Adcirca

Descrizione per adcirca

Adcirca (tadalafil) Un trattamento orale per l'ipertensione arteriosa polmonare è un inibitore selettivo della guanosina monofosfato ciclico (CGMP). Fosfodiesterasi specifico di tipo 5 (PDE5). Il tadalafil ha la formula empirica C ₂₂ H ₁₉ N ₃ O ₄ che rappresenta un peso molecolare di 389,41. La formula strutturale è:

La designazione chimica è pirazino [1’2 ': 16] pirido [34.b] indolo-14-dione 6- (13-benzodioxol-5-il) 23671212a-hexaidro-2-metil- (6R12AR)-. È un solido cristallino che è praticamente insolubile in acqua e molto leggermente solubile in etanolo.

Adcirca è disponibile come compresse a forma di mandorle rivestite arancione per somministrazione orale. Ogni compressa contiene 20 mg di tadalafil e i seguenti ingredienti inattivi: croscarmellosio idrossipropilcellulosio cellulosa ipromellosa ossido lattosio monoidosato magnesio stearato stearato microcristallino cellulosa sodio di lauril solfato di lauril solfato di lauril solfato di laril -solfato di titanio e triacetina.

Usi per adcirca

Ipertensione arteriosa polmonare

Adcirca ^® è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (OMS Gruppo 1) per migliorare la capacità di esercizio. Gli studi che stabiliscono l'efficacia includevano prevalentemente pazienti con sintomi di classe II - III funzionali NYHA e eziologie di PAH idiopatico o ereditabile (61%) o PAH associati a malattie del tessuto connettivo (23%).

Dosaggio per adcirca

Ipertensione arteriosa polmonare

La dose raccomandata di adcirca è di 40 mg (due compresse da 20 mg) prese una volta al giorno con o senza cibo. Non è raccomandata la divisione della dose (40 mg) nel corso della giornata.

Aggiustamento della dose nel deterioramento renale

Lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min): iniziare a dosare a 20 mg una volta al giorno. Aumentare a 40 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale.

Grave (clearance della creatinina <30 mL/min E on hemodialysis): Avoid use of Adcirca because of increased tadalafil exposure (AUC) limited clinical experience E the lack of ability to influence clearance by dialysis [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Adattamento della dose nel deterioramento epatico

Lievi o moderati (Pugh Pugh Classe A o B): a causa della limitata esperienza clinica nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata considera una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno.

Grave (Classe PGH Child Pugh): i pazienti con cirrosi epatica grave non sono stati studiati. Evita l'uso di adcirca [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Regolazioni della dose per l'uso con ritonavir

Co-somministrazione di adcirca in pazienti su ritonavir

Nei pazienti che ricevono ritonavir per almeno una settimana iniziano adcirca a 20 mg una volta al giorno. Aumentare a 40 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Co-somministrazione di ritonavir nei pazienti su Adcirca

Evitare l'uso di adcirca durante l'inizio di ritonavir. Fermare adcirca almeno 24 ore prima di iniziare Ritonavir. Dopo almeno una settimana dopo l'iniziazione di Ritonavir riprende adcirca a 20 mg una volta al giorno. Aumentare a 40 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale [vedi Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

20 mg di compresse a forma di mandorle con rivestimento a forma di pellicola arancione (non segnati) con 4467.

Archiviazione e maneggevolezza

Adcirca (tadalafil) è fornito come segue:

20 mg di compresse a forma di mandorla (non segnate) da 20 mg con 4467 bottiglie di 60 Ndc 66302-467-60

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F): escursioni consentite a 15-30 ° C (59–86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Prodotto da: Eli Lilly e Company Indianapolis in 46285 USA. Revisionato: settembre 2020.

Effetti collaterali for Adcirca

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse altrove nell'etichettatura:

• Ipotensione [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Perdita visiva [vedi Avvertimenti e precauzioni E Informazioni sul paziente ]
• Perdita dell'udito [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Priapismo [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Il tadalafil è stato somministrato a 398 pazienti con PAH durante gli studi clinici in tutto il mondo. Nelle prove di Adcirca un totale di 311 e 251 soggetti sono stati trattati rispettivamente per almeno 182 giorni e 360 ​​giorni. I tassi complessivi di interruzione a causa di un evento avverso (AE) nello studio controllato con placebo sono stati del 9% per ADCIRCA 40 mg e il 15% per il placebo. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi diversi da quelli relativi al peggioramento della PAH nei pazienti trattati con ADCIRCA 40 mg erano del 4% rispetto al 5% nei pazienti trattati con placebo.

Nello studio controllato con placebo, gli eventi avversi più comuni erano generalmente transitori e lievi a moderati di intensità. La tabella 1 presenta eventi avversi emergenti dal trattamento riportati da ≥9% dei pazienti nel gruppo ADCIRCA 40 mg e che si verificano più frequentemente rispetto al placebo.

Tabella 1: eventi avversi emergenti dal trattamento riportati da ≥9% dei pazienti in ADCIRCA e più frequenti del placebo del 2%

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione del tadalafil. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione o per la loro grazia di segnalazione della gravità di una chiara causalità alternativa o di una combinazione di questi fattori. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci. L'elenco non include eventi avversi riportati da studi clinici e che sono elencati altrove in questa sezione.

Cardiovascolare e cerebrovascolare

Eventi cardiovascolari gravi tra cui infarto del miocardio improvviso colpo di morte cardiaca del dolore al petto Palpitazioni e tachicardia sono stati segnalati post -marketing in associazione temporale con l'uso del tadalafil [vedi Controindicazioni ]. Most but not all of these patients had preexisting cardiovascular risk factors. Many of these events were reported to occur during or shortly after sexual activity E a few were reported to occur shortly after the use of tadalafil without sexual activity. Others were reported to have occurred hours to days after the use of tadalafil E sexual activity. It is not possible to determine whether these events are related directly to tadalafil to sexual activity to the patient’s underlying cardiovascular disease to a combination of these factors or to other factors.

Corpo nel suo insieme

Reazioni di ipersensibilità tra cui l'orticaria stevens - sindrome e dermatite esfoliativa

Nervoso

Emicrania

Oftalmolongic

Difetto del campo visivo Occlusione dell'arteria retinica della vena retina e Naion [vedi Avvertimenti e precauzioni E Informazioni sul paziente ].

Otologico

Casi di improvvisa riduzione o perdita di udito sono stati segnalati post -marketing in associazione temporale con l'uso di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil. In alcuni casi sono state riportate condizioni mediche e altri fattori che potrebbero aver svolto anche un ruolo negli eventi avversi otologici. In molti casi le informazioni di follow-up medico erano limitate. Non è possibile determinare se questi eventi segnalati siano correlati direttamente all'uso del tadalafil ai fattori di rischio sottostanti del paziente per la perdita dell'udito Una combinazione di questi fattori o ad altri fattori [vedi Avvertimenti e precauzioni E Informazioni sul paziente ].

Urogenitale

Priapismo [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Interazioni farmacologiche for Adcirca

Nitrati

La somministrazione di nitrati entro 48 ore dopo l'ultima dose di adcirca è controindicata [vedi Controindicazioni ].

Alpha-bloccanti

Gli inibitori della PDE5 tra cui ADCIRCA e agenti di blocco alfa-adrenergico sono entrambi vasodilatatori con effetti di lepoli per la pressione del sangue. Quando i vasodilatatori sono usati in combinazione, può essere anticipato un effetto additivo sulla pressione sanguigna. Sono stati condotti studi di farmacologia clinica con co -somministrazione di tadalafil con alfuzosina o tamsulosina di doxazosina [vedi Farmacologia clinica ].

Che tipo di medicina è naprossene

Antiipertensivi

Gli inibitori della PDE5 tra cui AdCirca sono lievi vasodilatatori sistemici. Sono stati condotti studi di farmacologia clinica per valutare l'effetto del tadalafil sul potenziamento degli effetti che si abbassano di pressione ematica di farmaci antiipertensivi selezionati (blocchi di recettori dell'angiotensina di amlodipina II Bendroflumetiazide enalapril e metoprololo). Piccole riduzioni della pressione sanguigna si sono verificate dopo il co -somministrazione del tadalafil con questi agenti rispetto al placebo [vedi Farmacologia clinica ].

Alcool

Sia l'alcool che il tadalafil Un inibitore della PDE5 fungono da lievi vasodilatatori. Quando vengono presi vasodilatatori lievi in ​​combinazione, gli effetti che lawing -ridotto di ogni singolo composto possono essere aumentati. Il consumo sostanziale di alcol (ad es. 5 unità o superiore) in combinazione con ADCIRCA può aumentare il potenziale per segni e sintomi ortostatici, incluso l'aumento della frequenza cardiaca nella riduzione delle vertigini della pressione arteriosa e del mal di testa. Il tadalafil (10 mg o 20 mg) non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di alcol e l'alcol non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del tadalafil. [Vedere Farmacologia clinica ].

Inibitori/induttori del CYP3A

Ritonavir

Ritonavir initially inhibits E later induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil. At steady state of ritonavir (about 1 week) the exposure to tadalafil is similar as in the absence of ritonavir [Vedere Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Potenti inibitori del CYP3A

Il tadalafil è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A nel fegato. Nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A come ketoconazolo e itraconazolo evitano l'uso di adcirca [vedi Farmacologia clinica ].

Potenti induttori di CYP3A

Per i pazienti che assumono cronicamente potenti induttori di CYP3A come la rifampina evitare l'uso di adcirca [vedi Farmacologia clinica ].

Avvertimenti per adcirca

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per adcirca

Ipotensione

Adcirca has vasodilatory properties that may result in transient decreases in blood pressure. Prior to prescribing Adcirca carefully consider whether patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects. Patients with preexisting hypotension with autonomic dysfunction with left ventricular outflow obstruction may be particularly sensitive to the actions of vasodilators.

Peggioramento della malattia occlusiva vascolare polmonare

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in modo significativo lo stato cardiovascolare dei pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD). Dal momento che non ci sono dati clinici sulla somministrazione di ADCIRCA a pazienti con somministrazione di ADCIRCA di ADCIRCA veno-occlusiva a tali pazienti non è raccomandato. Se si verificano segni di edema polmonare quando viene somministrato adcirca, è necessario prendere in considerazione la possibilità di PVOD associato.

Perdita visiva

When used to treat erectile dysfunction non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) a cause of decreased vision including permanent loss of vision has been reported postmarketing in temporal association with the use of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors including tadalafil. Most but not all of these patients had underlying anatomic or vascular risk factors for development of NAION including but not necessarily limited to: low cup to disc ratio (crowded disc) age over 50 diabetes hypertension coronary artery disease hyperlipidemia and smoking. Based on published literature the annual incidence of NAION is 2.5-11.8 cases per 100000 in males aged ≥50 in the general population. An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class typical of erectile dysfunction treatment occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

I pazienti con disturbi retinici degenerativi ereditari noti, incluso la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l'uso in questi pazienti non è raccomandato.

Impromata dell'udito

Casi di improvvisa diminuzione o perdita di udito che possono essere accompagnati da acufene e vertigini sono stati riportati in pazienti che assumono tadalafil. Non è possibile determinare se questi eventi sono correlati direttamente all'uso di inibitori di PDE5 o ad altri fattori [vedi Reazioni avverse ].

Combinazione con altri inibitori di PDE5

Il tadalafil è anche commercializzato per la disfunzione erettile. La sicurezza e l'efficacia di prendere adcirca insieme a un altro inibitore della PDE5 non è stata studiata. Informare i pazienti che prendono adcirca per non assumere altri inibitori della PDE5.

Erezione prolungata

There have been reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Patients with conditions that might predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia) or in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) are at an increased risk. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not should seek emergency medical attention.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedi etichettatura dei pazienti approvati dalla FDA ( Informazioni sul paziente )

• Informare i pazienti di controindicazione di ADCIRCA con qualsiasi uso di nitrati organici o stimolatori GC.
• Informare i pazienti che il tadalafil è anche commercializzato come cialis per la disfunzione erettile (DE) e per i segni e i sintomi dell'iperplasia prostatica benigna (BPH). Consiglia ai pazienti che assumono adcirca di non assumere cialis o altri inibitori della PDE5.
• Consiglia ai pazienti di cercare un medico immediato in caso di improvvisa perdita di visione in uno o entrambi gli occhi durante l'assunzione di Adcirca. Tale evento può essere un segno di NAION. Discutere anche con i pazienti che esiste un aumento del rischio di NAION negli individui che hanno già sperimentato NAION in un occhio, incluso se tali individui potrebbero essere influenzati negativamente dall'uso di vasodilatatori come gli inibitori della PDE5.
• Consiglia ai pazienti di cercare tempestivamente cure mediche in caso di improvvisa diminuzione o perdita di udito durante l'assunzione di adcirca. Questi eventi possono essere accompagnati da acufene e vertigini.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Il tadalafil non era cancerogeno per ratti o topi quando somministrato quotidianamente per 2 anni a dosi fino a 400 mg/kg/giorno. Le esposizioni di farmaci sistemiche misurate dall'AUC del tadalafil non legato erano circa 5 volte per topi e 7- e 14 - rispettivamente per i ratti maschi e femmine le esposizioni alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 40 mg.

Mutagenesi

Il tadalafil non era mutagenico nel in vitro Saggi di AMES batterici o test di mutazione in avanti nelle cellule di linfoma di topo. Il tadalafil non era clastogenico nel in vitro Test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani o nel in vivo Saggi di micronucleo di ratto.

Compromissione della fertilità

Non ci sono stati effetti sulle prestazioni riproduttive della fertilità o sulla morfologia degli organi riproduttivi nei ratti maschi o femmine somministrati dosi orali di tadalafil fino a 400 mg/kg/giorno a dose che produce AUC per tadalafil non illuminato di 6 a 6 volte per maschi o 17 - volte per le femmine le esposizioni all'MRHD di 40 mg. Nei cani da beagle somministrati tadalafil ogni giorno per 3-12 mesi si è verificata degenerazione non reversibile correlata al trattamento e atrofia dell'epitelio tubulare seminifero nei testicoli nel 20-100% dei cani che hanno provocato una diminuzione della spermatogenesi nel 40-75% dei cani a dosi di ≥10 mg/kg/day. L'esposizione sistemica (basata su AUC) a livello no-osservato-livello avverso (NOAEL) (10 mg/kg/giorno) per tadalafil non legato era simile a quella prevista nell'uomo al MRHD di 40 mg.

Non ci sono stati risultati testicolari correlati al trattamento nei ratti o nei topi trattati con dosi fino a 400 mg/kg/giorno per 2 anni.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Dati limitati dalle serie di casi con uso del tadalafil nelle donne in gravidanza non hanno identificato un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortificazione o esiti avversi materni o fetali. Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo con la somministrazione orale di tadalafil a ratti o topi in gravidanza durante l'organogenesi alle esposizioni 7 volte l'esposizione alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 40 mg/giorno in base all'AUC (vedi AUC (vedi AUC (vedi AUC (vedi AUC (vedi AUC (vedi AUC (vedi AUC (vedi Dati ).

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di fondo di importanti difetti alla nascita e abortificazione nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione/o fetale associato alla malattia

Le donne in gravidanza con ipertensione arteriosa polmonare non trattata sono a rischio di consegna pretermine dell'ictus di insufficienza cardiaca e morte materna e fetale.

Dati

Dati sugli animali

Il tadalafil e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta con conseguente esposizione fetale nei ratti.

Studi sulla riproduzione degli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di embriotossicità o fetossicità della teratogenicità quando è stato somministrato tadalafil a ratti in gravidanza o topi a esposizioni di tadalafil illimitate fino a 7 volte l'esposizione alla massima dose umana raccomandata (MRHD) di 40 mg/die durante l'organogenesi basata su AUC. In uno dei due studi di sviluppo perinatale/postnatale sui ratti, è stata osservata una riduzione della sopravvivenza postnatale dei cuccioli a livelli di dose di 60 200 e 1000 mg/kg. Il livello di effetto di effetto non osservatore (NOEL) per la tossicità dello sviluppo era di 30 mg/kg, il che ha fornito un'esposizione materna a concentrazioni di tadalafil non legate circa 5 volte l'esposizione al MRHD in base all'AUC. Segni di tossicità materna si sono verificati a dosi superiori a 200 mg/kg/giorno che hanno prodotto AUCS superiori a 8 volte l'esposizione al MRHD. La prole sopravvissuta ha avuto un normale sviluppo e prestazioni riproduttive.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di tadalafil e/o dei suoi metaboliti nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il tadalafil e/o i suoi metaboliti sono presenti nel latte di ratti in allattamento a concentrazioni circa 2,4 volte che si trovano nel plasma. Quando un farmaco è presente nel latte animale, è probabile che il farmaco sia presente nel latte umano.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di adcirca e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da adcirca o dalla condizione materna sottostante.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Infertilità

Maschi

Sulla base dei dati di 3 studi sui maschi adulti tadalafil hanno ridotto le concentrazioni di sperma nello studio di 10 mg di tadalafil per 6 mesi e lo studio di 20 mg di tadalafil per 9 mesi. Questo effetto non è stato osservato nello studio di 20 mg di tadalafil assunto per 6 mesi. Non vi è stato alcun effetto avverso del tadalafil 10 mg o 20 mg sulle concentrazioni medie di ormone luteinizzante di testosterone o ormone stimolante il follicolo. Il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di spermatozoi nei due studi non è noto. Non ci sono stati studi che hanno valutato l'effetto del tadalafil sulla fertilità negli uomini o nelle donne [vedi Farmacologia clinica ].

Uso pediatrico

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ADCIRCA nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Del numero totale di soggetti nello studio clinico del tadalafil per l'ipertensione arteriosa polmonare il 28 percento era di 65 e più mentre l'8 percento era di 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra i soggetti di età superiore ai 65 anni rispetto ai soggetti più giovani o a quelli di età superiore ai 75 anni. Nessun aggiustamento della dose è giustificato in base all'età da solo; Tuttavia, dovrebbe essere considerata una maggiore sensibilità ai farmaci in alcuni individui più anziani. [Vedere Farmacologia clinica ].

Compromissione renale

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata iniziano adcirca a 20 mg una volta al giorno. Aumentare la dose a 40 mg una volta al giorno in base alla tollerabilità individuale [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Nei pazienti con grave compromissione renale evitare l'uso di ADCIRCA a causa dell'aumento dell'esposizione all'esposizione al tadalafil (AUC) limitata l'esperienza clinica e della mancanza di capacità di influenzare la clearance da parte della dialisi [vedi Farmacologia clinica ].

Compromissione epatica

A causa della limitata esperienza clinica nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Classe A o B di Child-Pugh) considera una dose iniziale di ADCIRCA 20 mg una volta al giorno. I pazienti con cirrosi epatica grave (Classe C di Child-Pugh) non sono stati studiati, quindi evitano l'uso di ADCIRCA in tali pazienti [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per adcirca

Sono state somministrate dosi singole fino a 500 mg a soggetti maschi sani e dosi più giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti maschi con disfunzione erettile. Le reazioni avverse erano simili a quelle osservate a dosi inferiori. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. In caso di misure di supporto standard di overdose dovrebbero essere adottati secondo necessità. L'emodialisi contribuisce trascurabilmente all'eliminazione del tadalafil.

Controindicazioni per adcirca

Nitrati organici concomitanti

Adcirca is contraindicated in patients who are using any form of organic nitrate either regularly or intermittently. Do not use nitrates within 48 hours of the last dose of Adcirca. Adcirca potentiates the hypotensive effect of nitrates. This potentiation is thought to result from the combined effects of nitrates E Adcirca on the nitric oxide/cGMP pathway [Vedere Farmacologia clinica ].

Stimolatori concomitanti di guanilato ciclasi (GC)

La somministrazione di co -somministrazione di stimolatori GC come riociguat con adcirca è controindicato. Adcirca può potenziare gli effetti ipotensivi degli stimolatori GC.

Reazioni di ipersensibilità

Adcirca is contraindicated in patients with a known serious hypersensitivity to tadalafil (Adcirca or CIALIS).

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la dermatite esfoliativa [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Adcirca

Meccanismo d'azione

Il tadalafil è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) l'enzima responsabile della degradazione della guanosina monofosfato ciclico (CGMP). L'ipertensione arteriosa polmonare è associata a un rilascio compromesso di ossido nitrico da parte dell'endotelio vascolare e una conseguente riduzione delle concentrazioni di CGMP nella muscolatura liscia vascolare polmonare. PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nella vascolarizzazione polmonare. L'inibizione di PDE5 da parte del tadalafil aumenta le concentrazioni di CGMP con conseguente rilassamento delle cellule muscolari lisce vascolari polmonari e vasodilatazione del letto vascolare polmonare.

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo di PDE5. La PDE5 si trova nel corpus morbido per muscoli lisci vascolare polmonare cavernosum di piastrine muscolari scheletriche di cervello polmonare renale e pancreas.

In vitro Gli studi hanno dimostrato che l'effetto del tadalafil è più potente su PDE5 che su altre fosfodiesterasi. Questi studi hanno dimostrato che il tadalafil è> 10000 - più potente per PDE5 che per gli enzimi PDE1 PDE2 PDE4 e PDE7 che si trovano nei vasi sanguigni cerebrali cardiaci per leucociti epatici e altri organi. Il tadalafil è> 10000 - volte più potente per PDE5 che per PDE3 un enzima trovato nel cuore e nei vasi sanguigni. Inoltre, il tadalafil è di 700 volte più potente per PDE5 che per PDE6 che si trova nella retina ed è responsabile della fototrasduzione. Il tadalafil è> 9000 volte più potente per PDE5 che per PDE8 PDE9 e PDE10. Il tadalafil è 14 volte più potente per PDE5 che per PDE11A1 e 40 - Fold più potente per PDE5 che per PDE11A4 Due delle quattro forme note di PDE11. PDE11 è un enzima che si trova nei testicoli della prostata umana muscolare scheletrica e in altri tessuti. In vitro Il tadalafil inibisce la PDE11A1 ricombinante umana e in misura minore le attività PDE11A4 a concentrazioni all'interno dell'intervallo terapeutico. Il ruolo fisiologico e la conseguenza clinica dell'inibizione di PDE11 negli esseri umani non sono stati definiti.

Farmacodinamica

Effetti sulla pressione sanguigna quando somministrati con nitrati

Negli studi di farmacologia clinica, il tadalafil (da 5 a 20 mg) ha dimostrato di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati. Non utilizzare adcirca in pazienti che assumono alcuna forma di nitrati [vedi Controindicazioni ].

Uno studio di crossover a doppio cieco controllato in placebo in 150 soggetti maschili di almeno 40 anni (compresi i soggetti con diabete mellito e/o ipertensione controllata) ha valutato l'interazione tra nitroglicerina e tadalafil. I soggetti hanno ricevuto dosi giornaliere di tadalafil da 20 mg o placebo abbinato per 7 giorni e quindi hanno ricevuto una singola dose di nitroglicerina sublinguale 0,4 mg (NTG) a punti pre -specificati dopo la loro ultima dose di tadalafil (2 4 8 24 48 72 e 96 ore dopo tadalafil). Un'interazione significativa tra tadalafil e NTG è stata osservata ad ogni orario fino a 24 ore. A 48 ore per la maggior parte delle misure emodinamiche, l'interazione tra tadalafil e NTG non è stata osservata sebbene alcuni più soggetti di tadalafil rispetto al placebo hanno sperimentato maggiori effetti di abbassamento della pressione ematica in questo punto. Dopo 48 ore l'interazione non era rilevabile. [Vedere Controindicazioni ].

Effetti sulla pressione sanguigna

Gli effetti del tadalafil solo sulla pressione sanguigna e somministrati con alcol antiipertensivi e alfa-bloccanti sono mostrati nella Figura 1.

Figura 1: Effetti del tadalafil sulla pressione sanguigna

Effetti sull'elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di una singola dose di 100 mg di tadalafil (NULL,5 volte la dose raccomandata) sull'intervallo QT è stato valutato al momento della concentrazione di picco del tadalafil in un placebo randomizzato a doppio pensiero e attivo attivo (ibutilide endovenoso) Studio di crossover) in 90 maschi sani a età compresa tra 18 e 53 anni. La variazione media di QTC (correzione QT di Fridericia) per tadalafil rispetto al placebo era di 3,5 millisecondi (IC al 90% a due parte di 1,9 5,1). La variazione media in QTC (singola correzione QT) per il tadalafil rispetto al placebo era di 2,8 millisecondi (IC al 90% a due parte di 1,2 4,4). In questo studio l'aumento medio della frequenza cardiaca associata a una dose di 100 mg di tadalafil rispetto al placebo era di 3,1 battiti al minuto.

Effetti sullo stress test dell'esercizio

Gli effetti del tadalafil sull'emodinamica della funzione cardiaca e sulla tolleranza all'esercizio sono stati studiati in un singolo studio di farmacologia clinica. In questo processo crossover cieco 23 soggetti con malattia coronarica stabile e prove di ischemia cardiaca indotta dall'esercizio sono stati arruolati. L'endpoint primario era il tempo di ischemia cardiaca. La differenza media nel tempo di esercizio totale era di 3 secondi (tadalafil 10 mg meno placebo) che non rappresentavano alcuna differenza clinicamente significativa. Ulteriori analisi statistiche hanno dimostrato che il tadalafil era simile al placebo rispetto al tempo all'ischemia. Da notare in questo studio in alcuni soggetti che hanno ricevuto il tadalafil seguito da nitroglicerina sublinguale nel periodo post -esercizio, sono state osservate riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna coerenti con l'aumento da parte del tadalafil degli effetti che amano il sangue -pressione del sangue dei nitrati.

Effetti sulla visione

Le singole dosi orali di inibitori della PDE hanno dimostrato una compromissione transitoria correlata alla dose della discriminazione del colore (blu/verde) usando il test Farnsworth-Munsell 100- ^ con effetti di picco vicino al tempo dei livelli plasmatici di picco. Questa scoperta è coerente con l'inibizione di PDE6 che è coinvolta nella fototrasduzione nella retina. In uno studio per valutare gli effetti di una singola dose di tadalafil 40 mg sulla visione (n = 59) non sono stati osservati effetti sulla pressione intraoculare dell'acuità visiva o sulla pupillometria. Attraverso tutti gli studi clinici con i rapporti in tadalafil di cambiamenti nella visione a colori erano rari ( <0.1% of patients).

Effetti sulle caratteristiche dello sperma

Sono stati condotti tre studi sugli uomini per valutare il potenziale effetto sulle caratteristiche degli spermatozoi del tadalafil 10 mg (uno studio di 6 mesi) e 20 mg (uno studio di 6 mesi e uno studio di 9 mesi) somministrati quotidianamente. Non ci sono stati effetti avversi sulla morfologia dello sperma o sulla motilità dello sperma in nessuno dei tre studi. Nello studio di 10 mg di tadalafil per 6 mesi e lo studio di 20 mg di tadalafil per 9 mesi di risultati ha mostrato una diminuzione delle concentrazioni medie degli spermatozoi rispetto al placebo, sebbene queste differenze non fossero clinicamente significative. Questo effetto non è stato osservato nello studio di 20 mg di tadalafil assunto per 6 mesi. Inoltre, non vi è stato alcun effetto avverso sulle concentrazioni medie di ormoni di testosterone riproduttivo di luteinizzazione o ormone stimolante il follicolo con 10 o 20 mg di tadalafil rispetto al placebo.

Relazione dose-risposta

Le relazioni dose-risposta tra 20 mg e 40 mg non sono state osservate per una distanza di camminata di 6 minuti o una resistenza vascolare polmonare (PVR) in soggetti con PAH nello studio controllato con placebo. Il cambiamento mediano dal basale a 6 minuti di distanza era di 32 metri e 35 metri a 16 settimane in soggetti che ricevevano rispettivamente 20 mg e 40 mg al giorno. Il cambiamento medio dal PVR basale era -254 dynes*sec*cm ^-5 E -209 dynes*sec*cm ^-5 A 16 settimane nei pazienti che ricevono rispettivamente 20 mg e 40 mg al giorno.

Farmacocinetica

In un intervallo di dose da 2,5 a 20 mg di esposizione al tadalafil (AUC) aumenta proporzionalmente con la dose in soggetti sani. Nei pazienti con PAH somministrati tra 20 e 40 mg di tadalafil è stato osservato un AUC di circa 1,5 volte maggiore indicando un aumento meno che proporzionale all'esposizione nell'intero intervallo di dose da 2,5 a 40 mg. Durante il tadalafil 20 e 40 mg una volta che il giorno delle concentrazioni plasmatiche di dosaggio stazionario sono state raggiunte entro 5 giorni e l'esposizione era di circa 1,3 volte superiore rispetto a una singola dose.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione di dose orale, la concentrazione plasmatica massima osservata (CMAX) del tadalafil si ottiene tra 2 e 8 ore (tempo mediano di 4 ore). Non è stata determinata la biodisponibilità assoluta del tadalafil a seguito di dosaggio orale.

La velocità e l'estensione dell'assorbimento del tadalafil non sono influenzate dal cibo; Pertanto adcirca può essere preso con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione dopo la somministrazione orale è circa 77 l che indica che il tadalafil è distribuito nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine.

Metabolismo

Il tadalafil è prevalentemente metabolizzato dal CYP3A a un metabolita catecolo. Il metabolita catecolico subisce una vasta metilazione e glucuronidazione per formare rispettivamente il coniugato di metilcatecol e metilcatecol. Il principale metabolita circolante è il glucuronide metilcatecol. Le concentrazioni di metilcatecol sono inferiori al 10% delle concentrazioni di glucuronide. In vitro I dati suggeriscono che i metaboliti non dovrebbero essere farmacologicamente attivi a concentrazioni di metaboliti osservate.

Eliminazione

A seguito di 40 mg, la clearance orale media per il tadalafil è di 3,4 L/ora e l'emivita terminale media è di 15 ore in soggetti sani. Nei pazienti con ipertensione polmonare che non ricevono bosentan concomitante, la clearance orale media per il tadalafil è di 1,6 L/ora e l'emivita terminale media è di 35 ore. Il tadalafil viene escreto prevalentemente come metaboliti principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) e in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose).

Farmacocinetica della popolazione

Nei pazienti con ipertensione polmonare che non ricevevano bosentan concomitante, l'esposizione media del tadalafil allo stato stazionario a seguito di 40 mg era superiore del 26% rispetto a quelli dei volontari sani. I risultati suggeriscono una minore clearance del tadalafil nei pazienti con ipertensione polmonare rispetto ai volontari sani.

Pazienti geriatrici

Nei soggetti sani anziani maschi (65 anni o più) dopo una dose di 10 mg è stata osservata una clearance orale inferiore del tadalafil con un aumento del 25% di esposizione (AUC) senza alcun effetto su CMAX rispetto a quello nei soggetti sani da 19 a 45 anni.

Compromissione renale

Negli studi di farmacologia clinica che utilizzano l'esposizione al tadalafil tadalafil (da 5 a 10 mg) (AUC) (AUC) raddoppiata in soggetti con lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min). Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale sull'emodialisi si è verificato un duplice aumento di CMAX e un aumento da 2,7 a 4,1 volte nell'AUC dopo la somministrazione a dose singola rispettivamente di 10 o 20 mg di tadalaf. L'esposizione al metilcatecol totale (non coniugata più glucuronide) era da 2 a 4 volte più alta nei soggetti con compromissione renale rispetto a quelli con normale funzione renale. L'emodialisi (eseguita tra 24 e 30 ore dopo la dose) ha contribuito trascurabilmente all'eliminazione del tadalafil o del metabolita [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione epatica

Negli studi di farmacologia clinica l'esposizione al tadalafil (AUC) in soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Classe A o B Child-Pugh) era paragonabile all'esposizione in soggetti sani quando è stata somministrata una dose di 10 mg. Non ci sono dati disponibili per dosi superiori a 10 mg di tadalafil nei pazienti con compromissione epatica. Sono disponibili dati insufficienti per soggetti con grave compromissione epatica (Classe Child-Pugh C) [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Effetti collaterali a lungo termine di Prolia

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti maschi con diabete mellito dopo un'esposizione alla dose di tadalafil da 10 mg (AUC) è stata ridotta di circa il 19% e CMAX era inferiore del 5% rispetto a quella osservata in soggetti sani. Non è garantito alcun adeguamento della dose.

Gara

Gli studi farmacocinetici hanno incluso soggetti di diversi gruppi etnici e non sono state identificate differenze nell'esposizione tipica al tadalafil. Non è garantito alcun adeguamento della dose.

Genere

Nei soggetti sani femmine e maschi a seguito di dosi singole e multiple di tadalafil non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione (AUC e CMAX). Non è garantito alcun adeguamento della dose.

Studi sull'interazione farmacologica

Il tadalafil è un substrato e prevalentemente metabolizzato dal CYP3A.

Inibitori del citocromo P450 3A4

Il ketoconazolo ha aumentato l'esposizione al tadalafil rispetto ai valori per il solo tadalafil (Figura 2). Sebbene non siano state studiate interazioni specifiche altri inibitori del CYP3A come l'eritromicina itraconazolo e il succo di pompelmo aumenterebbero probabilmente l'esposizione al tadalafil.

Ritonavir

Ritonavir increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits E induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily the exposure of tadalafil is similar in the presence of E absence of ritonavir [Vedere Dosaggio e amministrazione E Interazioni farmacologiche ]. Although specific interactions have not been studied other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Induttori di citocromo P450 3A4

Rifampin (600 mg al giorno) Un induttore del CYP3A ha ridotto l'esposizione a dose singolo di 10 mg (AUC) dell'88% e CMAX del 46% rispetto ai valori per tadalafil da solo [vedi Interazioni farmacologiche ].

Bosentan Un substrato di CYP2C9 e CYP3A e un induttore moderato di CYP3A CYP2C9 e possibilmente CYP2C19 ha ridotto l'esposizione sistemica del tadalafil a seguito di co-somministrazione a dosi multiple (Figura 2). Sebbene non siano state studiate interazioni specifiche, altri induttori del CYP3A come la fenitoina di carbamazepina e il fenobarbitale probabilmente ridurrebbero l'esposizione al tadalafil.

I cambiamenti di esposizione del tadalafil dopo la co-somministrazione con altri farmaci sono mostrati nella Figura 2.

Figura 2: Impatto di altri farmaci sulla farmacocinetica del tadalafil

Substrati di citocromo P450

Non si prevede che il tadalafil causerà inibizione clinicamente significativa o induzione della clearance di farmaci metabolizzati dalle isoforme del citocromo P450 (CYP).

I cambiamenti di esposizione dei farmaci dopo la co-somministrazione con tadalafil sono mostrati nella Figura 3.

Figura 3: Impatto del tadalafil sulla farmacocinetica di altri farmaci

Tossicologia animale e/o farmacologia

Studi sugli animali hanno mostrato infiammazione vascolare nei topi e cani trattati con tadalafil. Nei topi e nei ratti la necrosi linfoide e l'emorragia sono state osservate nel timo della milza e nei linfonodi mesenterici all'esposizione al tadalafil non legata da 1- a 17 - volte l'esposizione umana (AUCS) al MRHD di 40 mg. Nei cani è stata osservata una maggiore incidenza di arterite disseminata in studi di 1- e 6 mesi con esposizione al tadalafil illimitata di 0,5- a 38 volte l'esposizione umana (AUC) al MRHD di 40 mg. In uno studio per cani di 12 mesi non è stato osservato alcun arterite diffusa, ma 2 cani hanno mostrato una marcata riduzione dei globuli bianchi (neutrofili) e una moderata riduzione delle piastrine con segni infiammatori a esposizioni non legate del tadalafil di circa 4- a 10 - piede l'esposizione umana all'MRHD di 40 mg. I risultati anormali di cellule del sangue erano reversibili entro 2 settimane dopo la rimozione del farmaco.

Studi clinici

Adcirca For Ipertensione arteriosa polmonare

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco a 16 settimane controllato con placebo in 405 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare definita come una pressione arterosa polmonare media a riposo (MPAP) ≥25 mM Hg Hg Capillary Pressure (PCWP) ≤15 mm Hg e resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥3 cabpate di legno. La terapia di fondo consentita includeva bosentan (dosaggio di mantenimento fino a 125 mg due volte al giorno) e anticoagulazione cronica. Non erano consentiti l'uso di prostaciclina o analogo L -arginina fosfodiesterasi o altri farmaci cronici PAH.

I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a 1 di 5 gruppi di trattamento (tadalafil 2,5 10 20 40 mg o placebo) in un rapporto 1: 1: 1: 1: 1. I soggetti dovevano avere almeno 12 anni di età e avevano una diagnosi di PAH che era ereditabile idiopatica correlata alla malattia del tessuto connettivo anoressigene usa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) associata a un difetto atriale-settale di un atrio-settano di un distretto di ventriculare di un distretto ventricolare. I pazienti con una storia di malattie cardiache sinistra grave insufficienza renale o ipertensione polmonare correlate a condizioni diverse da quelle specificate nei criteri di inclusione non erano ammissibili per l'arruolamento.

L'età media di tutti i soggetti era di 54 anni (intervallo 14 - 90 anni) con la maggior parte dei soggetti caucasici (81%) e femmine (78%). Le eziologie PAH erano prevalentemente idiopatiche o ereditabili (61%) e correlate alla malattia del tessuto connettivo (23%). Più della metà (53%) dei soggetti nello studio stavano ricevendo una terapia bosentana concomitante. La maggior parte dei soggetti aveva un'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) di classe III (65%) o II (32%). La distanza media di 6 minuti a piedi (6 MWD) era di 343 metri. Dei 405 soggetti 341 hanno completato lo studio.

L'endpoint di efficacia primaria era la variazione rispetto al basale alla settimana 16 in 6-MWD (vedi Figura 4). Nel gruppo di trattamento ADCIRCA 40 mg il aumento medio adeguato al placebo in 6-MWD era di 33 metri (95% C.I. 15-50 metri; P = 0,0004). Il miglioramento di 6 MWD è stato evidente a 8 settimane di trattamento e poi mantenuto alla settimana 12 e alla settimana 16.

Figura 4: distanza di camminata di 6 minuti (metri) Modifica media dal basale con intervalli di confidenza al 95%

I cambiamenti regolati con placebo in 6-MWD a 16 settimane sono stati valutati nei sottogruppi (vedi Figura 5). Nei pazienti che assumono solo ADCIRCA 40 mg (cioè senza bosentan concomitante) il cambiamento medio adeguato al placebo in 6-MWD era di 44 metri. Nei pazienti che assumono ADCIRCA 40 mg e terapia bosentan concomitante il cambiamento medio adeguato al placebo in 6 MWD era di 23 metri.

Figura 5: variazione media adeguata al placebo nella distanza di 6 minuti a piedi (metri) di adcirca 40 mg con intervalli di confidenza al 95%

There was less clinical worsening (defined as death lung transplantation atrial septostomy hospitalization because of worsening PAH initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog endothelin receptor antagonist PDE5 inhibitor] or worsening WHO functional class) in the ADCIRCA 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of ADCIRCA.

Tabella 2: numero (percentuale) con peggioramento clinico ^a

Il diagramma di Kaplan-Meier dei tempi al peggioramento clinico è mostrato di seguito nella Figura 6.

Figura 6: diagramma del tempo di Kaplan-Meier al peggioramento clinico

Trattamento a lungo termine dell'ipertensione arteriosa polmonare

I pazienti (n = 357) dallo studio controllato con placebo sono entrati in uno studio di estensione a lungo termine. Di questi 311 pazienti sono stati trattati con tadalafil per almeno 6 mesi e 182 per 1 anno (esposizione mediana 356 giorni; intervallo da 2 giorni a 415 giorni). Il tasso di sopravvivenza nello studio di estensione era di 96,5 per 100 anni. Senza un gruppo di controllo questi dati devono essere interpretati con cautela.

Informazioni sul paziente per adcirca

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.