Combigan

Descrizione per Combigan

COMBIGAN® (soluzione oftalmica di tartrato di brimonidina/timololo malato) 0,2%/0,5% sterile è un agonista del recettore adrenergico alfa-2 relativamente selettivo con un inibitore del recettore beta-adrenergico non selettivo (agente di abbassamento intraoculare topico).

Le formule strutturali sono:

Tartrato di brimonidina:

5-bromo-6- (2-imidazolidinilideneamino) Quinoxaline L-tartrato; MW = 442.24

Timolol Maleate:

; MW = 432,50 come sale maleato

Nella soluzione Combigan® (soluzione oftalmica del tartrato di brimonidina/timololo maleato) 0,2%/0,5% ha un chiaro colore giallo verdastro. Ha un'osmolalità di 260-330 mosmol/kg e un pH durante la sua durata di conservazione di 6,5-7,3.

Il tartrato di brimonidina appare come una polvere bianca o bianca a pallida ed è solubile sia in acqua (NULL,5 mg/mL) che nel veicolo del prodotto (3 mg/mL) a pH 7,2. Timolol Maleate appare come una polvere cristallina insolita bianca ed è solubile in metanolo d'acqua e alcol.

Ogni ml di Combigan® contiene gli ingredienti attivi Brimonidina Tartrato 0,2% e Timololo 0,5% con gli ingredienti inattivi cloruro di benzalchium 0,005%; sodio fosfato monobasico; sodio fosfato dibasico; acqua purificata; e acido cloridrico e/o idrossido di sodio per regolare il pH.

Usi per Combigan

COMBIGAN® (soluzione oftalmica di tartrato di brimonidina/timololo malato) 0,2%/0,5% è un agonista del recettore alfa-adrenergico con un inibitore del recettore beta-adrenergico che richiede una terapia con il recettore che richiede ipertensione sequente che richiede una terapia con ipertensione ielita IOP; Il ridimensionamento IOP di Combigan® dose due volte al giorno era leggermente inferiore a quello visto con la concomitante somministrazione della soluzione oftalmica di timololo maleato 0,5% dosata due volte al giorno e 0,2% di soluzione oftalmica a tartrato di brimonidina dosata tre volte al giorno.

Dosaggio per Combigan

La dose raccomandata è una goccia di Combigan® negli occhi interessati due volte al giorno a circa 12 ore di distanza. Se si deve utilizzare più di un prodotto oftalmico topico, i diversi prodotti devono essere instillati a almeno 5 minuti di distanza.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Soluzione contenente 2 mg/ml di tartrato di brimonidina e 5 mg/ml di timololo (NULL,8 mg/ml di timolol maleato).

Archiviazione e maneggevolezza

Combigan ® è fornito sterile in bottiglie LDPE in plastica opaca bianca e punte con tappi di polistirene (fianchi) ad alto impatto blu come segue:

5 ml in bottiglia da 10 ml Ndc 0023-9211-05
10 ml in bottiglia da 10 ml Ndc 0023-9211-10

Magazzinaggio

Conservare a 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F). Proteggere dalla luce.

Allergan Inc. Irvine CA 92612 U.S.A. Revisionato: ottobre 2015

Effetti collaterali for Combigan

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Combigan®

Negli studi clinici della durata di 12 mesi con Combigan® le reazioni più frequenti associate al suo utilizzo che si verificano in circa il 5% al ​​15% dei pazienti inclusi: congiuntivite allergica congiuntivale folliculosi congiuntivale Iperemia e oculare bruciatura e puntura. The following adverse reactions were reported in 1% to 5% of patients: asthenia blepharitis corneal erosion depression epiphora eye discharge eye dryness eye irritation eye pain eyelid edema eyelid erythema eyelid pruritus foreign body sensation headache hypertension oral dryness somnolence superficial punctate keratitis and visual disturbance.

Altre reazioni avverse che sono state riportate con i singoli componenti sono elencate di seguito.

Tartrato di brimonidina (NULL,1%-0,2%)

Reazione allergica del gusto anormale blefarocongiuntivite visione offuscata bronchite cataratta congiuntivale edema congiuntiva edema congiuntivale congiuntivale congiuntivo tosse vertigini della dispepsia dispepsia e infatica della flomotolemia di iorumitemia di fulgolemia) INSONSNIA cheratite, coperchio del coperchio Disturbo del coperchio del coperchio muscolare secchezza nasale reazione allergica oculare Faringite fotofobia Rash Rhinite Sinust Infezione Sinusite Sinusite superficiale cheratopatia punteggiata cheratopatia per i sintomi superiori del campo visivo difetto del campo visivo detatto vitreo Disorder vitreo vitreo Vitree Acuity.

Timololo (somministrazione oculare)

Corpo nel suo insieme: dolore al petto; Cardiovascolare: Aritmia bradicardia Arresto cardiaco Insufficienza cardiaca Ischemia cerebrale Cerebrale Claudicazione di incidenti claudicazione fredda e piedi Edema Palpitazione del blocco cardiaco Palpitazione Pulmonare Edema Raynaud Sincope del fenomeno e peggioramento di angina pectoris; Digestivo: anoressia diarrea nausea; Immunologico: Lupus eritematoso sistemico; Sistema nervoso/psichiatrico: Aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave di insonnia incubi Cambiamenti comportamentali e dei disturbi psichici tra cui allucinazioni di confusione Disorientamento dell'ansia nervosismo e perdita di memoria; Pelle: Alopecia psoriasiaforme cutanea o esacerbazione della psoriasi; Ipersensibilità: Segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche tra cui anafilassi angioedema orticaria e eruzione cutanea generalizzata e localizzata; Respiratorio: Broncospasmo (prevalentemente in pazienti con malattia broncospastica preesistente) [vedi Controindicazioni ] Insufficienza respiratoria di congestione nasale di dispnea infezioni respiratorie superiori; Endocrino: Sintomi mascherati di ipoglicemia nei pazienti con diabete [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]; Sensi speciali: Diplopia Distacco coroidale a seguito di chirurgia di filtrazione edema maculare cistoide ridotto di sensibilità corneale ptosi ptosi Modifiche di rifrazione dell'acufene; Urogenital: riduzione della fibrosi retroperitoneale della malattia di Peyronie.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni sono state identificate durante l'uso post-marketing di soluzioni oftalmiche di tartrato di brimonidina soluzioni oftalmiche di timololo o entrambe in combinazione nella pratica clinica. Perché sono riportati volontariamente da una popolazione di stime di dimensioni sconosciute della frequenza. Le reazioni che sono state scelte per l'inclusione a causa della loro frequenza di serietà di segnalare una possibile connessione causale con le soluzioni oftalmiche del tartrato di brimonidina TIMOLOL SOLUZIONI OFTALMICH vasodilatazione) e tachicardia. Nei neonati apnea bradicardia coma ipotermia ipotonia letargia del pallore depressione respiratoria e sonnolenza sono state riportate [vedi Controindicazioni E Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Timololo orale/beta-bloccanti orali

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza clinica con timololo orale maleato o altri agenti di bloccanti beta orali e possono essere considerati potenziali effetti del timololo oftalmico maleato: Allergico: Febbre erita eritematosa combinata con laringospasmo dolorante e mal di gola con angoscia respiratoria; Corpo nel suo insieme: Riduzione della tolleranza all'esercizio fisico perdita di peso del dolore; Cardiovascolare: Vasodilatazione peggioramento dell'insufficienza arteriosa; Digestivo: Dolore gastrointestinale epatomegalia ischemica colite mesenterica Trombosi arteriosa vomito; Ematologico: Agranulocitosi non trombocitopenica Purpura trombocitopenica purpura; Endocrino: Iperglicemia ipoglicemia; Pelle: Aumento della pigmentazione prurito della pelle irritazione sudata; Muscoloscheletrico: Artralgia; Sistema nervoso/psichiatrico: Una sindrome reversibile acuta caratterizzata dal disorientamento per il tempo e il luogo ridotto le prestazioni sulla neuropsicometria diminuivano la concentrazione emotiva di debolezza locale Depressione mentale reversibile che progredisce nella catatonia Vertigo di sensorio leggermente offuscata; Respiratorio: Rales di ostruzione bronchiale; Urogenital: Difficoltà di minzione.

Interazioni farmacologiche for Combigan

Antiipertensivi/glicosidi cardiaci

Poiché Combigan® può ridurre la pressione arteriosa nell'uso di farmaci come antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci con Combigan®.

Agenti di blocco beta-adrenergico

I pazienti che stanno ricevendo un agente di blocco beta-adrenergico sia per via orale o per via endovenosa e Combigan® dovrebbero essere osservati per potenziali effetti additivi di beta-blocco sia sistemica che sulla pressione intraoculare. Non è raccomandato l'uso concomitante di due agenti di blocco beta-adrenergico topico.

Antagonisti del calcio

Attenzione dovrebbe essere utilizzata nella co-somministrazione di agenti di blocco beta-adrenergico come Combigan® e antagonisti di calcio orale o endovenoso a causa di possibili disturbi atrioventricolari di conduzione di disturbi ventricolari sinistra e ipotensione. Nei pazienti con compromissione della funzionalità cardiaca dovrebbe essere evitata.

Drughi impoveribili della catecolamina

Si raccomanda una stretta osservazione del paziente quando viene somministrato un bloccante beta a pazienti che ricevono farmaci che impoverano la catecolamina come la reserpina a causa dei possibili effetti additivi e della produzione di ipotensione e/o marcata bradicardia che può causare sincope vertigine o ipotensione posturale.

Depressivi del SNC

Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione farmacologica con Combigan®, dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di un effetto additivo o potenziante con depressivi del SNC (i barbiturici di alcolici di alcolici o anestetici) dovrebbe essere presa in considerazione.

Digitalis e antagonisti del calcio

L'uso concomitante di agenti di blocco beta-adrenergico con antagonisti digitali e di calcio può avere effetti additivi nel prolungare il tempo di conduzione atrioventricolare.

Inibitori del CYP2D6

La beta-blocco sistemica potenziata (ad esempio una ridotta depressione della frequenza cardiaca) è stata riportata durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad es. Quinidina SSRIS) e timololo.

Antidepressivi triciclici

È stato segnalato che gli antidepressivi triciclici contuniscono l'effetto ipotensivo della clonidina sistemica. Non è noto se l'uso simultaneo di questi agenti con Combigan® nell'uomo possa portare a una conseguente interferenza con l'effetto di abbassamento IOP. È comunque consigliata cautela nei pazienti che assumono antidepressivi triciclici che possono influenzare il metabolismo e l'assorbimento di ammine circolanti.

Inibitori della monoamina ossidasi

Gli inibitori della monoamina ossidasi (MAO) possono teoricamente interferire con il metabolismo della brimonidina e potenzialmente provocare un maggiore effetto collaterale sistemico come l'ipotensione. È comunque consigliata cautela nei pazienti che assumono inibitori MAO che possono influenzare il metabolismo e l'assorbimento di ammine circolanti.

Avvertenze per Combigan

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Combigan

Potenziale per gravi reazioni respiratorie o cardiache

Combigan® contains timolol maleate; E although administered topically can be absorbed systemically. Therefore the same types of adverse reactions found with systemic administration of beta-adrenergic blocking agents may occur with topical administration. For example severe respiratory reactions E cardiac reactions including death due to bronchospasm in patients with asthma E rarely death in association with cardiac failure have been reported following systemic or ophthalmic administration of timolol maleate [see Controindicazioni ]. Additionally ophthalmic beta-blockers may impair compensatory tachycardia E increase risk of hypotension.

Insufficienza cardiaca

La stimolazione simpatica può essere essenziale per il sostegno della circolazione negli individui con diminuzione miocardica ridotta e la sua inibizione da parte del blocco del recettore beta-adrenergico può precipitare un fallimento più grave.

Nei pazienti senza una storia di insufficienza cardiaca continua la depressione del miocardio con agenti bloccanti beta per un periodo di tempo può in alcuni casi portare a insufficienza cardiaca. Al primo segno o sintomo dell'insufficienza cardiaca Combigan® deve essere sospeso [vedi Controindicazioni ].

Malattia polmonare ostruttiva

Pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (ad es. Bronchite cronica enfisema) di malattia broncospastica di gravità lieve o moderata o una storia di malattia broncospastica (diversa dall'asma bronchiale o una storia di asma bronchiale in cui Combigan® è controindicato [vedi Controindicazioni ]) in generale non dovrebbe ricevere agenti bloccanti beta tra cui Combigan®.

Potenziamento dell'insufficienza vascolare

Combigan® may potentiate syndromes associated with vascular insufficiency. Combigan® should be used with caution in patients with depression cerebral or coronary insufficiency Raynaud's phenomenon orthostatic hypotension or thromboangiitis obliterans.

Aumento della reattività agli allergeni

Mentre assumere i pazienti beta-bloccanti con una storia di atopy o una storia di gravi reazioni anafilattiche a una varietà di allergeni può essere più reattivo alla diagnostica accidentale o alla sfida terapeutica ripetuta con tali allergeni. Tali pazienti possono non rispondere alle solite dosi di epinefrina usate per trattare le reazioni anafilattiche.

Potenziazione della debolezza muscolare

È stato riportato che il blocco beta-adrenergico potenzia la debolezza muscolare coerente con alcuni sintomi miastenici (ad esempio la ptosi diplopia e la debolezza generalizzata). Il timololo è stato segnalato raramente per aumentare la debolezza muscolare in alcuni pazienti con miastenia grave o sintomi miastenici.

Mascheramento di sintomi ipoglicemici nei pazienti con diabete mellito

Gli agenti bloccanti beta-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti diabetici (in particolare quelli con diabete labile) che ricevono insulina o agenti ipoglicemici orali. Gli agenti di blocco del recettore beta-adrenergico possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

Mascheramento della tireotossicosi

Gli agenti di blocco beta-adrenergico possono mascherare alcuni segni clinici (ad es. Tachicardia) di ipertiroidismo. I pazienti sospettati di sviluppare la tireotossicosi devono essere gestiti attentamente per evitare un brusco ritiro degli agenti di blocco betaadenergico che potrebbero precipitare una tempesta tiroidea.

Ipersensibilità oculare

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità oculare con soluzioni oftalmiche di tartrato di brimonidina 0,2% con alcuni segnalati per essere associati ad un aumento della pressione intraoculare [vedi Controindicazioni ].

Contaminazione di prodotti oftalmici topici dopo l'uso

Sono stati segnalati che la cheratite batterica associate all'uso di contenitori a dosi multipli di prodotti oftalmici topici. Questi contenitori erano stati inavvertitamente contaminati da pazienti che nella maggior parte dei casi avevano una malattia corneale simultanea o un'interruzione della superficie epiteliale oculare [vedi Informazioni sul paziente ].

Compromissione dei riflessi beta-adrenergicamente mediati durante l'intervento chirurgico

La necessità o la desiderabilità del ritiro degli agenti di blocco beta-adrenergico prima della grande intervento chirurgico è controversa. Il blocco del recettore beta-adrenergico compromette la capacità del cuore di rispondere agli stimoli riflessi mediati betaadenergicamente. Ciò può aumentare il rischio di anestesia generale nelle procedure chirurgiche. Alcuni pazienti che hanno ricevuto agenti di blocco del recettore beta-adrenergico hanno sperimentato una forte ipotensione grave durante l'anestesia. È stata anche segnalata difficoltà a riavviare e mantenere il battito cardiaco. Per questi motivi nei pazienti sottoposti a chirurgia elettiva, alcune autorità raccomandano il ritiro graduale degli agenti di blocco del recettore betaadenergico.

Se necessario durante l'intervento chirurgico, gli effetti degli agenti bloccanti beta-adrenergici possono essere invertiti da dosi sufficienti di agonisti adrenergici.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Con il tartrato di brimonidina non sono stati osservati effetti cancerogeni correlati al composto nei topi o nei ratti a seguito di uno studio di 21 mesi e 24 mesi. In questi studi la somministrazione dietetica di tartrato di brimonidina a dosi fino a 2,5 mg/kg/die nei topi e 1 mg/kg/die nei ratti ha raggiunto rispettivamente 150 e 210 volte la concentrazione plasmatica di farmaci CMAX negli esseri umani trattati con una goccia di Combigan® in entrambi gli occhi due al giorno il dose giornaliero raccomandato quotidianamente.

In uno studio di due anni di Timolol Maleate somministrato per via orale ai ratti si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di feocromocitomi surrenali nei ratti maschi somministrati 300 mg/kg/giorno [circa 25000 volte la massima dose oculare umana raccomandata di 0,012 mg/kg/giorno a base mg/kg (mrhod)].

Differenze simili non sono state osservate nei ratti somministrati dosi orali equivalenti a circa 8300 volte la dose giornaliera di Combigan® nell'uomo.

In a lifetime oral study of timolol maleate in mice there were statistically significant increases in the incidence of benign and malignant pulmonary tumors benign uterine polyps and mammary adenocarcinomas in female mice at 500 mg/kg/day (approximately 42000 times the MRHOD) but not at 5 or 50 mg/kg/day (approximately 420 to 4200 times higher respectively than the Mrhod). In uno studio successivo sui topi femmine in cui gli esami post mortem erano limitati all'utero e ai polmoni è stato nuovamente osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza dei tumori polmonari a 500 mg/kg/giorno.

L'aumento del verificarsi di adenocarcinomi mammarie era associato ad aumenti della prolattina sierica che si verificava nei topi femminili somministrati con timololo orale a 500 mg/kg/giorno ma non a dosi di 5 o 50 mg/kg/giorno. Una maggiore incidenza di adenocarcinomi mammarie nei roditori è stata associata alla somministrazione di molti altri agenti terapeutici che elevano nell'uomo è stata stabilita alcuna correlazione sierica ma non è stata stabilita alcuna correlazione tra livelli sierici di prolattina e tumori mammarie. Inoltre, nei soggetti femminili umani adulti che hanno ricevuto dosaggi orali fino a 60 mg di timololo maleato (il massimo dosaggio orale umano raccomandato) non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nella prolattina sierica.

Il tartrato di brimonidina non era mutageno o clastogenico in una serie di in vitro E in vivo studies including the Ames bacterial reversion test chromosomal aberration assay in Chinese Hamster Ovary (CHO) cells E three in vivo studies in CD-1 mice: a host-mediated assay cytogenetic study E dominant lethal assay.

Timololo malato era privo di potenziale mutagenico quando testato in vivo (topo) nel test del micronucleo e al test citogenetico (dosi fino a 800 mg/kg) e in vitro in un test di trasformazione cellulare neoplastica (fino a 100 mcg/mL). Nei test AMES le più alte concentrazioni di timololo impiegate 5000 o 10000 mcg/piastra erano associate a aumenti statisticamente significativi dei revertanti osservati con la deformazione del tester TA100 (in sette test replicati) ma non nei restanti tre ceppi. Nei test con la deformazione del tester TA100 non è stata osservata alcuna relazione di risposta a dose coerente e il rapporto tra test per controllo non ha raggiunto 2. Un rapporto di 2 è generalmente considerato il criterio per un test AMES positivo.

Studi di riproduzione e fertilità nei ratti con timololo maleato e nei ratti con tartrato di brimonidina non hanno dimostrato alcun effetto avverso sulla fertilità maschile o femminile a dosi fino a circa 100 volte l'esposizione sistemica a seguito della massima dose oftalmica umana raccomandata di Combigan®.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gli studi di teratogenicità sono stati condotti sugli animali. Il tartrato di brimonidina non era teratogenico se somministrato per via orale durante i giorni di gestazione da 6 a 15 nei ratti e i giorni da 6 a 18 in conigli. Le dosi più alte di tartrato di brimonidina nei ratti (NULL,5 mg/kg/giorno) e i conigli (5 mg/kg/giorno) hanno raggiunto i valori di esposizione AUC 580 e 37 volte più alti rispetto ai valori simili stimati negli esseri umani trattati con Combigan® 1 Drop in entrambi gli occhi due volte al giorno.

Studi di teratogenicità con timololo nei topi ratti e conigli a dosi orali fino a 50 mg/kg/die [4200 volte la dose oculare umana massima raccomandata di 0,012 mg/kg/giorno su base mg/kg (MRHOD)] non ha dimostrato alcuna evidenza di malformazioni fetali. Sebbene l'ossificazione fetale ritardata sia stata osservata a questa dose nei ratti, non ci sono stati effetti avversi sullo sviluppo post -natale della prole. Dosi di 1000 mg/kg/die (83000 volte la MRHOD) erano maternetossiche nei topi e hanno provocato un aumento del numero di riassorbimento fetale. Sono stati osservati aumento di riassorbimento fetale anche nei conigli a dosi 8300 volte il MRHOD senza apparente maternatossicità.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza; Tuttavia, negli studi sugli animali la brimonidina ha attraversato la placenta ed è entrata nella circolazione fetale in misura limitata. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, il Combigan® dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Madri infermieristiche

Il timololo è stato rilevato nel latte umano in seguito alla somministrazione di farmaci orali e oftalmici. Non è noto se il tartrato di brimonidina sia escreto nel latte umano sebbene negli studi sugli animali si sia dimostrato che la brimonidina tartrate sia dimostrata escreta nel latte materno. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse da parte di Combigan® nei neonati infermieristici, si dovrebbe prendere una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere il farmaco tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

Combigan® is contraindicated in children under the age of 2 years [see Controindicazioni ]. During post-marketing surveillance apnea bradycardia coma hypotension hypothermia hypotonia lethargy pallor respiratory depression E somnolence have been reported in infants receiving brimonidine. The safety E effectiveness of brimonidine tartrate E timolol maleate have not been studied in children below the age of 2 years.

La sicurezza e l'efficacia di Combigan® sono state stabilite nelle fasce di età di 2-16 anni. L'uso di Combigan® in queste fasce di età è supportato da prove da studi adeguati e ben controllati su Combigan® negli adulti con dati aggiuntivi da uno studio sull'uso concomitante di una soluzione oftalmica del tartrato di brimonidina 0,2% e la soluzione oftalmica malata di timololo in materia di glaucoma pediatrico (dal 2 a 7 anni). In questo studio la soluzione oftalmica del tartrato di brimonidina 0,2% è stata dosata tre volte al giorno come terapia aggiuntiva ai beta-bloccanti. Le reazioni avverse più comunemente osservate erano la sonnolenza (50% -83% nei pazienti da 2 a 6 anni) e una ridotta vigilanza. Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 7 anni (> 20 kg) sembrano verificarsi meno frequentemente (25%). Circa il 16% dei pazienti con la soluzione oftalmica del tartrato di brimonidina è stata interrotta dallo studio a causa della sonnolenza.

Uso geriatrico

Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra anziani e altri pazienti adulti.

Informazioni per overdose per Combigan

Sono stati segnalati segnalazioni di sovradosaggio involontario con soluzione oftalmica a timololo con conseguenti effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di bloccanti beta-adrenergici sistemici come vertigini carenza di mal di testa del respiro broncospasmo e arresto cardiaco. Ad eccezione dell'ipotensione, esistono informazioni molto limitate sull'ingestione accidentale della brimonidina negli adulti. I sintomi del sovradosaggio di brimonidina sono stati riportati nei neonati neonati e nei bambini che ricevono soluzioni oftalmiche di brimonidina come parte del trattamento medico del glaucoma congenito o per ingestione orale accidentale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Treatment of an oral overdose includes supportive E symptomatic therapy; a patent airway should be maintained.

Controindicazioni per Combigan

Malattia reattiva delle vie aeree compresi la BPCO d'asma

Combigan® is contraindicated in patients with reactive airway disease including bronchial asthma; a history of bronchial asthma; severe chronic obstructive pulmonary disease [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Sinus Bradicardia AV Blocco Insufficienza cardiaca Shock cardiogenico

Combigan® is contraindicated in patients with sinus bradycardia; second or third degree atrioventricular block; overt cardiac failure [see Avvertimenti e PRECAUZIONI ]; cardiogenic shock .

Neonati e neonati (di età inferiore ai 2 anni)

Combigan® is contraindicated in neonates E infants (under the age of 2 years).

Reazioni di ipersensibilità

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità locali in seguito all'uso di diversi componenti di Combigan®.

Combigan® is contraindicated in patients who have exhibited a hypersensitivity reaction to any component of this medication in the past.

Farmacologia clinica for Combigan

Meccanismo d'azione

Combigan® is comprised of two components: brimonidine tartrate E timolol. Each of these two components decreases elevated intraocular pressure whether or not associated with glaucoma. Elevated intraocular pressure is a major risk factor in the pathogenesis of optic nerve damage E glaucomatous visual field loss. The higher the level of intraocular pressure the greater the likelihood of glaucomatous field loss E optic nerve damage.

Combigan® is a relatively selective alpha-2 adrenergic receptor agonist with a non-selective beta-adrenergic receptor inhibitor. Both brimonidine E timolol have a rapid onset of action with peak ocular hypotensive effect seen at two hours post-dosing for brimonidine E one to two hours for timolol.

Studi fluorofotometrici su animali e umani suggeriscono che il tartrato di brimonidina ha un doppio meccanismo d'azione riducendo la produzione di umorismo acquoso e aumentando il deflusso uveosclerale.

Timolol Maleate è un inibitore del recettore adrenergico beta1 e beta2 che non ha un'attività deprendente miocardica diretta intrinseca diretta intrinseca o anestetica locale (stabilizzatura della membrana).

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento sistemico di brimonidina e timololo è stato valutato in volontari sani e pazienti a seguito di dosaggio topico con Combigan®. I volontari normali dosati con una goccia di Combigan® due volte al giorno in entrambi gli occhi per sette giorni hanno mostrato piccole concentrazioni di brimonidina plasmatica e timololo rispettivamente di 30 pg/ml e 400 pg/ml. Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina hanno raggiunto il picco da 1 a 4 ore dopo il dosaggio oculare. Le concentrazioni plasmatiche di picco di timololo si sono verificate circa 1-3 ore dopo la dose.

In uno studio crossover di Tartrato di brimonidina di Combigan® 0,2% e timololo 0,5% somministrato due volte al giorno per 7 giorni in volontari sani la Brimonidina medio area-under-plasma-calcocentrazione-tempo della curva di HR/AUC) per il monothape® era di 128 ± 61 pg • HR/ml contro 141 ± 106 Pg • I valori medi di CMAX della brimonidina erano comparabili dopo il trattamento Combigan® rispetto alla monoterapia (NULL,7 ± 15 pg/ml rispetto a 34,7 ± 22,6 pg/ml rispettivamente). Timololo AUC medio per Combigan® è simile a quello del rispettivo trattamento di monoterapia (2919 ± 1679 pg • HR/mL contro 2909 ± 1231 pg • rispettivamente HR/ml); Il CMAX medio di Timololo era inferiore di circa il 20% dopo il trattamento Combigan® rispetto alla monoterapia.

In uno studio parallelo sui pazienti dosati due volte al giorno con Combigan® due volte al giorno con timololo allo 0,5% o tre volte al giorno con tartrato di brimonidina 0,2% a un'ora dopo la dose di dose di concentrazioni di timololo e brimonidina erano circa il 30-40% in meno con Combigan® rispetto ai rispettivi valori di monoterapia. Le concentrazioni di brimonidina plasmatica inferiori con Combigan®Appears sono dovute al dosaggio due volte al giorno per il dosaggio di Combigan® rispetto a tre volte con tartrato di brimonidina 0,2%.

Distribuzione

Il legame proteico di timololo è di circa il 60%. Il legame proteico della brimonidina non è stato studiato.

Metabolismo

Nell'uomo la brimonidina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Il timololo è parzialmente metabolizzato dal fegato.

Escrezione

Nello studio crossover su volontari sani la concentrazione plasmatica della brimonidina è diminuita con un'emivita sistemica di circa 3 ore. L'apparente emivita sistemica di Timololo è stata circa 7 ore dopo la somministrazione oculare.

L'escrezione urinaria è la principale via di eliminazione della brimonidina e dei suoi metaboliti. Circa l'87% di una dose radioattiva di brimonidina somministrata per via orale è stato eliminato entro 120 ore con il 74% trovato nelle urine. Timololo invariato e i suoi metaboliti sono escreti dal rene.

Popolazioni speciali

Combigan® has not been studied in patients with hepatic impairment.

Combigan® has not been studied in patients with renal impairment.

Uno studio sui pazienti con insufficienza renale ha mostrato che il timololo non è stato facilmente rimosso dalla dialisi. Non è noto l'effetto della dialisi sulla farmacocinetica della brimonidina nei pazienti con insufficienza renale.

Dopo la somministrazione orale di timololo maleato, l'emivita plasmatica di timololo è essenzialmente invariata in pazienti con insufficienza renale moderata.

Studi clinici

Sono stati condotti studi clinici per confrontare l'effetto di abbassamento IOP nel corso del giorno di Combigan® somministrati due volte al giorno (BID) alla soluzione oftalmica del tartrato di brimonidina somministrato individualmente e alla soluzione di Ophthalmic di Timolol-Maleato di TIMOLOL. L'offerta di Combigan® ha fornito una riduzione aggiuntiva da 1 a 3 mm Hg nella TID di trattamento della brimonidina e una riduzione aggiuntiva da 1 a 2 mm Hg rispetto all'offerta di trattamento con timololo durante le prime 7 ore dopo il dosaggio. Tuttavia, il lupo di IOP dell'offerta di Combigan® era inferiore (circa 1-2 mm Hg) di quella osservata con la somministrazione concomitante dell'offerta di timololo allo 0,5% e 0,2% di TID di tartrato di brimonidina. L'offerta somministrata a Combigan® aveva un profilo di sicurezza favorevole rispetto al TID di brimonidina somministrato contemporaneamente e all'offerta di timololo nel livello auto-riportato di gravità della sonnolenza per i pazienti di età superiore ai 40 anni.

Informazioni sul paziente per Combigan

Pazienti con asma bronchiale Una storia di asma bronchiale grave cronico cronico ostruttivo polmonare sinusale bradicardia di secondo o terzo grado blocco atrioventricolare o insufficienza cardiaca dovrebbe non assumere questo prodotto [vedi Controindicazioni ].

I pazienti devono essere istruiti a soluzioni oculari se gestite in modo improprio o se la punta del contenitore di erogazione contatta l'occhio o le strutture circostanti possono essere contaminate da batteri comuni noti per causare infezioni oculari. Gravi danni all'occhio e successiva perdita della visione possono derivare dall'uso di soluzioni contaminate o mediante contatto involontario con la punta del contagocce [vedi Avvertimenti e PRECAUZIONI ]. Always replace the cap after using. If solution changes color or becomes cloudy do not use. Do not use the product after the expiration date marked on the bottle.

I pazienti dovrebbero anche essere consigliati che se hanno un intervento chirurgico oculare o sviluppano una condizione oculare intercorrente (ad esempio traumi o infezioni), dovrebbero immediatamente cercare consigli del loro medico sull'uso continuato dell'attuale contenitore multidosio.

Se viene utilizzato più di un farmaco oftalmico topico, i farmaci devono essere somministrati a distanza di almeno cinque minuti.

I pazienti devono essere consigliati che Combigan® contiene cloruro di benzascalchium che può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima della somministrazione della soluzione. Le lenti possono essere reinserite 15 minuti dopo la somministrazione di Combigan®.

Come con altri farmaci simili, Combigan® può causare affaticamento e/o sonnolenza in alcuni pazienti. I pazienti che si impegnano in attività pericolose dovrebbero essere avvertiti del potenziale per una diminuzione della vigilanza mentale.