Avapro

AVVERTIMENTO

Tossicità fetale

• Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere il più presto possibile.
• I farmaci che agiscono direttamente sulle renin-angiotens nel sistema possono causare lesioni e morte al feto in via di sviluppo [vedi avvertimenti e PRECAUZIONI ].

Descrizione per Avapro

Avapro (Irbesartan) è un antagonista del recettore dell'angiotensina II (AT1 sottotipo).

L'irbesartan è un composto non peptidico descritto chimicamente come un 2-butil-3- [p- (O-1H-tetrazol-5-ylphenil) benzil] -13-diazaspiro [4.4] non-1-en-4-one.

La sua formula empirica è C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O e la formula strutturale:

L'irbesartan è una polvere cristallina da bianco a bianco sporco con un peso molecolare di 428,5. È un composto non polare con un coefficiente di partizione (ottanolo/acqua) di 10,1 a pH di 7,4. L'irbesartan è leggermente solubile nell'alcol e nel cloruro di metilene e praticamente insolubile in acqua.

Avapro è disponibile per l'amministrazione orale in compresse non punteggiate contenenti 75 mg 150 mg o 300 mg di Irbesartan. Gli ingredienti inattivi includono: lattosio microcristallino di cellulosa pregelatinizzata amido di croscarmellosio sodico poloxamer 188 biossido di silicio e magnesio stearato.

Usi per Avapro

Ipertensione

Avapro® è indicato per il trattamento dell'ipertensione per ridurre la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali (CV) principalmente colpi e infarto del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antiipertensivi da una vasta gamma di classi farmacologiche tra cui questo farmaco.

Il controllo dell'ipertensione dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, compresa l'adeguata gestione del diabete dei lipidi per la terapia antitrombotica per la cessazione del fumo e l'assunzione limitata di sodio. Molti pazienti richiederanno più di 1 farmaco per raggiungere gli obiettivi della pressione sanguigna. Per consigli specifici sugli obiettivi e sulla gestione, consultare linee guida pubblicate come quelle del Comitato nazionale congiunto del Programma di educazione al sangue dell'ipertensione nazionale per la valutazione e il trattamento della pressione alta (JNC).

Numerosi farmaci antiipertensivi provenienti da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati dimostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la morbilità cardiovascolare e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione sanguigna e non alcune altre proprietà farmacologiche dei farmaci che sono molto responsabili per questi benefici. Il beneficio di risultato cardiovascolare più grande e coerente è stata una riduzione del rischio di ictus, ma sono state osservate regolarmente riduzioni dell'infarto miocardico e della mortalità cardiovascolare.

L'elevata pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento del rischio assoluto per MMHG è maggiore a pressioni ematiche più elevate in modo che anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave possa fornire benefici sostanziali. La riduzione del rischio relativo dalla riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con un rischio assoluto variabile, quindi il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a rischio più elevato indipendentemente dalla loro ipertensione (ad esempio i pazienti con diabete o iperlipidemia) e che tali pazienti trarranno beneficio da un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Alcuni farmaci antiipertensivi hanno effetti di pressione arteriosa più piccoli (come monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad esempio sull'insufficienza cardiaca dell'angina o sulla malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

Avapro può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antiipertensivi.

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

Avapro è indicato per il trattamento della nefropatia diabetica in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione una creatinina sierica elevata e proteinuria (> 300 mg/giorno). In questa popolazione Avapro riduce il tasso di progressione della nefropatia misurata dal verificarsi del raddoppio della creatinina sierica o della malattia renale allo stadio terminale (necessità di dialisi o trapianto renale) [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per Avapro

Considerazioni generali

Avapro può essere somministrato con altri agenti antiipertensivi e con o senza cibo.

Ipertensione

La dose iniziale raccomandata di Avapro è di 150 mg una volta al giorno. Il dosaggio può essere aumentato a una dose massima di 300 mg una volta al giorno se necessario per controllare la pressione sanguigna [vedi Studi clinici ].

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

La dose raccomandata è di 300 mg una volta al giorno [vedi Studi clinici ].

Regolazione della dose in volume e pazienti impoveriti

La dose iniziale raccomandata è di 75 mg una volta al giorno nei pazienti con esaurimento del volume intravascolare o del sale (ad esempio pazienti trattati vigorosamente con diuretici o in emodialisi) [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

Avapro 75 mg è una tavoletta da bianca a bianca in bicicletta ovalta a pellicola debossato con un cuore da un lato e 2871 dall'altro.

Avapro 150 mg è una tavoletta da bianca a bianca in biconvessa a pellicola ovale a pellicola debossato con un cuore da un lato e 2872 dall'altro.

Avapro 300 mg è una tavoletta da bianca a bianca in bicicletta ovale in bicicletta con un cuore da un cuore da un lato e 2873 dall'altro.

Archiviazione e maneggevolezza

Avapro (Irbesartan) è disponibile come tavolette da bianco a bianche in bicicletta ovali con rivestimento a pellicola debossa con una forma cardiaca da un lato e un codice dall'altro (vedi tabella sotto). Le bottiglie di unità di uso contengono 30 o 90 compresse rivestite come segue:

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° Câ € 30 ° C (59 ° Fâ € 86 ° F) [vedi A temperatura ambiente controllata da USP ].

Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revisionato: settembre 2021

Effetti collaterali for Avapro

Le seguenti importanti reazioni avverse sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Ipotensione in volume o pazienti con impoverita di sale [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]
• Funzione renale alterata [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le informazioni di reazione avversa dagli studi clinici forniscono tuttavia una base per identificare gli eventi avversi che sembrano essere correlati all'uso di droghe e per i tassi di approssimazione.

Ipertensione

Avapro è stato valutato per la sicurezza in oltre 4300 pazienti con ipertensione e circa 5000 soggetti in generale. Questa esperienza comprende 1303 pazienti trattati per oltre 6 mesi e 407 pazienti per 1 anno o più.

Negli studi clinici controllati con placebo sono state riportate le seguenti reazioni avverse in almeno l'1% dei pazienti trattati con Avapro (n = 1965) e con un'incidenza più elevata rispetto al placebo (n = 641) escluso quelli troppo generali per essere informativi e non ragionevolmente associati all'uso della droga perché erano associati alla condizione trattati o sono molto comuni nella popolazione trattata: la popolazione trattata da Dispepsia/bruciore di stomaco (2% vs 1%) e affaticamento (4% vs 3%).

L'uso di irbesartan non era associato ad una maggiore incidenza di tosse secca, come è generalmente associato all'uso di ACE inibitore. Negli studi controllati con placebo L'incidenza della tosse nei pazienti trattati con Irbesartan è stata del 2,8% contro il 2,7% nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

Iperkalemia

Nello studio di nefropatia diabetica Irbesartan (IDNT) (proteinuria ≥900 mg/giorno e creatinina sierica che vanno da 1,0-3,0 mg/dl) la percentuale di pazienti con potassio> 6 MEQ/L era del 18,6% nel gruppo Avapro contro il 6,0% nel gruppo placebo. Le discontinuazioni dovute all'iperkalemia nel gruppo Avapro erano del 2,1% contro lo 0,4% nel gruppo placebo.

In IDNT le reazioni avverse erano simili a quelle osservate nei pazienti con ipertensione, ad eccezione di una maggiore incidenza di sintomi ortostatici che si sono verificati più frequentemente nell'avapro contro il gruppo placebo: vertigini (NULL,2% vs 6,0%) vertigini ortostatiche (NULL,4% vs 2,7%) e ipotensione ortostatica (NULL,4% vs 3,2%).

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Avapro. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Orticaria; angioedema (che coinvolge gonfiore delle labbra del viso faringe e/o lingua); reazione anafilattica che comprende shock anafilattico; Aumento dei test di funzionalità epatica; ittero; epatite; iperkalemia; anemia; trombocitopenia; aumento del CPK; acufene; e ipoglicemia nei pazienti diabetici.

Interazioni farmacologiche for Avapro

Agenti che aumentano di potassio sierico

La somministrazione di co -somministrazione di Avapro con altri farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio può causare iperkaliemia a volte grave. Monitorare il potassio sierico in tali pazienti.

Litio

Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità al litio con un uso concomitante di irbesartan e litio. Monitorare i livelli di litio nei pazienti che ricevono irbesartan e litio.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2)

Nei pazienti che sono anziani impoveriti di volume (compresi quelli in terapia diuretica) o con compromesso la co-somministrazione di co-somministrazione di FANS tra cui inibitori selettivi di COX-2 con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (incluso IRBESARTAN) può comportare un deterioramento della funzione renale, incluso il possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare periodicamente la funzione renale nei pazienti che ricevono la terapia IRBesartan e FANS.

L'effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso l'irbesartan, può essere attenuato da FANS tra cui inibitori selettivi della COX-2.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina (RAS)

Il doppio blocco della RAS con bloccanti del recettore dell'angiotensina ACE inibitori o aliskiren è associato ad un aumento dei rischi di iperkaliemia ipotensione e cambiamenti nella funzione renale (compresa l'insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia. La maggior parte dei pazienti che ricevono la combinazione di due inibitori della RAS non ottengono ulteriori benefici rispetto alla monoterapia. In generale evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Monitorare da vicino la funzione renale della pressione arteriosa e gli elettroliti nei pazienti su Avapro e altri agenti che colpiscono la RAS.

Non minister Aliskiren con Avapro in pazienti con diabete. Evita l'uso di aliskiren con Avapro in pazienti con compromissione renale (GFR <60 mL/min).

Avvertimenti per Avapro

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Avapro

Tossicità fetale

Avapro può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. L'uso di farmaci che agiscono sul sistema di renanansciotensina durante il secondo e il terzo trimestri di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. La risultante oligoidramnios può essere associata all'ipoplasia polmonare fetale e alle deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio anuria ipotensione insufficienza renale e morte. Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere il più presto possibile [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Ipotensione in volume o pazienti con impoverita

Nei pazienti con un sistema di renina-angiotensina attivato come volume o pazienti con impoveritura di sale (ad esempio quelli che vengono trattati con dosi elevate di diuretici) possono verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizializzazione del trattamento con Avapro. Volume corretto o esaurimento del sale prima della somministrazione di Avapro o utilizzare una dose iniziale inferiore [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Funzione renale alterata

I cambiamenti nella funzione renale, incluso l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad es. I pazienti con stenosi renale renale renale di stenosi renale grave insufficienza cardiaca o esaurimento del volume) possono essere a rischio particolare di sviluppare insufficienza renale acuta o morte su Avapro. Monitorare periodicamente la funzione renale in questi pazienti. Prendi in considerazione la ritenuta alla fonte o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una riduzione clinicamente significativa della funzione renale su Avapro [vedi Interazioni farmacologiche ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità quando l'irbesartan è stato somministrato a dosaggi fino a 500/1000 mg/kg/die (maschi/femmine rispettivamente) nei ratti e 1000 mg/kg/die nei topi fino a 2 anni. Per i ratti maschi e femmine 500 mg/kg/giorno hanno fornito un'esposizione sistemica media a Irbesartan (AUC 0 € 24 ore legate a non illimitate) circa 3 e 11 volte rispettivamente l'esposizione sistemica media nell'uomo che riceveva la massima dose umana (MRHD) di 300 mg di circa 21 volte a 1000 volte a causa di un'ep -syming di una femmina). per gli umani al MRHD. Per i topi maschi e femmine 1000 mg/kg/giorno hanno fornito un'esposizione all'irbesartan circa 3 e 5 volte l'esposizione umana a 300 mg/die.

L'irbesartan non era mutagenico in una batteria di test in vitro (test di riparazione del DNA di dNA di epatociti di test di test di Ames). L'irbesartan era negativo in diversi test per l'induzione di aberrazioni cromosomiche (test di micronucleo del topo in vivo in vivo;

Irbesartan non ha avuto effetti avversi sulla fertilità o sull'accoppiamento di ratti maschi o femmine a dosaggi orali ≤650 mg/kg/giorno La dose più alta che fornisce un'esposizione sistemica a irbesartan (AUC 0 - 24 ore legate a non legate oltre 24 ore su 24) circa 5 volte che si sono trovati negli umani che hanno ricevuto l'MRHD di 300 mg/giorno.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Avapro può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. L'uso di farmaci che agiscono sul sistema di renanansciotensina durante il secondo e il terzo trimestri di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali [vedi Considerazioni cliniche ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Quando la gravidanza viene rilevata, interrompere il più presto possibile.

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi indipendentemente dall'esposizione ai farmaci. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione associato alla malattia

Ipertensione in pregnancy increases the maternal risk for preeclampsia gestational diabetes premature delivery E delivery complications (e.g. need for cesarean section E postpartum hemorrhage). Ipertensione increases the fetal risk for intrauterine growth restriction E intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored E managed accordingly.

resort alle seychelles

Reazioni avverse fetali/neonatali

Gli oligoidramnios nelle donne in gravidanza che usano farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestri di gravidanza possono comportare la seguente funzione renale fetale che porta a deformazioni scheletriche dell'ipoplasia polmonare anuria e insufficienza renale, tra cui le ipotensione e la morte dell'ipoplasia del cranio.

Nel caso insolito che non vi è alcuna alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, acconsentono alla madre del potenziale rischio per il feto.

Eseguire esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana della gravidanza. I pazienti e i medici dovrebbero essere consapevoli che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto ha subito lesioni irreversibili. Se si osserva oligoidramnios, considera un trattamento alternativo. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione utera ad Avapro per oliguria e iperkaliemia e altri sintomi di compromissione renale. Nei neonati con una storia di esposizione in utero ad Avapro se l'oliguria o l'ipotensione si verificano un'attenzione diretta verso il supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. La trasfusione di scambio o la dialisi può essere richiesta come mezzo per invertire ipotensione e/o sostituire la funzione renale disordinata.

Dati

Dati sugli animali

Irbesartan attraversa la placenta in ratti e conigli. Nei ratti femminili somministrati irbesartan prima di abbinare la gestazione e l'allattamento a dosi orali di 50 180 o 650 mg/kg/giorno (da 1,6 a 21,1 volte la massima dose umana raccomandata (MRHD) in base alla superficie del corpo) in tutta la superficie del corpo in tutta la superficie del corpo) gruppi. L'edema sottocutaneo si è verificato anche in feti a dosi materne ≥180 mg/kg/giorno (NULL,8 volte il MRHD). Queste anomalie si sono verificate quando i ratti femminili hanno ricevuto l'irbesartan da prima dell'accoppiamento fino al giorno 20 della gestazione, ma non sono state osservate nei cuccioli post -natale nello stesso studio o quando l'irbesartan è stato somministrato ai ratti incinti solo durante l'organogenesi (Gestione 6 al giorno della gestazione 15) a Dosi orali da 50 a 450 mg/kg/giorno (fino a 14,6 volte l'MRHD). Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo renale nei cuccioli di dighe date irbesartan dal giorno di gestazione 15 al giorno di allattamento 24 a dosi di 50 180 o 650 mg/kg/giorno (fino a 21,1 volte il MRHD). Si ritiene che gli effetti osservati siano effetti gestazionali tardivi del farmaco. Conigli incinti somministrati dosi orali di irbesartan di 30 mg/kg/giorno (NULL,9 volte il MRHD in base alla superficie corporea) ha sperimentato un alto tasso di mortalità materna e aborto. Le femmine sopravvissute hanno avuto un leggero aumento dei riassorbimenti precoci e una corrispondente diminuzione dei feti vivi.

La radioattività era presente nei feti di ratto e di coniglio durante la gestazione tardiva a seguito di dosi orali di irbesartan radiomarcato.

Lattazione

Non ci sono dati disponibili sulla presenza di irbesartan negli effetti del latte umano sulla produzione di latte o sul bambino allattato al seno. Irbesartan o alcuni metaboliti di irbesartan sono secreti nel latte di ratti in allattamento [vedi Farmacologia clinica ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Avapro in breastfeeding women is not recommended.

Uso pediatrico

L'irbesartan in uno studio alla dose fino a 4,5 mg/kg/giorno una volta al giorno non sembrava ridurre efficacemente la pressione sanguigna nei pazienti pediatrici dai 6 ai 16 anni.

Avapro non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni.

Uso geriatrico

Dei 4925 soggetti che ricevevano Avapro in studi clinici controllati sull'ipertensione 911 (NULL,5%) erano 65 anni e più mentre 150 (NULL,0%) erano di 75 anni e oltre. Non è stata osservata differenze complessive nell'efficacia o nella sicurezza tra questi soggetti e i soggetti più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani. [Vedere Farmacologia clinica E Studi clinici ]

Informazioni per overdose per Avapro

Non sono disponibili dati per quanto riguarda il sovradosaggio nell'uomo. Tuttavia, le dosi giornaliere di 900 mg per 8 settimane sono state ben tollerate. Le manifestazioni più probabili di sovradosaggio dovrebbero essere ipotensione e tachicardia; La bradicardia potrebbe anche verificarsi per overdose. L'irbesartan non viene rimosso dall'emodialisi.

Studi di tossicità orale acuta con irbesartan nei topi e nei ratti hanno indicato che le dosi letali acute erano superiori a 2000 mg/kg di circa 25 volte e 50 volte l'MRHD (300 mg) in base all'area della superficie corporea rispettivamente.

Controindicazioni per Avapro

Avapro è controindicato nei pazienti che sono ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto.

Non minister Aliskiren con Avapro in pazienti con diabete.

Farmacologia clinica for Avapro

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II è un potente vasocostrittore formato dall'angiotensina I in una reazione catalizzata dall'enzima angiotensinconendo (Ace chininasi II). L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo primario del sistema reninangiotensina e un componente importante nella patofisiologia dell'ipertensione. Stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. L'irbesartan blocca gli effetti di secernimento del vasocostrittore e di aldosterone dell'angiotensina II legandosi selettivamente al recettore dell'angiotensina II AT1 presente in molti tessuti (ad esempio ghiandola surrenale della muscolatura liscia vascolare). C'è anche un recettore AT2 in molti tessuti ma non è coinvolto nell'omeostasi cardiovascolare.

L'irbesartan è un antagonista competitivo specifico dei recettori AT1 con un'affinità molto maggiore (più di 8500 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2 e nessuna attività agonista.

Il blocco del recettore AT1 rimuove il feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma il conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica e l'angiotensina circolante II non superano gli effetti dell'irbesartan sulla pressione sanguigna.

L'irbesartan non inibisce l'asso o la renina né colpisce altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere coinvolti nella regolazione cardiovascolare della pressione sanguigna e dell'omeostasi del sodio.

Farmacodinamica

Nei soggetti sani singole dosi di irbesartan orale fino a 300 mg hanno prodotto un'inibizione dose-dipendente dell'effetto del pressale delle infusioni di angiotensina II. L'inibizione è stata completa (100%) 4 ore dopo dosi orali di 150 mg o 300 mg e l'inibizione parziale è stata sostenuta per 24 ore (rispettivamente 60% e 40% a 300 mg e 150 mg).

Nei pazienti ipertensivi l'inibizione del recettore dell'angiotensina II dopo la somministrazione cronica di irbesartan provoca un aumento da 1,5 volte a 2 volte nella concentrazione plasmatica di angiotensina II e un aumento da 2 volte a 3 volte nei livelli di renina plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone generalmente diminuiscono a seguito della somministrazione di Irbesartan, ma i livelli sierici di potassio non sono significativamente influenzati a dosi raccomandate.

Nei pazienti ipertensivi dosi orali croniche di irbesartan (fino a 300 mg) non hanno avuto alcun effetto sul flusso plasmatico renale a velocità di filtrazione glomerulare o nella frazione di filtrazione. Negli studi di dose multipla su pazienti ipertesi non ci sono stati effetti clinicamente importanti sui trigliceridi a digiuno, il colesterolo totale o le concentrazioni di colesterolo HDL. Non vi è stato alcun effetto sull'acido urico sierico durante la somministrazione orale cronica e nessun effetto uricosurico.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento orale di Irbesartan è rapido e completo di una biodisponibilità assoluta media dal 60% all'80%. Dopo la somministrazione orale delle concentrazioni plasmatiche di Avapro Peak di Irbesartan sono raggiunte a 1,5 a 2 ore dopo il dosaggio. Il cibo non influisce sulla biodisponibilità dell'irbesartan.

L'irbesartan presenta farmacocinetica lineare sulla gamma di dose terapeutiche.

Distribuzione

L'irbesartan è legato al 90% alle proteine ​​sieriche (principalmente albumina e glicoproteina acida α) con legame trascurabile con componenti cellulari del sangue. Il volume medio di distribuzione è da 53 a 93 litri.

Studi sugli animali indicano che l'irbesartan radiomarcata attraversa debolmente la barriera e il entusiasmo e il entusiasmo e la placenta. L'irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento.

Eliminazione

Il plasma totale e le autorizzazioni renali si trovano rispettivamente nell'intervallo da 157 a 176 ml/min e da 3,0 a 3,5 ml/min. L'emivita di eliminazione terminale di Irbesartan ha una media di 11-15 ore. Le concentrazioni di stato stazionario si ottengono entro 3 giorni. Accumulo limitato di Irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated oncedaily dosing E is not clinically relevant.

Metabolismo

Quante volte posso prendere Vyvanse

Irbesartan è un agente per via orale attivo che non richiede la biotrasformazione in una forma attiva. L'irbesartan è metabolizzato tramite coniugazione e ossidazione del glucuronide. Seguendo la somministrazione orale o endovenosa di irbesartan cotta oltre l'80% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile all'irbesartan invariato. Il metabolita circolante primario è il coniugato Irbesartan Glucuronide Irbesartan (circa il 6%). I restanti metaboliti ossidativi non si aggiungono sensibilmente all'attività farmacologica di Irbesartan.

Studi in vitro indicano che l'irbesartan viene ossidato principalmente dal CYP2C9; Il metabolismo del CYP3A4 è trascurabile.

Escrezione

Irbesartan e i suoi metaboliti sono escreti da percorsi sia biliare che renale. Seguendo la somministrazione orale o endovenosa di ¹⁴ Irbesartan marcato con C circa il 20% della radioattività viene recuperato nelle urine e il resto nelle feci come glucuronide Irbesartan o Irbesartan.

Popolazioni specifiche

Sesso

Non sono state osservate differenze relative al sesso nei farmacocinetici negli anziani sani (65 anni-80 anni) o in soggetti di giovane sano (18 anni di 18 anni). Negli studi su pazienti ipertensivi non vi è alcuna differenza sessuale nell'emivita o nell'accumulo, ma nelle femmine si osservano concentrazioni plasmatiche leggermente più elevate di irbesartan (11%€ 44%). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio correlato al sesso.

Geriatria

Nei soggetti anziani (età 65 anni € 80 anni) l'emivita di eliminazione dell'irbesartan non è significativamente modificata ma i valori AUC e CMAX sono circa il 20% al 50% più elevati di quelli dei giovani soggetti (18 anni-40 anni). Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Razza/etnia

Nei soggetti neri sani, i valori AUC iRbesartan sono circa il 25% maggiore dei bianchi; Non c'è differenza nei valori CMAX.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell'irbesartan non è alterata nei pazienti con compromissione renale o nei pazienti in emodialisi. L'irbesartan non viene rimosso dall'emodialisi. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave a meno che un paziente con compromissione renale non sia impoverita di volume [vedi AVVERTIMENTOS AND PRECAUZIONI E Dosaggio e amministrazione ].

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'irbesartan dopo la somministrazione orale ripetuta non è significativamente influenzata nei pazienti con cirrosi da lieve a moderata del fegato. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

Studi in vitro mostrano una significativa inibizione della formazione di metaboliti ossidati irbesartan con i substrati/inibitori del cyp2c9 del citocromo noto e la nifedipina. Tuttavia, negli studi clinici, le conseguenze dell'irbesartan concomitante sulla farmacodinamica del warfarin erano trascurabili. Sulla base di dati in vitro, non ci si aspetterebbe un'interazione con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 o 3A4.

In studi separati su pazienti che ricevono dosi di mantenimento di warfarin idroclorotiazide o digossina la somministrazione di irbesartan per 7 giorni non ha alcun effetto sulla farmacodinamica della warfarin (tempo di protrombina) o della farmacocinetica della digossina. La farmacocinetica dell'irbesartan non è influenzata dalla somministrazione di nifedipina o idroclorotiazide.

Studi clinici

Ipertensione

Gli effetti antiipertensivi di Avapro sono stati esaminati in 7 studi controllati da 8 a 12 settimane controllati con placebo in pazienti con pressioni ematiche diastoliche basali da 95 a 110 mmHg. Dosi da 1 a 900 mg sono state incluse in queste prove al fine di esplorare completamente il raggio di dose di Irbesartan. Questi studi hanno consentito il confronto tra regimi una o due volte al giorno a 150 mg/die di effetti di picco e depressione e confronti di risposta per età sessuale e razza. Due dei sette studi controllati con placebo identificati sopra hanno esaminato gli effetti antiipertensivi di irbesartan e idroclorotiazide in combinazione.

I 7 studi sulla monoterapia Irbesartan includevano un totale di 1915 pazienti randomizzati a Irbesartan (1 € 900 mg) e 611 pazienti randomizzati al placebo. Dosi una volta al giorno di 150 mg e 300 mg hanno fornito diminuzioni statisticamente e clinicamente significative degli effetti sistolici e diastolici con gli effetti della depressione (24 ore dopo la dose) dopo 6-12 settimane di trattamento rispetto al placebo di circa 8 € 10/5 € 6 mmHg e 8 € 12/5 rispettivamente. 8 mmhg. Non è stato osservato alcun ulteriore aumento in effetto a dosaggi superiori a 300 mg. Le relazioni dose-risposta per gli effetti su pressione sistolica e diastolica sono mostrate nelle figure 1 e 2.

Figura 1: riduzione sottoposta a placebo nel trogolo SESBP; Analisi integrata

Figura 2: riduzione sottoposta a placebo nel trogolo SESBP; Analisi integrata

La somministrazione una volta al giorno di dosi terapeutiche di irbesartan ha dato effetti di picco a circa 3-6 ore e in uno studio di monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoriale di nuovo circa 14 ore. Questo è stato visto con dosaggio sia una volta al giorno che due volte al giorno. I rapporti da trogo-a picco per la risposta sistolica e diastolica erano generalmente tra il 60% e il 70%. In uno studio di monitoraggio della pressione arteriosa ambulatoriale continua con 150 mg ha dato una depressione e risposte medie di 24 ore simili a quelle osservate nei pazienti che ricevevano un dosaggio due volte al giorno alla stessa dose giornaliera totale.

In prove controllate l'aggiunta di irbesartan a dosi di idroclorotiazide di 6,25 mg 12,5 mg o 25 mg ha prodotto ulteriori riduzioni dose-dose nella pressione arteriosa simile a quelle ottenute con la stessa dose di monoterapia di irbesartan. HCTZ ha anche avuto un effetto approssimativamente additivo.

L'analisi dei sottogruppi di sesso e razza dei pazienti ha mostrato che uomini e donne e pazienti di età superiore ai 65 anni avevano risposte generalmente simili. L'irbesartan è stato efficace nel ridurre la pressione sanguigna indipendentemente dalla razza sebbene l'effetto fosse leggermente inferiore nei neri (di solito una popolazione a bassa renina).

L'effetto dell'irbesartan è evidente dopo la prima dose ed è vicino al suo effetto completo osservato a 2 settimane. Alla fine di un'esposizione di 8 settimane circa 2/3 dell'effetto antiipertensivo era ancora presente una settimana dopo l'ultima dose. Non è stata osservata l'ipertensione di rimbalzo. Non vi è stato essenzialmente alcuna variazione della frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con iRbesartan in studi controllati.

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

Lo studio di nefropatia diabetica Irbesartan (IDNT) era uno studio multicentrico a doppio cieco controllato da placebo e attivo condotto in tutto il mondo in 1715 pazienti con diabete di tipo 2 ipertensione (SESBP> 135 mmHg o sedbp> 85 mmhg) e nefropate (sierinine 1.0 a 30 mg in 30 mg in. mg/dl nei maschi e proteinuria ≥900 mg/die). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere amlodipina Avapro 75 mg da 2,5 mg o placebo abbinati una volta al giorno. I pazienti sono stati titolati a una dose di mantenimento di Avapro 300 mg o amlodipina 10 mg come tollerato. Sono stati aggiunti ulteriori agenti antiipertensivi (esclusi gli ACE -inibitori antagonisti del recettore dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio) secondo necessità per raggiungere l'obiettivo della pressione sanguigna (≤135/85 o 10 mmHg di riduzione della pressione arteriosa sistolica se superiore a 160 mmHg) per i pazienti in tutti i gruppi.

La popolazione dello studio era del 66,5% maschile 72,9% al di sotto dei 65 anni e del 72% bianco (Asian/Pacific Islander 5,0% nero 13,3% ispanico 4,8%). Le pressioni sistoliche e diastoliche sedute al basale medio erano rispettivamente di 159 mmHg e 87 mmHg. I pazienti sono entrati nello studio con una creatinina sierica media di 1,7 mg/dL e proteinuria media di 4144 mg/die.

La pressione arteriosa media ottenuta era 142/77 mmHg per Avapro 142/76 mmHg per amlodipina e 145/79 mmHg per placebo. Complessivamente l'83,0% dei pazienti ha ricevuto la dose target di Irbesartan più del 50% delle volte. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 2,6 anni.

L'endpoint composito primario era il tempo di verificarsi di uno dei seguenti eventi: raddoppio della malattia renale allo stadio terminale sierico basale (ESRD; definita dalla creatinina sierica ≥6 mg/dL dialisi o trapianto renale) o morte. Il trattamento con Avapro ha comportato una riduzione del rischio del 20% rispetto al placebo (P = 0,0234) (vedere la Figura 3 e la Tabella 1). Il trattamento con Avapro ha anche ridotto il verificarsi del raddoppio sostenuto della creatinina sierica come endpoint separato (33%) ma non ha avuto alcun effetto significativo sul solo ESRD e nessun effetto sulla mortalità complessiva (vedere la Tabella 1).

Figura 3: IDNT: stime di Kaplan-Meier dell'endpoint primario (raddoppio della malattia renale sierica di creatinina e mortalità per tutte le cause)

Le percentuali di pazienti che vivono un evento nel corso dello studio possono essere viste nella Tabella 1 di seguito:

Tabella 1: IDNT: componenti dell'endpoint composito primario

L'endpoint secondario dello studio era un composto di mortalità cardiovascolare e morbilità (ricovero in ospedale per infarto del miocardio per ictus di insufficienza cardiaca con amputazione permanente del deficit neurologico). Non c'erano differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento in questi endpoint. Rispetto a Placebo Avapro ha ridotto significativamente la proteinuria di circa il 27% di un effetto che era evidente entro 3 mesi dalla terapia iniziale. Avapro ha ridotto significativamente il tasso di perdita di funzione renale (tasso di filtrazione glomerulare) come misurato dal reciproco della concentrazione sierica di creatinina del 18,2%.

La tabella 2 presenta i risultati per i sottogruppi demografici. Le analisi dei sottogruppi sono difficili da interpretare e non è noto se queste osservazioni rappresentano differenze vere o effetti casuali. Per l'endpoint primario è stato osservato che gli effetti favorevoli di Avapro sono stati osservati anche nei pazienti che assumono altri farmaci antiipertensivi (antagonisti del recettore dell'angiotensina II non sono stati consentiti inibitori degli enzimi di anzima e blocchi di canali di calcio) non sono stati ammessi agenti ipoglicemici orali e agenti azionari lipidici.

Tabella 2: IDNT: risultato di efficacia primaria all'interno dei sottogruppi

Informazioni sul paziente per Avapro

Gravidanza

Consiglia a pazienti di sepoltura in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione ad Avapro durante la gravidanza. Discutere le opzioni terapeutiche con le donne che prevedono di rimanere incinta. Ai pazienti dovrebbe essere chiesto di segnalare le gravidanze ai loro medici il più presto possibile.

Integratori di potassio

Consiglia ai pazienti che ricevono Avapro di non utilizzare integratori di potassio o sostituti di sale contenenti potassio senza consultare il proprio operatore sanitario [vedi Interazioni farmacologiche ].