Altocor

Descrizione per Altocor

Le compresse di altocor ™ (Lovastatin) a rilascio prolungato contengono un agente che leke il colesterolo isolato da una deformazione di una deformazione di Aspergillus Earth. Dopo l'ingestione orale lovastatina che è un latino inattivo viene idrolizzato nella corrispondente forma β-idrossicide. Questo è un principale metabolita e inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato che è una fase di limitazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.

Lovastatina è [1 s -[1α ( R *) 3A7b (2 S *4 S *) 8aβ]]-123 788A-Exaidro-37-Dimetil-8- [2- (Tetraidro-4-idrossi-6-oxo-2 H -pyran-2-il) etil] -1-naftalenil 2-metilbutanoato. La formula empirica di Lovastatina è C ₂₄ H ₃₆ O ₅ e il suo peso molecolare è 404,55. La sua formula strutturale è:

La lovastatina è una polvere cristallina non idroscopica bianca che è insolubile in acqua e con parsimonia solubile in etanolo metanolo e acetonitrile.

Le compresse di altOtocor ™ (Lovastatin estese a rilascio esteso) sono progettate per la somministrazione orale una volta al giorno e forniscono 10 mg 20 mg 40 mg o 60 mg di lovastatina. Oltre al principio attivo lovastatina ogni compressa contiene i seguenti ingredienti inattivi: acetiltributil citrato; idrossianisole butilato; cera Candellila; acetato di cellulosa; Lo zucchero del pasticcone (contiene amido di mais); F d

Usi per Altocor

La terapia con le compresse altocor ™ (lovastatina) estese a rilascio dovrebbero essere un componente dell'intervento multiplo del fattore di rischio in quelle persone con dislipidemia a rischio di aterosclerotica

malattia vascolare. Le compresse di altocor ™ (Lovastatina estese a rilascio) dovrebbero essere utilizzate oltre a una dieta limitata nei grassi saturi e nel colesterolo come parte di una strategia di trattamento per ridurre i livelli totali-C e LDL-C ai livelli target quando la risposta alla dieta e altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata per ridurre il rischio.

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin)

Prevenzione primaria della malattia coronarica

Negli individui senza malattie cardiovascolari sintomatiche medie a totali C e LDL-C e al di sotto della media (lovastatina è indicata per ridurre il rischio di: per ridurre il rischio di:

• Infarto miocardico
• Angina instabile
• Procedure di rivascolarizzazione coronarica

(Vedere Farmacologia clinica Studi clinici )

Malattia coronarica

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower Total-C E Ldl-C to target levels.

Iperlipemia

La terapia con agenti che altera i lipidi dovrebbe essere una componente dell'intervento multiplo del fattore di rischio in quegli individui a rischio significativamente aumentato di malattia vascolare arterosclerotica a causa dell'ipercolesterolemia

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated Total-C Ldl-C Apo B E Tg E to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial E non-familial) E mixed dyslipidemia (Fredrickson types Iia E Iib see Tavolo noi ) Quando la risposta alla dieta si limita a grassi saturi e colesterolo e ad altre misure non farmacologiche da sole è stata inadeguata.

Raccomandazioni generali

Prima di iniziare la terapia con compresse di altocor ™ (Lovastatin Extended-Release) Cause secondarie per l'ipercolesterolemia (ad es. Diabete mal controllato mal controllato mellito ipotiroidismo Ipotiroidismo Nefrotico Disproteinemia e tg. Per i pazienti con TG inferiore a 400 mg/dL ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = Total-C-[0,2 × (TG) HDL-C]

Per i livelli di TG> 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) questa equazione è meno accurata e le concentrazioni di LDL-C dovrebbero essere determinate mediante ultracentrifugazione. Nei pazienti ipertrigliceridemici LDL-C può essere basso o normale nonostante il totale elevato-C. In tali casi Altocor ™ (tablet a rilascio esteso di Lovastatin) non è indicato.

Posso prendere Benadryl e Sudafed

Le linee guida per il trattamento del National Colesterol Education Program (NCEP) sono riassunte di seguito:

Tabella V: Linee guida per il trattamento NCEP: obiettivi LDL-C e punti di interruzione per i cambiamenti dello stile di vita terapeutico e la terapia farmacologica in diverse categorie di rischio

Dopo che l'obiettivo di LDL-C è stato raggiunto se il TG è ancora ≥ 200 mg/dL non-HDL-C (Total-C Minus HDL-C) diventa un bersaglio secondario della terapia. Gli obiettivi non HDL-C sono fissati 30 mg/dL in più rispetto agli obiettivi LDL-C per ciascuna categoria di rischio.

Al momento del ricovero in ospedale per un evento coronarico acuto si può prendere in considerazione per iniziare la terapia farmacologica alla dimissione se l'LDL-C è> 130 mg/dl (vedi Linee guida NCEP sopra ).

Poiché l'obiettivo del trattamento è ridurre LDL-C, NCEP raccomanda che i livelli di LDL-C vengano utilizzati per avviare e valutare la risposta al trattamento. Solo se i livelli di LDL-C non sono disponibili dovrebbero essere utilizzati il ​​totale-C per monitorare la terapia.

Sebbene Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) possa essere utile per ridurre i livelli elevati di LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia in cui l'ipercolesterolemia è la maggiore anomalia (iperlipoproteinemia di tipo IIB (iib iiBl (iib iperlipoproteinemia) Non è stato studiato in condizioni. Iperlipoproteinemia Tipi I III IV o V). [Vedere Tavolo noi ]

Tavolo noi: Classification of Hyperlipoproteinemias

Dosaggio per Altocor

Il paziente deve essere posizionato su una dieta standard per abbassare il colesterolo prima di ricevere AltoCor ™ (compresse di release estese di Lovastatina) e dovrebbe continuare con questa dieta durante il trattamento con Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) (vedi Linee guida per il trattamento NCEP per dettagli sulla terapia dietetica ).

La dose di partenza consigliata consigliata è di 20 40 o 60 mg una volta al giorno riportato la sera prima di coricarsi. L'intervallo di dosaggio consigliato è di 10-60 mg/die a dosi singole. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo raccomandato della terapia (vedi Linee guida NCEP E Farmacologia clinica ). A starting dose of 10 mg may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente e si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Altocor ™ (tavolette a rilascio esteso di lovastatina) se i livelli di colesterolo scendono significativamente al di sotto dell'intervallo mirato.

Dosaggio in Patients Taking Cyclosporin

Nei pazienti che assumono ciclosporine in concomitanza con Altocor ™ (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ) la terapia dovrebbe iniziare con 10 mg di altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) e non dovrebbe superare i 20 mg/die.

Dosaggio in Patients Taking Amiodarone or Verapamil

Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con altocortm la dose non deve superare i 40 mg/giorno (vedi Avvertimenti Mypoathy/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Altre interazioni farmacologiche ).

Terapia concomitante per abbassare i lipidi

L'uso di altocor ™ (compresse a rilascio esteso di lovastatina) con fibrati o niacina dovrebbe essere generalmente evitato. Tuttavia, se le compresse di altocor ™ (lovastatina estesa a rilascio) vengono utilizzate in combinazione con gemfibrozil Altri fibrati o dosi di lepoli lipidici (≥ 1 g/giorno) di niacina La dose di Altocor ™ non dovrebbe superare i 20 mg (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Dosaggio in Patients with Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered E if deemed necessary implemented cautiously (see Farmacologia clinica E Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Come fornito

Le compresse di altocor ™ (Lovastatin) sono fornite come compresse a forma convessa rotonda contenenti 10 mg 20 mg 40 mg e 60 mg di lovastatina.

Ndc 62022-760-30: 10 mg compresse di colore arancione scuro esteso impresse con logo Andrx e 10 bottiglie da un lato di 30.

Ndc 62022-770-30: 20 mg compresse di colore arancione a rilascio prolungato impresse con logo Andrx e 20 bottiglie da un lato di 30.

Ndc 62022-780-30: 40 mg compresse color pesca a rilascio prolungato impresse con logo Andrx e 40 su bottiglie laterali di 30.

Ndc 62022-781-30: 60 mg compresse color pesca leggera estesa estesa impressa con logo Andrx e 60 su bottiglie laterali di 30.

Magazzinaggio

Conservare a temperatura ambiente controllata 20 °- 25 ° C (68 °- 77 ° F) Evitare calore e umidità eccessivi.

Distribuito da: Andrx Laboratories Inc. Weston Florida 33331. Rev. Data: 7/03.

Effetti collaterali for Altocor

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin)

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) Studi clinici

Negli studi clinici con le compresse avverse altocor ™ (lovastatina estese a rilascio) sono state generalmente lievi e transitorie. In studi controllati con 467 pazienti che hanno ricevuto Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) <3% of patients were discontinued due to adverse experiences attributable to ALTOCOR (Lovastatin Extended-Release Tablets) ™ . This was similar to the discontinuation rate in the placebo E lovastatin immediate-release treatment groups. Pooled results from clinical studies with AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) show that the most frequently reported adverse reactions in the AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) group were infezione mal di testa E accidental injury. Similar incidences of these adverse reactions were seen in the lovastatin E placebo groups. The most frequent adverse events thought to be related to AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) were nausea Dolore addominale insonnia dyspepsia mal di testa asthenia E myalgia. In controlled trials (e.g. vs. placebo E vs. lovastatin immediate-release) clinical adverse experiences reported as ≥ 5% in any treatment group are shown in Tavolo noiI sotto.

Tavolo noiI: Pooled Controlled Studies TESS by Sistema del corpo E Termine costart Most Common ( ≥ 5% in Any Group)

Lovastatin a rilascio immediato

Lovastatin a rilascio immediato Phase III Studi clinici

Negli studi clinici controllati in fase III che coinvolgono 613 pazienti trattati con lovastatina a rilascio immediato, il profilo dell'esperienza avversa era simile a quello mostrato di seguito per lo studio Excel 8245 [vedi Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina (Excel) ]. Sono stati notati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedi Avvertimenti Disfunzione epatica ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 %. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina (Excel)

La release immediata di Lovastatina è stata confrontata con il placebo in 8245 pazienti con ipercolesterolemia [totale C 240-300 mg/dL (NULL,2-7,8 ​​mmol/L)] nello studio di Excel a 48 settimane parallelo in doppio cieco randomizzato. Le esperienze avverse cliniche riportate come probabilmente probabilmente o decisamente legate ai farmaci in ≥ 1% in qualsiasi gruppo di trattamento sono mostrate nella tabella seguente. Per nessun evento è stata l'incidenza di droga e placebo statisticamente diverso.

Tavolo noiII: Clinical Adverse Events Reported as Possibly Probably or Definitely Farmaco-Related in ≥ 1% in Any Trattamento Group in the EXCEL Study

Altre esperienze avverse cliniche riportate come probabilmente probabilmente o decisamente legate ai farmaci nello 0,5% all'1,0% dei pazienti in qualsiasi gruppo trattato con farmaci sono elencate di seguito. In tutti questi casi l'incidenza di droga e placebo non era statisticamente diversa. Corpo nel suo insieme: dolore al petto; Gastrointestinale: Rigurgitazione acida Vomito della bocca secca; Muscoloscheletrico: Dolore del dolore alle gambe dolori artralgia; Nervoso System/Psychiatric: insonnia paresthesia; Pelle: Alopecia, prurito; Sensi speciali: irritazione agli occhi.

Nello studio Excel (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ) Il 4,6% dei pazienti trattati fino a 48 settimane è stato sospeso a causa di esperienze avverse cliniche o di laboratorio che sono state classificate dallo investigatore come probabilmente probabilmente o decisamente correlate alla terapia con il rilascio immediato di Lovastatina. Il valore per il gruppo placebo era del 2,5%.

Studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS)

In Afcaps/Texcaps (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ) che coinvolgono 6605 partecipanti trattati con 20-40 mg/giorno di lovastatina a rilascio immediato (n = 3304) o placebo (n = 3301) il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattati con lovastatina a rilascio immediato era paragonabile a quello del gruppo trattato con placebo durante una mediana di 5,1 anni di follow-up. Le esperienze avverse riportate in

AFCAPS/TEXCAPS erano simili a quelli riportati in Excel [vedi Reazioni avverse Valutazione clinica ampliata dello studio Lovastatina (Excel) ].

Terapia concomitante

Negli studi clinici controllati in cui è stata somministrata lovastatina immediata a rilascio immediato con colestiramina senza reazioni avverse peculiari a questo trattamento concomitante. Le reazioni avverse che si sono verificate erano limitate a quelle riportate in precedenza con lovastatina o colestiramina. Altri agenti che abbassano i lipidi non sono stati somministrati in concomitanza con lovastatina durante studi clinici controllati. I dati preliminari suggeriscono che l'aggiunta di gemfibrozil alla terapia con lovastatina non è associata a una maggiore riduzione della LDL-C di quella ottenuta con la sola lovastatina. In studi clinici incontrollati la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato miopatia ricevevano terapia concomitante con gemfibrozil o niacina di ciclosporina (acido nicotinico) (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi )

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Scheletrico: Crampi muscolari Myalgia miopatia rabdomiolisi artralgie.

Neurologico: Disfunzione di alcuni nervi cranici (inclusa l'alterazione della compromissione del gusto della paresi del viso di movimento extra-oCular) Trento vertigini perdita di memoria vertigini parestesia neuropatia periferica periferica periferico Pallone disturbi psichici ansia Insonnia depressione.

Reazioni di ipersensibilità: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia orticaria astenia fotosensibilità Febbre brividi di malessere dispnea necrolisi epidermica tossica eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-Johnson.

Gastrointestinale: Epatite da pancreatite, incluso l'epatite attiva cronica, il cambiamento di grasso di ittero colestatico nel fegato; e raramente cirrosi fulminante necrosi epatica ed epatoma; vomito di anoressia.

Pelle: Alopecia prurito. Sono stati segnalati una varietà di cambiamenti della pelle (ad es. Durnezza scolorimento dei noduli di pelle/mucosa.

Riproduttivo: Ginecomastia perdita di disfunzione erettile libido.

Occhio: Progressione di cataratta (opacità delle lenti) Ophtalmoplegia.

Anomalie di laboratorio: Transaminasi elevate alcaline fosfatasi Y-glutamil transpeptidasi e bilirubina; Anomalie della funzione tiroidea.

Interazioni farmacologiche for Altocor

Studi di interazione farmacologica non sono stati condotti con Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina). Le frequenze dei tipi e l'entità delle interazioni farmacologiche che possono essere riscontrate quando le compresse di altOtocor ™ (lovastatina estesa a rilascio) vengono somministrate con altri farmaci possono differire dalle interazioni farmacologiche incontrate con la formulazione a rilascio immediato di Lovastatina. Inoltre, poiché l'esposizione al farmaco con Altocor ™ 60 mg è maggiore di quella con lovastatina a rilascio immediato 80 mg (dose massima raccomandata) non sono note la gravità e la grandezza delle interazioni farmacologiche che possono essere riscontrate con Altocor ™ (compresse di release estesa di Lovastatina) 60 mg. Si raccomanda pertanto che le seguenti precauzioni e raccomandazioni per la concomitante somministrazione di lovastatina a rilascio immediato con altri farmaci siano interpretati con cautela e che il monitoraggio degli effetti farmacologici di Altocor ™ (tablet a rilascio prolungato di Lovastatina) e/o altri farmaci somministrati in modo concomitante vengano intrapresi.

Interazioni CYP3A4

La lovastatina è metabolizzata dal CYP3 A4 ma non ha attività inibitoria del CYP3A4; Pertanto non si prevede che influisca sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Potenti inibitori del CYP3A4 (sotto) aumentano il rischio di miopatia riducendo l'eliminazione della lovastatina. Vedere Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E Farmacologia clinica Farmacocinetica.
Itraconazolo
Ketoconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Inibitori della proteasi dell'HIV
Nefazodone
Ciclosporina
Grandi quantità di succo di pompelmo (> 1 litro al giorno)

Interazioni con farmaci che abbassano i lipidi che possono causare miopatia se somministrato da sola

Il rischio di miopatia è anche aumentato dai seguenti farmaci che abbassano i lipidi che non sono potenti inibitori del CYP3A4 ma che possono causare miopatia quando somministrati da soli.

Vedere Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi.
Gemfibrozil
Altri fibrati
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/giorno)

Altre interazioni farmacologiche

Amiodarone o verapamil: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Cumarin anticoagulanti: In una piccola sperimentazione clinica in cui è stata somministrata la lovastatina al tempo di warfarin, non è stato rilevato alcun effetto sul tempo di protrombina. Tuttavia, è stato scoperto che un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi produce un aumento di meno di due secondi del tempo di protrombina in volontari sani che ricevono basse dosi di warfarin. Anche il sanguinamento e/o l'aumento del tempo di protrombina è stato riportato in alcuni pazienti che hanno assunto anticoagulanti cumarinici in concomitanza con lovastatina. Si raccomanda che nei pazienti che assumono il tempo di protrombina anticoagulanti sia determinato prima di iniziare la lovastatina e abbastanza frequentemente durante la terapia precoce per garantire che non si verifichi alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta che un tempo stabile di protrombina è stato documentato i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli generalmente raccomandati per i pazienti su anticoagulanti cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, la stessa procedura dovrebbe essere ripetuta. La terapia di Lovastatina non è stata associata al sanguinamento o a cambiamenti nel tempo della protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Antipirina: Lovastatina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dell'antipirina o dei suoi metaboliti. Tuttavia, poiché la lovastatina è metabolizzata dall'isoforma del citocromo P450 3A4, ciò non preclude un'interazione con altri farmaci metabolizzati dalla stessa isoforma (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).

Propranololo: Nei volontari normali non vi era alcuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica clinicamente significativa con la somministrazione concomitante di singole dosi di lovastatina e propranololo.

Digossina: Nei pazienti con ipercolesterolemia la somministrazione concomitante di lovastatina e digossina non ha comportato alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di digossina.

Agenti ipoglicemici orali: Negli studi farmacocinetici sull'elemento immediato della lovastatina in pazienti diabetici non insulinici ipercolesterolemici non vi era alcuna interazione farmacologica con glipizide o con clorpropamide (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ).

Funzione endocrina

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. ketoconazole spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Tossicità del SNC

La lovastatina ha prodotto la degenerazione del nervo ottico (degenerazione Wallerian di fibre retinogenicolate) nei cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a partire da 60 mg/kg/giorno di dose che ha prodotto livelli di farmaco plasmatico circa 30 volte superiore al livello di farmaco medio nell'uomo assumendo la dose più raccomandata (misurata dall'attività di inibizione del plasma). La degenerazione simile a una degenerazione da Wallerian e la cromatolisi delle cellule gangliari della retina è stata osservata anche nei cani trattati per 14 settimane a 180 mg/kg/giorno a dose che ha provocato un livello medio di farmaci plasmatici (CMAX) simile a quello visto con la dose di 60 mg/kg/giorno.

Lesioni vascolari del SNC caratterizzate da emorragia perivascolare e edema Infiltrazione di cellule mononucleari di spazi perivascolari depositi perivascolari di fibrina e necrosi di piccoli vasi sono stati visti nei cani trattati con lovastatina a una dose di 180 mg/kg/giorno a dose che produceva livelli di farmaco (CMAX) che erano circa 30 a valori medi in fase di amare mg/giorno.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class. Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.

Avvertimenti for Altocor

Miopatia/rabdomiolisi

La lovastatina come altri inibitori di HMG-CoA reduttasi provoca occasionalmente la miopatia manifestata come tenerezza del dolore muscolare o debolezza con la creatina chinasi (CK) sopra 10 volte il limite superiore del normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari vittime. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi nel plasma.

• Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato mediante uso concomitante di lovastatina con quanto segue:

Potenti inibitori del CYP3A4: ciclosporina itraconazolo ketoconazolo eritromicina chiaritromicina HIV inibitori nefazodone o grandi quantità di succo di pompelmo (> 1 litro al giorno) in particolare con dosi più elevate di lovastatina (Vedi sotto; Farmacologia clinica Farmacocinetica; PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Interazioni CYP3A4 ).

Farmaci ipolipelane che possono causare miopatia se somministrati da soli: gemfibrozil Altri fibrati o dosi di lepoli lipidici (≥ 1 g/giorno) di niacina in particolare con dosi più elevate di lovastatina (Vedi sotto; Farmacologia clinica Farmacocinetica; PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Interazioni con farmaci che abbassano i lipidi che possono causare miopatia se somministrato da sola ).

Altre droghe: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche Altre interazioni farmacologiche ).

• Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico (Excel) in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni farmaci interagenti sono stati esclusi c'era un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 tra 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.

Di conseguenza:

1. L'uso di lovastatina in concomitanza con itraconazolo ketoconazolo eritromicina chialitromicina HIV inibitore di inibitori del nefazodone o grandi quantità di succo di pompelmo (> 1 litro al giorno). Se il trattamento con itraconazolo ketoconazolo eritromicina o claritromicina è inevitabile terapia con lovastatina dovrebbe essere sospeso nel corso del trattamento. L'uso concomitante con altri medicinali etichettati con un potente effetto inibitorio sul CYP3A4 a dosi terapeutiche dovrebbe essere evitato a meno che i benefici della terapia combinata non superino l'aumento del rischio.
2. La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che ricevono farmaci concomitanti con gemfibrozil di ciclosporina altre fibrate o dosi di lepoli lipidici (≥ 1 g/giorno) di niacina. L'uso combinato di lovastatina con fibrati o niacina dovrebbe essere evitato a meno che il beneficio di un'ulteriore alterazione dei livelli lipidici superasse l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci. L'aggiunta di questi farmaci alla lovastatina fornisce in genere poca riduzione aggiuntiva di LDL-C, ma possono essere ottenute ulteriori riduzioni di TG e ulteriori aumenti dell'HDL-C.
3. La dose di lovastatina non dovrebbe superare i 40 mg al giorno in pazienti che ricevono farmaci concomitanti con amiodarone o verapamil. L'uso combinato di lovastatina a dosi superiore a 40 mg al giorno con amiodarone o verapamil dovrebbe essere evitato a meno che il beneficio clinico non superi l'aumento del rischio di miopatia.
4. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o la cui dose di lovastatina viene aumentata dovrebbero essere consigliati del rischio di miopatia e dire di segnalare prontamente eventuali dollari o debolezza del dolore muscolare inspiegabile. La terapia di Lovastatina dovrebbe essere sospesa immediatamente se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. La presenza di questi sintomi e/o un livello CK> 10 volte l'ULN indica miopatia. Nella maggior parte dei casi in cui i pazienti sono stati prontamente sospesi dai sintomi muscolari del trattamento e CK aumentano. Determinazioni CK periodiche possono essere considerate nei pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
5. Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con lovastatina hanno avuto storie mediche complicate tra cui l'insufficienza renale di solito a seguito del diabete mellito di vecchia data. Tali pazienti meritano un monitoraggio più vicino. La terapia con lovastatina dovrebbe essere temporaneamente fermata alcuni giorni prima della chirurgia elettiva e quando qualsiasi grande condizione medica o chirurgica.

Disfunzione epatica

Aumenti persistenti (a più di 3 volte il limite superiore del normale) nelle transaminasi sieriche si è verificato nell'1,9% dei pazienti adulti che hanno ricevuto lovastatina per almeno un anno nei primi studi clinici (vedi Reazioni avverse ). Quando il farmaco veniva interrotto o sospeso in questi pazienti, i livelli di transaminasi di solito cadevano lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti di solito apparivano da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina e non erano associati a ittero o altri segni o sintomi clinici. Non c'erano prove di ipersensibilità.

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin)

Negli studi clinici controllati (467 pazienti trattati con Altocor ™ e 329 pazienti trattati con lovastatina a rilascio immediato) non sono state osservate differenze significative nelle elevazioni transaminasi tra i due trattamenti.

Lovastatin a rilascio immediato

Nello studio Excel (vedi Farmacologia clinica Studi clinici ) L'incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi sieriche per 48 settimane è stata dello 0,1% per il placebo 0,1% a 20 mg/giorno dello 0,9% a 40 mg/die e 1,5% a 80 mg/die in pazienti su lovastatina. Tuttavia, nell'esperienza post-marketing con la lovastatina, è stata segnalata una malattia epatica sintomatica immediata raramente a tutti i dosaggi (vedi Reazioni avverse )

In AFCAPS/TEXCAPS il numero di partecipanti con elevazioni consecutive di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (> 3 volte il limite superiore del normale) su una mediana di 5,1 anni di follow-up non era significativamente diverso tra il lovastatino-release e i gruppi placebo

[18 (NULL,6%) vs. 11 (NULL,3%)]. La dose iniziale di lovastatina a rilascio immediato era di 20 mg/die; Il 50%dei partecipanti trattati a rilascio immediato di Lovastatina sono stati titolati a 40 mg/giorno alla settimana 18. Dei 18 partecipanti su Lovastatina a rilascio immediato con elevazioni consecutive di alt o AST 11 (NULL,7%) elevazioni si sono verificate nei partecipanti che hanno assunto 20 mg/giorno mentre 7 (NULL,4%) si sono verificati elevazioni nei partecipanti titolati a 40 mg/day. Le transaminasi elevate hanno comportato l'interruzione di 6 (NULL,2%) partecipanti dalla terapia nel gruppo di rilascio immediato di Lovastatina (n = 3304) e 4 (NULL,1%) nel gruppo placebo (n = 3301).

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento a 6 e 12 settimane dopo l'inizio della terapia o l'elevazione della dose e successivamente periodicamente (ad esempio semestralmente).

I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati con una seconda valutazione della funzione epatica per confermare la scoperta ed essere seguiti da allora in poi con frequenti test di funzionalità epatica fino a quando le anomalie (IES) non tornano alla normalità. Se si raccomanda un aumento di AST o ALT di tre volte il limite superiore del ritiro persistente normale o maggiore della terapia con Altocor ™ (tavolette a rilascio esteso di Lovastatina).

Il farmaco dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che consumano sostanziali quantità di alcol e/o hanno una storia passata di malattie epatiche. Malattia epatica attiva o elevazioni transaminasi inspiegabili sono controindicazioni all'uso di altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina).

Come con altri agenti che abbassano i lipidi moderati (meno di tre volte il limite superiore delle normali) elevazioni delle transaminasi sieriche sono stati riportati a seguito di terapia con lovastatina (vedi Reazioni avverse ). These changes appeared soon after initiation of therapy with lovastatin were often transient were not accompanied by any symptoms E interruption of treatment was not required.

Precauzioni for Altocor

Generale

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) may elevate creatine phosphokinase E transaminase levels (see Avvertimenti E Reazioni avverse ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with Altocor ™.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Il rilascio immediato di Lovastatina è risultato essere meno efficace nei pazienti con rara ipercolesterolemia familiare omozigote probabilmente perché questi pazienti non hanno recettori LDL funzionali. Lovastatin immediatamente a rilascio sembra avere maggiori probabilità di sollevare transaminasi sieriche (vedi Reazioni avverse ) in questi pazienti omozigoti.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

In uno studio cancerogeno di 21 mesi su topi con lovastatina immediatamente a rilascio si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinomi epatocellulari e adenomi in maschi e femmine a 500 mg/kg/giorno. Questa dose ha prodotto un'esposizione al farmaco plasmatico totale da 3 a 4 volte quella degli esseri umani, data la dose più alta raccomandata di lovastatina (l'esposizione ai farmaci è stata misurata come attività inibitoria di HMG-CoA reduttasi totale nel plasma estratto). Gli aumenti del tumore non sono stati osservati a 20 e 100 mg/kg/giorno che hanno prodotto esposizioni di farmaci da 0,3 a 2 volte a quella degli umani alla dose a rilascio immediato di 80 mg/giorno. Un aumento statisticamente significativo degli adenomi polmonari è stato osservato nei topi femmine a circa 4 volte l'esposizione al farmaco umano. [Sebbene i topi siano stati somministrati 300 volte la dose umana (HD) su una base mg/kg di livelli plasmatici di attività inibitoria totale erano solo 4 volte più alti nei topi rispetto agli esseri umani dati 80 mg di lovastatina a rilascio immediato].

C'è stato un aumento dell'incidenza del papilloma nella mucosa non glandolare dello stomaco dei topi a partire da esposizioni da 1 a 2 volte quella degli umani dati a rilascio immediato di lovastatina. La mucosa ghiandolare non è stata colpita. Lo stomaco umano contiene solo mucosa ghiandolare.

In uno studio di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti esisteva una relazione di risposta alla dose positiva per la cancerogenicità epatocellulare nei maschi alle esposizioni di farmaci tra 2-7 volte quella dell'esposizione umana a 80 mg/die lovastatina a rilascio immediato (i dosi nei ratti erano 5 30 e 180 mg/kg/giorno).

Una maggiore incidenza di neoplasie tiroidei nei ratti sembra essere una risposta che è stata osservata con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità con lovastatina a rilascio immediato in un test di mutagene microbico usando ceppi mutanti di Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro Saggio di eluizione alcalina usando gli epatociti di topo o uno studio di mutazione a cellule dei mammiferi V-79 in vitro Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o un in vivo Saggio di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Gravidanza

Gravidanza Category X

Vedere Controindicazioni .

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. È stato dimostrato che la lovastatina ha dimostrato di produrre malformazioni scheletriche a livelli plasmatici 40 volte l'esposizione umana (per il feto di topo) e 80 volte l'esposizione umana (per feto di ratto) basata su mg/m ² superficie (dosi erano 800 mg/kg/giorno). Non sono stati osservati cambiamenti indotti dal farmaco in entrambe le specie in multipli di 8 volte (ratto) o 4 volte (topo) in base alla superficie. Non è stata osservata alcuna prova di malformazioni nei conigli a esposizioni fino a 3 volte l'esposizione umana (dose di 15 mg/kg/giorno dose più tollerata di lovastatina a rilascio immediato).

Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. In una recensione ² di circa 100 gravidanze seguite in modo prospettico nelle donne esposte a lovastatina a rilascio immediato o ad un altro HMG-CoA reduttasi di HMG-COA strutturalmente le incidenze di anomalie congenite di aborti spontanei e morti/morti fetali non superano ciò che ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Il numero di casi è adeguato solo per escludere un aumento da 3 a 4 volte delle anomalie congenite sull'incidenza di fondo. Nell'89% del farmaco in prospettiva è stato iniziato il trattamento farmacologico delle gravidanze prima della gravidanza ed è stato interrotto ad un certo punto nel primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza. Poiché la sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita e non vi è alcun vantaggio apparente per la terapia con Altocor ™ durante la gravidanza (vedi Controindicazioni ) Il trattamento deve essere immediatamente sospeso non appena viene riconosciuta la gravidanza. Le compresse di altocor ™ (Lovastatin estese a rilascio) dovrebbero essere somministrate alle donne di potenziale grave per bambini solo quando tali pazienti sono altamente improbabili che concepiscono e sono stati informati del potenziale pericolo.

Madri infermieristiche

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking ALTOCOR™ should not nurse their infants (see Controindicazioni )

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non è stata stabilita. Poiché è probabile che i pazienti pediatrici non traggano beneficio dall'abbassamento del colesterolo per almeno un decennio e poiché l'esperienza con questo farmaco è limitata (non è raccomandato alcun studio su soggetti di età inferiore ai 20 anni) di pazienti pediatrici con altocor ™ (tavolette a rilascio esteso di Lovastatina) in questo momento.

Uso geriatrico

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin)

Dei 467 pazienti che hanno ricevuto Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) in studi clinici controllati il ​​18% avevano 65 anni di età pari o più. Dei 297 pazienti che hanno ricevuto Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) in studi clinici non controllati il ​​22% avevano 65 anni di età pari o più. Non sono state osservate differenze complessive di efficacia o sicurezza tra questi pazienti e i pazienti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze in risposta tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Lovastatin a rilascio immediato

Negli studi farmacocinetici con lovastatina immediatamente a rilascio del livello plasmatico di attività inibitoria di HMG-COA reduttasi si è dimostrata circa il 45% più in alto nei pazienti anziani tra i 70-78 anni di età rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 30 anni; Tuttavia, l'esperienza di studio clinico negli anziani indica che non è necessaria l'adeguamento del dosaggio basato su questa differenza farmacocinetica legata all'età. Nei due grandi studi clinici condotti con lovastatina a rilascio immediato (Excel e AFCAPS/TEXCAPS) il 21% (3094/14850) dei pazienti avevano ≥ 65 anni. L'efficacia che si abbassa i lipidi con lovastatina era almeno altrettanto grande nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani e non vi erano differenze complessive di sicurezza nell'intervallo di dosaggio da 20 a 80 mg (vedi Farmacologia clinica )

Riferimenti

2. Manson J.M. Freyssinges C Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Sorveglianza post -marketing dell'esposizione di lovastatina e simvastatina durante la gravidanza. Tossicologia riproduttiva. 19 (6): 439-446. 1996.

Max dose di clonazepam per dormire

Informazioni per overdose per Altocor

Dopo la somministrazione orale di lovastatina a rilascio immediato ai topi la dose letale mediana osservata era> 15 g/m ² .

Cinque volontari umani sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina come dose singola senza esperienze avverse clinicamente significative. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio accidentale con lovastatina a rilascio immediato; Nessun paziente ha avuto sintomi specifici e tutti i pazienti recuperati senza sequele. La dose massima presa era 5 g - 6 g.

Fino a quando non viene ottenuta ulteriori esperienze, non è possibile raccomandare alcun trattamento specifico di overdosage con Altocor ™.

La dializzabilità della lovastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo al momento non è nota.

Controindicazioni per Altocor

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco. Malattia epatica attiva o persistenti aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (vedi Avvertimenti ).

Gravidanza E Lactation

L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci che abbassa i lipidi durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto scarso sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo e altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, compresa la sintesi di steroidi e membrane cellulari. A causa della capacità degli inibitori di HMG-CoA reduttasi come Altocor ™ (compresse a rilascio prolungato di Lovastatina) di ridurre la sintesi del colesterolo e forse altri prodotti della via della biosintesi del colesterolo Altocor ™ (Lovastatin Extended-Relasease compresse) è contrapposto durante la gravidanza e nelle madri infermieristiche. AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) should be administered to women of childbearing age only when such patients are highly unlikely to conceive. Se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) deve essere sospeso immediatamente e il paziente dovrebbe essere informato del potenziale pericolo per il feto (vedi PRECAUZIONI Gravidanza ).

Farmacologia clinica for Altocor

Meccanismo d'azione

Lovastatina è un latino che è prontamente idrolizzato in vivo Al corrispondente β-idrossicido un potente inibitore di HMG-CoA reduttasi l'enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato. La conversione di HMG-CoA in mevalonato è un primo passo nel percorso biosintetico per il colesterolo.

Il coinvolgimento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) nell'aterogenesi è stato ben documentato in studi clinici e patologici, nonché in molti esperimenti su animali. Studi epidemiologici e clinici hanno stabilito che i livelli di colesterolo lipoproteico LDL-C elevato a bassa densità (HDL-C) sono entrambi associati a malattie coronariche. Tuttavia, il rischio di sviluppare la malattia coronarica è continuo e classificato nell'intervallo di livelli di colesterolo e si verificano molti eventi coronarici in pazienti con colesterolo totale (totale-C) e livelli di LDL-C nell'estremità inferiore di questo intervallo.

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) has been shown to reduce Ldl-C E Total-C. Across all doses studied treatment with AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) has been shown to result in variable reductions in triglycerides (Tg) E variable increases in HDL-C (see Tabella III in studi clinici ).

Le compresse di release immediate di Lovastatina hanno dimostrato di ridurre le concentrazioni di LDL-C normali e elevate. LDL è formato da lipoproteine ​​a bassa densità (VLDL) ed è catabolizzato prevalentemente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell'effetto che ti abbassa LDL dell'immediata rilascio di lovastatina può comportare sia la riduzione della concentrazione di VLDL-C che l'induzione del recettore LDL portando a una ridotta produzione e/o aumento del catabolismo di LDL-C. L'apolipoproteina B (APO B) diminuisce anche sostanzialmente durante il trattamento con il rilascio immediato della lovastatina. Poiché ogni particella LDL contiene una molecola di APO B e poiché la piccola apo B si trova in altre lipoproteine, questo suggerisce fortemente che la release immediata di Lovastatina non fa semplicemente la perdita di colesterolo da LDL ma riduce anche la concentrazione di particelle di LDL circolanti. Inoltre, la release immediata di Lovastatina può produrre aumenti di grandezza variabile in HDL-C e riduce modestamente VLDL-C e TG plasma Tabella IV in studi clinici ). The independent effect of raising HDL or lowering Tg on the risk of coronary E cardiovascular morbidity E mortality has not been determined. The effects of lovastatin immediate-release on lipoprotein (a) [Lp(a)] fibrinogen E certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Lovastatina e alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il sito principale dell'azione e il sito principale della sintesi del colesterolo e il gioco LDL (vedi Dosaggio e amministrazione )

Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci

Assorbimento

Altocor ™

L'apparizione di Lovastatina nel plasma di un tablet a rilascio esteso altocor (Lovastatina) ™ compresse a rilascio prolungato è più lenta e più prolungata rispetto alla formulazione a rilascio immediato di Lovastatina.

Uno studio farmacocinetico condotto con Altocor ™ ha comportato la misurazione delle concentrazioni sistemiche di acido di lovastatina di lovastatina (pro-droga) (farmaco attivo) e inibitori totali e attivi della HMG-CoA reduttasi. I parametri farmacocinetici in 12 soggetti ipercolesterolemici allo stato stazionario dopo 28 giorni di trattamento confrontando Altocor ™ 40 mg con lovastatina a rilascio immediato 40 mg in riassunto in Tabella I.

Tabella I: AltOtocor ™ vs Lovastatin Immediate-Release (IR) (parametri farmacocinetici a stato stazionario al giorno 28)

I profili di concentrazione plasmatica media dell'acido di lovastatina e lovastatina nei pazienti dopo dosi multiple di altocor ™ o lovastatina a rilascio immediato al giorno 28 sono mostrati in Figura 1.

Figura 1: profili di concentrazione plasmatica media (SD) dell'acido di lovastatina e lovastatina nei pazienti ipercolesterolemici (n = 12) dopo 28 giorni di somministrazione di Altocor ™ o Lovastatina Rilascio immediato

Le proprietà estese a rilascio di altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) sono caratterizzate da una fase di assorbimento prolungata che si traduce in un TMAX più lungo e un CMAX inferiore per lovastatina (Prodrug) e il suo principale acido di lovastatina di metabolite rispetto all'acido Lovastatina a release immediata.

La biodisponibilità di Lovastatin (Pro-Drug) misurata dall'AUC _{0-24 ore} era maggiore per Altocor ™ rispetto all'elemento immediato di Lovastatin (misurato da un test chimico) mentre la biodisponibilità degli inibitori totali e attivi dell'HMG-CoA reduttasi era equivalente all'elemento immediato della lovastatina (come misurato da un test enzimatico).

Con i valori medi di dosaggio una volta al giorno degli AUC di inibitori attivi e totali allo stato stazionario erano circa 1,8-1,9 volte quelli che seguono una singola dose. Il rapporto di accumulo di esposizione alla lovastatina era 1,5 dopo dosi più giornaliere di Altocor ™ (compresse di release estese di Lovastatina) rispetto a quella di una singola dose misurata usando un test chimico.

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Quando Altocor ™ è stato somministrato dopo che le concentrazioni plasmatiche di pasti di lovastatina e acido di lovastatina erano circa 0,5-0,6 volte quelle trovate quando Altocor ™ (tablet a release a trasmissione estesa di Lovastatina (lovastatina) indicano che il cibo diminuisce la biodisponibilità di Altocor ™ (tablet estese di selease Lovastatin). C'era un'associazione tra la biodisponibilità di Altocor ™ (tavolette a rilascio prolungato di Lovastatin) e il dosaggio dopo i pasti. La biodisponibilità è stata ridotta nelle seguenti condizioni (da una maggiore biodisponibilità alla biodisponibilità inferiore) nel seguente ordine: in condizioni di digiuno durante la notte prima di coricarsi con cena e con una colazione ad alto grasso. In uno studio di gruppo parallelo randomizzato multicentrico, i pazienti sono stati somministrati 40 mg di altocor ™ (compresse di release estesa di Lovastatina) in tre diversi momenti; prima di colazione dopo cena e prima di coricarsi. Sebbene non vi fosse alcuna differenza statistica nell'entità del cambiamento lipidico tra i tre gruppi, è stata somministrata una riduzione numericamente maggiore di LDL-C e un aumento di HDL-C quando Altocor ™ (Lovastatina compresse a rilascio prolungato) è stato somministrato prima di coricarsi. I risultati di questo studio sono visualizzati in Tabella II.

Tabella II: AltoCor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatin) 40 mg (minimi quadrati media variazioni dalla percentuale dal basale all'endpoint a 4 settimane di trattamento*)

A Stato stazionario negli umani la biodisponibilità di Lovastatina a seguito della somministrazione di Altocor ™ era del 190% rispetto all'elemento immediato di Lovastatina.

Lovastatin a rilascio immediato

Assorbimento of lovastatin estimated relative to an intravenous reference dose in each of four animal species tested averaged about 30% of an oral dose. Following an oral dose of ¹⁴ Lovastatina marcata in C nell'uomo il 10% della dose è stato escreto nelle urine e l'83% nelle feci. Quest'ultimo rappresenta equivalenti di droga assorbiti escreti in bile e qualsiasi farmaco non assorbito. In un singolo studio di dose in quattro pazienti ipercolesterolemici è stato stimato che meno del 5% di una dose orale di lovastatina raggiunge la circolazione generale come inibitori attivi.

Distribuzione

Lovastatina

Sia la lovastatina che il suo metabolita β-idrossiacide sono altamente legati (> 95%) alle proteine ​​plasmatiche umane. Studi sugli animali hanno dimostrato che la lovastatina attraversa le barriere del sangue e della placenta.

Negli studi sugli animali dopo il dosaggio orale la lovastatina aveva un'alta selettività per il fegato in cui ha raggiunto concentrazioni sostanzialmente più elevate rispetto ai tessuti non bersaglio.

Lovastatina undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. As a consequence of extensive hepatic extraction of lovastatin the availability of drug to the general circulation is low E variable.

Metabolismo

Metabolismo studies with Altocor ™ have not been conducted.

Lovastatina

Lovastatina è un latino che è prontamente idrolizzato in vivo al corrispondente β-idrossicido un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione della HMG-COA reduttasi è la base per un test negli studi farmacocinetici dei metaboliti β-idrossicidi (inibitori attivi) e in seguito all'idrolisi di base attiva più inibitori latenti (inibitori totali) nel plasma dopo la somministrazione di lovastatina.

I principali metaboliti attivi presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacide di Lovastatina il suo derivato 6'-idrossi e due metaboliti aggiuntivi.

Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi nel plasma. Potissimi inibitori del CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di attività inibitoria HMG-COA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi E PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ).

Lovastatina is a substrate for CYP3A4 (see PRECAUZIONI: Interazioni farmacologiche ). Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3 A4 E can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 soggetti hanno consumato 200 ml di succo di pompelmo a doppia forza (una lattina di concentrato congelato diluito con una anziché una lattina d'acqua) tre volte al giorno per 2 giorni e un succo di pompelmo a doppia resistenza di 200 ml insieme a e 30 e 90 minuti dopo una singola dose di 80 mg di lovastatina il terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha comportato aumenti medi della concentrazione di lovastatina e del suo metabolita beta-idrossicido (misurato dall'area sotto la curva del tempo di concentrazione) rispettivamente di 15 volte (come misurato usando un saggio chimico-cromatografia liquida/spettrometrometria di massa tandem). In un secondo studio 15 soggetti hanno consumato un bicchiere da 8 once di succo di pompelmo a forza singola (una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine d'acqua) con colazione per 3 giorni consecutivi e una singola dose di 40 mg di lovastatina la sera del terzo giorno. Questo regime di succo di pompelmo ha comportato un aumento medio della concentrazione plasmatica (misurata dall'area sotto la curva del tempo di concentrazione) dell'HMG-CoA reduttasi attivo e totale dell'attività inibitoria (utilizzando l'itieti di inibizione dell'enzima di 1,3-midoliori (per inibitori di inibitori totali) di 1,3-pollici di 1,3 4 di lovastatina e del suo metabolita β-idrossicido (misurato usando un test chimico-cromatografia liquida/spettrometria di massa tandem) rispettivamente di 1,94 volte e 1,57 volte. L'effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle utilizzate in questi due studi sulla farmacocinetica di Lovastatin non è stato studiato.

Escrezione

ALTOCOR (Lovastatin Extended-Release Tablets) ™

In uno studio monodosaggio con Altocor ™ le quantità di lovastatina e acido di lovastatina escreti nelle urine erano al di sotto del limite inferiore di quantificazione del dosaggio (NULL,0 ng/ml) indicando che l'escrezione trascurabile di Altocor ™ si verifica attraverso il rene.

Lovastatina

Lovastatina undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile.

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Popolazioni speciali

Geriatrico

Lovastatin a rilascio immediato

In uno studio con lovastatina a rilascio immediato che includeva 16 pazienti anziani tra i 70 e i 78 anni che hanno ricevuto lovastatina a rilascio immediato 80 mg/giorno Il livello plasmatico medio di HMG-CoA reduttasi è aumentato di circa il 45% rispetto a 18 pazienti tra 18-30 anni di età (vedere (vedi PRECAUZIONI Uso geriatrico )

Pediatrico

I dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica non sono disponibili.

Genere

In uno studio farmacocinetico a dose singola con AltOtocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) non vi erano differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici tra uomini (n = 12) e donne (n = 10) sebbene l'esposizione tendesse ad essere più alta negli uomini rispetto alle donne.

Negli studi clinici con Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) non vi era alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione di LDL-C tra uomini e donne.

Insufficienza renale

In uno studio di pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di inibitori totali dopo una singola dose di lovastatina erano circa due volte più alte rispetto a quelle dei volontari sani.

Emodialisi

L'effetto dell'emodialisi sui livelli plasmatici di lovastatina e dei suoi metaboliti non è stato studiato.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica con Altocor ™ (compresse a rilascio esteso di Lovastatina) in pazienti con insufficienza epatica.

Studi clinici

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin)

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) has been shown to reduce Total-C Ldl-C E Tg E increase HDL-C in patients with hypercholesterolemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment E the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

In uno studio dose-risposta in doppio cieco controllato da 12 settimane controllato da 12 a 70 anni con ipercolesterolemia primaria, una volta che la somministrazione quotidiana di Altocor ™ (lovastatina compresse a rilascio prolungato) 10 a 60 mg alla sera è stata confrontata con il placebo. Altocor ™ (tablet a rilascio esteso di Lovastatina) ha prodotto riduzioni della dose in LDL-C e Total-C. ALTOCOR ™ (tablet a rilascio esteso di Lovastatina) ha prodotto riduzioni medie in TG in tutte le dosi che variavano da circa il 10% al 25%. AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso di Lovastatina) ha prodotto aumenti medi dell'HDL-C in tutte le dosi che variavano da circa il 9% al 13%.

In questo studio vengono visualizzati i cambiamenti lipidici con il trattamento con altocor ™ (lovastatina esteso a rilascio esteso) Tabella III.

Tabella III: Altocor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) vs. placebo (variazione percentuale media dal basale dopo 12 settimane)*

La gamma di risposte LDL-C è rappresentata graficamente nella figura seguente ( Figura 2 )

Figura 2: AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) vs Placebo Ldl-C Percent Change from Baseline After 12 Weeks

La distribuzione delle risposte LDL-C è rappresentata graficamente dai grafici box in Figura 2. La linea di fondo della scatola rappresenta il 25 ° percentile e la linea superiore del 75 ° percentile. La linea orizzontale nella scatola rappresenta la mediana e l'area grigia è l'intervallo di confidenza al 95% per la mediana. La gamma di risposte è rappresentata dalle code e dai valori anomali.

AltoCor ™ (tablet a rilascio esteso Lovastatin) Long-Term Study

Un totale di 365 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione in cui tutti i pazienti venivano somministrati AltoCor ™ (compresse di release esteso di Lovastatina) 40 mg o 60 mg una volta al giorno per un massimo di 6 mesi di trattamento. Gli effetti di alterazione dei lipidi di Altocor ™ (tavolette a rilascio esteso di Lovastatina) erano paragonabili a ciò che è stato osservato nello studio dose-risposta e sono stati mantenuti per un massimo di 6 mesi di trattamento.

Popolazioni speciali

Negli studi clinici con Altocor ™ (compresse di release estese di Lovastatina) non ci sono state differenze statisticamente significative nella riduzione di LDL-C in una popolazione anziana (≥ 65 anni) rispetto a una popolazione più giovane ( <65 years old). There were also no statistically significant differences in Ldl-C reduction between male E female patients.

Lovastatin a rilascio immediato

Lovastatina immediate-release has been shown to be effective in reducing Total-C E Ldl-C in heterozygous familial E non-familial forms of primary hypercholesterolemia E in mixed hyperlipidemia. A marked response was seen within 2 weeks E the maximum therapeutic response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy. Single daily doses given in the evening were more effective than the same dose given in the morning perhaps because cholesterol is synthesized mainly at night.

Lovastatina immediate-release was studied in controlled trials in hypercholesterolemic patients with well-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus with normal renal function. The effect of lovastatin immediate-release on lipids E lipoproteins E the safety profile of lovastatin immediate-release were similar to that demonstrated in studies in nondiabetics. Lovastatina immediate-release had no clinically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Valutazione clinica ampliata dello studio di Lovastatina (Excel)

La rilascio immediato di Lovastatina è stato confrontato con il placebo in 8245 pazienti con ipercolesterolemia [totale-C 240-300 mg/dL (NULL,2 mmol/L-7,6 mmol/L) LDL-C> 160 mg/dl (NULL,1 mmol/L)] nello studio randomizzato a doppio double-buio 48 Week. Tutti i cambiamenti nelle misurazioni lipidiche (vedi Tabella IV ) Osservati nei pazienti trattati con love-release immediati erano correlati alla dose e significativamente diversi dal placebo (P ≤ 0,001). Questi risultati sono stati sostenuti durante lo studio.

Tabella IV: Lovastatina a rilascio immediato (IR) vs. placebo (variazione percentuale dal basale - valori medi tra le settimane 12 e 48)

Lovastatin a rilascio immediato

Studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS)

Lo studio di prevenzione dell'Aterosclerosi coronarica Air Force/Texas (AFCAPS/TEXCAPS) uno studio di prevenzione primario randomizzato in doppio cieco ha dimostrato che il trattamento con lovastatina a rilascio immediato ha ridotto il tasso di eventi coronarici acuti (eventi coronarici acuti. I partecipanti erano uomini di mezza età e anziani (di età compresa tra 45-73) e donne (di età compresa tra 55-73) senza malattie cardiovascolari sintomatiche con media da media a moderatamente elevata e LDL-C al di sotto della media HDL-C e che erano ad alto rischio in base a un elevato totale C/HDL-C. Oltre all'età del 63% dei partecipanti aveva almeno un altro fattore di rischio (Baseline HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking E diabetes).

AFCAPS/Texcaps iscritti 6605 partecipanti (5608 uomini 997 donne) in base ai seguenti criteri di ingresso lipidico: intervallo totale-C di 180-264 mg/dl LDL-C intervallo di 130-190 mg/dl HDL di ≤ 45 mg/dL per uomini e ≤ 47 mg/dl per donne e tg di ≤ 400 mg. I partecipanti sono stati trattati con cure standard tra cui dieta e lovastatina a rilascio immediato 20 mg - 40 mg al giorno (n = 3304) o placebo (n = 3301). Circa il 50% dei partecipanti trattati con lovastatina a rilascio immediato è stato titolato a 40 mg al giorno quando il loro LDL-C è rimasto> 110 mg/dL alla dose iniziale di 20 mg.

Lovastatina immediate-release reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figura 3 ). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) E of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across men E women smokers E non-smokers hypertensives E non-hypertensives E older E younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) E coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Figura 3: Acute Maggiore Coronary Events (Primary Endpoint) Aterosclerosi

Aterosclerosi

Nella sperimentazione di intervento coronarico canadese aterosclerosi (CCAIT) l'effetto della terapia con lovastatina sull'aterosclerosi coronarica è stato valutato mediante angiografia coronarica nei pazienti iperlipidemici. In questo studio clinico randomizzato in doppio cieco i pazienti sono stati trattati con misure convenzionali (di solito dieta e 325 mg di aspirina a giorni alterni) e lovastatina 20 mg - 80 mg al giorno o placebo. Gli angiogrammi sono stati valutati al basale e a due anni dall'angiografia coronarica quantitativa computerizzata (QCA). La lovastatina ha rallentato in modo significativo la progressione delle lesioni misurate dalla variazione media per paziente nel diametro del lume minimo (endpoint primario) e nella stenosi del diametro percentuale e ha ridotto le proporzioni dei pazienti classificati con la progressione della malattia (33% vs. 50%) e con nuove lesioni (16% vs. 32%).

In uno studio progettato in modo simile gli studi di regressione dell'aterosclerosi monitorata (MARS) sono stati trattati con dieta e lovastatina 80 mg al giorno o placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra lovastatina e placebo per l'endpoint primario (variazione media per paziente nella stenosi del diametro percentuale di tutte le lesioni) o per la maggior parte degli endpoint QCA secondari. La valutazione visiva degli angiografi che hanno costituito un'opinione di consenso sul cambiamento angiografico generale (punteggio di cambiamento globale) è stata anche un endpoint secondario. Con questo endpoint è stato osservato un significativo rallentamento della malattia con regressione nel 23% dei pazienti trattati con lovastatina rispetto all'11% dei pazienti con placebo.

L'effetto della lovastatina sulla progressione dell'aterosclerosi nelle arterie coronarie è stato confermato da risultati simili in un'altra vascolarizzazione. Nello studio asintomatico per la progressione dell'arteria carotide (ACAPS) l'effetto della terapia con lovastatina sull'aterosclerosi carotidea è stato valutato mediante ecografia in modalità B in pazienti iperlipidemici con lesioni carotidi precoci e senza malattie coronarie note al basale. In questo studio clinico controllato a doppio cieco 919 pazienti sono stati randomizzati in un design fattoriale di 2 x 2 per placebo lovastatina 10-40 mg al giorno e/o warfarin. Gli ultrasonogrammi delle pareti carotidi sono stati usati per determinare la variazione per paziente dal basale a tre anni nello spessore medio di massimo intimal-mediale (IMT) di 12 segmenti misurati. Vi è stata una regressione significativa delle lesioni carotidi nei pazienti che ricevevano lovastatina da soli rispetto a quelli che ricevono solo placebo (p = 0,001). Il valore predittivo delle variazioni dell'IMT per ictus non è stato ancora stabilito. Nel gruppo Lovastatina si è verificata una significativa riduzione del numero di pazienti con eventi cardiovascolari importanti rispetto al gruppo placebo (5 vs. 14) e una riduzione significativa della mortalità per tutte le cause (1 vs. 8).

Occhio

Vi è stata un'alta prevalenza di opacità lenticolari al basale nella popolazione di pazienti incluse nei primi studi clinici con lovastatina a rilascio immediato. Durante queste prove, l'apparizione di nuove opacità è stata osservata sia nei gruppi di rilascio immediato e placebo che lovastatin. Non vi è stato alcun cambiamento clinicamente significativo nell'acuità visiva nei pazienti che avevano riportato nuove opacità né non erano pazienti, compresi quelli con opacità notate al basale sospeso dalla terapia a causa di una diminuzione dell'acuità visiva.

Uno studio di tre anni in doppio cieco controllato con placebo in pazienti ipercolesterolemici per valutare l'effetto della release immediata della lovastatina sulla lente umana ha dimostrato che non vi erano differenze clinicamente o statisticamente significative tra i gruppi di rilascio immediato e placebo della lovastatina nel tipo di incidenza o nella progressione delle opaci lenticolari. Non ci sono dati clinici controllati che valutano l'obiettivo disponibili per il trattamento oltre i tre anni.

Riferimenti

1. Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Informazioni sul paziente per Altocor

Le compresse di altOtocor ™ (tablet a rilascio esteso di Lovastatin) devono essere inghiottiti interi e non masticati frantumati o tagliati.

I pazienti dovrebbero essere consigliati di segnalare la tenerezza o la debolezza del dolore muscolare prontamente inspiegabili (vedi Avvertimenti Miopatia/rabdomiolisi ).