Cimduo

AVVERTIMENTO

Post TRATTAMENTO ESACERBAZIONI ACUTE DELL'EPATITE B

Le gravi esacerbazioni acute dell'epatite B sono state riportate in pazienti che sono co-infettati con virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) e hanno interrotto la lamivudina o le componenti fumarate di cimduo. Monitorare strettamente la funzione epatica in questi pazienti e, se appropriato, iniziare il trattamento anti-epatite B [vedi avvisi e avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Cimduo

Le compresse di cimduo contengono lamivudina (noto anche come 3TC) un analogo nucleosidico sintetico con attività contro l'HIV-1 e il fumarato disoproxil o tenofovir di un sale di acido fumarico di Bis-isopropossicarbonityloxymetil estere del tenofovir. Il tenofovir DF in vivo viene convertito in tenofovir un analogo del fosfonato nucleosidico aciclico (nucleotidico) dell'adenosina 5 'monofosfato. Tenofovir presenta attività contro la trascrittasi inversa dell'HIV-1.

Il nome chimico della lamivudina è (-)-1- [2R5S) -2-idrossimetil) -13-ossathiolan-5yl] citosina. La lamivudina è l'enantiomero () di un analogo dideossia della citidina. La lamivudina è stata anche definita (-) 2'3'-dideoxy 3'-tiacytidina. Ha una formula molecolare di C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S e un peso molecolare di 229,26 g per mol. Ha la seguente formula strutturale:

La lamivudina è un solido da bianco a bianco sporco con una solubilità di circa 70 mg per ml di acqua a 20 ° C.

Il nome chimico di tenofovir df è 9-[(r) -2 [[bis [[(isopropossicarbonil) ossia] metossi] fosfinil] metossi] propyl] adenina fumarato (1: 1). Ha una formula molecolare di C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • C. ₄ H ₄ O ₄ e un peso molecolare di 635,51. Ha la seguente formula strutturale:

Tenofovir DF è una polvere da bianco a bianco sporco con solubilità di 13,4 mg/mL in acqua distillata a 25 ° C. Ha un tampone di ottanolo/fosfato (pH 6,5) coefficiente di partizione (log P) di 1,25 a 25 ° C.

Le compresse Cimduo sono per la somministrazione orale. Ogni compressa rivestita di film contiene 300 mg di lamivudina e 300 mg di fumarato disoproxil tenofovir, equivalente a 245 mg di disoproxil tenofovir e i seguenti ingredienti inattivi croscarmellosio di lattosio sodico di lattosio di sodio monoidosio a magnesio e microcrystaline cellulosio. Il rivestimento di compresse contiene alcol e talco polivinilico e talco di biossido di titanio in polietilenico.

Usi per Cimduo

Cimduo ^® (Lamivudina e fumarate disoproxil di tenofovir) è indicato in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e pediatrici che pesano almeno 35 kg.

Dosaggio per cimduo

Test prima dell'iniziazione e durante il trattamento con Cimduo

Prima dell'inizio dei pazienti con test CIMDUO per l'infezione da virus dell'epatite B [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Si raccomanda di valutare il glucosio e la proteina delle urine sierica sierica di creatinina stimati di glucosio e proteina delle urine prima di iniziare il cimduo e durante la terapia in tutti i pazienti come clinicamente appropriati [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Dosaggio raccomandato per pazienti adulti e pediatrici che pesano almeno 35 kg

Cimduo is a two-drug fixed-dose combination product containing 300 mg of lamivudine (3TC) and 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (TDF). The recommended dosage of Cimduo in HIV-1-infected adult and pediatric patients weighing at least 35 kg is one tablet taken orally once daily with or without food.

Non raccomandato in compromissione renale

Poiché il cimduo è una compressa di combinazione a dose fissa e non può essere regolato dalla dose, non è raccomandato per i pazienti con funzionalità renale alterata (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) o pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedono emodialisi [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse

300 mg di lamivudina e 300 mg di fumarato disoproxil tenofovir (equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil).

Le compresse sono bianche a compresse ovali con rivestimento sporco M112 da un lato e semplice dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Cimduo (Lamivudine e tenofovir Disoproxil fumarate) compresse 300 mg/300 mg sono bianche a compresse ovali con rivestimento sporco bianco che debossi con M112 da un lato e semplice dall'altra parte.

Sono forniti come segue:

Ndc 49502-450-93

Cartoni contenenti bottiglie di 30 compresse con sigillo a induzione essiccante e tappo resistente ai bambini

Ndc 49502-450-77

Cartoni contenenti bottiglie di 90 compresse con sigillo a induzione essiccante e tappo resistente ai bambini

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F). [Vedi la temperatura ambiente controllata da USP.]

Dispensare nel contenitore originale.

Prodotto per: Mylan Specialty L.P. Morgantown WV 26505 U.S.A. Revisionato: febbraio 2021

Effetti collaterali for Cimduo

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Acidosi lattica/epatomegalia grave con steatosi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Esacerbazioni dell'epatite B [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Nuovo insorgenza o peggioramento della compromissione renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Deconensazione epatica in pazienti co-infettati con l'HIV-1 e l'epatite C [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Diminuzioni nella densità minerale ossea [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Sindrome di ricostituzione immunitaria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].
• Ridistribuzione dei grassi [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni ampiamente variabili, i tassi di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato

Pazienti naive per il trattamento

Studio 903 - Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comuni osservate in uno studio controllato comparativo in doppio cieco in cui 600 soggetti naive per il trattamento hanno ricevuto TDF (n = 299) o stavudina (D4T) (n = 301) in combinazione con 3TC ed EFV per 144 settimane erano eventi gastropierici da lievi a moderati.

Le reazioni avverse lievi (grado 1) erano comuni con un'incidenza simile in entrambi i bracci e includevano diarrea e nausea. Le reazioni avverse da moderate a gravi selezionate sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1. Reazioni avverse selezionate* (gradi 2-4) riportate in ≥ 5% in qualsiasi gruppo di trattamento nello studio 903 (0-144 settimane)

Anomalie di laboratorio

Con l'eccezione del colesterolo a digiuno e delle elevazioni di trigliceridi a digiuno che erano più comuni nel gruppo stavudina (40% e 9%) rispetto al TDF (19% e 1%) anomalie di laboratorio osservate in questo studio si sono verificate con una frequenza simile nel fumarato disoproxil di tenofovir e nel trattamento degli armi da parte di terapia. Un riassunto delle anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è fornita nella Tabella 2.

Tabella 2. Grado 3/4 Anomalie di laboratorio riportate in ≥ 1% dei soggetti trattati con fumarate disoproxil di tenofovir nello studio 903 (0-144 settimane)

Pancreatite

Pancreatite which has been fatal in some cases has been observed in antiretroviral nucleoside-experienced pediatric subjects receiving 3TC alone or in combination with other antiretroviral agents [Vedere AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Cambiamenti nella densità minerale ossea

Negli adulti con infezione da HIV-1 nello studio 903 Vi è stata una riduzione percentuale media significativamente maggiore dal basale nella BMD nella colonna lombare in soggetti che ricevono TDF 3TC EFV (-2,2% ± 3,9) rispetto ai soggetti che hanno ricevuto D4T 3TC EFV (-1,0% ± 4,6) per 144 settimane. Le variazioni della BMD all'anca erano simili tra i due gruppi di trattamento (-2,8% ± 3,5 nel gruppo TDF rispetto al -2,4% ± 4,5 nel gruppo D4T). In entrambi i gruppi la maggior parte della riduzione della BMD si è verificata nelle prime 24-48 settimane del processo e questa riduzione è stata sostenuta durante la settimana 144. Il ventotto percento dei soggetti trattati con TDF contro il 21% dei soggetti trattati con D4 hanno perso almeno il 5% di BMD alla spina o 7% di BMD all'Accudio. Le fratture clinicamente rilevanti (escluse dita e dita) sono state riportate in 4 soggetti nel gruppo TDF e 6 soggetti nel gruppo D4T. Inoltre ci sono stati aumenti significativi di Biochimico marcatori del metabolismo osseo (siero-telopeptide sierico sierico sieroc-telopeptide e di telopeptide urinario per osseo e di telopeptide urinario) e livelli di ormone paratiroide sierico più elevati e 125 livelli di vitamina D nel gruppo TDF rispetto al gruppo D4T; Tuttavia, ad eccezione della fosfatasi alcalina specifica per l'osso, questi cambiamenti hanno prodotto valori che sono rimasti all'interno dell'intervallo normale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione per ciascuno dei singoli componenti di CIMDUO (3TC e TDF). Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire relazioni causali con l'esposizione ai farmaci. Queste reazioni sono state scelte per l'inclusione a causa di una combinazione della loro frequenza di serietà di segnalazione o potenziale connessione causale a 3TC e TDF.

Lamivudina

Corpo nel suo insieme: ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Endocrino e metabolico: iperglicemia.

Generale: debolezza.

Emico e linfatico: anemia (compresa l'aplasia a cellule rosse pura e anemie gravi che progrediscono sulla terapia).

Epatico e pancreatico: Acidosi lattica e steatosi epatica Post -trattamento esacerbazione dell'epatite B [vedi Avvertenza della scatola AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ipersensibilità: Anafilassi orticaria.

Muscoloscheletrico: Debolezza muscolare Rhabdomiolisi di elevazione CPK.

Pelle: Alopecia.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

Disturbi del sistema immunitario: Reazione allergica incluso l'angiedema.

Disturbi del metabolismo e nutrizione: acidosi lattica ipofosfatemia.

Respiratorio Thoracic and Mediastinal Disorders: Dispnea

Disturbi gastrointestinali: La pancreatite ha aumentato il dolore addominale dell'amilasi.

Disturbi renali e urinari: insufficienza renale insufficienza renale acuta insufficienza renale Necrosi tubulare acuta sindrome della tubulopatia renale prossimale Nefrite interstiziale (compresi i casi acuti) Diabete nefrogenico Insipido Insufficienza renale Aumenta la creatinina proteinuria poliuria [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Disturbi epatobiliari: Epatite da steatosi epatica ha aumentato gli enzimi epatici (più comunemente AST Alt Gamma GT).

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: eruzione cutanea.

Muscoloscheletrico and Connective Tissue Disorders: rhabdomiolisi osteomalacia (manifestata come dolore osseo e che può contribuire alla miopatia di debolezza muscolare.

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: Astenia.

Le seguenti reazioni avverse elencate sotto le intestazioni del sistema corporeo sopra possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: la rabdomiolisi osteomalacia ipokalemia di debolezza muscolare Ipofosfatemia.

Interazioni farmacologiche for Cimduo

Farmaci che colpiscono la funzione renale

Poiché il tenofovir viene eliminato principalmente dai reni [vedi Farmacologia clinica ] La somministrazione di co -somministrazione di cimduo con farmaci che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o aumentare le concentrazioni di altri farmaci eliminati renamente. Alcuni esempi includono ma non si limitano a cidofovir acyclovir valacyclovir ganciclovir valganciclovir aminoglicosidi (ad esempio gentamicina) e ad alte dosi o a FANS [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

HIV-1 Protease Inhibitors

TDF riduce l'AUC e il CMIN di Atazanavir [vedi Farmacologia clinica ]. When coadministered with Cimduo it is recommended that atazanavir 300 mg is given with ritonavir 100 mg. TDF should not be coadministered with atazanavir without ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir azanavir minimizzato con ritonavir e darunavir somministrati con ritonavir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni di tenofovir [vedi Farmacologia clinica ]. Patients receiving Cimduo concomitantly with lopinavir/ritonavir atazanavir and ritonavir or darunavir and ritonavir should be monitored for tenofovir-associated adverse reactions. Cimduo should be discontinued in patients who develop tenofovir-associated adverse reactions.

Epatite C Agenti antivirali

Co -somministrazione di TDF Un componente di Cimduo ed Epclusa ^® (Sofosbuvir/Velpatasvir) o Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir) ha dimostrato di aumentare l'esposizione a tenofovir [vedi Farmacologia clinica ].

Nei pazienti che ricevono TDF in concomitanza con il monitor Sofosbuvir/Velpatasvir per le reazioni avverse associate al TDF.

Nei pazienti che hanno ricevuto cimduo in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir senza un inibitore della proteasi dell'HIV-1/ritonavir o un monitor combinato di inibitore/cobicistat della proteasi dell'HIV-1 per reazioni avverse associate al tenofovir.

Nei pazienti che hanno ricevuto cimduo in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir e un inibitore della proteasi dell'HIV-1/ritonavir o una combinazione di inibitore della proteasi dell'HIV-1/combinazione cobicistat considerano un HCV alternativo o una terapia antiretrovirale MIN come non è stata stabilita la terapia antiretrovirale in quanto non è stata stabilita le concentrazioni di tenofovir in questo contesto. Se la somministrazione di co -co -somministrazione è necessaria, monitorare per le reazioni avverse associate al tenofovir.

Farmaci che inibiscono i trasportatori di cationi organici

3TC Un componente di Cimduo è prevalentemente eliminato nelle urine dalla secrezione cationica organica attiva. La possibilità di interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente dovrebbe essere considerata in particolare quando la loro principale via di eliminazione è la secrezione renale attiva attraverso il sistema di trasporto cationico organico (ad esempio trimetoprim) [vedi Farmacologia clinica ]. No data are available regarding interactions with other drugs that have renal clearance mechanisms similar to that of 3TC.

Sorbitolo

La somministrazione di co-somministrazione di singole dosi di 3TC e sorbitolo ha comportato una riduzione dose-dipendente di sorbitolo nelle esposizioni 3TC. Quando possibile, evitare l'uso di medicinali contenenti sorbitolo con 3TC [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per Cimduo

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Cimduo

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

L'acidosi lattica e l'epatomegalia grave con steatosi compresi casi fatali sono stati riportati con l'uso di analoghi nucleosidici e altri antiretrovirali. Il trattamento deve essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi risultati clinici o di laboratorio che suggeriscono acidosi lattica o eponotossicità pronunciata (che può includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di marcati elevamenti di transaminasi).

Grave esacerbazione acuta dell'epatite B nei pazienti coinfettati con HIV-1 e HBV

Esacerbazioni post -trattamento dell'epatite

Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere testati per la presenza di virus dell'epatite B cronico (HBV) prima di iniziare la terapia antiretrovirale. L'interruzione della terapia anti-HBV tra cui 3TC e TDF può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti infetti da HBV che interrompono il CIMDUO devono essere attentamente monitorati con il follow-up clinico e di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se la ripresa appropriata della terapia anti-epatite B può essere giustificata.

Differenze importanti tra i prodotti contenenti lamivudina

Cimduo tablets contain a higher dose of the same active ingredient 3TC than EPIVIR-HBV ^® Tablets.epiviR-HBV è stato sviluppato per i pazienti con epatite cronica B. La formulazione e il dosaggio di 3TC in EpiviR-HBV ^® non sono appropriati per i pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV. La sicurezza e l'efficacia di 3TC non sono state stabilite per il trattamento dell'epatite B cronica nei pazienti co-infettati con HIV-1 e HBV.

Se il trattamento con epivir-HBV TDF o un prodotto contenente Tenofovir alafenamide (TAF) è prescritto per l'epatite cronica B per un paziente con infezione da HIV-1 non riconosciuta o non trattata di un trattamento HIV-1 di HIV-1.

Nuovo insorgenza o peggioramento della compromissione renale

TDF Un componente di Cimduo è principalmente eliminato dal rene. È stata segnalata la compromissione renale che comprende casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (lesione tubulare renale con ipofosfatemia grave) con l'uso di TDF [vedi Reazioni avverse ].

Si raccomanda di valutare la clearance della creatinina stimata in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia e come clinicamente appropriato durante la terapia con TDF. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale si raccomanda di valutare il glucosio di urina siero di clearance di creatinina stimata e la proteina delle urine prima dell'inizio del fumarato disoproxil di tenofovir e periodicamente durante la terapia TDF.

Evita il cimduo con uso simultaneo o recente di un agente nefrotossico (ad esempio farmaci antinfiammatori alte o più non steroidei (FANS)) [vedi Interazioni farmacologiche ]. Cases of insufficienza renale acuta after initiation of high dose or multiple NSAIDs have been reported in HIV-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization and renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Il dolore persistente o peggioramento del dolore osseo nelle fratture delle estremità e/o il dolore muscolare o la debolezza possono essere manifestazioni di tubulopatia renale prossimale e dovrebbe richiedere una valutazione della funzione renale nei pazienti a rischio.

Rischio di decompensa epatica se usato con regimi a base di interferone e ribavirina

In vitro Gli studi hanno dimostrato che la ribavirina può ridurre la fosforilazione di analoghi nucleosidici della pirimidina come 3TC un componente di Cimduo. Sebbene nessuna evidenza di un'interazione farmacocinetica o farmacodinamica (ad es. Perdita di soppressione virologica dell'HIV-1/HCV) è stata osservata quando la ribavirina è stata minimata con 3TC nei pazienti con co-infetta HIV-1/HCV [vedi Farmacologia clinica ] Decompense epatica (alcuni fatali) si è verificata nei pazienti con infezione da HIV-1/HCV che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale combinata per l'HIV-1 e l'interferone ALFA con o senza ribavirina. I pazienti che ricevono alfa interferone con o senza ribavirina e 3TC devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, in particolare la decomomomurimento epatica. L'interruzione di 3TC dovrebbe essere considerato come appropriato dal punto di vista medico. La riduzione della dose o l'interruzione dell'interferone alfa ribavirina o entrambi dovrebbero essere considerati anche se si osservano tossicità cliniche di peggioramento, inclusa la decompensa epatica (ad esempio Child-Pugh> 6). Vedi le informazioni complete sulla prescrizione per interferone e ribavirina.

Pancreatite

Nei pazienti pediatrici con una storia di precedente esposizione al nucleoside antiretrovirale, una storia di pancreatite o altri fattori di rischio significativi per lo sviluppo della pancreatite 3TC, dovrebbe essere usato un componente di Cimduo con cautela. Il trattamento con Cimduo deve essere arrestato immediatamente se si verificano sintomi clinici o anomalie di laboratorio che suggeriscono la pancreatite [vedi Reazioni avverse ].

Effetti ossei

Densità minerale ossea (BMD)

Negli studi clinici negli adulti con infezione da HIV-1 TDF è stato associato a una riduzione leggermente maggiore della BMD e aumenti dei marcatori biochimici del metabolismo osseo che suggeriscono un aumento del turnover osseo rispetto ai comparatori. I livelli di ormone paratiroide sierico e 125 livelli di vitamina D erano anche più elevati nei soggetti che ricevevano TDF [vedi Reazioni avverse ].

Gli effetti dei cambiamenti associati al TDF nei marcatori BMD e biochimici sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio di frattura futura sono sconosciuti. La valutazione della BMD dovrebbe essere considerata per gli adulti che hanno una storia di frattura ossea patologica o altri fattori di rischio per l'osteoporosi o la perdita ossea. Sebbene l'effetto della supplementazione con calcio e vitamina D non sia stato studiato tale supplementazione può essere utile per tutti i pazienti. Se si sospettano anomalie ossee, è necessario ottenere una consultazione appropriata.

Difetti di mineralizzazione

Casi di osteomalacia associati alla tubulopatia renale prossimale manifestate come dolore osseo o dolore alle estremità e che possono contribuire alle fratture sono stati riportati in associazione con l'uso di TDF [vedi Reazioni avverse ]. Arthralgias and Dolore muscolare or debolezza have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia and osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [Vedere Nuovo insorgenza o peggioramento della compromissione renale ].

Sindrome di ricostituzione immunitaria

La sindrome di ricostituzione immunitaria è stata riportata nei pazienti con infezione da HIV trattati con terapia antiretrovirale combinata tra cui 3TC e TDF. Durante la fase iniziale della combinazione di pazienti di trattamento antiretrovirale il cui sistema immunitario risponde può sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come Mycobacterium avium infezione citomegalovirus Pneumocystis jirovecii polmonite [PCP] or tubercolosi ) che possono richiedere ulteriori valutazioni e cure.

Disturbi autoimmuni (come la polimiosite della malattia di Graves e Sindrome di Guillain-Barre ) è stato anche segnalato che si verificano nel contesto della ricostituzione immunitaria; Tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Ridistribuzione dei grassi

Nei pazienti con infezione da HIV ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo, incluso centrale obesità L'allargamento del grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) periferica periferica di deperimento del viso è stato osservato l'ingrandimento del seno e l'aspetto del cushingoide in pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale combinata. Il meccanismo e le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciuti. Una relazione causale non è stata stabilita.

Insufficienza virologica precoce

Gli studi clinici nei soggetti infetti da HIV hanno dimostrato che alcuni regimi che contengono solo tre inibitori della trascrittasi inversa nucleosidica (NRTI) sono generalmente meno efficaci dei regimi di farmaci tripli contenenti due NRTI in combinazione con un inibitore della trascrittasi inversa non nucleoside o un inibitore della proteasi HIV-1. In particolare presto In vivo Sono stati segnalati insufficienza logica e alti tassi di sostituzioni di resistenza. I regimi a tripla nucleoside dovrebbero quindi essere usati con cautela. I pazienti in terapia che utilizzano un regime a tripla nucleoside devono essere attentamente monitorati e considerati per la modifica del trattamento.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Acidosi lattica e grave epatomegalia

Informare i pazienti che sono state riportate acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi, compresi i casi fatali. Il trattamento con Cimduo deve essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi sintomi clinici che suggeriscono acidosi lattica o pronunciata epatotossicità (compresa la nausea che vomita insolita o inaspettata disagio e debolezza dello stomaco) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Post TRATTAMENTO ACACERBATION ACUTE EPATITE B nei pazienti con co-infezione da HBV

Le gravi esacerbazioni acute dell'epatite sono state riportate in pazienti infettati da HBV o con coinfezione con HBV e HIV-1 e hanno interrotto i componenti 3TC e TDF di CIMDUO. Test dei pazienti con HIV-1 per virus dell'epatite B (HBV) prima di iniziare la terapia antiretrovirale. Nei pazienti con epatite cronica B è importante ottenere test di anticorpi HIV prima di iniziare i componenti 3TC e TDF di CIMDUO [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Nuovo insorgenza o peggioramento della compromissione renale

Informare i pazienti che è stata riportata la compromissione renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi. Consiglia ai pazienti con funzionalità renale alterata (cioè alla clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) o pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiedono emodialisi per evitare il cimduo con uso concorrente o recente di un agente nefrotossico (ad esempio a dosi elevate o più dose) per i pazienti [vedi Dosaggio e amministrazione AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Rischio di decompensa epatica in pazienti con co-infezione da HIV-1/HCV

Informare i pazienti con co-infezione da HIV-1/HCV secondo cui si è verificata la decompensa epatica (alcuni fatali) nei pazienti con co-infetta HIV-1/HCV che hanno ricevuto terapia antiretrovirale combinata per HIV-1 e alfa interferone con o senza ribavirina [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Pancreatite

Consiglia ai pazienti o ai tutori di monitorare i pazienti pediatrici per segni e sintomi della pancreatite [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Diminuisce nella densità minerale ossea

Consigliano i pazienti che diminuiscono nella densità minerale ossea sono stati osservati con l'uso di componenti 3TC e TDF di CIMDUO nei pazienti con HIV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sindrome di ricostituzione immunitaria

Consiglia ai pazienti di informare immediatamente il proprio operatore sanitario di eventuali sintomi di infezione come in alcuni pazienti con segni di infezione da HIV avanzati e sintomi di infiammazione da infezioni precedenti possono verificarsi subito dopo l'inizio del trattamento anti-HIV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ridistribuzione dei grassi

Informare i pazienti che la ridistribuzione o l'accumulo di grasso corporeo possono verificarsi in pazienti che ricevono terapia antiretrovirale, incluso il cimduo e che la causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste condizioni non sono noti in questo momento [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Istruzioni di amministrazione

Informare i pazienti che è importante assumere Cimduo una volta al giorno con un programma di dosaggio regolare e evitare le dosi mancanti in quanto può comportare lo sviluppo della resistenza. Consiglia ai pazienti se viene mancato una dose, prendila il prima possibile a meno che non sia quasi ora per la dose successiva [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Registro di gravidanza

Consiglia ai pazienti che esiste un registro di gravidanza antiretrovirale per monitorare i risultati fetali nelle donne esposte a Cimduo [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Istruire le donne con infezione da HIV-1 non allattare perché l'HIV-1 può essere passato al bambino nel latte materno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Lamivudina

Gli studi di cancerogenicità a lungo termine con 3TC in topi e ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno alle esposizioni fino a 10 volte (topi) e 58 volte (ratti) le esposizioni umane alla dose raccomandata di 300 mg. 3TC non era mutagenico in un test di mutagenicità microbica in un in vitro Saggio di trasformazione cellulare in un test di micronucleo di ratto in un test citogenetico del midollo osseo di ratto e nel dosaggio per la sintesi non programmata del DNA nel fegato di ratto. 3TC non ha mostrato prove di in vivo Attività genotossica nel ratto a dosi orali fino a 2000 mg per kg producendo livelli plasmatici da 35 a 45 volte quelli nell'uomo alla dose raccomandata per l'infezione da HIV - 1. In uno studio sulle prestazioni riproduttive 3TC somministrate ai ratti a dosi fino a 4000 mg per kg al giorno producendo livelli plasmatici da 47 a 70 volte quelli negli esseri umani non hanno rivelato alcuna prova di fertilità compromessa e nessun effetto sulla crescita della sopravvivenza e sullo sviluppo del svezzamento della prole.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

Gli studi di carcinogenicità orale a lungo termine di TDF nei topi e nei ratti sono stati condotti a esposizioni fino a circa 16 volte (topi) e 5 volte (ratti) quelli osservati nell'uomo alla dose terapeutica per l'infezione da HIV-1. All'alta dose nei topi femmine gli adenomi epatici sono stati aumentati alle esposizioni 16 volte quella nell'uomo. Nei ratti lo studio era negativo per i risultati cancerogeni alle esposizioni fino a 5 volte che osservavano nell'uomo alla dose terapeutica.

TDF era mutagenico nel in vitro test di linfoma del topo e negativo in un in vitro Test di mutagenicità batterica (test AMES). In un in vivo Il saggio di micronucleo del topo TDF era negativo quando somministrato ai topi maschi.

Non ci sono stati effetti sulla prestazione di accoppiamento della fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce quando il TDF è stato somministrato ai ratti maschi a una dose equivalente a 10 volte la dose umana in base ai confronti della superficie corporea per 28 giorni prima dell'accoppiamento e ai ratti femmine per 15 giorni prima dell'accoppiamento fino al settimo giorno della gestazione. Vi era tuttavia un'alterazione del ciclo estro nei ratti femmine.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Exposure Registry

Esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti di gravidanza nelle donne esposte a Cimduo durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il registro di gravidanza antiretrovirale (APR) al numero 1-800-258-4263.

Riepilogo del rischio

I dati disponibili dall'APR non mostrano alcuna differenza nel rischio di gravi difetti di nascita complessivi per 3TC rispetto al tasso di fondo per i principali difetti alla nascita del 2,7% nella popolazione di riferimento degli Stati Uniti del programma di difetti congeniti di Atlanta Metropolitan (MACDP) (vedi Dati ).

3TC ha prodotto tossicità embrionale nei conigli alla dose che ha prodotto esposizioni umane simili come la dose clinica raccomandata. La rilevanza dei risultati degli animali per i dati del registro della gravidanza umana non è nota. Non ci sono studi adeguati e ben controllati con TDF nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione degli animali non sono sempre predittivi della risposta umana che il TDF dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Dati umani

Lamivudina

Basato su rapporti potenziali dall'APR di oltre 11000 esposizioni a 3 TC durante la gravidanza con conseguenti nascite vive (tra cui oltre 4300 esposte nel primo trimestre) non vi era alcuna differenza tra 3TC e difetti di nascita complessivi rispetto allo sfondo Difetto alla nascita tasso del 2,7% nella popolazione di riferimento degli Stati Uniti del MACDP. La prevalenza di difetti nel primo trimestre era del 3,1% (IC 95%: dal 2,6% al 3,7%).

La farmacocinetica 3TC è stata studiata in donne in gravidanza durante 2 studi clinici condotti in Sudafrica. Gli studi hanno valutato la farmacocinetica in 16 donne a 36 settimane di gestazione usando 150 mg 3TC due volte al giorno con zidovudina 10 donne a 38 settimane di gestazione usando 150 mg 3TC due volte al giorno con zidovudina e 10 donne a 38 settimane di gestazione usando 3tc 300 mg due volte al giorno senza antidolorifici. Queste prove non sono state progettate o alimentate per fornire informazioni di efficacia.

La farmacocinetica 3TC nelle donne in gravidanza era simile a quelle osservate negli adulti non in gravidanza e nelle donne postpartum. Le concentrazioni di 3TC erano generalmente simili nei campioni di siero del cordone neonatale e ombelicale materno. In un sottoinsieme di soggetti sono stati raccolti esemplari di fluidi amniotici a seguito di una naturale rottura delle membrane e hanno confermato che la lamivudina attraversa la placenta nell'uomo. Le concentrazioni di fluido amniotico della lamivudina erano in genere 2 volte superiori ai livelli sierici materni e variavano da 1,2 a 2,5 mcg per ml (150 mg due volte al giorno) e da 2,1 a 5,2 mcg per ml (300 mg due volte al giorno).

Dati sugli animali

Lamivudina

Gli studi sui ratti in gravidanza hanno mostrato che il 3TC viene trasferito al feto attraverso la placenta. Studi di riproduzione con 3TC somministrati per via orale sono stati condotti in ratti e conigli a dosi che producono livelli plasmatici fino a circa 35 volte quello per la dose di HIV per adulti raccomandata. Non è stata osservata alcuna prova di teratogenicità dovuta a 3TC. L'evidenza di embrione letetalità è stata osservata nel coniglio a livelli di esposizione simili a quelli osservati nell'uomo, ma non vi era alcuna indicazione di questo effetto nel ratto a livelli di esposizione fino a 35 volte quelli nell'uomo.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

Studi di riproduzione sono stati condotti in ratti e conigli a dosi fino a 14 e 19 volte la dose umana in base ai confronti della superficie corporea e non hanno rivelato alcuna evidenza di fertilità o danno alterato al feto a causa del tenofovir.

Lattazione

I Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie raccomandano che le madri infette dall'HIV-1 non allattassero i bambini per evitare di rischiare la trasmissione postnatale dell'infezione da HIV-1.

Lamivudina

Il 3TC viene escreto nel latte umano. Campioni di latte materno ottenuti da 20 madri che ricevevano monoterapia 3tC 300 mg due volte al giorno (2 volte la dose in Cimduo) avevano concentrazioni misurabili di 3 TC. Non ci sono informazioni sugli effetti del 3TC sul bambino allattato al seno o sugli effetti del 3TC sulla produzione di latte.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

I campioni di latte materno ottenuti da cinque madri con infezione da HIV-1 nella prima settimana postpartum mostrano che il tenofovir è escreto nel latte umano a bassi livelli. L'impatto di questa esposizione nei neonati allattati al seno non è noto e gli effetti del TDF sulla produzione di latte non sono noti.

A causa del potenziale per 1) trasmissione dell'HIV (nei neonati HIV-negativi); 2) sviluppo di resistenza virale (nei neonati sieropositivi); e 3) reazioni avverse in un bambino allattato al seno simile a quelli osservati negli adulti indicano alle madri di non allattare se ricevono cimduo.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia del CIMDUO come compressa a dose fissa nei pazienti pediatrici infettati da HIV-1 e del peso di almeno 35 kg sono state stabilite in base a studi clinici usando i singoli componenti (fumarato di lamivudina e tenofovir disoproxil).

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Cimduo non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, dovrebbe essere esercitata cautela nella somministrazione di cimduo nei pazienti anziani che riflettono la maggiore frequenza di riduzione della funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione renale

Cimduo is not recommended for patients with impaired renal function (i.e. creatinine clearance less than 50 mL/min) or patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis because it is a fixed-dose combination formulation that cannot be adjusted [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni per overdose per Cimduo

Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato per evidenza di tossicità e trattamento di supporto standard applicati, se necessario.

Lamivudina

Non esiste un trattamento specifico noto per il sovradosaggio con 3TC. Se si verifica un overdose, il paziente deve essere monitorato e il trattamento di supporto standard applicato come richiesto perché una quantità trascurabile di 3TC è stata rimossa tramite emodialisi (4 ore) (4 ore) di emodialisi continua peritoneale e dialisi peritoneale automatizzata non è noto se l'emodialisi continui non è noto se l'emodialisi continua avrebbe fornito benefici clinici in un evento di sovradosio.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

È disponibile un'esperienza clinica limitata a dosi superiori alla dose terapeutica di TDF 300 mg.

Il tenofovir viene rimosso in modo efficiente dall'emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. A seguito di una singola dose di 300 mg di disoproxil di tenofovir fumarate una sessione di emodialisi di 4 ore ha rimosso circa il 10% della dose di tenofovir somministrata.

Controindicazioni per Cimduo

Cimduo is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to any of the components contained in the formulation.

Farmacologia clinica for Cimduo

Meccanismo d'azione

Cimduo is a fixed-dose combination of antivirale farmaci 3TC e TDF con attività antivirale contro l'HIV-1 [vedi Microbiologia ].

Farmacocinetica

Lamivudina

Dopo la somministrazione orale di 2 mg/kg di 3 TC due volte al giorno a 9 adulti con HIV-1 la concentrazione di 3TC sierica di picco (CMAX) era di 1,5 ± 0,5 mcg/ml (media ± DS). L'area sotto la concentrazione plasmatica rispetto alla curva temporale (AUC) e CMAX è aumentata in proporzione alla dose orale nell'intervallo da 0,25 a 10 mg/kg e la biodisponibilità assoluta in 12 pazienti adulti era 86% ± 16% (media ± DS) per la compressa da 150 mg e 87% ± 13% per la soluzione orale. Il legame di 3TC alle proteine ​​plasmatiche umane è basso ( <36%). Within 12 hours after a single oral dose of 3TC in 6 HIV-1-infected adults 5.2% ± 1.4% (mean ± SD) of the dose was excreted as the trans-sulfoxide metabolite in the urine. The majority of 3TC is eliminated unchanged in urine by active organic cationic secretion and the observed mean elimination half-life (t _1/2 ) variava da 5 a 7 ore nella maggior parte degli studi monodose con campionamento sierico per 24 ore dopo il dosaggio.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 300 mg di TDF ai soggetti infetti da HIV-1 nelle concentrazioni sieriche massime a digiuno (CMAX) sono state raggiunte in 1,0 ± 0,4 ore (media ± DS) e cMAX e AUC erano 296 ± 90 ng/ml e 2287 ± 685 ng • HR/ml rispettivamente. La biodisponibilità orale del tenofovir dal TDF in soggetti a digiuno è di circa il 25%. Meno dello 0,7% del tenofovir si lega alle proteine ​​plasmatiche umane in vitro e il legame è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 a 25 mcg/ml. Circa il 70-80% della dose endovenosa di tenofovir viene recuperato come farmaco invariato nelle urine. Il tenofovir viene eliminato da una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva con una clearance renale negli adulti con normale funzione renale di 243 ± 33 ml/min (media ± DS). A seguito di una singola dose orale, l'emivita di eliminazione terminale di tenofovir è di circa 17 ore.

Popolazioni speciali

Gara

Lamivudina

Non ci sono differenze razziali significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica lamivudina.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

C'erano numeri insufficienti da gruppi razziali ed etnici diversi dal caucasico per determinare adeguatamente potenziali differenze farmacocinetiche tra queste popolazioni.

Genere

Non ci sono differenze di genere significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di lamivudina e tenofovir.

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica di lamivudina e tenofovir non è stata studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti con compromissione renale

[Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ]

Lamivudina

La farmacocinetica della lamivudina è alterata nei soggetti con compromissione renale (Tabella 3).

Tabella 3. Parametri farmacocinetici (media ± DS) dopo una singola dose orale di 300 mg di 3TC in soggetti con vari gradi di funzione renale

Tenofovir Disoproxil Fumarato

I farmacocinetici del tenofovir sono modificati in soggetti con compromissione renale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end–stage renal disease (ESRD) requiring dialysis Cmax and AUC0-∞ of tenofovir were increased.

Tabella 4. Parametri farmacocinetici (media ± DS) di tenofovir in soggetti dopo una singola dose orale di 300 mg di TDF in soggetti con vari gradi di funzione renale

Pazienti con compromissione epatica

Lamivudina

La farmacocinetica della lamivudina non è stata modificata diminuendo la funzione epatica. La sicurezza e l'efficacia della lamivudina non sono state stabilite in presenza di malattie epatiche scompensate.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

La farmacocinetica del tenofovir a seguito di una singola dose di TDF da 300 mg è stata studiata in soggetti non hivinfetti con compromissione epatica da moderata a grave (infantile da B a C). Non ci sono state alterazioni sostanziali nella farmacocinetica tenofovir in soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti intatti.

Valutazione delle interazioni farmacologiche

[Vedere Interazioni farmacologiche ]

Lamivudina

Effetto di 3TC sulla farmacocinetica di altri agenti

Basato su in vitro I risultati dello studio 3TC alle esposizioni terapeutiche sui farmaci non dovrebbero influire sulla farmacocinetica dei farmaci che sono substrati dei seguenti trasportatori: polipeptide di trasportatore di anioni organici 1B1/3 (OATP1B1/3) Proteina per il cancro al seno (BCRP) PROTERA MULIDINA 1 (ott1) OCT2 o ott3.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di 3TC

3TC è un substrato di Mate1 Mate2-K e OCT2 in vitro . È stato dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori di farmaci) aumenta le concentrazioni plasmatiche di 3TC. Questa interazione non è considerata clinicamente significativa in quanto non è necessaria alcun regolazione della dose di 3TC.

3TC è un substrato di P-GP e BCRP; Tuttavia, considerando la sua biodisponibilità assoluta (87%) è improbabile che questi trasportatori abbiano un ruolo significativo nell'assorbimento di 3TC. Pertanto, è improbabile che la somministrazione di co -somministrazione di farmaci che sono inibitori di questi trasportatori di efflusso influenzino la disposizione e l'eliminazione di 3TC.

Interferone alfa

Non vi è stata una significativa interazione farmacocinetica tra 3TC e interferone Alfa in uno studio su 19 soggetti maschi sani [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Ribavirin

In vitro I dati indicano che ribavirina riduce la fosforilazione di stavudina 3TC e zidovudina. However no pharmacokinetic (e.g. plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g. loss of HIV-1/HCV virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and 3TC (n = 18) stavudine (n = 10) or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi-drug regimen to Soggetti co-infetti da HIV-1/HCV [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Sorbitolo (Excipient)

Quali sono i vantaggi di Alfalfa

Le soluzioni di 3TC e sorbitolo sono state somministrate in co-amministrazione a 16 soggetti per adulti sani in uno studio crossover a 4 periodi di sequenza randomizzato in aperto. Ogni soggetto ha ricevuto una singola dose di 300 mg di soluzione orale 3TC o somministrata con co-amministrazione con una singola dose di 3,2 grammi 10,2 grammi o 13,4 grammi di sorbitolo in soluzione.

La somministrazione di co-3TC con sorbitolo ha comportato una riduzione dose-dipendente del 20% 39% e del 44% nell'AUC (0-24) 14% 32% e 36% nell'AUC (∞) e 28% 52% e 55% nel CMAX di Lamivudina.

Trimothoprim/Sulfamethoxazolo

3TC e TMP/SMX sono stati somministrati in co-amministrazione a 14 soggetti positivi all'HIV-1 in uno studio crossover randomizzato con etichette aperte a centro singolo. Ogni soggetto ha ricevuto il trattamento con una singola dose di 300 mg di 3TC e TMP 160 mg/SMX 800 mg una volta al giorno per 5 giorni con somministrazione concomitante di 300 mg di 3tc con la quinta dose in un design crossover. La somministrazione di co -somministrazione di TMP/SMX con 3TC ha comportato un aumento del 43% ± 23% (media ± DS) in AUC 3TC con una diminuzione del 29% ± 13% nella clearance orale 3TC e una diminuzione del 30% ± 36% nella clearance renale 3TC. Le proprietà farmacocinetiche di TMP e SMX non sono state modificate dalla somministrazione di co -co -CON 3TC. Non ci sono informazioni sull'effetto sulla farmacocinetica 3TC di dosi più elevate di TMP/SMX come quelle utilizzate nel trattamento del PCP.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

A concentrazioni sostanzialmente più alte (~ 300 volte) rispetto a quelle osservate in vivo Tenofovir non ha inibito in vitro CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 o CYP2E1. Tuttavia, è stata osservata una piccola riduzione (6%) ma statisticamente significativa del metabolismo del substrato del CYP1A. In base ai risultati di in vitro Esperimenti e il percorso di eliminazione noto del tenofovir Il potenziale per le interazioni mediate dal CYP che coinvolgono il TDF con altri prodotti medicinali è basso.

Il TDF è stato valutato in volontari sani in combinazione con altri farmaci concomitanti antiretrovirali e potenziali. Le tabelle 5 e 6 sintetizzano gli effetti farmacocinetici del farmaco ministro del co -cofano sulla farmacocinetica tenofovir e gli effetti del TDF sulla farmacocinetica del farmaco minimizzato. La somministrazione di co -somministrazione di TDF con didanosina si traduce in cambiamenti nella farmacocinetica della didanosina che possono essere di significato clinico. Il dosaggio concomitante di TDF con didanosina aumenta significativamente il CMAX e l'AUC della didanosina. Quando le capsule con rivestimento enterico da 250 mg di didanosina venivano somministrate con esposizioni sistemiche TDF di didanosina erano simili a quelle osservate con le da sole capsule con rivestimento enterico da 400 mg in condizioni di digiuno (Tabella 5). Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto.

Non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente significative tra TDF e Efavirenz metadone nelfinavir Contraccettivi orali ribavirina o sofosbuvir.

Tabella 5. Interazioni farmacologiche: cambiamenti nei parametri farmacocinetici per tenofovir* in presenza del farmaco ministro

Non è stato osservato alcun effetto sui parametri farmacocinetici dei seguenti farmaci amministrati in co -cofano con TDF: abacavir didanosina (compresse tamponate) emtricitabina entecavir e lamivudina.

Tabella 6. Interazioni farmacologiche: cambiamenti nei parametri farmacocinetici per il farmaco somministrato in co -cotto in presenza di TDF

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Lamivudina

3TC è un analogo nucleosidico sintetico con attività contro l'HIV-1 e l'HBV. Il 3TC intracellulare è fosforilato con la sua lamivudina trifosfato attivo del metabolita 5’-trifosfato (3TC-TP). La principale modalità di azione di 3TC-TP è l'inibizione della trascrittasi inversa HIV-1 (RT) tramite la terminazione della catena del DNA dopo l'incorporazione dell'analogo nucleotidico.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

Il TDF è un analogo del diester fosfonato nucleosidico aciclico di adenosina monofosfato. Il TDF richiede l'idrolisi del diester iniziale per la conversione in tenofovir e le successive fosforilazioni da parte degli enzimi cellulari per formare il tenfovir difosfato. Il difosfato di tenofovir inibisce l'attività della trascrittasi inversa dell'HIV-1 e della trascrittasi inversa HBV competendo con il substrato naturale della deossiadenosina 5 '-trifosfato e dopo l'incorporazione nel DNA mediante terminazione della catena del DNA. Il difosfato di tenofovir è un debole inibitore della DNA polimerasi di mammifero α ß e DNA polimerasi mitocondriale γ.

Attività antivirale

Lamivudina

L'attività antivirale di 3TC contro l'HIV-1 è stata valutata in una serie di linee cellulari (compresi i monociti e i linfociti del sangue periferici freschi (PBMC) utilizzando saggi di suscettibilità standard. EC. EC. EC. ₅₀ I valori erano compresi tra 3 e 15000 nm. (1 μm = 0,23 mcg/ml). La mediana EC ₅₀ I valori di 3TC erano 60 nm (intervallo: da 20 a 70 nm) 35 nm (intervallo: da 30 a 40 nm) 30 nm (intervallo: da 20 a 90 nm) 20 nm (intervallo: da 3 a 40 nm) 30 nm (intervallo: da 1 a 60 nm) 30 nm (intervallo: range da 20 a 70 nm) 30 nm (intervallo: 3 a 70 nm) e 30 nm) Gruppo O virus (n = 3 tranne n = 2 per clade b) rispettivamente. La EC ₅₀ I valori contro gli isolati dell'HIV-2 (n = 4) variavano da 3 a 120 nm in PBMC. 3TC non era antagonista per tutti gli agenti anti-HIV testati. La ribavirina (50 μm) utilizzata nel trattamento dell'infezione da HCV cronica ha ridotto l'attività anti-HIV-1 di 3TC di 3,5 volte nelle cellule MT-4.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

L'attività antivirale di tenofovir contro gli isolati di laboratorio e clinici dell'HIV-1 è stata valutata nelle linee cellulari cellulari linfoblastoidee cellulari di monociti/macrofagi primari e linfociti del sangue periferico. La EC ₅₀ (Concentrazione effettiva del 50%) Valori per tenofovir erano nell'intervallo da 0,04 μm a 8,5 μM. Il tenofovir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare contro le lame HIV-1 A B C D E F G e O (EC ₅₀ I valori variavano da 0,5 μm a 2,2 μm) e attività specifica per la deformazione contro l'HIV-2 (EC ₅₀ I valori variavano da 1,6 μm a 5,5 μm). Si prega di consultare le informazioni complete sulla prescrizione di Viread per informazioni sull'attività inibitoria del TDF contro l'HBV.

Resistenza

Lamivudina

Le varianti resistenti al 3TC dell'HIV-1 sono state selezionate nella coltura cellulare. L'analisi genotipica ha mostrato che la resistenza era prevalentemente dovuta a una metionina alla valina o alla sostituzione dell'isoleucina (M184V/I) nella trascrittasi inversa.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in reverse transcriptase and showed a 2- to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition a K70E substitution in HIV-1 reverse transcriptase has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to tenofovir. K65R substitutions developed in some subjects failing a tenofovir disoproxil fumarate regimen.

Resistenza incrociata

Lamivudina

È stata osservata la resistenza incrociata tra NRTIS. Gli isolati di HIV-1 resistenti al 3TC erano resistenti incrociati nella coltura cellulare alla didanosina (DDI). La resistenza incrociata è inoltre previsto con Abacavir ed emtricitabina in quanto queste selezionano sostituzioni M184V.

Tenofovir Disoproxil Fumarato

È stata osservata la resistenza incrociata tra NRTIS. Le sostituzioni K65R e K70E selezionate da tenofovir sono anche selezionate in alcuni soggetti infetti da HIV-1 trattati con abacavir o didanosina. Gli isolati dell'HIV-1 con la sostituzione K65R hanno anche mostrato una ridotta suscettibilità a FTC e 3TC. Gli isolati dell'HIV-1 dai soggetti (n = 20) il cui HIV-1 espresse una media di 3 sostituzioni di aminoacidi RT associate alla zidovudina (M41L D67N K70R L210W T215Y/F o K219Q/E/N) mostrato che una riduzione di 3,1 volte nella suscettibilità al tenofovir. I soggetti il ​​cui virus ha espresso una sostituzione L74V senza sostituzioni associate alla resistenza alla zidovudina (n = 8) avevano una risposta ridotta a Viread. Sono disponibili dati limitati per i pazienti il ​​cui virus ha espresso una sostituzione Y115F (n = 3) sostituzione Q151M (n = 2) o inserimento T69 (n = 4) che hanno avuto una risposta ridotta.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Tenofovir Disoproxil Fumarato

Tenofovir e TDF somministrati in studi tossicologici a cani e scimmie di ratti alle esposizioni (basate su AUC) maggiori o uguali a 6 volte quelli osservati nell'uomo causato tossicità ossea. Nelle scimmie la tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia. L'osteomalacia osservata nelle scimmie sembrava essere reversibile dopo la riduzione della dose o l'interruzione del tenofovir. Nei ratti e nei cani la tossicità ossea si è manifestata come ridotta densità minerale ossea. Il meccanismo (i) alla base della tossicità ossea è sconosciuta.

La prova della tossicità renale è stata osservata in 4 specie animali. L'aumento della creatinina glicosuria proteinuria fosfaturia e/o calciuria e diminuzioni del fosfato sierico sono state osservate a vari gradi in questi animali. Queste tossicità sono state notate alle esposizioni (basate su AUC) da 2 a 20 volte superiori a quelle osservate nell'uomo. Non è nota la relazione delle anomalie renali in particolare la fosfaturia con la tossicità ossea.

Studi clinici

Efficacia clinica nei pazienti con infezione da HIV-1

Pazienti adulti naïve al trattamento

Prova 903

Dati through 144 weeks are reported for Prova 903 a double-blind active-controlled multicenter trial comparing EFV 600 mg + 3TC 300 mg + TDF 300 mg vs. EFV 600 mg + 3TC 300 mg + stavudine (d4T) 40 mg in 600 antiretroviral-naïve subjects. Subjects had a mean age of 36 years (range 18-64); 74% were male 64% were Caucasian and 20% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 279 cells/mm ³ (intervallo 3- 956) e l'RNA di HIV-1 al basale mediano era di 77600 copie/ml (intervallo 417-5130000). I soggetti sono stati stratificati dal conteggio basale dell'RNA dell'HIV-1 e dalle cellule CD4. Il quarantatre per cento dei soggetti aveva carichi virali di base> 100000 copie/ml e il 39% aveva conteggi di cellule CD4 <200 cells/mm ^{3 3} . I risultati del trattamento attraverso 48 e 144 settimane sono presentati nella Tabella 7.

Tabella 7. Risultati del trattamento randomizzato alla settimana 48 e 144 (Studio 903)

Il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di RNA dell'HIV-1 inferiore a 400 copie/ml alla settimana 144 era simile tra i due gruppi di trattamento per la popolazione stratificata al basale sulla base della concentrazione di RNA dell'HIV-1 (> o ≤ 100000 copie/ml) e conta delle cellule CD4 ( 3 ). Through 144 weeks of therapy 62% and 58% of subjects in the TDF and stavudine arms respectively achieved and maintained confirmed HIV-1 RN / a <50 copies/mL. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 263 cells/mm ³ per il braccio TDF e 283 celle/mm ³ per il braccio stavudino.

Attraverso 144 settimane 11 soggetti nel gruppo TDF e 9 soggetti nel gruppo Stavudine hanno registrato un nuovo evento CDC di classe C.

Informazioni sul paziente per Cimduo

Cimduo ^®
(SIM-DEW-OH)
(fumarate disoproxil di lamivudina e tenofovir) compresse)

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Cimduo?

Cimduo can cause serious side effects including:

Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottiene uno dei seguenti sintomi che potrebbero essere segni di acidosi lattica:

Chiama subito il tuo medico se si ottiene uno dei seguenti segni o sintomi di problemi epatici:

• Troppo acido lattico nel sangue (acidosi lattica) . L'acidosi lattica è una grave emergenza medica che può portare alla morte.
  • Sentiti molto debole o stanco
  • dolore muscolare insolito (non normale)
  • difficoltà a respirare
  • Dolori di stomaco con nausea o vomito
  • sentirsi freddo soprattutto tra le tue braccia e
  • Sentire le vertigini o il vento
  • avere un battito cardiaco veloce o irregolare
• Gravi problemi epatici. In alcuni casi gravi problemi epatici possono portare alla morte. Il tuo fegato può diventare grande (epatomegalia) e potresti sviluppare grasso nel tuo fegato (steatosi).
  • La tua pelle o la parte bianca degli occhi diventa gialla ( ittero )
  • urina scura o color tè
  • sgabelli di colore chiaro (movimenti intestinali)
  • perdita di appetito per diversi giorni o più
  • nausea and vomito
  • Dolore aching or tenderness on the right side of your stomach-area
• Peggioramento dell'infezione da epatite B. Se si dispone di virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) e virus dell'epatite B (HBV), il tuo HBV potrebbe peggiorare (riassunto) se smetti di prendere Cimduo. Aflare-up è quando l'infezione da HBV torna improvvisamente in modo peggiore di prima. Il tuo operatore sanitario ti metterà alla prova per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Cimduo.
  • Non è noto se Cimduo è sicuro ed efficace nelle persone che hanno infezione da HIV-1 e HBV.
  • Non esaurirsi da Cimduo. Riempi la prescrizione o parla con il tuo medico prima che il tuo Cimduo non sia sparito.
  • Non fermare Cimduo senza prima parlare con il tuo operatore sanitario. Se smetti di prendere Cimduo, il tuo operatore sanitario dovrà controllare spesso la salute e fare regolarmente esami del sangue per diversi mesi per controllare il fegato.
• Problemi renali nuovi o peggiori tra cui insufficienza renale. Il tuo operatore sanitario può eseguire test del sangue e delle urine per controllare i reni prima e durante il trattamento con Cimduo. Di 'al tuo operatore sanitario se si ottengono segni e sintomi di problemi renali, incluso il dolore osseo che non scompare o peggiorare il dolore alle ossa nelle braccia mani o piedi rotti (frattura) dolori muscolari o debolezza.

Per ulteriori informazioni sugli effetti collaterali, consultare quali sono i possibili effetti collaterali di Cimduo?

Cos'è Cimduo?

Cimduo is a prescription medicine that is used with other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) in adults and children weighing at least 35 kg.
HIV-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Cimduo contains the prescription medicines lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato.

Non prendere Cimduo se tu:

• sono allergici alla lamivudina tenofovir disoproxil fumarato o uno qualsiasi degli ingredienti di Cimduo. Vedere la fine del volantino delle informazioni del paziente per un elenco completo di ingredienti in Cimduo.

Prima di prendere Cimduo racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• Avere problemi epatici tra cui l'infezione da epatite B o C
• Avere problemi renali tra cui la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede la dialisi
• Avere problemi ossei tra cui una storia di fratture ossee
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Cimduo danneggerà il tuo bambino non ancora nato. C'è un registro di gravidanza per le donne che prendono Cimduo durante la gravidanza. Lo scopo di questo registro è raccogliere informazioni sulla salute di te e del tuo bambino. Parla con il tuo operatore sanitario di come puoi prendere parte a questo registro.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non allattare al seno se prendi Cimduo
• Non dovresti allattare se hai l'HIV-1 a causa del rischio di passare l'HIV-1 al tuo bambino.
• Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e contatore medicinali vitamine e integratori a base di erbe.

Alcuni medicinali interagiscono con Cimduo. Cimduo può influire sul modo in cui altri medicinali funzionano e altri medicinali possono influenzare il funzionamento del cimduo. Tieni un elenco dei tuoi medicinali e mostralo al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

• Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Cimduo.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Cimduo con altri medicinali.

Come dovrei prendere Cimduo?

• Prendi Cimduo esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Prendi Cimduo 1 ora ogni giorno con o senza cibo.
• Non perdere una dose di Cimduo. Se perdi una dose, prendi la dose persa non appena ricordi. Se è quasi il momento della tua prossima dose di cimduo, non assumere la dose persa. Prendi la dose successiva al momento regolare.
• Resta sotto la cura del proprio operatore sanitario durante il trattamento con Cimduo.
• Non esaurirsi da Cimduo. Il virus nel sangue può aumentare e il virus può diventare più difficile da trattare. Quando la tua fornitura inizia a essere bassa, ottieni di più dal tuo medico o dalla farmacia.
• Se prendi troppo Cimduo, vai subito al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Cosa dovrei evitare durante l'assunzione di Cimduo?

Dovresti evitare di assumere medicinali che contengono sorbitolo durante il trattamento con Cimduo.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Cimduo?

Cimduo may cause serious side effects including:

Chiama subito il tuo operatore sanitario se il bambino sviluppa segni e sintomi di pancreatite, incluso un forte dolore area di stomaco superiore con o senza nausea e vomito. Il tuo operatore sanitario potrebbe dirti di smettere di dare Cimduo a tuo figlio se i loro sintomi e i risultati degli esami del sangue mostrano che il bambino può avere pancreatite.

• Guarda quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Cimduo?
• Utilizzare con regimi a base di interferone e ribavirina. Il peggioramento delle malattie epatiche che ha causato la morte è avvenuta nelle persone infette da virus dell'HIV-1 e dell'epatite C che stavano assumendo medicinali antiretrovirali per l'HIV-1 e venivano anche trattati per l'epatite C con alfa interferone con o senza ribavirina. Se stai assumendo cimduo e interferone alfa con o senza ribavirin, racconta al tuo medico se hai nuovi sintomi
• Rischio di infiammazione del pancreas (pancreatite). I bambini possono essere a rischio di sviluppare la pancreatite durante il trattamento con Cimduo se:
  • hanno assunto medicinali analogici nucleosidici in passato
  • avere una storia di pancreatite
  • avere altri fattori di rischio per la pancreatite
• Problema osseo S può accadere in alcune persone che prendono Cimduo. I problemi ossei includono ammorbidimento o diradamento del dolore osseo (che può portare a fratture). Potrebbe essere necessario eseguire test per controllare le ossa. Di 'al tuo operatore sanitario se hai del dolore alle ossa nelle mani o nei piedi o nel dolore muscolare o debolezza durante il trattamento con Cimduo.
• Cambiamenti nel sistema immunitario (sindrome della ricostituzione immunitaria) Può accadere quando inizi a prendere medicine per l'HIV-1. Il tuo sistema immunitario potrebbe diventare più forte e iniziare a combattere le infezioni che sono state nascoste nel tuo corpo per molto tempo. Di 'al tuo operatore sanitario se inizi ad avere nuovi sintomi dopo aver iniziato la medicina dell'HIV-1.
• Cambiamenti nel grasso corporeo Può accadere in alcune persone che prendono medicine per l'HIV-1. Queste modifiche possono includere un aumento della quantità di grasso nella parte superiore della schiena e del collo (gobba di bufalo) e attorno alla parte principale del corpo (tronco). Può anche accadere la perdita di grasso dalle braccia e dal viso delle gambe. La causa e gli effetti sulla salute a lungo termine di queste condizioni non sono noti.

Gli effetti collaterali più comuni di Cimduo includono:

• mal di testa
• Dolore
• depressione
• diarrea
• eruzione cutanea

Di 'al tuo operatore sanitario se hai qualche effetto collaterale che ti disturba o che non scompare.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Cimduo. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei conservare Cimduo?

• Conservare le compresse di Cimduo a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).
• Mantieni i tablet Cimduo nel contenitore originale.

Mantieni Cimduo e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Cimduo.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Cimduo per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Cimduo ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Se desideri più informazioni, parla con il tuo medico. Puoi chiedere al tuo farmacista o al fornitore di assistenza sanitaria informazioni su Cimduo che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Cimduo?

Ingrediente attivo: lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato

Ingredienti inattivi: Croscarmellosio lattosio sodico monoidrato magnesio stearato e cellulosa microcristallina. Il rivestimento di compresse contiene alcol e talco polivinilico e talco di biossido di titanio in polietilenico.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.