CD CD

Descrizione per cardizem cd

Cardizem® (diltiazem cloridrato) è un inibitore dell'afflusso cellulare ionico di calcio (bloccante del canale lento o antagonista del calcio). Chimicamente diltiazem cloridrato è 15-benzotiazepin-4 (5h) -one 3- (acetiloxy) -5- [2- (dimetilammino) etil] -2 3-diidro-2- (4-metossifenil)-monoidrocloruro ()-- cis -. La struttura chimica è:

Il cloridrato di diltiazem è una polvere cristallina bianca a bianca con un sapore amaro. È solubile in metanolo d'acqua e cloroformio. Ha un peso molecolare di 450,98. Cardizem CD è formulato come una capsula a rilascio esteso una volta al giorno contenente 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg o 360 mg di diltiazem cloridrato. Le capsule da 120 mg 180 mg 240 mg e 300 mg contengono anche: acetil tritil citrato ammonio metacrilato dispersione di copolimero Ossido di ferro nero (300 mg) olio di ricino etilcellulosa FD

Usi per cardizem cd

Cardizem CD è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Può essere usato da solo o in combinazione con altri farmaci antiipertensivi.

Cardizem CD è indicato per la gestione dell'angina stabile cronica e dell'angina a causa dello spasmo dell'arteria coronarica.

Dosaggio per cardizem cd

I pazienti controllati su Diltiazem da solo o in combinazione con altri farmaci possono essere cambiati in capsule CD di Cardizem alla dose giornaliera totale equivalente più vicina. In alcuni pazienti potrebbero essere necessarie dosi più elevate di CD di cardizem. Monitorare attentamente i pazienti. Potrebbe essere necessaria una successiva titolazione a dosi più alte o più basse. Vi è un'esperienza clinica generale limitata con dosi superiori a 360 mg, ma le dosi a 540 mg sono state studiate negli studi clinici. L'incidenza degli effetti collaterali aumenta all'aumentare della dose con vertigini del blocco AV di primo grado e bradicardia sinusale che portano la più forte relazione con la dose.

Ipertensione

Regolare il dosaggio alle esigenze dei singoli pazienti. Se usato come monoterapia, le dosi di partenza ragionevoli sono da 180 a 240 mg una volta al giorno, sebbene alcuni pazienti possano rispondere a dosi più basse. L'effetto antiipertensivo massimo è generalmente osservato da 14 giorni di terapia cronica; Pertanto, pianificare le regolazioni del dosaggio di conseguenza. La solita gamma di dosaggio studiata negli studi clinici era da 240 a 360 mg una volta al giorno. UN

Angina

I dosaggi per il trattamento dell'angina devono essere adeguati alle esigenze di ciascun paziente a partire da una dose di 120 o 180 mg una volta al giorno. I singoli pazienti possono rispondere a dosi più elevate fino a 480 mg una volta al giorno. Se necessario, la titolazione può essere effettuata per un periodo di 7-14 giorni.

Uso concomitante con altri agenti cardiovascolari

Ntg sublinguale

Può essere preso come richiesto per abortire attacchi anginali acuti durante la terapia di cloridrato di diltiazem.

Terapia nitrata profilattica

Il cloridrato di diltiazem può essere somministrato in modo sicuro con nitrati a breve e lunga durata.

Beta-bloccanti

(Vedere Avvertimenti e precauzioni .

Antiipertensivi

Il cloridrato di diltiazem ha un effetto antiipertensivo additivo se usato con altri agenti antiipertensivi. Pertanto, potrebbe essere necessario regolare il dosaggio di diltiazem cloridrato o gli antiipertensivi concomitanti quando si aggiungono uno all'altro.

Come fornito

Cardizem® CD (diltiazem cloridrato) capsule a rilascio esteso

Condizioni di stoccaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite da 15 ° a 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ]. Evita un'umidità eccessiva.

Distribuito da: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Prodotto da: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Revisionato: aprile 2024

Effetti collaterali for Cardizem CD

Reazioni avverse gravi sono state rare negli studi condotti fino ad oggi, ma si dovrebbe riconoscere che i pazienti con funzionalità ventricolare compromessa e anomalie di conduzione cardiaca sono state generalmente escluse da questi studi.

La tabella seguente presenta le reazioni avverse più comuni riportate negli studi di angina e ipertensione controllati con placebo in pazienti con CD cardizem fino a 360 mg con velocità nei pazienti con placebo mostrati per il confronto.

CARDIZEM CD CD CAPSULE Placebo Controllati con le prove di angina e ipertensione combinate

Inoltre, i seguenti eventi sono stati riportati raramente (meno dell'1%) nelle prove di angina o ipertensione:

Cardiovascolare

Palpitazioni cardiache congestive sincope extrasstole ventricolari.

Sistema nervoso

Sogni anormali Amnesia depressione dell'anda anomalia allucinazioni Insonnia nervosismo parestesia Personalità Cambia il tremore di sonnolenza acutico.

Gastrointestinale

Anoressia Costipazione Diarrea Dispepsia Dispepsia Dispepsia Dispepsia Pierie elevazioni di SGPT SGPT LDH e fosfatasi alcalina (vedi Avvertimenti Lesione epatica acuta ) Aumento del peso di vomito sete.

A cosa è usato il seme di Annatto

Dermatologico

Petechiae Photosensity Evolidus orticaria.

Altro

Ambliopia CPK Aumenta la dispnea epistassi di irritazione dell'occhio iperglicemia Iperuricemia Innotenza Muscolo Crampi della congestione nasale Nocturia osteoarticolare POLIURIA Polyuria Difficoltà sessuali.

I seguenti eventi post-marketing sono stati riportati raramente in pazienti che ricevono diltiazem cloridrato: reazioni allergiche esantematose generalizzate acute alopeedema alopecia Sintomi Iperplasia Iperplasia anemia emolitica ha aumentato il tempo di sanguinamento della leucopenia fotosensibilità (compresa la cheratosi lichenoide e iperpigmentazione nelle aree cutanee esposte al sole) Purpura Retinopathy Myopatia e trombocitopenia. Inoltre, sono stati osservati eventi come l'infarto miocardico che non sono facilmente distinguibili dalla storia naturale della malattia in questi pazienti. Sono stati segnalati numerosi casi ben documentati di eruzione cutanea generalizzata alcuni caratterizzati come vasculite leucocitoclastica. Tuttavia, una relazione di causa ed effetto definitiva tra questi eventi e la terapia di cloridrato di diltiazem non è ancora stata stabilita.

Per segnalare reazioni avverse sospette contattare Bausch Health US LLC al numero 1-800-321- 4576 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Interazioni farmacologiche for Cardizem CD

A causa del potenziale per gli effetti additivi, la titolazione lenta è giustificata nei pazienti che ricevono dritiazem cloridrato in concomitanza con altri agenti noti per colpire la contrattilità cardiaca e/o la conduzione (vedi Avvertimenti ). Studi farmacologici indicano che potrebbero esserci effetti additivi nel prolungare la conduzione AV quando si utilizzano beta-bloccanti o digitali in concomita Avvertimenti ).

Diltiazem è sia un substrato che un inibitore del sistema enzimatico PG-P e del citocromo P450 3A4 che può influire sull'esposizione a diltiazem e farmaci concomitanti metabolizzati da tali percorsi. I pazienti con compromissione renale e/o epatica possono essere particolarmente a rischio di variazioni di esposizione.

Anestetici

La depressione della conduttività della contrattilità cardiaca e dell'automaticità, nonché la dilatazione vascolare associata agli anestetici può essere potenziata dai bloccanti dei canali di calcio. Se usato in concomitanza di anestetici e bloccanti di calcio lentamente.

Benzodiazepine

Gli studi hanno dimostrato che Diltiazem ha aumentato l'AUC di Midazolam e Triazolam da 3 a 4 volte e il CMAX di 2 volte rispetto al placebo. Anche l'emivita di eliminazione di Midazolam e triazolam è aumentata (da 1,5 a 2,5 volte) durante la somministrazione di co-somministrazione con diltiazem. Questi effetti farmacocinetici osservati durante la somministrazione di co -somministrazione di diltiazem possono comportare un aumento degli effetti clinici (ad esempio sedazione prolungata) sia di midazolam che di triazolam.

Beta-bloccanti

Studi domestici controllati e non controllati suggeriscono che l'uso concomitante di diltiazem cloridrato e beta-bloccanti è generalmente ben tollerato, ma i dati disponibili non sono sufficienti per prevedere gli effetti del trattamento concomitante in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o anomalie di conduzione cardiaca.

La somministrazione di diltiazem cloridrato in concomitanza con il propranololo in cinque volontari normali ha comportato un aumento dei livelli di propranololo in tutti i soggetti e la biodisponibilità del propranololo è stata aumentata di circa il 50%. Il propranololo in vitro sembra essere spostato dai suoi siti di legame di Diltiazem. Se la terapia di combinazione viene iniziata o ritirata in combinazione con il propranololo, può essere giustificato un aggiustamento nella dose di propranololo (vedi Avvertimenti ).

Buspirone

In nove soggetti sani diltiazem ha aumentato significativamente il buspirone medio AUC 5,5 volte e CMAX 4,1 volte rispetto al placebo. Il T½ e il TMAX di Buspirone non sono stati significativamente influenzati da Diltiazem. Effetti potenziati e una maggiore tossicità del buspirone possono essere possibili durante la somministrazione concomitante con diltiazem. I successivi aggiustamenti della dose possono essere necessari durante la somministrazione di co -somministrazione e dovrebbero basarsi sulla valutazione clinica.

Carbamazepina

È stato riportato che la somministrazione concomitante di diltiazem con carbamazepina provoca elevati livelli sierici di carbamazepina (aumento del 40% al 72%) con conseguente tossicità in alcuni casi.

Cimetidina

Uno studio su sei volontari sani ha mostrato un aumento significativo dei livelli plasmatici di picco diltiazem (58%) e AUC (53%) dopo un corso di cimetidina a 1 settimana a 1200 mg al giorno e una singola dose di diltiazem 60 mg. La ranitidina ha prodotto aumenti non significativi più piccoli. L'effetto può essere mediato dall'inibizione nota della cimetidina del citocromo epatico P450 Il sistema enzimatico responsabile del metabolismo del primo passaggio di diltiazem. I pazienti che attualmente ricevono la terapia di diltiazem devono essere attentamente monitorati per un cambiamento nell'effetto farmacologico quando si iniziano e si interrompe la terapia con la cimetidina. Una regolazione nella dose di Diltiazem può essere giustificata.

Clonidina

Sinus Bradicardia, con conseguente ricovero in ospedale e l'inserimento del pacemaker è stato riportato in associazione con l'uso della clonidina contemporaneamente a Diltiazem. Monitorare la frequenza cardiaca in pazienti che ricevono diltiazem e clonidina concomitanti. Ciclosporina: un'interazione farmacocinetica tra diltiazem e ciclosporina è stata osservata durante studi che coinvolgono pazienti con trapianto renale e cardiaco. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco è stata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina che varia dal 15% al ​​48% per mantenere concentrazioni di depressione ciclosporina simili a quelle osservate prima dell'aggiunta di Diltiazem. Se questi agenti devono essere somministrati contemporaneamente, le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate soprattutto quando la terapia di diltiazem viene avviata regolata o sospesa. L'effetto della ciclosporina sulle concentrazioni plasmatiche di diltiazem non è stato valutato.

Digitale

La somministrazione di diltiazem cloridrato con digossina in 24 soggetti maschi sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina di circa il 20%. Un altro investigatore non ha riscontrato alcun aumento dei livelli di digossina in 12 pazienti con malattia coronarica. Monitorare i livelli di digossina quando si avvia la regolazione e l'interruzione della terapia di cloridrato di diltiazem per evitare la possibile sovra o sottodigitalizzazione (vedi Avvertimenti ).

Ivabradina

L'uso concomitante di diltiazem aumenta l'esposizione a Ivabradina e può esacerbare la bradicardia e i disturbi della conduzione. Evita l'uso concomitante di Ivabradina e Diltiazem.

Chinidina

Diltiazem aumenta significativamente l'AUC (0-∞) della chinidina del 51% T½ del 36% e diminuisce il suo clorale del 33%. Monitorare gli effetti avversi della chinidina e regolare la dose di conseguenza.

Rifampin

La somministrazione di co -somministrazione di rifampina con diltiazem ha abbassato le concentrazioni plasmatiche di diltiazem a livelli non rilevabili. Evitare il co -somministrazione di diltiazem con rifampin o qualsiasi induttore CYP3A4 noto.

Statine

Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 ed è stato dimostrato che aumenta significativamente l'AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi con statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato con un uso concomitante di diltiazem. Se possibile, utilizzare una statina non-cyp3A4-metabolizzata insieme a Diltiazem; Altrimenti monitorare i segni e i sintomi di eventuali eventi avversi correlati alla statina e regolare le dosi di conseguenza.

In uno studio di crossover volontario sano (n = 10) la somministrazione di co-somministrazione di una singola dose di 20 mg di simvastatina alla fine di un regime di 14 giorni con 120 mg di Bid Diltiazem SR ha comportato un aumento di 5 volte della simvastatina media AUC contro la sola simvastatina. I soggetti con aumento delle esposizioni medie allo stato stazionario di diltiazem hanno mostrato un maggiore aumento della piega dell'esposizione alla simvastatina. Le simulazioni basate su computer hanno mostrato che alla dose giornaliera di 480 mg di diltiazem è prevedibile un aumento medio da 8 a 9 volte della Simvastatin AUC. Se è richiesto il co -somministrazione di simvastatina con diltiazem limitare le dosi giornaliere di simvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg.

In una somministrazione di studio crossover a 4 vie randomizzata a 4 vie di dieci (120 mg di offerta diltiazem SR per 2 settimane) con una singola dose di 20 mg di lovastatina ha provocato un aumento da 3 a 4 volte nell'AUC medio Lovastatin AUC e CMAX contro lovastatina. Nello stesso studio non ci sono stati cambiamenti significativi nella pravastatina AUC e CMAX a dose singola da 20 mg durante la somministrazione di co -somministrazione di Diltiazem. I livelli plasmatici di diltiazem non sono stati significativamente influenzati da lovastatina o pravastatina.

Alcool

Alcool increases the rate at which CD CD releases diltiazem in vitro. This effect may lead to more rapid absorption and an increase in the systemic exposure of diltiazem and associated doserelated adverse reactions. Avoid consumption of alcohol with CD CD (Vedere Farmacologia clinica ).

Avvertimenti for Cardizem CD

Conduzione cardiaca

Il diltiazem cloridrato prolunga i periodi refrattari del nodo senza prolungare significativamente il tempo di recupero del nodo del seno tranne nei pazienti con sindrome del seno malato. Questo effetto può raramente provocare velocità cardiache anormalmente lenti (in particolare nei pazienti con sindrome del seno malato) o blocco AV di secondo o terzo grado (13 su 3290 pazienti o 0,40%). L'uso concomitante di diltiazem con beta-bloccanti o digitali può comportare effetti additivi sulla conduzione cardiaca. Un paziente con l'angina di Prinzmetal ha sviluppato periodi di asystole (da 2 a 5 secondi) dopo una singola dose di 60 mg di diltiazem (vedi Reazioni avverse ).

Insufficienza cardiaca congestizia

Sebbene Diltiazem abbia un effetto inotropico negativo nelle preparazioni isolate di tessuto animale di studi emodinamici nell'uomo con normale funzione ventricolare non hanno mostrato una riduzione dell'indice cardiaco né effetti negativi coerenti sulla contrattilità (DP/DT). Uno studio acuto di diltiazem orale in pazienti con funzionalità ventricolare compromessa (frazione di eiezione 24% ± 6%) ha mostrato un miglioramento degli indici di funzione ventricolare senza una significativa riduzione della funzione contrattile (DP/DT). Il peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia è stato riportato in pazienti con compromissione preesistente della funzione ventricolare. L'esperienza con l'uso di diltiazem cloridrato in combinazione con le betabloccher in pazienti con funzionalità ventricolare compromessa è limitata. Attenzione dovrebbe essere esercitata quando si utilizza questa combinazione.

Ipotensione

Le diminuzioni della pressione sanguigna associate alla terapia di cloridrato di diltiazem possono occasionalmente provocare ipotensione sintomatica.

Lesione epatica acuta

Negli studi clinici sono stati osservati lievi aumenti di transaminasi con e senza elevazione concomitante nella fosfatasi alcalina e nella bilirubina. Tali elevazioni erano generalmente transitorie e frequentemente risolte anche con un trattamento di Diltiazem continuo. In rari casi aumenti significativi di enzimi come la fosfatasi alcalina LDH SGPT e altri fenomeni coerenti con lesioni epatiche acute. Queste reazioni tendevano a verificarsi presto dopo l'inizio della terapia (da 1 a 8 settimane) e sono state reversibili dopo l'interruzione della terapia farmacologica. La relazione con il diltiazem cloridrato è incerta in alcuni casi ma è probabile in alcuni (vedi PRECAUZIONI ).

Precauzioni for Cardizem CD

Generale

Il cloridrato di diltiazem è ampiamente metabolizzato dal fegato e escreto dai reni e in Anche . I parametri di laboratorio della funzione renale ed epatica devono essere monitorati a intervalli regolari. Negli studi subacuti e cronici di cani e ratti progettati per produrre tossicità elevate dosi di diltiazem sono state associate a danni epatici. In speciali studi epatici subacuti dosi orali di 125 mg/kg e più alte nei ratti erano associate a cambiamenti istologici nel fegato che erano reversibili quando il farmaco veniva interrotto. Nei cani dosi di 20 mg/kg erano anche associate a cambiamenti epatici; Tuttavia, questi cambiamenti erano reversibili con il dosaggio continuo.

Dermatologico events (Vedere Reazioni avverse ) può essere transitorio e può scomparire nonostante l'uso continuo di diltiazem cloridrato. Tuttavia, sono state anche riportate eruzioni cutanee che progrediscono in eritema multiforme e/o dermatite esfoliativa. Se una reazione dermatologica persistesse, il farmaco dovrebbe essere sospeso.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Uno studio di 24 mesi sui ratti a livelli di dosaggio orale fino a 100 mg/kg/die e uno studio di 21 mesi su topi a livelli di dosaggio orale fino a 30 mg/kg/giorno non hanno mostrato prove di cancerogenicità. Non vi era inoltre alcuna risposta mutagenica in vitro o in vivo nei saggi delle cellule di mammifero o in vitro nei batteri. Non sono state osservate prove di fertilità compromessa in uno studio condotto su ratti maschi e femmine a dosaggi orali fino a 100 mg/kg/giorno.

Gravidanza

Studi di riproduzione sono stati condotti su topi ratti e conigli. La somministrazione di dosi che vanno da cinque a dieci volte maggiore (su base mg/kg) rispetto alla dose terapeutica raccomandata giornaliera ha comportato la letalità embrione e fetale. È stato riportato che queste dosi in alcuni studi causano anomalie scheletriche. Negli studi perinatali/postnatali c'è stata una maggiore incidenza di nati morti a dosi di 20 volte la dose umana o maggiore.

Non ci sono studi ben controllati nelle donne in gravidanza; Pertanto, utilizzare il diltiazem cloridrato nelle donne in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Madri infermieristiche

Diltiazem è escreto nel latte umano. Un rapporto suggerisce che le concentrazioni nel latte materno possono approssimare i livelli sierici. Se l'uso del CD di cardizem è considerato essenziale un metodo alternativo di alimentazione infantile dovrebbe essere istituito.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Uso geriatrico

Studi clinici di Diltiazem non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Informazioni per overdose per CD CARDIZEM

Gli LD50 orali nei topi e nei ratti vanno rispettivamente da 415 a 740 mg/kg e da 560 a 810 mg/kg. Gli LD50 per via endovenosa in queste specie erano rispettivamente di 60 e 38 mg/kg. La LD50 orale nei cani è considerata superiore a 50 mg/kg mentre la letalità è stata vista in scimmie a 360 mg/kg.

La dose tossica nell'uomo non è nota. A causa dei suoi ampi livelli ematici del metabolismo dopo una dose standard di diltiazem può variare oltre dieci volte limitando l'utilità dei livelli ematici nei casi di overdose.

Sono stati segnalati segnalazioni di overdose di diltiazem in importi che vanno <1 g to 18 g. Of cases with known outcome most patients recovered and in cases with a fatal outcome the majority involved multiple drug ingestion.

Gli eventi osservati a seguito di overdose di Diltiazem includevano il blocco cardiaco di ipotensione bradicardia e insufficienza cardiaca. La maggior parte dei rapporti di overdose ha descritto alcune misura mediche di supporto e/o trattamento farmacologico. La bradicardia rispondeva spesso favorevolmente all'atropina, così come il blocco cardiaco sebbene anche la stimolazione cardiaca fosse spesso utilizzata per trattare il blocco cardiaco. Fluidi e vasopressori sono stati usati per mantenere la pressione arteriosa e in caso di essere somministrati agenti inotropi di insufficienza cardiaca. Inoltre, alcuni pazienti hanno ricevuto un trattamento con supporto ventilatorio di carbone attivo di lavaggio gastrico e/o calcio endovenoso.

In caso di sovradosaggio o risposta esagerata, dovrebbero essere impiegate misure di supporto adeguate oltre alla decontaminazione gastrointestinale. Diltiazem non sembra essere rimosso da peritoneale o emodialisi. Dati limitati suggeriscono che la plasmaferesi o l'emoperfusione di carbone possono accelerare l'eliminazione del diltiazem dopo il sovradosaggio. Basato sugli effetti farmacologici noti di Diltiazem e/o esperienze cliniche riportate possono essere prese in considerazione le seguenti misure:

Bradicardia: Somministrare atropina (da 0,60 a 1,0 mg). Se non c'è risposta al blocco vagale somministrare con cautela isoproterenolo.

A cosa serve il succo di mangosteen

Alto grado di blocco: Tratta per Bradicardia sopra. Il blocco AV ad alto grado fisso deve essere trattato con stimolazione cardiaca.

Insufficienza cardiaca: Somministrare agenti inotropi (isoproterenolo dopamina o dobutamina) e diuretici.

Ipotensione: Vasopridori (ad es. Dopamina o noradrenalina).

Il trattamento e il dosaggio effettivi dovrebbero dipendere dalla gravità della situazione clinica e dal giudizio e dall'esperienza del medico curante.

Controindicazioni per cardizem cd

CD CD is contraindicated in (1) patients with sick sinus syndrome except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (2) patients with second- or third-degree AV block except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (3) patients with hypotension (less than 90 mm Hg systolic) (4) patients who have demonstrated hypersensitivity to the drug and (5) patients with acute myocardial infarction and pulmonary congestion documented by x-ray on admission.

Farmacologia clinica for Cardizem CD

Si ritiene che gli effetti terapeutici di Diltiazem siano correlati alla sua capacità di inibire l'afflusso cellulare di ioni di calcio durante la depolarizzazione della membrana della muscolatura liscia cardiaca e vascolare.

Meccanismi d'azione

Ipertensione

Diltiazem produce il suo effetto antiipertensivo principalmente mediante rilassamento della muscolatura liscia vascolare e la conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica. L'entità della riduzione della pressione sanguigna è correlata al grado di ipertensione; Pertanto, gli individui ipertesi sperimentano un effetto antiipertensivo mentre vi è solo una modesta caduta della pressione sanguigna nei normotensivi.

Angina

Diltiazem ha dimostrato di produrre aumenti della tolleranza all'esercizio probabilmente a causa della sua capacità di ridurre la domanda di ossigeno miocardico. Ciò si ottiene tramite riduzioni della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa sistemica ai carichi di lavoro sottomassimali e massimi. Diltiazem ha dimostrato di essere un potente dilatatore di arterie coronarie sia epicardiche che subendocardiche. Gli spasmi coronarici spontanei ed ergonovini sono inibiti da Diltiazem.

Nei modelli animali Diltiazem interferisce con la corrente interiore lenta (depolarizzante) nel tessuto eccitabile. Causa un disaccoppiamento della contrazione dell'eccitazione in vari tessuti miocardici senza cambiamenti nella configurazione del potenziale d'azione. Diltiazem produce rilassamento della muscolatura liscia vascolare coronarica e di dilatazione di arterie coronarie sia grandi che piccole a livelli di droga che causano un effetto inotropico negativo scarso o nullo. Gli aumenti risultanti del flusso sanguigno coronarico (epicardico e subendocardico) si verificano nei modelli ischemici e non ischemici e sono accompagnati da diminuzioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sistemica e diminuzioni della resistenza periferica.

Effetti emodinamici ed elettrofisiologici

Come altri antagonisti del canale di calcio, Diltiazem riduce la conduzione sinoatriale e atrioventricolare nei tessuti isolati e ha un effetto inotropico negativo nei preparati isolati. Nell'intatto il prolungamento degli animali dell'intervallo AH può essere visto a dosi più elevate.

Nell'uomo diltiazem impedisce lo spasmo coronarico spontaneo ed ergonovino. Causa una diminuzione della resistenza vascolare periferica e una modesta caduta della pressione sanguigna negli individui normotesi e negli studi di tolleranza all'esercizio fisico in pazienti con cardiopatia ischemica riduce il prodotto a pressione della frequenza cardiaca per ogni dato carico di lavoro. Studi principalmente nei pazienti con buona funzione ventricolare non hanno rivelato l'evidenza di un effetto inotropico negativo; La frazione di espulsione della gita cardiaca e la pressione diastolica dell'estremità ventricolare sinistra non sono state influenzate. Tali dati non hanno alcun valore predittivo rispetto agli effetti nei pazienti con scarsa funzione ventricolare ed è stato riportato un aumento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con compromissione preesistenti della funzione ventricolare. Esistono pochi dati sull'interazione di diltiazem e beta-bloccanti in pazienti con scarsa funzione ventricolare. La frequenza cardiaca a riposo è generalmente leggermente ridotta da Diltiazem.

Nei pazienti ipertensivi CD cardizem produce effetti antiipertensivi sia nelle posizioni supine che in piedi. In uno studio dose-risposta parallelo in doppio cieco che utilizzano dosi che vanno da 90 a 540 mg una volta al giorno CD Cardizem ha abbassato la pressione diastolica supina in modo lineare apparente sull'intero intervallo di dose studiato. Le variazioni della pressione arteriosa diastolica misurate a trogolo per placebo 90 mg 180 mg 360 mg e 540 mg erano rispettivamente –2,9 –4,5 –6,1 –9,5 e –10,5 mm Hg. L'ipotensione posturale viene notata raramente su assumendo improvvisamente una posizione verticale. Nessuna tachicardia riflessa è associata agli effetti cronici antiipertensivi. Cardizem CD riduce la resistenza vascolare aumenta la gittata cardiaca (aumentando il volume dell'ictus) e produce una leggera riduzione o nessuna variazione della frequenza cardiaca. Durante l'esercizio dinamico gli aumenti della pressione diastolica sono inibiti mentre la massima pressione sistolica raggiungibile viene generalmente ridotta. La terapia cronica con CD di Cardizem non produce alcun cambiamento o un aumento delle catecolamine al plasma. Non è stata osservata alcuna maggiore attività dell'asse renanangiotensin-aldosterone. Cardizem CD riduce gli effetti renali e periferici dell'angiotensina II. I modelli animali ipertensivi rispondono al diltiazem con riduzioni della pressione sanguigna e aumento della produzione urinaria e natriuresi senza un cambiamento nel rapporto di sodio/ potassio urinario.

In uno studio dose-risposta parallelo in doppio cieco di dosi da 60 mg a 480 mg una volta al giorno CD Cardizem ha aumentato il tempo alla cessazione dell'esercizio in modo lineare sull'intera gamma di dose studiata. Il miglioramento del tempo alla cessazione dell'esercizio utilizzando un protocollo di esercizio di Bruce misurato alla depressione per placebo 60 mg 120 mg 240 mg 360 mg e 480 mg era rispettivamente 29 40 56 51 69 e 68 secondi. Poiché le dosi di CD di cardizem sono state aumentate la frequenza complessiva dell'angina è stata ridotta. Cardizem CD 180 mg una volta al giorno o il placebo è stato somministrato in uno studio in doppio cieco a pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con nitrati a lunga durata d'azione e/o beta-bloccanti. È stato osservato un aumento significativo del tempo alla risoluzione dell'esercizio e una riduzione significativa della frequenza complessiva dell'angina. In questo studio la frequenza complessiva degli eventi avversi nel gruppo di trattamento CD di Cardizem era la stessa del gruppo placebo.

Diltiazem per via endovenosa in dosi di 20 mg prolunga il tempo di conduzione AH e i periodi refrattari funzionali ed efficaci del nodo AV di circa il 20%. In uno studio che coinvolge singole dosi orali di diltiazem cloridrato 300 mg in sei volontari normali il prolungamento medio massimo di PR era del 14% senza casi maggiore del blocco AV di primo grado. Il prolungamento associato a diltiazem dell'intervallo AH non è più pronunciato nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Nei pazienti con sindrome del seno malato diltiazem prolunga significativamente la lunghezza del ciclo del seno (fino al 50% in alcuni casi).

La somministrazione orale cronica di diltiazem cloridrato a pazienti in dosi fino a 540 mg/giorno ha comportato piccoli aumenti di PR e a volte produce un prolungamento anormale (vedi Avvertimenti ).

Farmacocinetica e metabolismo

Diltiazem è ben assorbito dal tratto gastrointestinale ed è soggetto a un ampio effetto di primo passaggio che dà una biodisponibilità assoluta (rispetto alla somministrazione endovenosa) di circa il 40%. Diltiazem subisce un ampio metabolismo in cui solo il 2% al 4% del farmaco invariato appare nelle urine. I farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici possono alterare la disposizione del diltiazem.

La misurazione totale della radioattività a seguito di breve somministrazione IV in volontari sani suggerisce la presenza di altri metaboliti non identificati che raggiungono concentrazioni più elevate rispetto a quelle di Diltiazem e sono più lentamente eliminate; L'emivita di radioattività totale è di circa 20 ore rispetto alle 2 a 5 ore per Diltiazem.

Studi di legame in vitro mostrano che il diltiazem è del 70% all'80% legato alle proteine ​​plasmatiche. Studi di legame del ligando in vitro competitivo hanno anche dimostrato che il legame di diltiazem cloridrato non è alterato dalle concentrazioni terapeutiche di acido salicilico o warfarina di digossina idroclorotiazide fenilbutazone propranololo. L'emivita di eliminazione del plasma dopo la somministrazione di farmaci singoli o multipli è di circa 3,0 a 4,5 ore. Desacetil diltiazem è presente anche nel plasma a livelli dal 10% al 20% del farmaco genitore ed è dal 25% al ​​50% potente come un vasodilatatore coronarico come Diltiazem. Le concentrazioni minime di diltiazem plasmatiche terapeutiche sembrano essere comprese tra 50 e 200 ng/mL. C'è un allontanamento dalla linearità quando i punti di forza della dose sono aumentati; L'emivita è leggermente aumentata con la dose. Uno studio che ha confrontato i pazienti con normale funzione epatica ai pazienti con cirrosi ha riscontrato un aumento dell'emivita e un aumento del 69% della biodisponibilità nei pazienti con problemi di epaticamente. Un singolo studio su nove pazienti con funzione renale gravemente compromessa non ha mostrato alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di Diltiazem rispetto ai pazienti con normale funzione renale.

CD CD Capsules

Rispetto a un regime di compresse di cardizem a stato stazionario, oltre il 95% del farmaco viene assorbito dalla formulazione CD di Cardizem. Una singola dose di 360 mg della capsula provoca livelli plasmatici rilevabili entro 2 ore e livelli plasmatici di picco tra 10 e 14 ore; L'assorbimento si verifica durante l'intervallo di dosaggio. Quando il CD di Cardizem è stato somministrato con una colazione ad alto contenuto di grassi, l'entità dell'assorbimento di diltiazem non è stata influenzata. Non si verifica dose-dumping. L'emivita di eliminazione apparente dopo il dosaggio singolo o multiplo è da 5 a 8 ore. Si osserva una partenza dalla linearità simile a quella osservata con compresse di cardizem e capsule SR di cardizem. Poiché la dose di capsule CD di Cardizem viene aumentata da una dose giornaliera di 120 mg a 240 mg, c'è un aumento dell'area sotto la curva (AUC) di 2,7 volte. Quando la dose aumenta da 240 mg a 360 mg, c'è un aumento dell'AUC di 1,6 volte.

In uno studio di dissoluzione in vitro, il tasso di rilascio di diltiazem dal CD di Cardizem è aumentato significativamente all'aumentare della percentuale di alcol nel mezzo di dissoluzione. L'effetto dell'alcol sul tasso di rilascio può portare a una variazione della farmacocinetica di diltiazem come un assorbimento più rapido e/o un aumento dell'esposizione sistemica di diltiazem (vedi PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ).

Informazioni sul paziente per cardizem CD

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.