Depacon

AVVERTIMENTO

Reazioni avverse pericolose per la vita

Epatotossicità

Popolazione generale: insufficienza epatica che si è verificata vittime nei pazienti che hanno ricevuto valproato e nei suoi derivati. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

I bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, in particolare quelle su più anticonvulsivanti a quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con gravi disturbi convulsivi accompagnati dal ritardo mentale e da quelli con malattie cerebrali organiche. Quando il depacon viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. L'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani.

Pazienti con malattia mitocondriale: esiste un aumento del rischio di insufficienza epatica acuta indotta dal valproato e decessi risultanti in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate dalle mutazioni del DNA del gene del DNA polimerasi γ (Polg). Depacon è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni POLG e bambini di età inferiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedi Controindicazioni ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depacon should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depacon for the development of acute liver injury with regular clinical assessments E serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rischio fetale

Il valproato può causare gravi malformazioni congenite in particolare difetti del tubo neurale (ad esempio spina bifida). Inoltre Valproate può causare una riduzione dei punteggi QI seguenti in utero esposizione.

Valproate dovrebbe essere usato per trattare le donne in gravidanza con epilessia solo se altri farmaci non sono riusciti a controllare i loro sintomi o sono altrimenti inaccettabili.

ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che il farmaco non sia essenziale per la gestione delle sue condizioni mediche. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte (ad esempio emicrania). Le donne dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'uso di valproato [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI E Informazioni sul paziente ].

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con una rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. I casi sono stati segnalati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata la valproate deve normalmente essere interrotta. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come indicato clinicamente [vedi avvisi e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Depacon

Il depacon (sodio valproato) è il sale di sodio di acido valproico designato come sodio 2propylpentanoato. Il sodio valproato ha la seguente struttura:

Il sodio valproato ha un peso molecolare di 166.2. Si verifica come una polvere deliquescente essenzialmente bianca e inodore cristallina.

La soluzione DePacon è disponibile in fiale monodose da 5 ml per iniezione endovenosa. Ogni ml contiene sodio valproato equivalente a 100 mg di disodio edetato di acido valproico 0,40 mg e acqua per l'iniezione a volume. Il pH viene regolato a 7,6 con idrossido di sodio e/o acido cloridrico. La soluzione è chiara e incolore.

Usi per Depacon

Epilessia

Depacon è indicato come alternativa endovenosa nei pazienti per i quali la somministrazione orale di prodotti valproato non è temporaneamente fattibile nelle seguenti condizioni:

Il depacon è indicato come monoterapia e terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti con convulsioni parziali complesse che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di convulsioni. Depacon è anche indicato per l'uso come terapia unica e aggiuntiva nel trattamento di pazienti con convulsioni di assenza semplici e complesse e in modo aggiuntivo in pazienti con più tipi di convulsioni che includono convulsioni in assenza.

La semplice assenza è definita come un breve esplosione del sensorio o perdita di coscienza accompagnata da alcuni scarichi epilettici generalizzati senza altri segni clinici rilevabili. L'assenza complessa è il termine utilizzato quando sono presenti anche altri segni.

Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI per dichiarazioni relative alla disfunzione epatica fatale.

Limitazioni importanti

A causa del rischio per il feto di riduzione dei disturbi del neurosviluppo del QI di difetti del tubo neurale e di altre principali malformazioni congenite che possono verificarsi molto presto nella gravidanza Valproate non devono essere usate per trattare le donne con epilessia o disturbo bipolare che sono in gravidanza o che non pianificano di rimanere in gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguati o non sono accettabili. ValProate non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o sono altrimenti inaccettabili [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Informazioni sul paziente ].

Per la profilassi dell'emicrania, il mal di testa è controindicata nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non stanno usando una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Dosaggio per depacon

Epilessia

Depacon è solo per uso endovenoso.

Non è stato studiato l'uso di Depacon per periodi di oltre 14 giorni. I pazienti devono essere passati a prodotti valproato orali non appena clinicamente fattibili.

Depacon deve essere somministrato come infusione di 60 minuti (ma non più di 20 mg/min) con la stessa frequenza dei prodotti orali sebbene possano essere necessari il monitoraggio della concentrazione plasmatica e le regolazioni del dosaggio.

In uno studio di sicurezza clinica circa 90 pazienti con epilessia e senza livelli plasmatici misurabili di valproato sono stati somministrati singole infusioni di depacon (fino a 15 mg/kg e una dose media di 1184 mg) in 5-10 minuti (NULL,5-3,0 mg/kg/min). I pazienti hanno generalmente tollerato bene le infusioni più rapide [vedi Reazioni avverse ]. This study was not designed to assess the effectiveness of these regimens. For pharmacokinetics with rapid infusions Vedere Farmacologia clinica .

Esposizione iniziale a valproato

Le seguenti raccomandazioni di dosaggio sono state ottenute da studi che utilizzano prodotti di sodio di DivalProex orali.

Convulsioni parziali complesse

Per adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni.

Monoterapia (terapia iniziale)

Depacon non è stato sistematicamente studiato come terapia iniziale. I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno.

La probabilità di trombocitopenia aumenta in modo significativo alle concentrazioni plasmatiche del valproato totale della depressione superiori a 110 mcg/mL nelle femmine e 135 mcg/ml nei maschi. Il vantaggio di un miglioramento del controllo delle crisi con dosi più elevate dovrebbe essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di reazioni avverse.

Conversione in monoterapia

I pazienti devono iniziare la terapia da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (50-100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno. Il dosaggio concomitante antiepilessia (DAE) può normalmente essere ridotto di circa il 25% ogni 2 settimane. Questa riduzione può essere avviata all'inizio della terapia con depacon o ritardata da 1 a 2 settimane se è probabile che si verifichino convulsioni con una riduzione. La velocità e la durata del ritiro dell'AED concomitante possono essere altamente variabili e i pazienti devono essere monitorati da vicino durante questo periodo per un aumento della frequenza delle crisi.

Terapia aggiuntiva

DePacon può essere aggiunto al regime del paziente con un dosaggio da 10 a 15 mg/kg/die. Il dosaggio può essere aumentato da 5 a 10 mg/kg/settimana per ottenere una risposta clinica ottimale. La risposta clinica normalmente ottimale si ottiene a dosi giornaliere inferiori a 60 mg/kg/giorno. Se non è stata raggiunta una risposta clinica soddisfacente per determinare se si trovano o meno nell'intervallo terapeutico solitamente accettato (da 50 a 100 mcg/mL). Non è possibile formulare raccomandazioni in merito alla sicurezza del valproato per l'uso a dosi superiori a 60 mg/kg/giorno. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in dosi divise.

In uno studio sulla terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse in cui i pazienti ricevevano carbamazepina o fenitoina oltre al valore di non regolazione del carbamazepina o del dosaggio di fenitoina [vedi Studi clinici ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Convulsioni di assenza semplice e complessa

La dose iniziale raccomandata è di 15 mg/kg/giorno in aumento a intervalli di una settimana da 5 a 10 mg/kg/giorno fino a quando le convulsioni sono controllate o gli effetti collaterali impediscono ulteriori aumenti. Il dosaggio massimo consigliato è di 60 mg/kg/die. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in dosi divise.

Una buona correlazione non è stata stabilita tra concentrazioni sieriche di dose giornaliera e effetto terapeutico. Tuttavia, la concentrazione sierica di valproato terapeutico per la maggior parte dei pazienti con convulsioni di assenza è considerata da 50 a 100 mcg/mL. Alcuni pazienti possono essere controllati con concentrazioni sieriche inferiori o più elevate [vedi Farmacologia clinica ].

Poiché il dosaggio di depacon viene titolato ascendenti ascendente di fenobarbital e/o fenitoina può essere influenzato [vedi Interazioni farmacologiche ].

I farmaci antiepilessici non devono essere bruscamente sospesi nei pazienti in cui il farmaco viene somministrato per prevenire convulsioni importanti a causa della forte possibilità di precipitare lo stato epilettico con l'ipossia e la minaccia alla vita.

Terapia sostitutiva

Quando si passa dai prodotti valproato orali, la dose giornaliera totale di depacon dovrebbe essere equivalente alla dose giornaliera totale del prodotto valproato orale [vedi Farmacologia clinica ] e dovrebbe essere somministrato come infusione di 60 minuti (ma non più di 20 mg/min) con la stessa frequenza dei prodotti orali sebbene possano essere necessari il monitoraggio della concentrazione plasmatica e le regolazioni del dosaggio. I pazienti che ricevono dosi vicino alla massima dose giornaliera raccomandata di 60 mg/kg/die, in particolare quelli che non ricevono farmaci che inducono gli enzimi devono essere monitorati più da vicino. Se la dose giornaliera totale supera i 250 mg, dovrebbe essere somministrata in un regime diviso. Non c'è esperienza con infusioni più rapide nei pazienti che hanno ricevuto depacon come terapia sostitutiva. Tuttavia, l'equivalenza mostrata tra i prodotti di depacon e valproato orale (Depakote) allo stato stazionario è stata valutata solo in un regime di 6 ore. Non è noto se quando a DePacon viene somministrato meno frequentemente (cioè due o tre volte al giorno) scendono al di sotto di quelli che risultano da una forma di dosaggio orale indicata attraverso lo stesso regime. Per questo motivo, quando a DePacon viene somministrato due volte o tre volte al giorno, potrebbe essere necessario un monitoraggio ravvicinato dei livelli plasmatici della depressione.

Consigli per il dosaggio generale

Dosarsi nei pazienti anziani

A causa di una diminuzione della clearance non legata del valproato e forse una maggiore sensibilità alla sonnolenza negli anziani, la dose iniziale dovrebbe essere ridotta in questi pazienti. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione di assunzione fluida e nutrizionale e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva. La dose terapeutica finale dovrebbe essere raggiunta sulla base della tollerabilità e della risposta clinica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Reazioni avverse correlate alla dose

La frequenza degli effetti avversi (in particolare enzimi epatici e trombocitopenia) può essere correlata alla dose. La probabilità di trombocitopenia sembra aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/ml (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

Amministrazione

La rapida infusione di Depacon è stata associata ad un aumento delle reazioni avverse. Vi è un'esperienza limitata con tempi di infusione di meno di 60 minuti o tassi di infusione> 20 mg/min in pazienti con epilessia [vedi Reazioni avverse ].

Depacon deve essere somministrato per via endovenosa come un'infusione di 60 minuti come notato sopra. Dovrebbe essere diluito con almeno 50 ml di diluente compatibile. Qualsiasi parte inutilizzata del contenuto di fiala dovrebbe essere scartata.

I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.

Compatibilità e stabilità

È stato scoperto che DePacon è fisicamente compatibile e chimicamente stabile nelle seguenti soluzioni parenterali per almeno 24 ore quando conservato in sacchetti di vetro o polivinil cloruro (PVC) a temperatura ambiente controllata 15-30 ° C (59-86 ° F).

• iniezione di destrosio (5%) USP
• Iniezione di cloruro di sodio (NULL,9%) USP
• L'iniezione di suoneria ad allattata USP

Dosarsi in pazienti che assumono rufinamide

I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

DePacon (iniezione di sodio valproato) equivalente a 100 mg di acido valproico per ml è una soluzione chiara incolore in fiale a dosi monodose da 5 ml disponibili in vasi di 10 fiale.

Archiviazione consigliata

Conservare fiale a temperatura ambiente controllata 15-30 ° C (59-86 ° F). Non sono stati aggiunti conservanti. La parte inutilizzata del contenitore dovrebbe essere scartata.

Archiviazione e maneggevolezza

Depacon (iniezione di sodio valproato) Equivalente a 100 mg di acido valproico per ml è una soluzione chiara incolore in 5 ml di fiale monodose disponibili in vassoi di 10 fiale ( Ndc 0074-1564-10).

Archiviazione consigliata

Conservare fiale a temperatura ambiente controllata 15-30 ° C (59-86 ° F). Non sono stati aggiunti conservanti. La parte inutilizzata del contenitore dovrebbe essere scartata.

Prodotto da Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Revisionato: maggio 2020

Effetti collaterali for Depacon

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Fallimento epatico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Difetti alla nascita [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Diminuzione del QI seguente in utero esposizione [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Pancreatite [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Encefalopatia iperammonemica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Ipotermia [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Sonnolenza negli anziani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le reazioni avverse che possono derivare dall'uso di depacon includono tutte quelle associate a forme orali di valproato. Quanto segue descrive l'esperienza specificamente con Depacon. DePacon è stato generalmente ben tollerato negli studi clinici che coinvolgono 111 volontari maschi adulti sani e 352 pazienti con epilessia somministrati a dosi da 125 a 6000 mg (dose giornaliera totale). Un totale del 2% dei pazienti ha interrotto il trattamento con depacon a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione sono state 2 casi ciascuno di nausea/vomito e amilasi elevata. Altre reazioni avverse che hanno portato alla sospensione sono state le allucinazioni di reazione del sito di iniezione di mal di testa da policoni e andatura anormale. Le vertigini e il dolore del sito di iniezione sono state osservate più frequentemente con un tasso di infusione di 100 mg/min rispetto a tassi fino a 33 mg/min. A un tasso di 200 mg/min vertigini e la perversione del gusto si sono verificate più frequentemente rispetto a una velocità di 100 mg/min. Il tasso massimo di infusione studiato era di 200 mg/min.

Le reazioni avverse riportate da almeno lo 0,5% di tutti i soggetti/pazienti negli studi clinici di Depacon sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1. Reazioni avverse riportate durante gli studi di depacon

In una sperimentazione di sicurezza clinica separata 112 pazienti con epilessia sono state somministrate infusioni di depacon (fino a 15 mg/kg) per 5-10 minuti (NULL,5-3,0 mg/kg/min). Le reazioni avverse comuni (> 2%) erano la sonnolenza (NULL,7%) vertigini (NULL,1%) parestesia (NULL,1%) astenia (NULL,1%) nausea (NULL,3%) e mal di testa (NULL,7%). Mentre l'incidenza di queste reazioni avverse era generalmente superiore rispetto alla Tabella 1 (esperienza che comprendeva i tassi di infusione molto più lenti) ad es. Somnolence (NULL,7%) vertigini (NULL,2%) parestesia (NULL,9%) astenia (0%) nausea (NULL,2%) e mal di testa (NULL,3%) Un confronto diretto tra l'incidenza delle reazioni avverse nelle 2 coorti non può essere fatto a causa delle differenze nelle popolazioni dei pazienti e nelle progetti di studio.

I livelli di ammoniaca non sono stati sistematicamente studiati dopo valite IV in modo da non poter fornire una stima dell'incidenza di iperammonemia dopo IV Depacon. L'iperammonemia con encefalopatia è stata riportata in 2 pazienti dopo infusioni di depacon.

Epilessia

I dati descritti nella sezione seguente sono stati ottenuti utilizzando compresse DePakote (DivalProex Sodio).

Quale classe di farmaco è la vancomicina

Sulla base di uno studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse, il depakote (DivalProex sodio) è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse classificate da lieve a moderata di gravità. L'intolleranza è stata la ragione principale della sospensione nei pazienti trattati con depakote (6%) rispetto all'1% dei pazienti trattati con placebo.

La tabella 2 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti con depakotetrate e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo placebo nello studio controllato con placebo sulla terapia aggiuntiva per il trattamento di convulsioni parziali complesse. Poiché i pazienti sono stati anche trattati con altri farmaci antiepilessici, nella maggior parte dei casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite al sola depakote o alla combinazione di depakote e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 2. Reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con depakote durante lo studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per convulsioni parziali complesse

La tabella 3 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo valproato ad alta dose e per le quali l'incidenza era maggiore rispetto al gruppo a bassa dose in uno studio controllato sul trattamento con monoterapia depakote di convulsioni parziali complesse. Poiché i pazienti venivano titolati da un altro farmaco antiepilessico durante la prima parte dello studio, in molti casi non è possibile determinare se le seguenti reazioni avverse possano essere attribuite al sola depakote o alla combinazione di valproato e altri farmaci antiepilessici.

Tabella 3. Reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo ad alto dose nello studio controllato di monoterapia valproato per convulsioni parziali complesse ¹

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate di oltre l'1% ma meno del 5% dei 358 pazienti trattati con valproato negli studi controllati di convulsioni parziali complesse:

Corpo nel suo insieme: Dolori alla schiena dolori al petto malessere.

Cardiovascolare System: Tachicardia ipertensione palpitazione.

Sistema digestivo: Aumento dell'appetito Flatulenza Ematemesi Erottazione della pancreate dell'ascesso parodontale.

Sistema emico e linfatico: Petechia.

Disturbi metabolici e nutrizionali: SGOT ha aumentato la SGPT è aumentato.

Sistema muscoloscheletrico: Myalgia che contrappone la gamba di Artralgia Crampi Myastenia.

Sistema nervoso: Confusione di ansia Anormale parestesia dell'andatura Ipertonia Incoordinazione dei sogni anormali Disturbo della personalità.

Respiratorio System: La tosse della sinusite ha aumentato l'epistassi della polmonite.

Pelle e appendici: Pelle asciutta di prurito eruzione cutanea.

Sensi speciali: Gusto perversione anormale visione sordità otite media.

Sistema urogenitale: Incontinenza urinaria Vaginite Dismenorrrea Amenorrea Frequenza urinaria.

Mania

Sebbene Depacon non sia stato valutato per la sicurezza e l'efficacia nel trattamento degli episodi maniacali associati disturbo bipolare Le seguenti reazioni avverse non elencate sopra sono state riportate dall'1% o più di pazienti di due studi clinici controllati con placebo su compresse di depakote (divalproex sodio).

Corpo nel suo insieme: Brividi rigidità del collo del dolore al collo.

Cardiovascolare System: Ipotensione Vasodilatazione dell'ipotensione posturale.

Sistema digestivo: Glossite gastroenterite da incontinenza fecale.

Sistema muscoloscheletrico: Artrosi .

Sistema nervoso: Reazione catatonica dell'agitazione i riflessi ipocininesia hanno aumentato la discinesia tardiva vertigini.

Pelle e appendici: Furunculosis maculopapolare eruzione seborrea.

Sensi speciali: Congiuntivite Eye secchi Dolori oculari.

Urogenital: Disuria.

Emicrania

Sebbene il depacon non sia stato valutato per la sicurezza e l'efficacia nel trattamento profilattico del mal di testa, le seguenti reazioni avverse non elencate sopra sono state riportate dall'1% o più di pazienti di due studi clinici controllati con placebo su compresse depakote (divalproex sodio).

Corpo nel suo insieme: Fare edema.

Sistema digestivo: Stomatite secca della bocca.

Sistema urogenitale: Cistite metrorragia ed emorragia vaginale.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Depakote. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Dermatologico: La trama dei capelli cambia il colore dei capelli cambia fotosensibilità eritema multiforme tossico tossico di necrolisi epidermica disturbi unghie e unghie e sindrome di Stevens-Johnson.

Psichiatrico: Psicosi disturbata emotiva aggressività dell'aggressività psicomotoria Iperattività Disturbo nel disturbo dell'apprendimento dell'attenzione e nel deterioramento comportamentale.

Neurologico: Convulsion paradossale Parkinsonism

Ci sono state diverse segnalazioni di declino cognitivo acuto o subacuto e cambiamenti comportamentali (apatia o irritabilità) con pseudoatrofia cerebrale sull'imaging associato alla terapia valproato; Sia i cambiamenti cognitivi/comportamentali che la pseudoatrofia cerebrale sono invertiti parzialmente o completamente dopo l'interruzione del valproato.

Sono stati segnalati encefalopatia acuta o subacuta in assenza di livelli elevati di ammoniaca livelli di valproato elevati o cambiamenti di neuroimaging. L'encefalopatia si è invertita parzialmente o completamente dopo l'interruzione della valproato.

Muscoloscheletrico: Le fratture hanno ridotto la densità minerale ossea osteoporosi e debolezza.

Ematologico: Macrocitosi della linfocitosi relativa anemia leucopenia compresa la macrocitica con o senza carenza di folati di soppressione del midollo osseo Pancyopenia anemia aplastica agranulocitosi e porfiria intermittente acuta.

Endocrino: Mestruazioni irregolari dell'amenorrea secondaria iperandrogenismo irsutismo elevato a livello di testosterone di allargamento al seno galattorrea parotide ghiandola gonfiore ovaio ovaio ovaio malattia ridotta concentrazioni di carnitina iponatriemia iperglicemia e secrezione di adh inappropriata.

Ci sono state rare segnalazioni della sindrome di Fanconi che si verificano principalmente nei bambini.

Metabolismo e nutrizione: Aumento di peso.

Riproduttivo: L'aspermia azoospermia ha ridotto la conteggio degli spermatozoi ha ridotto l'infertilità maschio della motilità degli spermatozoi e la morfologia anormale degli spermatozoi.

Genitourinario: Enuresi e infezione del tratto urinario.

Sensi speciali: Perdita dell'udito.

Altro: Reazioni allergiche Anafilassi Delay di sviluppo dello sviluppo Bradicardia e vasculite cutanea.

Interazioni farmacologiche for Depacon

Effetti dei farmaci co-somministrati sulla clearance valproato

I farmaci che influenzano il livello di espressione degli enzimi epatici, in particolare quelli che elevano i livelli di glucuronosiltransferasi (come il ritonavir) possono aumentare la clearance del valproato. Ad esempio la fenitoina carbamazepina e il fenobarbital (o il primidone) possono raddoppiare la clearance del valproato. Pertanto, i pazienti in monoterapia avranno generalmente emivi più lunghe e concentrazioni più elevate rispetto ai pazienti che ricevono politerapia con farmaci antiepilessici.

In farmaci a contrasto che sono inibitori degli isozimi del citocromo P450, ad es. Ci si può aspettare che gli antidepressivi abbiano scarso effetto sulla clearance valproato perché l'ossidazione microsomiale del citocromo P450 è una via metabolica secondaria relativamente minore rispetto alla glucuronidazione e alla beta-ossidazione.

A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni di farmaci valproato e concomitanti dovrebbero essere aumentati ogni volta che vengono introdotti o ritirati i farmaci inducenti enzimatici.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per l'influenza di diversi farmaci comunemente prescritti sulla farmacocinetica valproato. L'elenco non è esaustivo né potrebbe essere poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione potenzialmente importante

Aspirina

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione dell'aspirina a dosi antipiretiche (da 11 a 16 mg/kg) con valproato a pazienti pediatrici (n = 6) ha rivelato una diminuzione del legame proteico e un'inibizione del metabolismo del valproato. La frazione libera valproato è stata aumentata di 4 volte in presenza di aspirina rispetto al solo valproato. La via di ossidazione β costituita da acido 2-e-valproico acido 3-ohvalproic e acido valproico 3-cheto è stata ridotta dal 25% dei metaboliti totali escreti su valproato da solo all'8,3% in presenza di aspirina. È necessario osservare cautela se la valproato e l'aspirina devono essere somministrate.

Antibiotici carbapenem

Una riduzione clinicamente significativa della concentrazione sierica di acido valproico è stata riportata in pazienti che ricevono antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem Questo non è un elenco completo) e può comportare la perdita del controllo delle crisi. Il meccanismo di questa interazione non è ben compreso. Le concentrazioni sieriche di acido valproico devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di acido valproico diminuiscono significativamente o il controllo delle convulsioni si deteriora [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Contraccettivi ormonali contenenti estrogeni

I contraccettivi ormonali contenenti estrogeni possono aumentare la clearance del valproato che può comportare una ridotta concentrazione di valproato e potenzialmente aumentata la frequenza convulsiva. I prescrittori devono monitorare le concentrazioni sieriche di valproato e la risposta clinica durante l'aggiunta o l'interruzione dei prodotti contenenti estrogeni.

Felbamato

Uno studio che coinvolge la co-somministrazione di 1200 mg/giorno di felbamato con valproato a pazienti con epilessia (n = 10) ha rivelato un aumento della concentrazione media del picco valproato del 35% (da 86 a 115 mcg/ml) rispetto al solo valproato. L'aumento della dose di felbamato a 2400 mg/giorno ha aumentato la concentrazione media del picco valproato a 133 mcg/mL (un altro aumento del 16%). Una diminuzione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene avviata la terapia del felbamato.

Rifampin

Valtrex 1 gram vs 500 mg

Uno studio che coinvolge la somministrazione di una singola dose di valproato (7 mg/kg) 36 ore dopo 5 notti di dosaggio giornaliero con Rifampin (600 mg) ha rivelato un aumento del 40% della clearance orale del valproato. La regolazione del dosaggio valproato può essere necessaria quando viene somministrata con rifampina.

Farmaci per i quali non è stata osservata alcuna interazione o probabile interazione clinicamente non importante

Antiacidi

Uno studio che coinvolge la co -somministrazione di 500 mg di valproato con antiacidi comunemente somministrati (maalox Trisogel e dosi MEQ di Titrac -160) non ha rivelato alcun effetto sull'entità dell'assorbimento del valproato.

Clorpromazina

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 100 a 300 mg/die di clorpromazina ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) ha rivelato un aumento del 15% dei livelli plasmatici di valproato.

Aloperidolo

Uno studio che coinvolge la somministrazione di 6-10 mg/giorno di aloperidolo ai pazienti schizofrenici che già riceveva valproato (200 mg di offerta) non ha rivelato cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di valotto valproato.

Cimetidina e ranitidina

La cimetidina e la ranitidina non influiscono sulla clearance del valproato.

Effetti del valproato su altri farmaci

Valproate è risultato essere un debole inibitore di alcuni isozimi P450 epossido di epoxide e glucuronosiltransferasi.

L'elenco seguente fornisce informazioni sul potenziale per un'influenza della co-somministrazione valproato sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di numerosi farmaci comunemente prescritti. L'elenco non è esaustivo poiché le nuove interazioni vengono continuamente segnalate.

Farmaci per i quali è stata osservata un'interazione valproato potenzialmente importante

Amitriptilina/nortriptyline

Amministrazione of a single oral 50 mg dose of amitriptyline to 15 normal volunteers (10 males E 5 females) who received valproate (500 mg BID) resulted in a 21% decrease in plasma clearance of amitriptyline E a 34% decrease in the net clearance of nortriptyline. Rare postmarketing reports of concurrent use of valproate E amitriptyline resulting in an increased amitriptyline level have been received. Concurrent use of valproate E amitriptyline has rarely been associated with toxicity. Monitoraggio of amitriptyline levels should be considered for patients taking valproate concomitantly with amitriptyline. Consideration should be given to lowering the dose of amitriptyline/nortriptyline in the presence of valproate.

Carbamazepina/carbamazepina-1011-epossido

I livelli sierici di carbamazepina (CBZ) sono diminuiti del 17% mentre quello della carbamazepina-1011epoxide (CBZ-E) è aumentato del 45% dopo la co-somministrazione di valproato e CBZ a pazienti epilettici.

Clonazepam

L'uso concomitante di valproato e clonazepam può indurre lo stato di assenza in pazienti con una storia di convulsioni di tipo di assenza.

Diazepam

Valproate sposta il diazepam dai suoi siti di legame al plasma di albumina e ne inibisce il metabolismo. La co-somministrazione di valproato (1500 mg al giorno) ha aumentato la frazione libera di diazepam (10 mg) del 90% in volontari sani (n = 6). La clearance del plasma e il volume di distribuzione per diazepam libero sono stati ridotti rispettivamente del 25% e del 20% in presenza di valproato. L'emivita di eliminazione del diazepam è rimasta invariata dopo l'aggiunta di valproato.

Ethosuximide

Il valproato inibisce il metabolismo dell'ethosuximide. La somministrazione di una singola dose di ethosuximide di 500 mg con valproato (da 800 a 1600 mg/giorno) a volontari sani (n = 6) è stata accompagnata da un aumento del 25% dell'emivita di eliminazione dell'ethosuximide e di una riduzione del 15% nella sua clearance totale rispetto all'ethosuximide. I pazienti che ricevono valproato ed etosuximide, in particolare insieme ad altri anticonvulsiranti, devono essere monitorati per le alterazioni delle concentrazioni sieriche di entrambi i farmaci.

Lamotrigina

In uno studio di stato stazionario che coinvolge 10 volontari sani l'emivita di eliminazione della lamotrigina è aumentata da 26 a 70 ore con la co-somministrazione valproato (un aumento del 165%). La dose di lamotrigina deve essere ridotta quando somministrato con valproato. Sono state riportate gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica) con lamotrigina concomitante e la somministrazione di valproato. Vedere Inserto del pacchetto lamotrigina per dettagli sul dosaggio della lamotrigina con somministrazione di valproato concomitante.

Fenobarbital

È stato scoperto che il valproato inibisce il metabolismo del fenobarbitale. La co-somministrazione di valproato (offerta di 250 mg per 14 giorni) con fenobarbital a soggetti normali (n = 6) ha comportato un aumento del 50% dell'emivita e una riduzione del 30% della clearance plasmatica del fenobarbitale (60 mg a dose singola). La frazione di dose fenobarbitale escreta invariata è aumentata del 50% in presenza di valproato.

Vi sono prove di grave depressione del SNC con o senza aumenti significativi delle concentrazioni sieriche barbituriche o valproato. Tutti i pazienti che ricevono una terapia barbiturica concomitante devono essere attentamente monitorati per la tossicità neurologica. Le concentrazioni sieriche barbituriche dovrebbero essere ottenute se possibile e il dosaggio barbiturico è diminuito se appropriato.

Il primidone che viene metabolizzato in un barbituring può essere coinvolto in un'interazione simile con il valproato.

Phable

Valproate sposta la fenitoina dai suoi siti di legame al plasma di albumina e inibisce il suo metabolismo epatico. La co-somministrazione di valproate (400 mg TID) con fenitoina (250 mg) in volontari normali (n = 7) è stata associata ad un aumento del 60% della frazione libera della fenitoina. La clearance del plasma totale e il volume apparente di distribuzione della fenitoina sono aumentati del 30% in presenza di valproato. Sia la clearance che il volume apparente di distribuzione della fenitoina libera sono stati ridotti del 25%.

Nei pazienti con epilessia sono stati segnalati convulsioni innovative che si verificano con la combinazione di valproato e fenitoina. Il dosaggio di fenitoina dovrebbe essere regolato come richiesto dalla situazione clinica.

Propofol

L'uso concomitante di valproato e propofol può portare ad un aumento dei livelli ematici di propofol. Ridurre la dose di propofol durante il co-somministrazione con valproato. Monitorare attentamente i pazienti per i segni di aumento della sedazione o della depressione cardiorespiratoria.

Rufinamide

Sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance di rufinamide è stata ridotta da valproato. Le concentrazioni di rufinamide sono state aumentate <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being Vederen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). I pazienti stabilizzati su rufinamide prima di essere prescritto valproato devono iniziare la terapia valproato a bassa dose e titolare a una dose clinicamente efficace [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamide

Effetti collaterali delle compresse di olio di pesce

Da in vitro Esperimenti La frazione illimitata della tolbutamide è stata aumentata dal 20% al 50% quando aggiunta ai campioni di plasma prelevati da pazienti trattati con valproato. La rilevanza clinica di questo spostamento è sconosciuta.

Warfarin

In un in vitro Lo studio Valproate ha aumentato la frazione non legata di Warfarin fino al 32,6%. La rilevanza terapeutica di questo è sconosciuta; Tuttavia, i test di coagulazione devono essere monitorati se viene istituita la terapia valproato in pazienti che assumono anticoagulanti.

Zidovudina

In sei pazienti che erano sieropositivi per l'HIV la clearance della zidovudina (100 mg Q8H) è stata ridotta del 38% dopo la somministrazione di valproato (250 o 500 mg Q8h); L'emivita di Zidovudina non è stata influenzata.

Farmaci per i quali non è stata osservata alcuna interazione o probabile interazione clinicamente non importante

Acetaminofene

Valproate non ha avuto alcun effetto su nessuno dei parametri farmacocinetici di acetaminofene quando è stato somministrato contemporaneamente a tre pazienti epilettici.

Clozapina

Nei pazienti psicotici (n = 11) non è stata osservata alcuna interazione quando il valproato è stato somministrato con clozapina.

Litio

La co-somministrazione di valproate (500 mg di offerta) e carbonato di litio (300 mg di TID) a volontari maschi normali (n = 16) non ha avuto alcun effetto sulla cinetica dello stato stazionario del litio.

Lorazepam

La somministrazione concomitante di valproato (500 mg di offerta) e lorazepam (1 mg di offerta) nei normali volontari maschi (n = 9) è stata accompagnata da una riduzione del 17% della clearance plasmatica di Lorazepam.

Olanzapina

Non è necessaria alcuna regolazione della dose per olanzapina quando l'olanzapina viene somministrata in concomitanza con valproato. La co-somministrazione di valproato (500 mg di offerta) e olanzapina (5 mg) ad adulti sani (n = 10) ha causato una riduzione del 15% di CMAX e una riduzione del 35% dell'AUC di olanzapina.

Steroidi contraccettivi orali

Amministrazione of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.

Topiramato

La somministrazione concomitante di valproato e topiramato è stata associata all'iperammonemia con e senza encefalopatia [vedi Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Avvertimenti per Depacon

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Depacon

Epatotossicità

Informazioni generali sull'epatotossicità

Insufficienza epatica che si è verificata le vittime nei pazienti che ricevono valproato. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. L'epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come l'anoressia e il vomito di edema facciale della letargia e vomito non specifici. Nei pazienti con epilessia può verificarsi anche una perdita di controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati da vicino per la comparsa di questi sintomi. I test epatici sierici devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi di terapia valproato. Tuttavia, gli operatori sanitari non dovrebbero fare affidamento totalmente sulla biochimica sierica poiché questi test potrebbero non essere anormali in tutti i casi, ma dovrebbero anche considerare i risultati di un'attenta storia medica provvisoria ed esame fisico.

È necessario osservare cautela durante la somministrazione di prodotti valproato a pazienti con una precedente storia di malattia epatica. I pazienti su bambini anticonvulsivanti multipli quelli con disturbi metabolici congeniti quelli con disturbi convulsivi gravi accompagnati da ritardo mentale e quelli con malattie cerebrali organiche possono essere a rischio particolare. Vedi sotto i pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta.

L'esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelle con le condizioni di cui sopra. Quando il depacon viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, dovrebbe essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia dovrebbero essere valutati rispetto ai rischi. L'uso di Depacon non è stato studiato in bambini di età inferiore ai 2 anni. In progressivamente i gruppi di pazienti più anziani l'esperienza nell'epilessia ha indicato che l'incidenza dell'epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta

Depacon è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni POLG e bambini di età inferiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere un disturbo mitocondriale [vedi Controindicazioni ]. Valproate-induced acute liver failure E liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children E adolescents.

I disturbi correlati al POLG dovrebbero essere sospettati in pazienti con storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato al polg, incluso ma non limitato all'encefalopatia inspiegabile epilessia di refrattario (mioclonico focale) epilettico di epileghi per la presentazione, epilegica di epileghi per la presentazione, epilegica per la presentazione, epilegica per la presentazione e lo sviluppo di epileghi per la presentazione, con la presentazione, epilessiale per la presentazione di evoro di evolutivo per la presentazione, epilessico per la revisione della revisione della relegazione assonale per la revisione della relezza del sensoryanyanyeatia aura occipitale. I test di mutazione POLG devono essere eseguiti in conformità con l'attuale pratica clinica per la valutazione diagnostica di tali disturbi. Le mutazioni A467T e W748 sono presenti in circa 2/3 di pazienti con disturbi autosomici correlati a POLG.

Nei pazienti di età superiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria, deve essere usato solo dopo che altri anticonvulsiranti hanno fallito. Questo gruppo di pazienti più anziani dovrebbe essere attentamente monitorato durante il trattamento con Depacon per lo sviluppo di lesioni epatiche acute con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio sierico di test epatici.

Il farmaco dovrebbe essere sospeso immediatamente in presenza di una significativa disfunzione epatica sospetta o evidente. In alcuni casi la disfunzione epatica è progredita nonostante l'interruzione del farmaco [vedi Avvertenza in scatola E Controindicazioni ].

Difetti di nascita strutturali

Il valproato può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. I dati del registro della gravidanza mostrano che l'uso del valproato materno può causare difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali (ad esempio difetti craniofacciali malformazioni cardiovascolari ipospadiale malformazioni degli arti). Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri che usano Valproate è circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che usano altre monoterapie anti-seme. Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Diminuzione del QI seguente nell'esposizione utero

Valproate può causare una riduzione dei punteggi del QI in utero esposizione. Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi di test cognitivi più bassi rispetto ai bambini esposti in utero o per un altro farmaco antiepilettico o senza farmaci antiepilettici. Il più grande di questi studi ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale all'altro farmaco antiepilettico Valutazione valutata: Lamotrigine (108 [95%. Carbamazepina (105 [95% C.I. 102–108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104-112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte a farmaci antiepilettici durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non poteva essere valutato.

Sebbene tutti gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporta la conclusione che l'esposizione al valproato in utero può causare una riduzione del QI nei bambini.

In unimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those Vederen in humans E demonstrated neurobehavioral deficits [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Usa in donne con potenziale di gravidanza

A causa del rischio per il feto di ridotti disturbi da sviluppo del neurosviluppo del QI e maggiori malformazioni congenite (compresi i difetti del tubo neurale) che possono verificarsi molto presto in gravidanza, non deve essere somministrato a una donna di potenziale di gravidanza a meno che altri farmaci non abbiano fornito un controllo dei sintomi adeguati o non sono altrimenti inaccettabili. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Le donne di potenziale di gravidanza dovrebbero essere consigliate regolarmente in merito ai rischi relativi e ai benefici dell'uso valproato durante la gravidanza. Ciò è particolarmente importante per le donne che pianificano una gravidanza e per le ragazze all'inizio della pubertà; Le opzioni terapeutiche alternative dovrebbero essere prese in considerazione per questi pazienti [vedi Avvertenza in scatola E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Per prevenire le convulsioni importanti, il valoate non dovrebbe essere interrotto bruscamente in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e minaccia alla vita.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato.

Pancreatite

Casi di pancreatite pericolosa per la vita sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti che ricevono valproato. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l'uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso basato sui casi riportati supera quello previsto nella popolazione generale e ci sono stati casi in cui la pancreatite si è ripresa dopo la ricarica con valproato. Negli studi clinici c'erano 2 casi di pancreatite senza eziologia alternativa in 2416 pazienti che rappresentavano 1044 esperienze di anni. I pazienti e i tutori dovrebbero essere avvertiti che il vomito e/o l'anoressia del dolore addominale possono essere sintomi di pancreatite che richiedono una rapida valutazione medica. Se la pancreatite viene diagnosticata, di solito deve essere interrotto. Il trattamento alternativo per le condizioni mediche sottostanti dovrebbe essere avviato come clinicamente indicato [vedi Avvertenza in scatola ].

Disturbi del ciclo dell'urea

Depacon è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo di urea noti (UCD).

L'encefalopatia iperammonemica a volte fatale è stata segnalata dopo l'inizio della terapia valproato in pazienti con disturbi del ciclo dell'urea Un gruppo di anomalie genetiche non comuni, in particolare la carenza di transcarbamilasi di ornitina. Prima dell'inizio della valutazione della terapia con depacon per l'UCD deve essere considerata nei seguenti pazienti: 1) quelli con una storia di encefalopatia inspiegabile o encefalopatia coma associata a una gravidanza di gravidanza proteica o in entrata postpartum incefalopatia mentale inspiegabile inspiegabile mentale inspiegabile mentale inspiegabile mentale mentale immoniatico o glutammina; 2) quelli con vomito ciclico e letargia episodica Extreme irritabilità Atassia bassa BUN o Evitamento di proteine; 3) quelli con una storia familiare di UCD o una storia familiare di morti infantili inspiegabili (in particolare maschi); 4) quelli con altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammonemica inspiegabile durante la ricezione di terapia valproato devono ricevere un trattamento rapido (inclusa l'interruzione della terapia valproato) e essere valutati per i disturbi del ciclo dell'urea sottostanti [vedi Controindicazioni E Iperammonemia e encefalopatia associati all'uso concomitante di topiramato ].

Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici

Valproate è associato a trombocitopenia dose-correlata. In uno studio clinico di Depakote (DivalProex Sodio) come monoterapia in pazienti con epilessia 34/126 pazienti (27%) che ricevevano in media circa 50 mg/kg/giorno avevano almeno un valore di piastrine ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Circa la metà di questi pazienti ha avuto il trattamento interrotto con il ritorno della conta piastrinica alla normalità. Nei pazienti rimanenti contate piastriniche normalizzate con un trattamento continuo. In questo studio la probabilità di trombocitopenia sembrava aumentare significativamente a concentrazioni totali di valproato di ≥ 110 mcg/mL (femmine) o ≥ 135 mcg/ml (maschi). Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate dovrebbe quindi essere valutato contro la possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi. L'uso valproato è stato anche associato a diminuzioni in altre linee cellulari e mielodisplasia.

A causa delle segnalazioni di inibizione delle citopenie della fase secondaria dell'aggregazione piastrinica e dei parametri di coagulazione anormali (ad esempio, sono raccomandate le misurazioni di Von Willebrand di coagulazione a basso contenuto di fibrinogeni e in cui si iniziano la terapia e gli intervalli periodici. Si raccomanda di monitorare i pazienti con depacon per la conta del sangue e i parametri di coagulazione prima della chirurgia pianificata e durante la gravidanza [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Iperammonemia

Iperammonemia has been reported in association with valproate therapy E may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy E vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured. Iperammonemia should also be considered in patients who present with hypothermia [Vedere Ipotermia ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated E such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [Vedere Controindicazioni E Disturbi del ciclo dell'urea Iperammonemia e encefalopatia associati all'uso concomitante di topiramato ].

Gli aumenti asintomatici dell'ammoniaca sono più comuni e se presenti richiedono un attento monitoraggio dei livelli di ammoniaca plasmatica. Se l'elevazione persiste l'interruzione della terapia valproato.

Iperammonemia e encefalopatia associati all'uso concomitante di topiramato

La somministrazione concomitante di topiramato e valproato è stata associata a iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che hanno tollerato uno dei due farmaci da solo. I sintomi clinici dell'encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute nel livello di coscienza e/o funzione cognitiva con letargia o vomito. L'ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammonemia [vedi Ipotermia ]. In most cases symptoms E signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate E valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy vomito or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered E an ammonia level should be measured [Vedere Controindicazioni E Iperammonemia ].

Ipotermia

Ipotermia defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with E in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [Vedere Interazioni farmacologiche ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma E significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular E respiratory systems. Clinical management E assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vestito)/reazioni di ipersensibilità multiorganica

La reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abito) noto anche come ipersensibilità multiorganica è stata riportata in pazienti che assumono valproato. L'abito può essere fatale o pericoloso per la vita. L'abito in genere, sebbene non si presenta esclusivamente con linfoadenopatia erutta eruzione febbre e/o gonfiore facciale in associazione con altro coinvolgimento del sistema di organi come la nefrite da nefrite da epatite anomalia ematologica miocardite o miosite a volte assomigliando a un'infezione virale acuta. L'eosinofilia è spesso presente. Poiché questo disturbo è variabile nella sua espressione, possono essere coinvolti altri sistemi di organi non indicati. È importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilità come febbre o linfoadenopatia possono essere presenti anche se non è evidente l'eruzione cutanea. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere valutato immediatamente. Il valproato deve essere sospeso e non essere ripreso se non è possibile stabilire un'eziologia alternativa per i segni o i sintomi.

Interazione con antibiotici carbapenem

Gli antibiotici carbapenem (ad esempio Ertapenem imipenem meropenem; questo non è un elenco completo) possono ridurre le concentrazioni sieriche di valproato ai livelli subterterapeutici con conseguente perdita del controllo delle crisi. Le concentrazioni sieriche di valproato devono essere monitorate frequentemente dopo aver avviato la terapia carbapenema. La terapia antibatterica o anticonvulsivante alternativa deve essere presa in considerazione se le concentrazioni sieriche di valproato diminuiscono in modo significativo o il controllo delle crisi sizure si deteriora [vedi Interazioni farmacologiche ].

Sonnolenza negli anziani

In uno studio multicentrico in doppio cieco di valproato nei pazienti anziani con demenza (età media = 83 anni) sono state aumentate di 125 mg/giorno a una dose bersaglio di 20 mg/kg/giorno. Una percentuale significativamente più elevata di pazienti valproato aveva una sonnolenza rispetto al placebo e sebbene non statisticamente significativo vi fosse una percentuale più elevata di pazienti con disidratazione. Anche le discontinuazioni per la sonnolenza erano significativamente più alte rispetto al placebo. In alcuni pazienti con sonnolenza (circa la metà) è stato associato l'assunzione nutrizionale ridotta e la perdita di peso. C'era una tendenza per i pazienti che hanno sperimentato questi eventi per avere una concentrazione di albumina basale inferiore e un gioco valido -valido e un panino più alto. Nei pazienti anziani, il dosaggio dovrebbe essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare per la sonnolenza della disidratazione dell'assunzione di liquidi e nutrizionali e altre reazioni avverse. Le riduzioni della dose o l'interruzione del valproato devono essere considerate in pazienti con riduzione dell'assunzione di alimenti o fluidi e nei pazienti con sonnolenza eccessiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Convulsioni post-traumatiche

È stato condotto uno studio per valutare l'effetto del valproato IV nella prevenzione delle convulsioni post-traumatiche in pazienti con lesioni acute della testa. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ValProate IV somministrato per una settimana (seguita da prodotti di valproato orale per uno o sei mesi per assegnazione di trattamento casuale) o fenitoina IV somministrate per una settimana (seguito da placebo). In questo studio l'incidenza della morte è risultata maggiore nei due gruppi assegnati al trattamento valproato rispetto al tasso in quelli assegnati al gruppo di trattamento della fenitoina IV (rispettivamente 13% contro 8,5%). Molti di questi pazienti erano gravemente malati con lesioni multiple e/o gravi e la valutazione delle cause della morte non suggerì alcuna causalità specifica legata al farmaco. Più avanti in assenza di un controllo simultaneo placebo durante la settimana iniziale della terapia endovenosa, è impossibile determinare se il tasso di mortalità nei pazienti trattati con valproato fosse maggiore o inferiore a quello previsto in un gruppo simile non trattato con valproato o se il tasso visto nel pazienti trattati con fenitoina IV era inferiore. Tuttavia, fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, sembra prudente non usare Depacon in pazienti con trauma cranico acuto per la profilassi delle convulsioni post-traumatiche.

Monitoraggio

Concentrazione plasmatica del farmaco

Poiché il valproato può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di indurre a induzione dell'enzima, si raccomandano determinazioni di concentrazione plasmatica periodica dei farmaci valproato e concomitanti Interazioni farmacologiche ].

Effetto sui test della funzione chetone e tiroide

Il valproato viene parzialmente eliminato nelle urine come un cheto-metabolite che può portare a una falsa interpretazione del test chetone alle urine.

Sono stati segnalati segnalazioni di test di funzionalità tiroidea alterati associati al valproato. Il significato clinico di questi è sconosciuto.

Effetto sulla replicazione dei virus HIV e CMV

Ci sono in vitro Studi che suggeriscono che Valproate stimola la replicazione dei virus HIV e CMV in determinate condizioni sperimentali. La conseguenza clinica se presente non è nota. Inoltre la rilevanza di questi in vitro I risultati sono incerti per i pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale al massimo soppressivo. Tuttavia, questi dati dovrebbero essere tenuti a mente quando si interpretano i risultati del monitoraggio regolare della carico virale nei pazienti con infezione da HIV che ricevono valproato o quando si seguono clinicamente i pazienti con infezione da CMV.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Il valproato è stato somministrato per via orale a ratti e topi a dosi di 80 e 170 mg/kg/giorno (meno della dose umana consigliata massima su un mg/m ² base) per due anni. I risultati primari sono stati un aumento dell'incidenza di fibrosarcomi sottocutanei nei ratti maschi ad alte dosi che ricevono valproato e una tendenza dose-correlata per adenomi polmonare benigni nei topi maschi che ricevevano valproato.

Mutagenesi

Valproate non era mutagenico in un in vitro Il dosaggio batterico (test Ames) non ha prodotto effetti letali dominanti nei topi e non ha aumentato la frequenza di aberrazione del cromosoma in un in vivo Studio citogenetico nei ratti. In uno studio sono stati riportati maggiori frequenze dello scambio di cromatidi gemelli (SCE) su uno studio sui bambini epilettici che assumono valproato; Questa associazione non è stata osservata in un altro studio condotto negli adulti.

Compromissione della fertilità

Negli studi sulla tossicità cronica su ratti giovanili e adulti e la somministrazione di valori di valori ha provocato atrofia testicolare e ridotta la spermatogenesi a dosi orali di 400 mg/kg/giorno o superiore nei ratti (approssimativamente uguale o maggiore della massima dose umana (MRHD) su un mg/m ² base) e 150 mg/kg/giorno o superiore nei cani (approssimativamente uguale o maggiore del MRHD su un mg/m ² base). Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità a dosi orali di valproato fino a 350 mg/kg/giorno (approssimativamente uguale al MRHD su un mg/m ² base) per 60 giorni.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a farmaci antiepilettici (DAE) tra cui Depacon durante la gravidanza. Incoraggia le donne che stanno prendendo Depacon durante la gravidanza per iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) chiamando il numero di pari 1-888-233-2334 o visitando il sito web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Questo deve essere fatto dalla paziente stessa.

Riepilogo del rischio

Per l'uso nella profilassi dell'emicrania Valproate è controindicata nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi Controindicazioni ].

Per l'uso nell'epilessia o nel disturbo bipolare Valproate non deve essere usato per trattare le donne in gravidanza o che prevedono di rimanere incinta a meno che altri farmaci non siano riusciti a fornire un controllo dei sintomi adeguato o non sono altrimenti inaccettabili [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal E fetal hypoxia E threat to life.

L'uso del valproato materno durante la gravidanza per qualsiasi indicazione aumenta il rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale tra cui la spina bifida ma anche le malformazioni che coinvolgono altri sistemi corporei (ad esempio difetti craniofacciali, comprese le malvifere orali di malformazioni cardiovascolari di ipospadiazioni). Questo rischio dipende dalla dose; Tuttavia, non è possibile stabilire una dose di soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. In utero L'esposizione al valproato può anche comportare la compromissione dell'udito o la perdita dell'udito. La politerapia valproato con altri DAE è stata associata ad una maggiore frequenza di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia AED. Il rischio di maggiori anomalie strutturali è maggiore durante il primo trimestre; Tuttavia, possono verificarsi altri gravi effetti sullo sviluppo con l'uso di valproato durante la gravidanza. Il tasso di malformazioni congenite tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato il valproato durante la gravidanza è stato dimostrato di essere circa quattro volte superiore al tasso tra i bambini nati da madri epilettiche che hanno usato altre monoterapie anti-sequestro [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati ( Umano )].

Studi epidemiologici hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi QI più bassi e un rischio più elevato di disturbi da sviluppo neurologico rispetto ai bambini esposti a un altro DAE in utero o per nessun AEDS in utero [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dati ( Umano )].

Uno studio osservazionale ha suggerito che l'esposizione ai prodotti valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico [vedi Dati ( Umano )].

In unimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those Vederen in humans E neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [Vedere Dati ( Animale )].

Ci sono state segnalazioni di ipoglicemia nei neonati e casi fatali di insufficienza epatica nei neonati a seguito dell'uso materno di valproato durante la gravidanza.

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica o anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono causare complicanze emorragiche nel neonato [vedi morte AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

I test diagnostici prenatali disponibili per rilevare il tubo neurale e altri difetti dovrebbero essere offerti alle donne in gravidanza usando valproato.

Le prove suggeriscono che l'integrazione di acido folico prima del concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza riduce il rischio di difetti congeniti del tubo neurale nella popolazione generale. Non è noto se il rischio di difetti del tubo neurale o una riduzione del QI nella progenie delle donne che ricevono valproato sia ridotto dalla supplementazione di acido folico. L'integrazione di acido folico dietetico sia prima del concepimento che durante la gravidanza dovrebbe essere abitualmente raccomandata per i pazienti che usano valproato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Per prevenire le difficoltà delle convulsioni, le donne con epilessia non dovrebbero interrompere bruscamente la valvole in quanto ciò può precipitare lo stato epilettico con la conseguente ipossia materna e fetale e la minaccia alla vita. Anche convulsioni minori possono rappresentare un po 'di pericolo per l'embrione o il feto in via di sviluppo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to E during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity E frequency do not pose a serious threat to the patient.

Reazioni avverse materne

Le donne in gravidanza che assumono valproato possono sviluppare anomalie di coagulazione tra cui la trombocitopenia ipofibrinogenemia e/o la diminuzione in altri fattori di coagulazione che possono provocare complicanze emorragiche nel neonato, compresa la morte [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

I pazienti che assumono valproato possono sviluppare insufficienza epatica [vedi Avvertenza in scatola E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in utero sono stati anche segnalati in seguito all'uso materno di valproato durante la gravidanza.

L'ipoglicemia è stata segnalata nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza.

Dati

Umano

Difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali

Esiste un ampio corpus di prove che dimostrano che l'esposizione al valproato in utero Aumenta il rischio di difetti del tubo neurale e altre anomalie strutturali. Sulla base di dati pubblicati dalla rete di prevenzione dei difetti nazionali del CDC, il rischio di spina bifida nella popolazione generale è di circa 0,06 allo 0,07% (6 a 7 in 10000 nascite) rispetto al rischio seguente in utero L'esposizione al valproato stimato è di circa 1 al 2% (da 100 a 200 in 10000 nascite).

Il registro di gravidanza NAAED ha riportato un importante tasso di malformazione del 9-11% nella progenie delle donne esposte a una media di 1000 mg/giorno di monoterapia valproato durante la gravidanza. Questi dati mostrano un rischio aumentato fino a cinque volte per qualsiasi grave malformazione a seguito di esposizione al valproato in utero Rispetto al rischio dopo l'esposizione in utero ad altri DAE presi come monoterapia. Le principali malformazioni congenite includevano i casi di difetti del tubo neurale malformazioni cardiovascolari difetti cranifacciali (ad esempio schisi orali craniosinostosi) ipospadias malformazioni degli arti (ad es. Polydattico del club di club) e altre malfatti di gravità che coinvolgono altri sistemi organi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Effetto su QI e effetti di sviluppo neurologico

Studi epidemiologici pubblicati hanno indicato che i bambini esposti al valproato in utero hanno punteggi QI più bassi rispetto ai bambini esposti a un altro DAE in utero o per nessun AEDS in utero . Il più grande di questi studi ¹ è uno studio di coorte prospettico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito che ha scoperto che i bambini con esposizione prenatale al valproato (n = 62) avevano punteggi di QI più bassi all'età di 6 anni (97 [95% C.I. 94-101] rispetto ai bambini con esposizione prenatale agli altri trattamenti monoterapia antiepilettici valutati: Lamotrigine (108 [95%. Carbamazepina (105 [95% C.I. 102–108]) e fenitoina (108 [95% C.I. 104-112]). Non è noto quando durante la gravidanza si verificano effetti cognitivi nei bambini esposti al valproato. Poiché le donne in questo studio sono state esposte ai DAE durante la gravidanza se il rischio di riduzione del QI era correlato a un determinato periodo di tempo durante la gravidanza non è stato valutato [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sebbene gli studi disponibili abbiano limitazioni metodologiche, il peso delle prove supporta un'associazione causale tra esposizione al valproato in utero E subsequent adverse effects on neurodevelopment including increases in autism spectrum disorders E attention deficit/hyperactivity disorder ( ADHD ). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproateexposed children E 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate in utero aveva un aumentato rischio di ADHD (HR aggiustato 1,48; IC 95% 1,09-2,00) rispetto ai bambini non esposti. Perché questi studi erano conclusioni di natura osservazionale riguardanti un'associazione causale tra in utero L'esposizione al valproato e un aumentato rischio di disturbo dello spettro autistico e ADHD non possono essere considerati definitivi.

Altro

Ci sono published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy.

Animale

Negli studi sulla tossicità dello sviluppo condotti nei topi ratti conigli e le scimmie hanno aumentato i tassi di anomalie strutturali fetali di ritardo della crescita intrauterina e si sono verificati la morte dell'embrione-fetale dopo la somministrazione di valproato agli animali in gravidanza durante l'organogenesi a dosi clinicamente rilevanti (calcolato su una superficie corporea [mg/m ² ] base). Malformazioni indotte dal valproato di più sistemi di organi inclusi difetti cardiaci e urogenitali scheletrici. Nei topi oltre ad altre malformazioni difetti del tubo neurale fetale sono stati segnalati dopo la somministrazione di valproato durante i periodi critici di organogenesi e la risposta teratogena correlata al picco dei livelli di farmaco materno. Anomalie comportamentali (inclusi i deficit di locomotori cognitivi e di interazione sociale) e cambiamenti istopatologici cerebrali sono state riportate anche nei topi e nella prole del ratto esposti prenatali a dosi di valproato clinicamente rilevanti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Valproate viene escreto nel latte umano. I dati nella letteratura pubblicata descrivono la presenza di valproato nel latte umano (intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/ml) corrispondente all'1% al 10% dei livelli sierici materni. Le concentrazioni sieriche valproato raccolte dai neonati allattati al seno di età compresa tra 3 giorni dopo 12 settimane dopo la consegna variavano da 0,7 mcg/mL a 4 mcg/ml che erano dall'1% al 6% dei livelli di valproato sierico materno. Uno studio pubblicato su bambini fino a sei anni non ha riportato effetti avversi sullo sviluppo o cognitivo a seguito dell'esposizione al valproato tramite latte materno [vedi Dati ( Umano )].

Ci sono no data to assess the effects of Depacon on milk production or excretion.

Considerazioni cliniche

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Depacon e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Depacon o dalla condizione materna sottostante.

Ciò che è morfina usata per il medico

Monitorare il bambino allattato al seno per segni di danno al fegato tra cui l'ittero e lividi o sanguinamenti insoliti. Ci sono state segnalazioni di insufficienza epatica e anomalie di coagulazione nella progenie delle donne che hanno usato il valproato durante la gravidanza [vedi Gravidanza ].

Dati

Umano

In uno studio pubblicato il latte materno e i campioni di sangue materno sono stati ottenuti da 11 pazienti con epilessia che assumono valproato a dosi che vanno da 300 mg/giorno a 2400 mg/giorno nei giorni post -natali da 3 a 6. In 4 pazienti che stavano assumendo il latte materno valido a 4,2 mc -/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo la concentrazione di valProato media di 1,8 mcg/ml (intervallo di 1,1 mc/ml) di cui il latte materno ha contenuto solo il mcg di mcg di mcg) Concentrazione plasmatica materna (intervallo: dal 2,7% al 7,4%). In tutti i pazienti (7 dei quali stavano prendendo altri DAE in concomitanza) risultati simili sono stati ottenuti per la concentrazione di latte materno (NULL,8 mcg/ml di intervallo: 0,4 mcg/ml a 3,9 mcg/mL) e rapporto plasmatico materno (intervallo 5,1%: da 1,3% al 9,6%).

Uno studio pubblicato su 6 coppie di infanti madri che allattano al seno misuravano i livelli di valproato sierico durante il trattamento materno per il disturbo bipolare (750 mg/die o 1000 mg/die). Nessuna delle madri ha ricevuto valproato durante la gravidanza e i bambini hanno avuto un'età compresa tra 4 settimane a 19 settimane al momento della valutazione. I livelli sierici infantili variavano da 0,7 mcg/mL a 1,5 mcg/mL. Con livelli di valproato sierico materno vicino o all'interno dell'esposizione al bambino della gamma terapeutica era dello 0,9% al 2,3% dei livelli materni. Analogamente in 2 casi pubblicati con dosi materne di 500 mg/die o 750 mg/die durante l'allattamento dei bambini di età compresa tra 3 mesi e 1 mese di esposizione infantile era rispettivamente dell'1,5% e del 6% di quella della madre.

Uno studio multicentrico osservazionale prospettico ha valutato gli effetti neuroosviluinali a lungo termine dell'uso di DAE sui bambini. Le donne in gravidanza che ricevevano monoterapia per epilessia sono state arruolate con le valutazioni dei loro figli a 3 anni e 6 anni. Le madri hanno continuato la terapia AED durante il periodo di allattamento al seno. Gli IQ adeguati misurati a 3 anni per i bambini allattati al seno e non allarte erano rispettivamente 93 (n = 11) e 90 (n = 24). A 6 anni i punteggi per i bambini allattati al seno e non alimentati erano rispettivamente 106 (n = 11) e 94 (n = 25) (p = 0,04). Per altri settori cognitivi valutati a 6 anni non sono stati osservati effetti cognitivi avversi della continua esposizione a un DAE (incluso valproato) tramite latte materno.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Le donne del potenziale di gravidanza dovrebbero usare una contraccezione efficace durante l'assunzione di valproato [vedi Avvertenza in scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche E Gravidanza ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine mal di testas [Vedere Controindicazioni ].

Infertilità

Sono stati segnalati segnalazioni di infertilità maschile coincidenti con la terapia valproato [vedi Reazioni avverse ].

In unimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [Vedere Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

L'esperienza con il valproato orale ha indicato che i pazienti pediatrici di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelle con le condizioni di cui sopra [vedi Avvertenza in scatola ]. The safety of Depacon has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Depacon in this age group it should be used with extreme caution E as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

I bambini più piccoli, in particolare quelli che ricevono farmaci che inducono gli enzimi, richiederanno maggiori dosi di mantenimento per ottenere concentrazioni di valproato totali e non legate mirate.

La variabilità della frazione libera limita l'utilità clinica del monitoraggio delle concentrazioni totali di acido valproico sierico. L'interpretazione delle concentrazioni di acido valproico nei bambini dovrebbe includere la considerazione di fattori che influenzano il metabolismo epatico e il legame delle proteine.

Studi clinici pediatrici

Non sono stati identificati problemi di sicurezza unici nei 35 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni che hanno ricevuto depacon negli studi clinici.

È stato condotto uno studio di dodici mesi per valutare la sicurezza delle capsule di spruzzatura di depakote nell'indicazione di convulsioni parziali (169 pazienti di età compresa tra 3 e 10 anni). La sicurezza e la tollerabilità del depakote nei pazienti pediatrici hanno dimostrato di essere paragonabili a quelli negli adulti [vedi Reazioni avverse ].

Tossicologia degli animali giovanili

Negli studi di valproato negli animali immaturi effetti tossici non osservati negli animali adulti includevano la displasia retinica nei ratti trattati durante il periodo neonatale (dal giorno postnatale 4) e la nefrotossicità nei ratti trattati durante i periodi neonatali e giovanili (dai giorni postnatale 14). La dose senza effetto per questi risultati era inferiore alla massima dose umana raccomandata su un mg/m ² base.

Uso geriatrico

Nessun paziente di età superiore ai 65 anni è stato arruolato in studi clinici prospettici in doppio cieco sulla mania associati a malattie bipolari. In uno studio di revisione del caso su 583 pazienti, 72 pazienti (12%) avevano più di 65 anni. Una percentuale più elevata di pazienti di età superiore ai 65 anni ha riportato sonnolenza e tremore per infezione da lesioni accidentali. L'interruzione del valproato era occasionalmente associato agli ultimi due eventi. Non è chiaro se questi eventi indicano un rischio aggiuntivo o se derivano da una malattia medica preesistente e dall'uso concomitante di farmaci tra questi pazienti.

Uno studio sui pazienti anziani con demenza ha rivelato sonnolenza e interruzione di farmaci per la sonnolenza [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. The starting dose should be reduced in these patients E dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Non sono stati identificati problemi di sicurezza unici nei 21 pazienti> 65 anni di età che ricevono depacon negli studi clinici.

Riferimenti

1.Meador KJ Baker GA Browning N et al. Esposizione al farmaco antiepilettico fetale e risultati cognitivi all'età di 6 anni (studio NEAD): uno studio osservazionale prospettico. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Informazioni per overdose per Depacon

Il sovradosaggio con valproato può provocare coma profondo e ipernatriemia del blocco cardiaco di sonnolenza. Sono stati segnalati morti; Tuttavia, i pazienti si sono ripresi da concentrazioni sieriche valproato fino a 2120 mcg/mL.

In situazioni di overdose la frazione di farmaco non legata alla proteina è elevata e l'emodialisi o l'emodialisi tandem più l'emoperfusione può comportare una significativa rimozione del farmaco. Le misure di supporto generale dovrebbero essere applicate con particolare attenzione al mantenimento di un'adeguata produzione urinaria.

È stato riportato che il naloxone invertisce gli effetti depressivi del SNC del sovradosagio valproato. Poiché il naloxone potrebbe teoricamente invertire anche gli effetti antiepilettici del valproato, dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con epilessia.

Controindicazioni per Depacon

• Depacon non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica o significativa disfunzione epatica [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Il depacon è controindicato nei pazienti noti per avere disturbi mitocondriali causati da mutazioni nella DNA polimerasi mitocondriale γ (POLG; ad esempio sindrome da Alpers-Huttenlocher) e bambini di età inferiore a due anni che sono sospettati di avere un disturbo correlato al POLG [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Il depacon è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al farmaco [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Depacon è controindicato nei pazienti con disturbi del ciclo di urea noti [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Per l'uso nella profilassi dell'emicrania: il depacon è controindicato nelle donne incinte e nelle donne con un potenziale di gravidanza che non usano una contraccezione efficace [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Farmacologia clinica for Depacon

Meccanismo d'azione

Depacon esiste come lo ione valproato nel sangue. I meccanismi con cui Valproate esercita i suoi effetti terapeutici non sono stati stabiliti. È stato suggerito che la sua attività nell'epilessia è correlata all'aumento delle concentrazioni cerebrali di acido gamma-aminobutirrico (GABA).

Farmacodinamica

La relazione tra concentrazione plasmatica e risposta clinica non è ben documentata. Un fattore che contribuisce è il legame proteico dipendente dalla concentrazione non lineare del valproato che colpisce la clearance del farmaco. Pertanto il monitoraggio del valproato sierico totale non può fornire un indice affidabile della specie bioattiva valproato.

Ad esempio, poiché il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione, la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Le frazioni libere più alte del previsto si verificano negli anziani nei pazienti iperlipidemici e nei pazienti con malattie epatiche e renali.

Epilessia

L'intervallo terapeutico nell'epilessia è comunemente considerato da 50 a 100 mcg/ml di valproato totale sebbene alcuni pazienti possano essere controllati con concentrazioni plasmatiche inferiori o più elevate.

Le dosi equivalenti di depacon e depakote (divalproex sodio) producono livelli plasmatici equivalenti della valprootei [vedi Farmacocinetica ].

Farmacocinetica

Biodisponibilità

Si prevede che dosi equivalenti di prodotti di valproato valproato e orale endovenoso (IV) si prevede che si tradurino in CMI CMI equivalente e un'esposizione sistemica totale allo ione valproato quando il valproato IV viene somministrato come infusione di 60 minuti. Tuttavia, il tasso di assorbimento ionico valproato può variare con la formulazione utilizzata. Queste differenze dovrebbero essere di minore importanza clinica nelle condizioni dello stato stazionario raggiunto nell'uso cronico nel trattamento dell'epilessia.

Amministrazione of Depakote (divalproex sodium) tablets E IV valproate (given as a one hour infusion) 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC Cmax Cmin at steady state as well as after the first dose. The Tmax after IV Depacon occurs at the end of the one hour infusion while the Tmax after oral dosing with Depakote occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear bioequivalence between Depacon E Depakote up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC E Cmax resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion E a single 500 mg dose of Depakene syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent.

Patients maintained on valproic acid doses of 750 mg to 4250 mg daily (given in divided doses every 6 hours) as oral Depakote (divalproex sodium) alone (n = 24) or with another stabilized antiepileptic drug [carbamazepine (n = 15) phenytoin (n = 11) or phenobarbital (n = 1)] showed comparable plasma levels for valproic acid Quando si passa dal depakote orale a Valproate IV (infusione di 1 ora).

Undici volontari sani sono state somministrate singole infusioni di 1000 mg di ValProate su 5 10 30 e 60 minuti in uno studio crossover a 4 periodi. Sono state misurate le concentrazioni totali di valproato; Le concentrazioni non legate non sono state misurate. Dopo le infusioni di 5 minuti (velocità media di 2,8 mg/kg/min) la cMAX media era di 145 ± 32 mcg/mL mentre dopo le infusioni di 60 minuti cMAX era di 115 ± 8 mcg/ml. Novanta o 120 minuti dopo l'inizio dell'infusione le concentrazioni totali di valproato erano simili per tutti e 4 i tassi di infusione. Poiché il legame delle proteine ​​non è lineare a concentrazioni totali più elevate, l'aumento corrispondente del CMAX illimitato a velocità di infusione più rapida sarà maggiore.

Distribuzione

Legame proteico

Il legame plasmatico della proteina del valproato dipende dalla concentrazione e la frazione libera aumenta da circa il 10% a 40 mcg/mL al 18,5% a 130 mcg/mL. Il legame proteico del valproato è ridotto negli anziani nei pazienti con malattie epatiche croniche in pazienti con compromissione renale e in presenza di altri farmaci (ad esempio aspirina). Al contrario, il valproato può spostare alcuni farmaci legati alle proteine ​​(ad es. Fenitoina carbamazepina warfarin e tolbutamide) [vedi Interazioni farmacologiche Per informazioni più dettagliate sulle interazioni farmacocinetiche di valproato con altri farmaci].

Distribuzione del SNC

Le concentrazioni di valproato nel fluido cerebrospinale (CSF) si approssimano le concentrazioni non legate nel plasma (circa il 10% della concentrazione totale).

Metabolismo

Valproate è metabolizzato quasi interamente dal fegato. Nei pazienti adulti in monoterapia il 30-50% di una dose somministrata appare nelle urine come coniugato di glucuronide. L'ossidazione β mitocondriale è l'altra principale via metabolica che rappresenta in genere oltre il 40% della dose. Di solito meno del 15-20% della dose viene eliminato da altri meccanismi ossidativi. Meno del 3% di una dose somministrata viene escreto invariato nelle urine.

La relazione tra dose e concentrazione totale di valproato è non lineare; La concentrazione non aumenta proporzionalmente con la dose ma aumenta piuttosto in misura minore a causa del legame di proteina plasmatica saturabile. La cinetica del farmaco non legato è lineare.

Eliminazione

La clearance del plasma medio e il volume di distribuzione per valproato totale sono 0,56 L/ora/1,73 m ² E 11 L/1.73 m ² rispettivamente. L'emivita terminale media per la monoterapia valproato dopo un'infusione endovenosa di 1000 mg è stata di 16 ± 3,0 ore.

Le stime citate si applicano principalmente ai pazienti che non assumono farmaci che influenzano i sistemi di enzimi metabolizzanti epatici. Ad esempio, i pazienti che assumono farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi (fenitoina di carbamazepina e fenobarbitale) si cancelleranno più rapidamente. A causa di questi cambiamenti nel monitoraggio della clearance valproato delle concentrazioni antiepilettiche dovrebbero essere intensificati ogni volta che vengono introdotti o ritirati gli antiepilettici concomitanti.

Popolazioni speciali

Effetto dell'età

Neonati

I bambini nei primi due mesi di vita hanno una capacità notevolmente ridotta di eliminare il valproato rispetto ai bambini più grandi e agli adulti. Ciò è il risultato di una ridotta clearance (forse a causa del ritardo nello sviluppo di glucuronosiltransferasi e altri sistemi enzimatici coinvolti nell'eliminazione del valproato), nonché un aumento del volume di distribuzione (in parte a causa della riduzione del legame della proteina plasmatica). Ad esempio in uno studio l'emivita nei bambini di età inferiore a 10 giorni variava da 10 a 67 ore rispetto a un intervallo da 7 a 13 ore in bambini più di 2 mesi.

Bambini

I pazienti pediatrici (cioè tra 3 mesi e 10 anni) hanno un gioco più elevato del 50% espressi in peso (cioè ml/min/kg) rispetto agli adulti. In età superiore a 10 anni i bambini hanno parametri farmacocinetici che si avvicinano a quelli degli adulti.

Anziano

La capacità dei pazienti anziani (fascia d'età: da 68 a 89 anni) di eliminare il valproato si è dimostrata ridotta rispetto agli adulti più giovani (fascia d'età: da 22 a 26 anni). L'autorizzazione intrinseca è ridotta del 39%; La frazione libera è aumentata del 44%. Di conseguenza il dosaggio iniziale dovrebbe essere ridotto negli anziani [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetto del sesso

Ci sono no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males E females (4.8 ± 0.17 E 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m ² rispettivamente).

Effetto della razza

Gli effetti della razza sulla cinetica del valproato non sono stati studiati.

Effetto della malattia

Malattia epatica

La malattia epatica compromette la capacità di eliminare il valproato. In uno studio la clearance del valproato libero è stata ridotta del 50% in 7 pazienti con cirrosi e del 16% in 4 pazienti con epatite acuta rispetto a 6 soggetti sani. In quello studio l'emivita di valproato è stata aumentata da 12 a 18 ore. La malattia epatica è anche associata a una ridotta concentrazione di albumina e frazioni non legate più grandi (aumento da 2 a 2,6 volte) di valproato. Di conseguenza il monitoraggio delle concentrazioni totali può essere fuorviante poiché le concentrazioni libere possono essere sostanzialmente elevate nei pazienti con malattia epatica, mentre le concentrazioni totali possono sembrare normali [vedi Avvertenza in scatola Controindicazioni E AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Malattia renale

Una leggera riduzione (27%) nella clearance illimitata del valproato è stata riportata in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Studi clinici

Gli studi descritti nella sezione seguente sono stati condotti con compresse di depakote orale (divalproex sodio).

Epilessia

L'efficacia del valproato nel ridurre l'incidenza di convulsioni parziali complesse (CPS) che si verificano in isolamento o in associazione con altri tipi di crisi è stata stabilita in due studi controllati.

In uno studio controllato con placebo multi-clinico che impiegava un design aggiuntivo (terapia aggiuntiva) 144 pazienti che hanno continuato a soffrire di otto o più CP per 8 settimane durante un periodo di 8 settimane di monoterapia con dosi di carbamazepina o fenileina o fenileina (fenileina o fenileina (fenileina o fenileina (fenileina o fenileina (fenileficeni. I pazienti randomizzati dovevano essere seguiti per un totale di 16 settimane. La tabella seguente presenta i risultati.

Tabella 4. Studio di terapia aggiuntiva Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 1 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di terapia aggiuntiva. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento efficace viene spostata a sinistra della curva per il placebo. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungono un particolare livello di miglioramento era costantemente più elevata per il valproato che per il placebo. Ad esempio, il 45% dei pazienti trattati con valproato aveva una riduzione ≥ 50% del tasso di crisi parziale complessa rispetto al 23% dei pazienti trattati con placebo.

Figura 1

Il secondo studio ha valutato la capacità di ValProate di ridurre l'incidenza di CPS quando somministrato come unico AED. Lo studio ha confrontato l'incidenza di CPS tra i pazienti randomizzati a un braccio di trattamento ad alto o a bassa dose. I pazienti qualificati per l'ingresso nella fase di confronto randomizzati di questo studio solo se 1) hanno continuato a sperimentare 2 o più CP per 4 settimane durante un periodo di monoterapia di 8-12 settimane con dosi adeguate di un DAE (cioè fenitoina carbamazepina fenobarbitale o primidone) e 2) hanno fatto una transizione di successo oltre un intervallo di due settimane per valgare.. I pazienti che entravano nella fase randomizzata sono stati quindi portati alla dose target assegnata gradualmente rastremata dalla loro concomitante AED e seguiti per un intervallo fino a 22 settimane. Meno del 50% dei pazienti randomizzati tuttavia ha completato lo studio. Nei pazienti convertiti in monoterapia depakote le concentrazioni medie totali valproato durante la monoterapia erano rispettivamente 71 e 123 mcg/ml nei gruppi a bassa dose e dose elevata.

La tabella seguente presenta i risultati per tutti i pazienti randomizzati che avevano almeno una valutazione post-randomizzazione.

Tabella 5. Studio monoterapico Incidenza mediana di CPS per 8 settimane

La Figura 2 presenta la proporzione di pazienti (asse x) la cui percentuale di riduzione dal basale in tassi di crisi parziale complessa era almeno tanto quanto quella indicata sull'asse Y nello studio di monoterapia. Una riduzione percentuale positiva indica un miglioramento (cioè una diminuzione della frequenza convulsiva) mentre una riduzione percentuale negativa indica il peggioramento. Pertanto, in una visualizzazione di questo tipo la curva per un trattamento più efficace viene spostata a sinistra della curva per un trattamento meno efficace. Questa figura mostra che la percentuale di pazienti che raggiungeva un particolare livello di riduzione era costantemente più elevata per valproato ad alta dose rispetto alla valproato a bassa dose. Ad esempio, quando si passa dalla monoterapia con fenitoina di fenitoina di carbamazepina o monoterapia di primidone a monoterapia con valproato ad alta dose, il 63% dei pazienti non ha avuto alcun cambiamento o una riduzione dei tassi di crisi parziale complessa rispetto al 54% dei pazienti che hanno ricevuto valproato a basso dosa.

Figura 2

Le informazioni sugli studi pediatrici sono presentate nella Sezione 8.

Informazioni sul paziente per Depacon

Epatotossicità

Avvertire i pazienti e i tutori che la nausea vomito dolore addominale anoressia diarrea astenia e/o l'ittero possono essere sintomi di epatotossicità e quindi richiedono ulteriori valutazioni mediche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Avvertire i pazienti e i tutori che il dolore addominale nausea vomito e/o anoressia può essere sintomi di pancreatite e quindi richiedere ulteriori valutazioni mediche [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Difetti alla nascita e riduzione del QI

Informare le donne e le donne in gravidanza del potenziale di gravidanza (comprese le ragazze che iniziano l'inizio della pubertà) che l'uso del valproato durante la gravidanza aumenta il rischio di difetti alla nascita ridotti al QI e disturbi da sviluppo neurologico nei bambini che sono stati esposti in utero . Consiglia alle donne di utilizzare una contraccezione efficace durante l'utilizzo di valproato. Se appropriato consigli a questi pazienti le opzioni terapeutiche alternative. Ciò è particolarmente importante quando l'uso valproato è considerato per una condizione non di solito associata a lesioni permanenti o morte come la profilassi dell'emicrania [vedi Controindicazioni AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Gravidanza Registry

Consiglia alle donne del potenziale di gravidanza di discutere la pianificazione della gravidanza con il proprio medico e di contattare immediatamente il proprio medico se pensano di essere incinta.

Incoraggia le donne che stanno prendendo Depacon ad iscriversi al registro di gravidanza antiepilettico nordamericano (NAAED) se rimangono incinte. Questo registro sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Per arruolare i pazienti può chiamare il numero verde numero 1-888-233-2334 o visitare il sito Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Iperammonemia

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi associati all'encefalopatia iperammonemica e per notificare il prescrittore se si verificano uno di questi sintomi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Depressione del SNC

Poiché i prodotti valproato possono produrre depressione del SNC soprattutto se combinati con un altro depressivo del SNC (ad esempio alcol) consiglia ai pazienti di non impegnarsi in attività pericolose come la guida di un'automobile o gestire macchinari pericolosi fino a quando non è noto che non diventano sonnolenti dal farmaco.

Reazioni di ipersensibilità multicorganica

Istruire i pazienti che una febbre associata a un altro coinvolgimento del sistema di organi (linfoadenopatia erutta ecc.) Potrebbe essere correlata al farmaco e dovrebbe essere segnalata immediatamente al medico [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].