estrogeno-alone il rischio di TEV (DVT e PE) è stato aumentato per le donne che hanno ricevuto quotidianamente CE (NULL,625 mg) alone rispetto al placebo (30 contro 22 per 10000 donne anni) sebbene solo l'aumento del rischio di DVT ha raggiunto un significato statistico (23 contro 15 per 10000 anni). L'aumento del rischio VTE è stato dimostrato durante i primi 2 anni ³ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Il sottostudio Progestin WHI Esttrogen Plus ha riportato un tasso statisticamente significativo di 2 volte più significativo di TEV nelle donne che ricevono quotidianamente CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (35 contro 17 per 10000 anni). Sono stati inoltre dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per DVT (26 contro 13 per 10000 donne-anni) che per PE (18 contro 8 per 10000 donne-anni). L'aumento del rischio VTE è stato dimostrato durante il primo anno e persisteva ⁴ [Vedere Studi clinici ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Se fattibile interrompere gli estrogeni almeno 4-6 settimane prima dell'intervento del tipo associato ad un aumentato rischio di tromboembolia o durante i periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Cancro endometriale

È stato riportato un aumentato rischio di carcinoma endometriale con l'uso di terapia estrogenica non opposta in una donna con un utero. Il rischio di carcinoma endometriale riportato tra i consumatori di estrogeni non opposti è di circa 2-12 volte maggiore rispetto ai non utenti e appare dipendente dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostra alcun rischio significativo associato all'uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore appare associato a un uso prolungato con un aumentato rischio di 15-24 volte per 5-10 anni o più e questo rischio ha dimostrato di persistere per almeno 8-15 anni dopo l'interruzione della terapia con estrogeni.

La sorveglianza clinica di tutte le donne che utilizzano estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica è importante. Eseguire adeguate misure diagnostiche tra cui campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato per escludere la malignità nelle donne postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato con eziologia sconosciuta. Non ci sono prove che l'uso di estrogeni naturali si traduca in un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici della dose equivalente degli estrogeni. L'aggiunta di un progestinico alla terapia di estrogeni postmenopausa nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale che può essere un precursore del carcinoma endometriale.

Tumore al seno

Il sottostudio WHI del quotidiano CE (NULL,625 mg) -alone ha fornito informazioni sul carcinoma mammario nei consumatori di estrogeni. Nel sottostudio WHI estrogeno-alone dopo un follow-up medio di 7,1 anni al giorno il CE-alone non era associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario invasivo [rischio relativo (RR) 0,80] rispetto al placebo ⁵ [Vedere Studi clinici ].

Dopo un follow-up medio di 5,6 anni il sottostudio WHI di CE giornaliero (NULL,625 mg) più MPA (NULL,5 mg) ha riportato un aumentato rischio di cancro al seno invasivo nelle donne che hanno assunto MPA quotidiano CE più rispetto al placebo. In questo sottostudio precedente l'uso di estrogeni o estrogeni più la terapia progestinica è stato riportato dal 26 percento delle donne. Il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era di 1,24 e il rischio assoluto era di 41 contro 33 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riportato un uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,86 e il rischio assoluto era di 46 contro 25 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato un uso precedente della terapia ormonale, il rischio relativo di carcinoma mammario invasivo era 1,09 e il rischio assoluto era 40 contro 36 casi per 10000 donne anni per CE più MPA rispetto al placebo. Nelle stesse tumori invasivi invasivi invasivi erano più grandi avevano maggiori probabilità di essere positivi al nodo e sono stati diagnosticati in uno stadio più avanzato nel gruppo CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici come il grado istologico del sottotipo e lo stato del recettore ormonale non differivano tra i gruppi ⁶ [Vedere Studi clinici ].

Coerentemente con gli studi osservazionali dello studio clinico WI hanno anche riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario con estrogeni più terapia progestinica e un minore aumento del rischio di carcinoma mammario con terapia con estrogeni dopo diversi anni di utilizzo. Una grande meta-analisi di studi di coorte prospettici ha riportato maggiori rischi che dipendevano dalla durata dell'uso e potrebbero durare fino a> 10 anni dopo l'interruzione dell'estrogeno più la terapia progestinica e la terapia con estrogeni. L'estensione degli studi WI ha anche dimostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario associato all'estrogeno più la terapia progestinica. Studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di carcinoma mammario era maggiore e divenne evidente in precedenza con gli estrogeni più la terapia progestinica rispetto alla terapia con estrogeni.

Questi studi non hanno generalmente trovato una variazione significativa nel rischio di carcinoma mammario tra le diverse dosi o le percorsi di somministrazione delle combinazioni di progestiniche.

È stato riportato che l'uso di estrogeni e estrogeni più progestinici comportino un aumento delle mammografie anormali che richiedono un'ulteriore valutazione.

Chiedi a tutte le donne di ricevere esami di seno annuali da un operatore sanitario e eseguire autoesaminazioni mensili per il seno. Inoltre, basare la pianificazione degli esami mammografici sui fattori di rischio dell'età del paziente e sui risultati della mammografia precedenti.

Cancro ovarico

Il sottostudio CE Plus MPA di WI ha riferito che gli estrogeni più progestinici hanno aumentato il rischio di carcinoma ovarico. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo per CE più MPA rispetto al placebo era dell'1,58 (IC 95 per cento 0,77-3,24) ma non era statisticamente significativo. Il rischio assoluto per CE Plus MPA contro placebo era di 4 contro 3 casi per 10000 donne anni. ⁷

Una meta-analisi di 17 studi di epidemiologia prospettica e 35 retrospettiva ha scoperto che le donne che hanno usato la terapia ormonale per i sintomi della menopausa avevano un aumentato rischio di carcinoma ovarico. L'analisi primaria che utilizza i confronti dei casi-controllo includeva 12110 casi di cancro dei 17 studi prospettici. I rischi relativi associati all'attuale uso della terapia ormonale erano 1,41 (intervallo di confidenza al 95% [CI] da 1,32 a 1,50); Non vi era alcuna differenza nelle stime del rischio in base alla durata dell'esposizione (meno di 5 anni [mediana di 3 anni] rispetto a 5 anni più di 5 anni [mediana di 10 anni] di utilizzo prima della diagnosi del cancro). Il rischio relativo associato all'uso combinato corrente e recente (uso sospeso entro 5 anni prima della diagnosi del cancro) era di 1,37 (IC 95% 1,27-1,48) e il rischio elevato era significativo sia per gli estrogeni che per i prodotti di progestinici. Tuttavia, la durata esatta dell'uso della terapia ormonale associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico non è noto.

Probabile demenza

Nello studio della memoria WI (Whims) Studio accessorio per estrogeni una popolazione di 2947 donne isterectomizzate da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE quotidiana (NULL,625 mg) o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni 28 donne nel gruppo Strogen-Salone e 19 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era dell'1,49 (IC 95 percento 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10000 donne anni-anno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Nei capricci estrogeni e studio ausiliario progestinico Una popolazione di 4532 donne in postmenopausa da 65 a 79 anni è stata randomizzata a CE (NULL,625 mg) più MPa (NULL,5 mg) o placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni 40 donne nel gruppo MPA di CE Plus e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate una probabile demenza. Il rischio relativo di probabile demenza per CE Plus MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC 95 percento 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10000 donne anni ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Quando i dati provenienti dalle due popolazioni nei capricci, solo gli estrogeni ed estrogeni più studi ausiliari progestinici sono stati raggruppati come previsto nel protocollo di capriccio, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era dell'1,76 (IC 95 percento 1,19-2.60). Poiché entrambi gli studi accessori sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa ⁸ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche E Studi clinici ].

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Interrompere gli estrogeni incluso il divigel se si verifica l'ipercalcemia e adotta misure appropriate per ridurre il livello sierico di calcio.

Anomalie visive

La trombosi vascolare retinica è stata riportata in pazienti che ricevono estrogeni. Interrompere il divigel in attesa di esame in caso di improvvisa perdita parziale o completa della visione o di un inizio improvviso della diplopia della proptosi o dell'emicrania. Interrompere permanentemente gli estrogeni, incluso il divigel se l'esame rivela le lesioni vascolari retiniche o retiniche.

Aggiunta di un progestinato quando una donna non ha avuto un'isterectomia

Studi sull'aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o quotidianamente con estrogeni in un regime continuo hanno riportato un'incidenza ridotta di iperplasia endometriale di quanto sarebbe indotta dal solo trattamento degli estrogeni. L'iperplasia endometriale può essere un precursore del carcinoma endometriale.

Esistono tuttavia possibili rischi che possono essere associati all'uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi alti estrogeni. Questi includono un aumentato rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un numero limitato di casi di casi aumenti sostanziali della pressione sanguigna sono stati attribuiti alle reazioni idiosincratiche agli estrogeni. In una grande sperimentazione clinica randomizzata controllata con placebo non è stato osservato un effetto generalizzato degli estrogeni sulla pressione sanguigna.

Esacerbazione dell'ipertrigliceridemia

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente la terapia estrogeni può essere associata ad aumenti del plasma trigliceridi portando alla pancreatite. Interrompere il divigel se si verifica la pancreatite.

PUNTIMENTO EPATICO E/o STORIA PASSATA DELL'ITANDICE COLESTATICA

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con compromissione epatica. Esercitare cautela in qualsiasi donna con una storia di colestatico ittero associato all'uso di estrogeni passati o alla gravidanza. Nel caso della ricorrenza del divieto di ittero colestatico.

Esacerbazione dell'ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con normale funzione tiroidea possono compensare l'aumento della TBG rendendo più ormonale tiroideo mantenendo così le concentrazioni sieriche T4 e T3 libere nell'intervallo normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo che ricevono anche estrogeni possono richiedere un aumento delle dosi della loro terapia sostitutiva tiroidea. Monitorare la funzione tiroidea in queste donne durante il trattamento con Divigel per mantenere i loro livelli di ormone tiroideo libero in un intervallo accettabile.

Ritenzione idrica

Gli estrogeni possono causare un certo grado di ritenzione fluida. Monitorare qualsiasi donna con una condizione (i) che potrebbe predisponderla alla ritenzione fluida come una compromissione cardiaca o renale. Interrompere la terapia con estrogeni che comprende il dividel con evidenza di ritenzione fluida relativa al medico.

Ipocalcemia

L'ipocalcemia indotta da estrogeni può verificarsi nelle donne con ipoparatiroidismo. Valuta se i benefici della terapia estrogeni superano i rischi in tali donne.

Esacerbazione dell'endometriosi

Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui sono stati segnalati nelle donne trattate post-isterectomia con terapia con estrogeni. Considera l'aggiunta di una terapia progestinica per una donna nota per avere endometriosi residua post-isterectomia.

Angiedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi dell'angiedema nelle donne con angioedema ereditario. Valuta se i benefici della terapia estrogeni, incluso Divigel, superano i rischi in tali donne.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia con estrogeni, incluso il divigel, può causare un'esacerbazione dell'asma diabete mellito emicrania emicrania porfiria sistemica lupus eritematoso ed emangiomi epatici. Valuta se i benefici della terapia estrogeni superano i rischi nelle donne con tali condizioni.

Fotosensibilità

Gli effetti dell'esposizione al sole diretto ai siti di applicazione del divigel non sono stati valutati negli studi clinici.

Applicazione di protezione solare e soluzioni topiche

Studi condotti utilizzando altri prodotti di gel estrogeni topici approvati hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati topico.

L'effetto dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica del Divigel non è stato valutato negli studi clinici.

Innesco di gel a base di alcol

I gel a base di alcol sono infiammabili. Evita la fiamma del fuoco o il fumo fino a quando il Divigel non si è asciugato. L'occlusione dell'area in cui il prodotto farmaceutico topico viene applicato con abbigliamento o altre barriere non è raccomandata fino a quando il Divigel non si è asciugato.

Potenziale per il trasferimento di estradiolo ed effetti del lavaggio

Esiste un potenziale per il trasferimento di farmaci da un individuo all'altro seguendo il contatto fisico dei siti di applicazione del Divigel. In uno studio per valutare la trasferibilità ai maschi dai loro contatti femminili c'era un po 'di elevazione dei livelli di estradiolo sul basale nei soggetti maschili; Tuttavia, il grado di trasferibilità in questo studio era inconcludente. Si consiglia alle donne di evitare il contatto della pelle con altre persone fino a quando il gel non è completamente essiccato. Il sito di applicazione deve essere coperto (vestito) dopo essiccarsi.

Lavare il sito di applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'applicazione ha comportato una riduzione del 30-38 percento nell'esposizione totale di 24 ore all'estradiolo. Pertanto le donne dovrebbero astenersi dal lavare il sito di applicazione per almeno un'ora dopo l'applicazione.

Test di laboratorio

I livelli di stimolazione del follicolo sierico (FSH) e livelli di estradiolo non sono utili nella gestione di sintomi vasomotori da moderati a gravi.

Interazioni di test di droga -laboratorio

• Tempo di protrombina accelerato tempo parziale della tromboplastina e tempo di aggregazione piastrinica; aumento della conta piastrinica; aumento dei fattori II VII Antigene VIII Antigene VIII Attività coagulante IX X XII VII-X Complesso II-VII-X Complesso e beta-thromboglobulina; Diminuzione dei livelli di anti-fattore XA e antitrombina III ha ridotto l'attività di antitrombina III; livelli aumentati di attività di fibrinogeno e fibrinogeno; aumento dell'antigene del plasminogeno e attività.
• Aumento dei livelli di globulina di legame tiroideo (TBG) che portano ad un aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurati dai livelli T4 di iodio legati alle proteine ​​(PBI) (per colonna o per radioimmuno test) o livelli di T3 per radioimmuno. L'assorbimento della resina T3 è diminuito riflettendo l'elevato TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 libere sono inalterate. Le donne in terapia sostitutiva tiroidea possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.
• Altre proteine ​​leganti possono essere elevate nel siero, ad esempio la globulina di globulina di globulina di legame di corticosteroidi (CBG) che legano l'ormone sessuale (SHBG) che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali rispettivamente. Concentrazioni di ormoni liberi come testosterone E estradiol may be decreased. Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate alpha-l-antitrypsin ceruloplasmin).
• L'aumento delle concentrazioni di sottofrazione del colesterolo di lipoproteine ​​al plasma ad alta densità (HDL) e HDL2 ha ridotto la concentrazione di colesterolo di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) ha aumentato i livelli di trigliceridi.
• Tolleranza al glucosio compromessa.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia alle donne di leggere l'etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni e istruzioni per il paziente per l'uso ).

Sanguinamento vaginale

Informare le donne postmenopausali di segnalare qualsiasi sanguinamento vaginale al proprio operatore sanitario il più presto possibile [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ].

Esposizione secondaria involontaria al Divigel

Informare le donne sulla possibilità di esposizione secondaria al Divigel:

• Applicare Divigel come indicato e impedire ai bambini di contattare i siti di applicazione esposti. Se si verifica un contatto diretto con il sito dell'applicazione, lavare accuratamente l'area di contatto con acqua e sapone.
• Cerca segni di sviluppo sessuale inaspettato come massa mammaria o aumento delle dimensioni del seno nei bambini prepuberali.
• Se si notano segni di esposizione secondaria involontaria:
  • Fai valutare il bambino (REN) da un operatore sanitario.
  • Chiedi alle donne di contattare il proprio operatore sanitario per discutere l'uso e la gestione adeguati del divigel quando sono intorno ai bambini.
• Gli animali domestici possono anche essere involontariamente esposti al divigel se non vengono seguite precauzioni sopra.

Possibili reazioni avverse gravi con terapia con estrogeni

Informare le donne postmenopausa di possibili gravi reazioni avverse della terapia con estrogeni compresi i disturbi cardiovascolari neoplasie maligne e la probabile demenza [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ].

Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con terapia con estrogeni

Informare le donne postmenopausali di possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia per conto degli estrogeni come mal di testa e nausea e vomito di tenerezza.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi del testicolo e del fegato della vagina di cervice dell'utero al seno.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Divigel is not indicated for use in pregnant women. There are no data with the use of Divigel in pregnant women; however epidemiologic studies E meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth defects (including cardiac anomalies E limb-reduction defects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen E progestins) before conception or during early pregnancy.

Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Gli estrogeni sono presenti nel latte umano e possono ridurre la produzione di latte nelle donne che allattano. Questa riduzione può verificarsi in qualsiasi momento, ma è meno probabile che si verifichi una volta che l'allattamento al seno è ben stabilito.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di divigel e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal dividel o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Divigel is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Uso geriatrico

Non ci sono stati un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte negli studi che utilizzano Divigel per determinare se quelli di età superiore ai 65 anni differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta al divinità.

The Women's Health Initiative Studies

Nel sottostudio WHE estrogeno-alone (quotidiano CE [0,625 mg] -alone contro placebo) c'era un rischio relativo più elevato di ictus nelle donne più di 65 anni [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Nel WHE estrogeno più il sottostudio progestinico (giornaliero CE [0,625 mg] più MPA [2,5 mg] contro placebo) c'era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e carcinoma mammario invasivo nelle donne di età superiore a 65 anni [vedi di età AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Lo studio della memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

Nei capricci studi ausiliari delle donne in postmenopausa da 65 ai 79 anni si è verificato un aumento del rischio di sviluppare probabile demenza nelle donne che ricevono estrogeni o estrogeni più progestinici rispetto al placebo [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Poiché entrambi gli studi accessori sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa ⁸ [Vedere AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Studi clinici ].

Riferimenti

1. Rossouw Je et al. Terapia dell'ormone postmenopausale e rischio di malattie cardiovascolari per età e anni dalla menopausa. Jama.2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Estrogeni equini coniugati e malattia coronarica. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD et al. Trombosi venosa e estrogeni equini coniugati nelle donne senza utero. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M et al. Estrogeno più progestinico e rischio di trombosi venosa. Jama. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul carcinoma mammario e sullo screening della mammografia nelle donne postmenopausa con isterectomia. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT et al. Influenza degli estrogeni più progestinici sul carcinoma mammario e sulla mammografia nelle donne postmenopausa sane. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL et al. Effetti dell'estrogeno più progestinico sui tumori ginecologici e le procedure diagnostiche associate. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker Sa et al. Estrogeni equini coniugati e incidenza di probabile demenza e lieve compromissione cognitiva nelle donne in postmenopausa. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informazioni per overdose per Divigel

Il sovradosaggio di estrogeni può causare nausea e vomito la sonnolenza del dolore addominale e la fatica e il sanguinamento del ritiro nelle donne. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione della terapia di divigel con l'istituzione di cure sintomatiche appropriate.

Controindicazioni per Divigel

Divigel is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Sanguinamento genitale anormale non diagnosticato [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ]
• Cancro al seno o storia del cancro al seno [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ]
• Neoplasia dipendente dagli estrogeni [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ]
• DVT PE attivo o storia di queste condizioni [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ]
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva (ad esempio ictus e mi) o una storia di queste condizioni [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI ]
• Reazione anafilattica noto Angiedema o ipersensibilità al Divigel
• Compromissione e malattia epatica
• Proteina C proteina S o deficit di antitrombina o altri disturbi trombofili noti

Farmacologia clinica for Divigel

Meccanismo d'azione

Gli estrogeni endogeni sono in gran parte responsabili dello sviluppo e del mantenimento del sistema riproduttivo femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Sebbene estrino estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche Estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente rispetto ai suoi metaboliti estroni ed estriolo a livello del recettore.

La fonte primaria di estrogeni nelle donne adulte normalmente ciclistiche è il follicolo ovarico che secerne quotidianamente da 70 a 500 mcg di estradiolo a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, la maggior parte degli estrogeni endogeni è prodotto dalla conversione di androstenedione che è secreto dalla corteccia surrenale in estrone nei tessuti periferici. Pertanto, l'estrone e il solfato coniugato in forma di estrone solfato sono gli estrogeni circolanti più abbondanti nelle donne in postmenopausa.

Gli estrogeni agiscono attraverso il legame con i recettori nucleari nei tessuti sensibili agli estrogeni. Ad oggi sono stati identificati due recettori degli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto.

Gli estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria dell'ormone luteinizzante delle gonadotropine (LH) e FSH attraverso un meccanismo di feedback negativo. Gli estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni osservati nelle donne in postmenopausa.

Farmacodinamica

Generalmente una concentrazione sierica di estrogeni non prevede la risposta terapeutica di una singola donna al Divigel né il suo rischio di esiti avversi. Allo stesso modo i confronti dell'esposizione tra diversi prodotti di estrogeni per dedurre l'efficacia o la sicurezza per la singola donna potrebbero non essere validi.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'estradiolo si diffonde attraverso la pelle intatta e nella circolazione sistemica mediante un processo di assorbimento passivo con diffusione attraverso lo strato corneum essendo il fattore di limitazione della velocità.

In uno studio a dose multipla di fase 1 di 14 giorni ha dimostrato farmacocinetica di estradiolo proporzionale lineare e approssimativamente dose allo stato stazionario sia per AUC0-24 che per CMAX dopo un dosaggio una volta giornaliero sulla pelle della coscia superiore destra o sinistra (Tabella 2).

Tabella 2: parametri farmacocinetici medi (%CV) per estradiolo (non corretto per il basale) il giorno 14 a seguito di dosi multiple giornaliere di divigel 0,1%

La concentrazione sierica allo stato stazionario dell'estradiolo si ottiene entro il giorno 12 dopo l'applicazione quotidiana di divigel alla pelle della parte superiore della coscia. I livelli di estradiolo sierico medio (SD) dopo una volta il dosaggio giornaliero al giorno 14 sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Concentrazioni sieriche di estradiolo medio (SD) (valori non corretti per il basale) il giorno 14 dopo dosi multiple giornaliere di divigel 0,1%

L'effetto dei filtri solari e di altre lozioni topiche sull'esposizione sistemica del Divigel non è stato valutato. Studi condotti utilizzando prodotti approvati dal gel per estrogeni topici hanno dimostrato che i filtri solari hanno il potenziale per modificare l'esposizione sistemica dei gel di estrogeni applicati topico.

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell'ormone sessuale. Gli estrogeni circolano nel sangue in gran parte legati a Shbg e albumina.

Metabolismo

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni si svolgono principalmente nel fegato. L'estradiolo viene convertito reversibilmente in estrone ed entrambi possono essere convertiti in estriolo che è un importante metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche ricircolo enteroepatico tramite solfato e coniugazione di glucuronide nella secrezione biliare epatica dei coniugati nell'intestino e nell'idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati di solfato, in particolare l'estrone solfato che funge da serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Sebbene il significato clinico non sia stato determinato l'estradiolo dal Divigel non subisce il metabolismo del primo passaggio e fornisce estradiolo ai rapporti estroni allo stato stazionario nell'intervallo da 0,42 a 0,65.

Escrezione

L'estradiolo estrone e l'estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e coniugati di solfato. L'emivita terminale apparente per l'estradiolo è stata circa 10 ore dopo la somministrazione di divigel.

Potenziale per il trasferimento di estradiolo

L'effetto del trasferimento di estradiolo è stato valutato in donne in postmenopausa sane che hanno applicato topico 1,0 grammi di divigel (dose singola) su una coscia. Una e 8 ore dopo l'applicazione in gel si sono impegnati in contatto diretto coscia-braccio con un partner per 15 minuti. Mentre nei soggetti maschili è stato osservato un certo aumento dei livelli di estradiolo sul basale, il grado di trasferibilità in questo studio era inconcludente.

Effetti del lavaggio

L'effetto del lavaggio del sito di applicazione sui livelli di superficie cutanea e le concentrazioni sieriche di estradiolo è stato determinato in 16 donne in postmenopausa sane dopo l'applicazione di 1,0 grammi di divigel in un'area di 200 cm² sulla coscia. Lavare il sito dell'applicazione con acqua e sapone 1 ora dopo l'applicazione rimossa tutte le quantità rilevabili di estradiolo dalla superficie della pelle e hanno comportato una riduzione del 30-38 percento nell'esposizione totale di 24 ore all'estradiolo.

clindamicina altri farmaci nella stessa classe

Studi clinici

Effetti sui sintomi vasomotori nelle donne in postmenopausa

Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo ha valutato l'efficacia del trattamento di 12 settimane con tre diverse dosi giornaliere di divigel per i sintomi vasomotori in 495 donne postmenopausa (NULL,5 per cento bianche; 10,1 per cento neri) tra 34 e 89 anni di età (età media 54,6) che avevano almeno 50 a base di calotta a base di base a base di basi (per cure per cure). Donne hanno applicato Placebo Divigel 0,25 grammi (NULL,25 mg di estradiolo) Divigel 0,5 grammi (NULL,5 mg di estradiolo) o Divigel 1,0 grammi (NULL,0 mg di estradiolo) una volta al giorno alla coscia. Reductions in both the median daily frequency and the median daily severity of moderate to severe hot flushes were statistically significant for the 0.5 grams per day and the 1.0 gram per day Divigel doses when compared to placebo at week 4. Statistically significant reductions in both the median daily frequency and the median daily severity of moderate to severe hot flushes for the Divigel 0.25 grams per day dose when compared to placebo were delayed to week 7. Vi sono state riduzioni statisticamente significative della frequenza giornaliera mediana e della gravità delle vampate di calore per tutte e tre le dosi di divigel (NULL,25 grammi al giorno 0,5 grammi al giorno e 1,0 grammi al giorno) rispetto al placebo alla settimana 12. Vedere la Tabella 3 per i risultati.

Tabella 3: Riepilogo del cambiamento dal basale nella frequenza giornaliera mediana e nella gravità delle vampate di calore durante il trattamento del Divigel (popolazione ITT)

Studi sull'iniziativa per la salute delle donne

Il WHI ha arruolato circa 27000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sostanze sostanziali per valutare i rischi e i benefici del CE orale quotidiano (NULL,625 mg) aloni o in combinazione con MPA (NULL,5 mg) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di CHD (definita come MI silenziosa non fatale MI e CHD) con carcinoma mammario invasivo come risultato avverso primario. Un indice globale includeva la prima occorrenza del carcinoma endometriale del carcinoma endometriale di carcinoma endometriale invasivo CHD (solo nel sottostudio MPA CE più MPA) Frattura dell'anca o morte per il carcinoma del colon -retto a causa di altre cause. Queste sostanze non hanno valutato gli effetti di CE-alone o CE più MPA sui sintomi della menopausa.

WHI SOPDUTTO SALONE-SOLO

Il sottostudio WHI per estrogeni è stato fermato presto perché è stato osservato un aumentato rischio di ictus ed è stato ritenuto che non sarebbero state ottenute ulteriori informazioni sui rischi e sui benefici degli estrogeni-aloni negli endpoint primari predeterminati. Risultati del sottostudio solo per estrogeni che includeva 10739 donne (in media 63 anni di età da 50 a 79; 75,3 per cento bianco 15,1 per cento nero 6,1 per cento ispanico 3,6 per cento) dopo un follow-up medio di 7,1 anni sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: rischio relativo e assoluto osservato nell'estrogeno - Solo sottostudio di Whi ^a

Per quei risultati inclusi nell'indice globale WI che ha raggiunto la significatività statistica il rischio in eccesso assoluto per 10000 donne-anni nel gruppo trattati con CE-alone è stato in più 12 colpi mentre la riduzione del rischio assoluto per 10000 donne anni era meno fratture dell'anca. ⁹ Il rischio in eccesso assoluto di eventi inclusi nell'indice globale è stato un 5 eventi non significativi per 10000 donne. Non vi era alcuna differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause.

Nessuna differenza complessiva per gli eventi CHD primari (MI non fatale Mi silenziosa MI e CHD) e l'incidenza invasiva del carcinoma mammario nelle donne che ricevevano aloni CE rispetto al placebo è stata riportata nei risultati finali giudicati centralmente dal sottostudio dell'alone estrogeno dopo un follow-up medio di 7,1 anni. Vedi Tabella 4.

Risultati giudicati centralmente per eventi di ictus dal sottostudio di Extrogen-Solon, dopo un follow-up medio di 7,1 anni non ha riportato alcuna differenza significativa nella distribuzione del sottotipo o della gravità dell'ictus, comprese i colpi fatali nelle donne che hanno ricevuto CE-alone rispetto al placebo. Gli estrogeni aumentarono il rischio di ictus ischemico e questo rischio in eccesso era presente in tutti i sottogruppi delle donne esaminate. ¹⁰

La tempistica dell'inizio della terapia con estrogeni rispetto all'inizio della menopausa può influire sul profilo di beneficio di rischio complessivo. Il sottostudio Stratificato per estrogeni WHI stratificato per età mostrato nelle donne da 50 a 59 anni di età una tendenza non significativa verso il rischio ridotto per la CHD [rapporto HARAD (HR) 0,63 (IC 95 per cento 0,36-1,09)] e mortalità complessiva [HR 0,71 (IC 95 percento 0,46-11,11).

Whi estrogeno più progestinico sostantivo

Il sottostudio Whi Esttrogen Plus Progestin è stato fermato presto. Secondo la regola di arresto predefinita dopo un follow-up medio di anni di trattamento, l'aumento del rischio di carcinoma mammario e gli eventi cardiovascolari hanno superato i benefici specificati inclusi nell'indice globale. Il rischio in eccesso assoluto di eventi inclusi nell'indice globale era di 19 per 10000 donne anni.

Per quei risultati inclusi nell'indice globale WHI che ha raggiunto un significato statistico dopo 5,6 anni di follow-up i rischi in eccesso assoluti per 10000 donne anni nel gruppo trattati con CE più MPA erano altri 7 eventi CHD 8 altri colpi in più 10 pesi e 8 più invasivi aliti.

Risultati del sottostudio MPA CE Plus che includeva 16608 donne (in media 63 anni di età dal 50 al 79; 83,9 per cento bianco 6,8 per cento nero 5,4 per cento ispanico 3,9 per cento) sono presentati nella Tabella 5. Questi risultati riflettono dati giudicati centralmente dopo un follow-up medio di 5,6 anni.

Tabella 5: rischio relativo e assoluto osservato nell'estrogeno più progestinico di Whi a 5,6 anni ^ab

La tempistica dell'inizio dell'estrogeno più la terapia progestinica rispetto all'inizio della menopausa può influire sul profilo complessivo di beneficio per il rischio. L'estrogeno WHI più il prorogenza del progestinico stratificato per l'età mostrato nelle donne da 50 a 59 anni una tendenza non significativa verso un rischio ridotto di mortalità complessiva [HR 0,69 (IC 95 per cento 0,44-1,07)].

Studio di memoria dell'iniziativa per la salute delle donne

I capricci Studio accessorio per estrogeni su WHI arruolato 2947 prevalentemente sano postmenopausali donne da 65 ai 79 anni (il 45 percento era 65-69 anni di 36 % era di 70 a 74 anni di età e del 19 % era di 75 anni di età e più di età) per valutare gli effetti del quotidiano (0.625 Mg)-IL MG-ALONE IN IN INCESTRABILE DEL PRISIBILI DELLA PROSSIBILIBILI DELLA MGABILIBILI DELLA MGABILIBIBILI DELLA MGABILIBILI DEL PERDERIA (PERIORE DI IN INCOMERIONE DELLA MGABILI (PERIORE DI IN IOMERABIBILI (PERIOMunt di età. risultato) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE-Salone rispetto al placebo è stato di 1,49 (IC 95 per cento 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per il CE-alone rispetto al placebo era di 37 contro 25 casi per 10000 donne anni. La probabile demenza come definita in questo studio includeva la demenza vascolare della malattia di Alzheimer (AD) (VAD) e il tipo misto (con caratteristiche sia di AD che di VAD). La classificazione più comune della probabile demenza nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto in donne dai 65 ai 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani postmenopausa [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age and 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (primary risultato) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (IC 95 percento 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE Plus MPA contro placebo era 45 contro 22 per 10000 donne anni. La probabile demenza come definita in questo studio includeva AD VAD e tipo misto (con caratteristiche sia di AD che di VAD). La classificazione più comune della probabile demenza nel gruppo di trattamento e nel gruppo placebo era AD. Poiché lo studio accessorio è stato condotto in donne dai 65 ai 79 anni, non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani postmenopausa [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Quando i dati delle due popolazioni sono stati raggruppati come previsto nel protocollo di capriccio, il rischio relativo complessivo riportato per la probabile demenza era dell'1,76 (IC 95 per cento 1,19-2,60). Le differenze tra i gruppi sono diventate evidenti nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani [vedi AVVERTIMENTO AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Riferimenti

9. Jackson Rd et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sul rischio di fratture e BMD nelle donne postmenopausa con isterectomia: risultati dello studio randomizzato dell'iniziativa per la salute delle donne. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Effetti degli estrogeni equini coniugati sull'ictus nell'iniziativa per la salute delle donne. Circolazione. 2006; 113: 2425-2434.

Informazioni sul paziente per Divigel

Divigel®
(Breath-Life)
(gel di estradiolo) 0,1%

Leggi questo opuscolo delle informazioni sul paziente prima di iniziare a utilizzare Divigel e ogni volta che si ottiene una ricarica. Potrebbero esserci nuove informazioni. Queste informazioni non prendono il posto di parlare con il tuo operatore sanitario sui sintomi della menopausa o del trattamento.

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere sul Divigel (un ormone estrogenico)?

• L'uso di estrogeni aumenta la possibilità di ottenere il cancro dell'utero (grembo).
• Segnala subito qualsiasi insolito sanguinamento vaginale mentre si utilizza Divigel. Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segnale di avvertimento del cancro dell'utero (grembo). Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi insolito sanguinamento vaginale per scoprire la causa.
• Non utilizzare gli estrogeni per prevenire gli attacchi cardiaci o la demenza (declino della funzione cerebrale)
• L'uso di estrogeni può aumentare le possibilità di ottenere colpi o coaguli di sangue
• L'uso di estrogeni può aumentare le possibilità di ottenere la demenza in base a uno studio delle donne di età pari o superiore a 65 anni
• Non usare estrogeni con progestinici per prevenire gli attacchi cardiaci per le malattie cardiache o la demenza
• L'uso degli estrogeni con i progestinici può aumentare le possibilità di ottenere colpi di infarto
• L'uso di estrogeni con progesti può aumentare le possibilità di ottenere la demenza in base a uno studio delle donne di età pari o superiore a 65 anni
• È stato dimostrato che solo un prodotto e una dose di estrogeni aumentano le possibilità di ottenere colpi di sangue e demenza. È stato dimostrato che solo un estrogeno con prodotto e dose di progestinico aumentano le possibilità di ottenere colpi di infarto

Poiché altri prodotti e dosi non sono stati studiati nello stesso modo in cui non è noto come l'uso del Divigel influenzerà le possibilità di queste condizioni. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste parlare regolarmente se avete ancora bisogno di cure con Divigel.

Cos'è Divigel?

Divigel is a prescription medicine that contains estradiol (an estrogen hormone). Divigel is a clear colorless smooth gel that is odorless when dry. When applied to the skin estradiol is absorbed through the skin into the bloodstream.

A cosa è usato Divigel?

Divigel is used after menopausa to:

• Riduci da moderato a grave Fampe calde

Gli estrogeni sono ormoni realizzati dalle ovaie di una donna. Le ovaie normalmente smettono di fare estrogeni quando una donna ha tra 45 e 55 anni. Questo calo dei livelli di estrogeni del corpo provoca il cambiamento di vita o menopausa (la fine dei periodi mestruali mensili). A volte entrambe le ovaie vengono rimosse durante un'operazione prima che avvenga la menopausa naturale. L'improvviso calo dei livelli di estrogeni provoca menopausa chirurgica.

Quando i livelli di estrogeni iniziano a far cadere alcune donne sviluppano sintomi molto scomodi come sentimenti di calore nel collo e al torace o improvvisi sentimenti intensi di calore e sudorazione (vampate di calore o vampate di calore). In alcune donne i sintomi sono lievi e non avranno bisogno di estrogeni. In altre donne i sintomi possono essere più gravi.

Chi non dovrebbe usare Divigel?

Non iniziare a usare Divigel se tu:

• avere un insolito sanguinamento vaginale
  Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segnale di avvertimento del cancro dell'utero (grembo). Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi insolito sanguinamento vaginale per scoprire la causa.
• sono stati diagnosticati un disturbo sanguinante
• Attualmente hanno o hanno avuto alcuni tumori
  Gli estrogeni possono aumentare le possibilità di ottenere determinati tipi di tumori tra cui il cancro del seno o dell'utero (grembo). Se hai o hai avuto un discorso sul cancro con il tuo operatore sanitario sul fatto che dovresti usare Divigel.
• ha avuto un ictus o un infarto
• Attualmente hanno o hanno avuto coaguli di sangue
• Attualmente hanno o hanno avuto problemi epatici
• sono allergici al divigel o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti
  Vedi l'elenco degli ingredienti nel Divigel alla fine di questo opuscolo.

Prima di usare Divigel, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere un insolito sanguinamento vaginale
  Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segnale di avvertimento del cancro dell'utero (grembo). Il tuo operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi insolito sanguinamento vaginale per scoprire la causa.
• avere altre condizioni mediche che potrebbero peggiorare mentre si utilizza il Divigel
  Il tuo operatore sanitario potrebbe aver bisogno di controllarti più attentamente se hai determinate condizioni come l'asma (respiro sibilante) epilessia (convulsioni) Diabete emicrania endometriosi angiedema (gonfiore di viso e lingua) problemi con i tuoi reni del tiroide epatico cardiaco o hanno alti livelli di calcio nel sangue.
• avranno un intervento chirurgico o sarà sul letto
  Il tuo operatore sanitario ti farà sapere se devi smettere di usare Divigel.
• sono incinte o pensano che potresti essere incinta
  Divigel is not for pregnant women.
• sono allattamento al seno
  L'ormone nel divigel può passare nel latte materno.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe. Alcuni medicinali possono influire sul funzionamento del divinità. Divigel può anche influenzare il modo in cui funzionano gli altri medicinali. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni nuovi medicinali.

Come dovrei usare Divigel?

• Prendi la dose raccomandata dal tuo operatore sanitario e parlagli di quanto bene quella dose funziona per te.
• Gli estrogeni dovrebbero essere usati alla dose più bassa possibile per il trattamento e solo per tutto il tempo necessario.

Tu e il tuo operatore sanitario dovreste parlare regolarmente (ad esempio ogni 3-6 mesi) della dose che stai usando e se avete ancora bisogno di cure con Divigel.

Come dovrebbe essere applicato il Divigel?

• Divigel should be applied 1-time a day around the same time each day.
• Applicare il Divigel per pulire la pelle secca e ininterrotta (senza tagli o graffi). Se fai un bagno o una doccia, assicurati di applicare il tuo divigel dopo che la pelle è asciutta. Il sito di applicazione deve essere completamente asciutto prima di vestirsi o nuotare.
• Applicare il Divigel sulla parte superiore sinistra o destra. Cambia ogni giorno tra la parte superiore sinistra e la parte superiore destra per aiutare a prevenire l'irritazione della pelle.

Da applicare:

Passaggio 1: Lavare e asciugare accuratamente le mani.

Passaggio 2: Siediti in una posizione comoda.

Passaggio 3: Tagliare o strappare il pacchetto Divigel come mostrato nella Figura A.

Figura A.

Passaggio 4: Usando il pollice e il puntatore (indice) di dito spremere l'intero contenuto del pacchetto di divigel sulla pelle della parte superiore della coscia, come mostrato nella Figura B.

Figura b

Passaggio 5: Distribuire delicatamente il gel in uno strato sottile sulla parte superiore della coscia su un'area di circa 5 per 7 pollici o due stampe di palma, come mostrato nella Figura C. Non è necessario massaggiare o strofinare in Divigel.

Figura c

Passaggio 6: Lasciare asciugare completamente il gel prima di vestirsi.

Passaggio 7: Buttare via (smaltire) il pacchetto di divigel vuoto nella spazzatura.

Passaggio 8: Lavare le mani con sapone e sapone immediatamente dopo aver applicato il Divigel per rimuovere eventuali gel rimanenti e ridurre la possibilità di trasferire il Divigel ad altre persone.

Cose importanti da ricordare quando si usa Divigel

• Lasciare asciugare il gel prima di vestirsi. Cerca di mantenere l'area asciutta il più a lungo possibile.
• Non consentire a un'altra persona di entrare in contatto con l'area della pelle in cui hai applicato il gel per almeno 1 ora dopo aver applicato il Divigel.
• Non dovresti avere un'altra persona per applicare il gel per te. Tuttavia, se hai bisogno di avere un'altra persona che ti aiuti a consentire a quella persona di indossare un guanto di plastica usa e getta per evitare il contatto diretto con il Divigel.
• Non applicare il divinità sul seno del viso o la pelle irritata.
• Non applicare mai il Divigel dentro o intorno alla vagina.
• Divigel contains alcohol. I gel a base di alcol sono infiammabili. Avoid fire flame or smoking until the gel has dried.

Cosa dovrei fare se mi manca una dose?

Se ti perdi una dose, non raddoppiare la dose il giorno successivo per recuperare. Se la tua prossima dose è a meno di 12 ore di distanza, è meglio aspettare e applicare la tua dose normale il giorno successivo. Se sono più di 12 ore fino a quando la dose successiva applica la dose che ti sei perso e riprendi il normale dosaggio il giorno successivo. Non applicare Divigel più di 1 volta ogni giorno. Se si versano accidentalmente alcuni dei contenuti di un pacchetto Divigel non aprire un nuovo pacchetto Divigel. Aspetta e applica la tua dose normale il giorno successivo.

Cosa devo fare se qualcun altro è esposto al Divigel?

Per ridurre la possibilità di trasferire a un'altra persona (o PET), lasciare asciugare completamente il Divigel. Lavare le mani con acqua e sapone dopo l'applicazione. Se qualcun altro è esposto a Divigel per contatto diretto con il gel bagnato, quella persona lavare immediatamente l'area di contatto con sapone e acqua. Ciò è particolarmente importante per uomini e bambini. Più a lungo il gel è in contatto con la pelle prima di lavare maggiore è la possibilità che l'altra persona (o PET) assorbirà parte dell'ormone degli estrogeni. Questo potrebbe danneggiare loro. In caso di segni o sintomi dell'esposizione agli estrogeni nell'altra persona (o PET) contattare il proprio fornitore sanitario (o veterinario se appropriato).

Cosa dovrei fare se ricevo un divinità agli occhi?

Se ottieni il divinità nei tuoi occhi, lavati subito gli occhi con acqua tiepida del rubinetto. Se hai dubbi, contatta il tuo medico.

Quali sono i possibili effetti collaterali del Divigel?

Gli effetti collaterali sono raggruppati da quanto sono gravi e da quanto spesso accadono quando si è trattati.

Gli effetti collaterali gravi ma meno comuni includono:

• attacco di cuore
• Alti livelli di grasso (trigliceridi) nel sangue
• colpo
• Problemi epatici
• Caglieri di sangue
• Cambiamenti nei livelli di ormone tiroideo
• tumore al seno
• ritenzione idrica
• Cancro del lining of the utero (womb)
• cambio di cancro di endometriosi
• Cancro del ovary
• ingrandimento di tumori benigni dell'utero (fibromi)
• demenza
• peggiorare il gonfiore del viso e della lingua (Angiedema)
• calcio di sangue alto o basso (ipercalcemia)
• malattia della cistifellea
• Cambiamenti in determinati test dei test di laboratorio come
• anomalie visive come glicemia alta
• ipertensione

Chiama subito il tuo medico se si ottiene uno dei seguenti segnali di avvertimento o altri sintomi insoliti che ti riguardano:

• Nuovi grumi al seno
• insolito sanguinamento vaginale
• Cambiamenti nella visione o nel discorso
• Nuovi forti mal di testa improvvisi
• forti dolori al torace o alle gambe con o senza mancanza di debolezza del respiro e affaticamento
• rigonfiamento of face lips E tongue with or without red itchy bumps

Gli effetti collaterali più comuni del Divigel includono:

• sanguinamento vaginale irregolare o avvistamento
• tenerezza al seno
• candidosi
• Tratto respiratorio superiore (seni naso faringe o laringe ) infezione

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali del Divigel. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio operatore sanitario o al farmacista consigli sugli effetti collaterali. Di 'al tuo operatore sanitario se hai effetti collaterali che ti danno fastidio o non vai via.

È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088 o Vertical Pharmaceuticals LLC al numero 1-800-541-4802.

Cosa posso fare per ridurre le mie possibilità di un grave effetto collaterale con Divigel?

• Parla regolarmente con il tuo operatore sanitario se dovresti continuare a usare Divigel.
• Se hai un utero discorso con il tuo operatore sanitario sul fatto che l'aggiunta di un progestinen è giusto per te.
• In generale, è raccomandata l'aggiunta di un progestino per una donna con un utero per ridurre la possibilità di ottenere il cancro dell'utero (grembo). Vedi subito il tuo operatore sanitario se si ottiene sanguinamento vaginale durante l'utilizzo di Divigel.
• Fai un esame di esame pelvico e una mammografia (raggi X al seno) ogni anno a meno che il tuo operatore sanitario non ti dica qualcos'altro.
• Se i membri della tua famiglia hanno avuto il cancro al seno o se hai mai avuto grumi al seno o una mammografia anormale, potresti aver bisogno di esame del seno più spesso.
• Se hai il colesterolo alto (grasso nel sangue) dell'ipertensione del sangue è in sovrappeso o se usi il tabacco potresti avere maggiori possibilità di ottenere malattie cardiache.

Chiedi al tuo operatore sanitario per ridurre le possibilità di ottenere malattie cardiache.

Come dovrei archiviare Divigel?

Conservare i pacchetti di divigel a temperatura ambiente da 68 a 77 ° F (da 20 a 25 ° C).

Mantieni Divigel e tutte le medicine fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace del Divigel.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Divigel per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare il divinità ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Questo volantino fornisce un riepilogo delle informazioni più importanti sul Divigel. Se desideri maggiori informazioni, parla con il tuo operatore sanitario o farmacista. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni sul Divigel che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti in Divigel?

Ingrediente attivo: estradiolo.

Ingredienti inattivi: Carbomero etanolo propilenico glicole purificata acqua e trietanolamina. Contiene: 56% di alcol.

Come viene fornito Divigel?

Divigel is supplied in individual foil packets each one containing a single day's dose.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.