Zyther

Descrizione per Zytiga

Abiraterone acetato L'ingrediente attivo di Zytiga è l'estere acetilico di Abiraterone. L'abiraterone è un inibitore del CYP17 (17α-idrossilasi/C1720-Lyase). Ogni compressa Zytiga contiene 250 mg o 500 mg di acetato di abiraterone. L'acetato di abiraterone è designato chimicamente come (3β) -17- (3-piridinil) Androsta-516-Dien-3-ill acetato e la sua struttura è:

L'acetato di abiraterone è una polvere cristallina non bianca da bianca a bianca. La sua formula molecolare è C ₂₆ H ₃₃ NO ₂ E it has a molecular weight of 391.55. Abiraterone acetate is a lipophilic compound with an octanol-water partition coefficient of 5.12 (Log P) E is practically insoluble in water. The pKa of the aromatic nitrogen is 5.19.

Le compresse Zytiga sono disponibili in compresse da 500 mg rivestite con pellicola da 250 mg di compresse con pellicola e compresse non rivestite da 250 mg con i seguenti ingredienti inattivi:

• Compresse rivestite di film da 500 mg: biossido di silicio colloidale croscarmellosio di sodio ipromellosio lattosio monoidosato monoidrato stearato stearato microcristallino cellulosa e lauril solfato di sodio. Il viola OPADRY® II con rivestimento contiene ossido di ferro in ferro nero ossido rosso polietilenlico glicole talco di alcol polivinilico e biossido di titanio.
• Compresse rivestite con film da 250 mg: biossido di silicio colloidale croscarmellosio lattosio sodio monoidosio monoidrato magnesio stearato microcristallino cellulosio povidone e lauril solfato di sodio. Il rivestimento Opadry® II beige contiene ossido di ferro rosso ossido di ferro giallo polietilenlico glicole glicole polivinil alcol talco e biossido di titanio.
• Compresse non rivestite da 250 mg: biossido di silicio colloidale croscarmellosio lattosio sodio lattosio monoidrato magnesio stearato microcristallino cellulosio povidone e lauril solfato di sodio.

Usi per zytiga

Zytiga è indicato in combinazione con prednisone per il trattamento dei pazienti con

• Cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatica (CRPC)
• Carcinoma prostatico metastatico a castrazione ad alto rischio (CSPC)

Dosaggio per zytiga

Dose raccomandata per CRPC metastatico

La dose raccomandata di zytiga è di 1000 mg (due compresse da 500 mg o quattro compresse da 250 mg) oralmente una volta al giorno con prednisone 5 mg oralmente due volte quotidiano.

Dose raccomandata per CSPC metastatico ad alto rischio

La dose raccomandata di Zytiga è di 1000 mg (due compresse da 500 mg o quattro compresse da 250 mg) per via orale una volta al giorno con prednisone 5 mg somministrato per via orale una volta quotidiano.

Importanti istruzioni di amministrazione

I pazienti che ricevono Zytiga dovrebbero anche ricevere un analogo dell'ormone di rilascio di gonadotropina (GNRH) contemporaneamente o avrebbero dovuto avere orchiectomia bilaterale.

Le compresse di Zytiga devono essere prese come una singola dose una volta al giorno a stomaco vuoto. Non mangiare cibo 2 ore prima e 1 ora dopo aver preso Zytiga. Le compresse devono essere inghiottite per tutto l'acqua. Non schiacciare o masticare compresse.

Linee guida per la modifica della dose in compromissione epatica ed epatotossicità

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica moderata basale (classe B Child -Pugh) riduce la dose raccomandata di Zytiga a 250 mg una volta al giorno. Nei pazienti con monitoraggio di compromissione epatica moderata Alt Ast e Bilirubin prima dell'inizio del trattamento ogni settimana per il primo mese ogni due settimane per i successivi due mesi di trattamento e successivamente mensili. Se elevazioni in alt e/o AST superiori a 5 x limiti superiore della bilirubina normale o totale maggiore di 3 × ULN si verificano in pazienti con compromissione epatica moderata al basale interrompere Zytiga e non ri -trattare i pazienti con zitiga [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Non utilizzare Zytiga in pazienti con determinazione epatica grave basale (classe C di Child -Pugh).

Epatotossicità

Per i pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento con zytiga (alt e/o AST maggiore di 5 × ULN o bilirubina totale maggiore di 3 × ULN) di interruzione con Zytiga [vedi Avvertimenti e precauzioni ]. Treatment may be restarted at a reduced dose of 750 mg una volta daily following return of liver function tests to the patient’s baseline or to AST E ALT less than or equal to 2.5 × ULN E total bilirubin less than or equal to 1.5 × ULN. For patients who resume treatment monitor serum transaminases E bilirubin at a minimum of every two weeks for three months E monthly thereafter.

Se l'epatotossicità si ripresenta alla dose di 750 mg una volta al giorno il richiamo può essere riavviato a una dose ridotta di 500 mg una volta al giorno dopo il ritorno dei test di funzionalità epatica al basale del paziente o ad AST e ALT inferiore o uguale a 2,5 × Uln e bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 × Uln.

Se l'epatotossicità ricorre alla dose ridotta di 500 mg una volta al giorno non interrompere il trattamento con Zytiga.

Interrompere permanentemente la zytiga per i pazienti che sviluppano un elevazione simultanea di alt superiore a 3 x ULN e bilirubina totale maggiore di 2 × ULN in assenza di ostruzione biliare o altre cause responsabili dell'elevazione simultanea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Linee guida per la modifica della dose per forti induttori del CYP3A4

Evitare concomitanti forti induttori del CYP3A4 (ad es. Fenitoina carbamazepina Rifampin Rifabutin Rifapentine Phenobarbital) durante il trattamento con Zytiga.

Se un forte induttore del CYP3A4 deve essere somministrato CO aumenta la frequenza di dosaggio di Zytiga a due volte al giorno solo durante il periodo di amministrazione di co -amministrazione (ad esempio da 1000 mg una volta al giorno a 1000 mg due volte al giorno). Ridurre la dose alla dose e alla frequenza precedenti se viene interrotto l'induttore di Cyp3A4 forte concomitante [ Interazioni farmacologiche E Farmacologia clinica ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse (500 mg): compresse viola a forma di pellicola a forma di olio sfacciate con AA un lato e 500 dall'altra parte.

Compresse (250 mg): compresse da bianco a off -bianco ovale debossato con AA250 su un lato.

Archiviazione e maneggevolezza

Zyther ^® (Abiraterone acetato) compresse sono disponibili nei punti di forza e nei pacchetti elencati di seguito:

Le compresse viola a forma di ovale hanno debossato con AA un lato e 500 dall'altra parte. Ndc 57894–195–06 60 compresse disponibili in bottiglie di polietilene ad alta densità

Compresse da bianco a off -bianco ovale deboscose con AA250 da un lato. Ndc 57894–150–12 120 compresse disponibili in bottiglie di polietilene ad alta densità

• Zyther ^® Compresse da 500 mg di pellicola
• Zyther ^® 250 mg di compresse non rivestite

Conservare da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite nell'intervallo da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP].

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, Zytiga può danneggiare un feto in via di sviluppo. Le donne in gravidanza o le donne che possono essere incinte non devono gestire compresse Zytiga da 250 mg non rivestite o altre compresse Zytiga se schiacciate o danneggiate senza protezione, ad es. guanti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Prodotto da: Patheon France S.A.S. Bourgoin Jallieu France. Revisionato: agosto 2021

Prodotto da: Patheon Inc. Mississauga Canada. Revisionato: agosto 2021

Effetti collaterali for Zytiga

I seguenti sono discussi in modo più dettagliato in altre sezioni dell'etichettatura:

• Iponokalemia Ribellamento del fluido e reazioni avverse cardiovascolari dovute all'eccesso di mineralocorticoidi [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Insufficienza adrenocorticale [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Epatotossicità [see Avvertimenti e precauzioni ].
• Aumento delle fratture e mortalità in combinazione con il dicloruro di radio RA 223 [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Esperienza di sperimentazione clinica

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Due studi clinici multicentrici randomizzati a placebo (Cou - AA - 301 e Cou - AA - 302) hanno arruolato i pazienti che avevano CRPC metastatico in cui Zytiga è stato somministrato oralmente a una dose di 1000 mg al giorno in combinazione con prednisone 5 mg due volte al giorno nelle braccia di trattamento attivo. Placebo Plus Prednisone 5 mg due volte al giorno è stato somministrato ai pazienti sul braccio di controllo. Un terzo studio clinico multicentrico randomizzato (latitudine) ha arruolato i pazienti che avevano CSPC metastatico ad alto rischio in cui Zytiga veniva somministrato alla dose di 1000 mg al giorno in combinazione con prednisone 5 mg una volta al giorno. I placebo sono stati somministrati ai pazienti nel braccio di controllo. Inoltre, altri due studi randomizzati controllati con placebo sono stati condotti in pazienti con CRPC metastatico. I dati di sicurezza raccolti da 2230 pazienti nelle 5 studi randomizzati controllati costituiscono la base per i dati presentati nelle avvertenze e nelle precauzioni reazioni avverse di grado 1–4 e anomalie di laboratorio di grado 1–4. In tutti gli studi è stato richiesto un orchio di ormone gonadotropinreasing (GNRH) o una precedente orchiectomia in entrambi i bracci.

Nel trattamento mediano dei dati raggruppati, la durata del trattamento mediano è stata di 11 mesi (NULL,1 43) per i pazienti trattati con Zytiga e 7,2 mesi (NULL,1 43) per i pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più comuni (≥10%) che si sono verificate più comunemente (> 2%) nel braccio di Zytiga sono state la tosse e il mal di testa edema di nausea di nausea di nausea di nausea di iprokalemia che vomitano la tosse e mal di testa. Le anomalie di laboratorio più comuni (> 20%) che si sono verificate più comunemente (≥2%) nel braccio di Zytiga sono state l'iperglicemia e l'ipokalemia e l'ipokalemia. Sono stati riportati gradi 3-4 eventi avversi per il 53% dei pazienti nel braccio Zytiga e il 46% dei pazienti nel braccio placebo. L'interruzione del trattamento è stata riportata nel 14% dei pazienti nel braccio Zytiga e nel 13% dei pazienti nel braccio placebo. Gli eventi avversi comuni (≥1%) con conseguente interruzione di Zytiga e prednisone erano epatotossicità e disturbi cardiaci.

Sono stati riportati decessi associati a eventi avversi emergenti per il trattamento per il 7,5% dei pazienti nel braccio Zytiga e il 6,6% dei pazienti nel braccio placebo. Dei pazienti nel braccio Zytiga la causa più comune di morte è stata la progressione della malattia (NULL,3%). Altre cause di morte riportate in ≥5 pazienti includevano la morte per l'arresto cardio -sperpirato della polmonite (nessuna informazione aggiuntiva) e un deterioramento generale della salute fisica.

Neck - AAA - 301

CRPC metastatico dopo chemioterapia

Cou - AA - 301 ha arruolato 1195 pazienti con CRPC metastatico che avevano ricevuto una precedente chemioterapia con docetaxel. I pazienti non erano ammissibili se AST e/o ALT ≥2,5 x Uln in assenza di metastasi epatiche. I pazienti con metastasi epatiche sono stati esclusi se AST e/o ALT> 5 x Uln.

La tabella 1 mostra reazioni avverse sul braccio Zytiga in Cou - AA - 301 che si è verificato con un aumento assoluto ≥2% di frequenza rispetto al placebo o sono stati eventi di interesse speciale. La durata mediana del trattamento con Zytiga con prednisone è stata di 8 mesi.

Tabella 1: reazioni avverse dovute a Zytiga in Cou - AA - 301

La tabella 2 mostra anomalie di laboratorio di interesse da CoU -AA - 301.

Tabella 2: Anomalie di laboratorio di interesse in Cou - AA - 301

Neck - AA - 302

CRPC metastatico prima della chemioterapia

Neck - AA - 302 enrolled 1088 patients with metastatic CRPC who had not received prior cytotoxic chemioterapia. Patients were ineligible if AST E/or ALT ≥2.5 x ULN E patients were excluded if they had liver metastases.

La tabella 3 mostra reazioni avverse sul braccio Zytiga in Cou - AA - 302 che si è verificato in ≥5% dei pazienti con un aumento assoluto di ≥2% di frequenza rispetto al placebo. La durata mediana del trattamento con Zytiga con prednisone è stata di 13,8 mesi.

Tabella 3: reazioni avverse in ≥5% dei pazienti sul braccio Zytiga in Cou - AA - 302

La tabella 4 mostra anomalie di laboratorio che si sono verificate in più del 15% dei pazienti e più frequentemente (> 5%) nel braccio Zytiga rispetto al placebo in Cou - AA - 302.

Tabella 4: Anomalie di laboratorio in> 15% dei pazienti nel braccio Zytiga di Cou - AA - 302

LATITUDINE

Pazienti con CSPC metastatico ad alto rischio

LATITUDINE enrolled 1199 patients with newly–diagnosed metastatic high–risk CSPC who had not received prior cytotoxic chemioterapia. Patients were ineligible if AST E/or ALT ≥2.5 x ULN or if they had liver metastases. All the patients received GnRH analogs or had prior bilateral orchiectomy during the trial. The median duration of treatment with Zyther E prednisone was 24 months.

La tabella 5 mostra reazioni avverse sul braccio Zytiga che si sono verificati in ≥5% dei pazienti con un aumento assoluto ≥2% di frequenza rispetto a quelli sul braccio di Placebos.

Tabella 5: reazioni avverse in ≥5% dei pazienti sul braccio Zytiga in latitudine1

La tabella 6 mostra anomalie di laboratorio che si sono verificate in> 15% dei pazienti e più frequentemente (> 5%) nel braccio Zytiga rispetto ai Placebo.

Tabella 6: Anomalie di laboratorio in> 15% dei pazienti nel braccio di latitudine Zytiga

Reazioni avverse cardiovascolari

Nei dati combinati di 5 studi clinici randomizzati controllati con placebo si sono verificate più comunemente nei pazienti sul braccio Zytiga rispetto ai pazienti sul braccio placebo (NULL,6% contro 0,9%). L'insufficienza cardiaca di grado 3-4 si è verificata nell'1,3% dei pazienti che hanno assunto Zytiga e hanno portato a 5 discontinuazioni del trattamento e 4 decessi. L'insufficienza cardiaca di grado 3-4 si è verificata nello 0,2% dei pazienti che assumono placebo. Non ci sono stati interruzioni di trattamento e due decessi dovuti a insufficienza cardiaca nel gruppo placebo.

Negli stessi dati combinati la maggior parte delle aritmie erano di grado 1 o 2. C'era una morte associata all'aritmia e tre pazienti con morte improvvisa nelle armi Zytiga e cinque morti nelle armi placebo. Ci sono stati 7 (NULL,3%) decessi dovuti all'arresto cardiorespiratorio nelle armi Zytiga e 2 (NULL,1%) decessi nelle armi placebo. L'ischemia miocardica o l'infarto del miocardio hanno portato alla morte in 3 pazienti nelle armi placebo e 3 morti nelle armi Zytiga.

Esperienza post -marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post di approvazione di Zytiga con prednisone. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: Pneumonite non infettiva.

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Miopatia compresa la rabdomiolisi.

Disturbi epatobiliari: Epatite fulminante inclusi insufficienza epatica acuta e morte.

Disturbi cardiaci: Il prolungamento del QT e le torsades de punta (osservate nei pazienti che hanno sviluppato l'iponokalemia o avevano condizioni cardiovascolari sottostanti).

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Disturbi del sistema immunitario - Ipersensibilità: Reazioni anafilattiche (gravi reazioni allergiche che includono ma non sono limitate a difficoltà a deglutire o respirare la lingua o la gola per le labbra del viso gonfie o un'eruzione pruriginosa (orticaria)).

Interazioni farmacologiche for Zytiga

Farmaci che inibiscono o inducono enzimi CYP3A4

Basato su in vitro Dati Zytiga è un substrato di CYP3A4.

In uno studio di interazione farmacologica dedicata La co -somministrazione della rifampina un forte induttore del CYP3A4 ha ridotto l'esposizione di abiraterone del 55%. Evita concomitanti forti induttori del CYP3A4 durante il trattamento con Zytiga. Se un forte induttore del CYP3A4 deve essere somministrato, aumenta la frequenza di dosaggio di zytiga [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

In uno studio di interazione farmacologica dedicata La co -somministrazione del ketoconazolo un forte inibitore del CYP3A4 non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Abiraterone [vedi Farmacologia clinica ].

Effetti dell'abiraterone sugli enzimi metabolizzanti del farmaco

Zyther is an inhibitor of the hepatic drug–metabolizing enzymes CYP2D6 E CYP2C8. In a CYP2D6 drug–drug interaction trial the Cmax E AUC of destrometorfano (CYP2D6 substrate) were increased 2.8–E 2.9–fold respectively when destrometorfano was given with Abiraterone acetato 1000 mg daily E prednisone 5 mg due volte quotidiano. Avoid co–administration of Abiraterone acetato with substrates of CYP2D6 with a narrow therapeutic index (e.g. tioridazina). If alternative treatments cannot be used consider a dose reduction of the concomitant CYP2D6 substrate drug [see Farmacologia clinica ].

In una sperimentazione di interazione farmaco -farmaco CYP2C8 in soggetti sani l'AUC del pioglitazone (substrato CYP2C8) è stato aumentato del 46% quando il pioglitazone è stato somministrato insieme a una singola dose di acetato di abiraterone da 1000 mg. Pertanto i pazienti devono essere monitorati da vicino per segni di tossicità correlati a un substrato CYP2C8 con uno stretto indice terapeutico se utilizzati in concomitanza con Zytiga [vedi Farmacologia clinica E Avvertimenti e precauzioni ].

Avvertimenti per Zytiga

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Zytiga

Iponokalemia Fluid Retention And Reazioni avverse cardiovascolari Due To Mineralocorticoid Excess

Zyther may cause hypertension hypokalemia E fluid retention as a consequence of increased mineralocorticoid livelli resulting from CYP17 inhibition [see Farmacologia clinica ].

Monitorare i pazienti per l'iproymia ipertensione e la ritenzione fluida almeno una volta al mese. Controllare l'ipertensione e correggere l'ipokalemia prima e durante il trattamento con Zytiga.

Nei dati combinati di 4 studi controllati con placebo utilizzando il Prednisone 5 mg due volte al giorno in combinazione con 1000 mg di acetato di acetato di acetato giornaliero 3-4 Ipyposemia nel 4% dei pazienti sul braccio di Zytiga e il 2% dei pazienti sul braccio placebo. I gradi 3-4 ipertensione sono stati osservati nel 2% dei pazienti ciascuno e la ritenzione fluida di 3-4 gradi nell'1% dei pazienti ogni braccio.

In latitudine (uno studio clinico multicentrico randomizzato controllato con placebo) che utilizzava il prednisone 5 mg al giorno in combinazione con 1000 mg di acetato di abiraterone i gradi giornalieri 3-4 ipokalemia sono stati rilevati nel 10% dei pazienti sul braccio di Zytiga e l'1% dei pazienti con braccio placebo sono stati osservati 3-4 ipertensione in pazienti con il 6% del braccio Zytiga braccio. I gradi 3-4 di ritenzione fluida si sono verificati nell'1% dei pazienti ogni braccio [vedi Reazioni avverse ].

Monitorare da vicino i pazienti le cui condizioni mediche sottostanti potrebbero essere compromesse da aumenti dell'iponokalemia della pressione sanguigna o della ritenzione fluida come quelli con insufficienza cardiaca di malattia cardiovascolare di infarto miocardico o aritmia ventricolare. Nell'esperienza post -marketing del prolungamento del QT e Torsades De Pointes sono stati osservati in pazienti che sviluppano l'ipokalemia durante l'assunzione di Zytiga.

La sicurezza di Zytiga in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (in Neck - AAA - 301) or NYHA Class II to IV heart failure (in Neck - AA - 302 E LATITUDINE) has not been established because these patients were excluded from these rEomized clinical trials [see Studi clinici ].

Insufficienza adrenocorticale

L'insufficienza surrenalica si è verificata nello 0,3% di 2230 pazienti che ha assunto Zytiga e nello 0,1% di 1763 pazienti che hanno assunto placebo nei dati combinati dei 5 studi clinici randomizzati controllati con placebo. L'insufficienza adrenocorticale è stata riportata in pazienti che hanno ricevuto zytiga in combinazione con prednisone dopo l'interruzione di steroidi quotidiani e/o con infezione o stress simultanea.

Monitorare i pazienti per sintomi e segni di insufficienza adrenocorticale, in particolare se i pazienti vengono ritirati dal prednisone hanno riduzioni della dose di prednisone o sperimentano stress insoliti. I sintomi e i segni dell'insufficienza surrenocorticale possono essere mascherati da reazioni avverse associate all'eccesso di mineralocorticoidi osservati nei pazienti trattati con Zytiga. Se indicato clinicamente eseguire test appropriati per confermare la diagnosi di insufficienza adrenocorticale.

Un aumento del dosaggio di corticosteroidi può essere indicato prima durante e dopo situazioni stressanti [vedi Iponokalemia Fluid Retention And Reazioni avverse cardiovascolari Due To Mineralocorticoid Excess ].

Epatotossicità

Nell'esperienza post -marketing c'è stata una grave tossicità epatica associata a Zytiga, incluso l'insufficienza epatica acuta e decesso dell'epatite fulminante [vedi Reazioni avverse ].

Nei dati combinati di 5 studi clinici randomizzati di grado 3-4 ALT o AST aumentano (almeno 5 x ULN) nel 6% di 2230 pazienti che hanno ricevuto Zytiga in genere durante i primi 3 mesi dopo l'avvio del trattamento. I pazienti la cui alt basale o AST avevano maggiori probabilità di sperimentare l'elevazione del test epatico rispetto a quelli che iniziano con valori normali. L'interruzione del trattamento dovuta ad ALT e AST aumenta o una funzione epatica anormale si è verificata nell'1,1% di 2230 pazienti che ha assunto Zytiga. In questi studi clinici non sono stati segnalati decessi chiaramente correlati a Zytiga a causa di eventi di epatotossicità.

Misurare i livelli sierici di transaminasi (ALT e AST) e bilirubina prima di iniziare il trattamento con Zytiga ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente mensili. Nei pazienti con compromissione epatica moderata al basale che riceve una dose di Zytiga ridotta di 250 mg misura Alt Ast e Bilirubin prima dell'inizio del trattamento ogni settimana per il primo mese ogni due settimane per i successivi due mesi di trattamento e successivamente. Misurare prontamente la bilirubina totale sierica e ALT se sintomi clinici o segni che suggeriscono l'epatotossicità si sviluppano. Gli elevazioni di AST ALT o bilirubina dal basale del paziente dovrebbero richiedere un monitoraggio più frequente. Se in qualsiasi momento AST o ALT si alza più di cinque volte l'ULN o la bilirubina si alzano al di sopra di tre volte il trattamento di Zytiga di interruzione ULN e monitora attentamente la funzione epatica.

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Il ri -trattamento con Zytiga a un livello di dose ridotto può avvenire solo dopo il ritorno dei test di funzionalità epatica al basale del paziente o ad AST e ALT inferiore o uguale a 2,5 x ULN e bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 × ULN [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Interrompere permanentemente la zytiga per i pazienti che sviluppano un elevazione simultanea di alt superiore a 3 × ULN e bilirubina totale maggiore di 2 × ULN in assenza di ostruzione biliare o altre cause responsabili dell'elevazione simultanea [vedi Dosaggio e amministrazione ].

La sicurezza del ri -trattamento di Zytiga di pazienti che sviluppano AST o ALT maggiore o uguale a 20 x ULN e/o bilirubina maggiore o uguale a 10 × ULN non è noto.

Aumento delle fratture e mortalità in combinazione con il dicloruro di radio RA 223

Zyther plus prednisone/prednisolone is not recommended for use in combination with radium Ra 223 dichloride outside of clinical trials.

L'efficacia clinica e la sicurezza dell'inizio concorrente di Zytiga più prednisone/prednisolone e dicloruro RA RA 223 sono stati valutati in uno studio multicentrico randomizzato controllato con placebo (studio di ERA - 223) in 806 pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o lievemente sintomatico con metasta bone. Lo studio non è stato eliminato in anticipo sulla base di una raccomandazione indipendente del comitato di monitoraggio dei dati.

All'analisi primaria aumentava le incidenze di fratture (NULL,6% vs 11,4%) e decessi (NULL,5% vs 35,5%) sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto Zytiga più prednisone/prednisolone in combinazione con dicloruro RA 223 di Radium RA 223 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo in combinazione con Zytiga più prednisone/Prednisolone.

Tossicità dell'embrione -fetale

La sicurezza e l'efficacia di Zytiga non sono state stabilite nelle femmine. Sulla base di studi riproduttivi su animali e meccanismo d'azione, Zytiga può causare danni fetali e perdita di gravidanza quando somministrato a una femmina in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di abiraterone acetato ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi ha causato effetti avversi sullo sviluppo alle esposizioni materne circa ≥ 0,03 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose raccomandata. Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Zytiga e per 3 settimane dopo l'ultima dose di Zytiga [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche Come fornito ].

Ipoglicemia

È stata riportata una grave ipoglicemia quando Zytiga è stata somministrata a pazienti con diabete preesistente che riceveva farmaci contenenti tiazolidinedioni (incluso il pioglitazone) o la repaglinide [ Interazioni farmacologiche

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente )

Iponokalemia Fluid Retention And Reazioni avverse cardiovascolari

• Informare i pazienti che Zytiga è associato all'iprokalemia ipertensione e all'edema periferico che può portare al prolungamento del QT e torsades de poines nei pazienti che sviluppano iponokalemia durante l'assunzione di zytiga. Consiglia ai pazienti che il loro siero di pressione arteriosa di potassio e segni e sintomi della ritenzione fluida saranno monitorati clinicamente almeno mensilmente. Consigliare ai pazienti di aderire ai corticosteroidi e di segnalare i sintomi dell'iproymia o dell'edema dell'ipertensione al loro operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Insufficienza adrenocorticale

• Informare i pazienti che la zytiga con prednisone è associata all'insufficienza surrenale. Consiglia ai pazienti di segnalare i sintomi dell'insufficienza surrenocorticale al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Epatotossicità

• Informare i pazienti che Zytiga è associato a grave epatotossicità. Informare i pazienti che la loro funzione epatica verrà monitorata mediante esami del sangue. Consiglia ai pazienti di segnalare immediatamente i sintomi dell'epatotossicità al proprio operatore sanitario [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Ipoglicemia

• Informare i pazienti che è stata riportata una grave ipoglicemia quando la Zytiga è stata somministrata a pazienti con diabete pre -esistente che stavano ricevendo farmaci contenenti tiazolidinedioni (incluso il pioglitazone) o farmaci antidiabetici di repaglinidi. Consiglia ai pazienti con diabete di monitorare i livelli di glucosio durante e dopo il trattamento con Zytiga [vedi Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ]

Utilizzare in combinazione con il dicloruro di radio RA 223

• Consiglia i pazienti che il dicloruro RA 223 di radio ha mostrato un aumento della mortalità e un aumento del tasso di frattura se usato in combinazione con Zytiga più prednisone/prednisolone. Informare i pazienti di parlare con il proprio operatore sanitario su qualsiasi altro farmaco o trattamento che stanno attualmente assumendo per il cancro alla prostata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Dosaggio e amministrazione

• Informare i pazienti che Zytiga viene assunto una volta al giorno con prednisone (una o due volte al giorno secondo le istruzioni del proprio operatore sanitario) e non interrompere o fermare nessuno di questi farmaci senza consultare il proprio operatore sanitario.
• Informare i pazienti che ricevono la terapia GNRH di cui hanno bisogno per mantenere questo trattamento nel corso del trattamento con Zytiga.
• Istruire i pazienti a prendere compresse Zytiga come una singola dose una volta al giorno su un stomaco vuoto . Chiedi ai pazienti di non mangiare cibo 2 ore prima e 1 ora dopo aver preso Zytiga. La zytiga presa con alimenti provoca una maggiore esposizione e può provocare reazioni avverse. Istruire i pazienti a deglutire le compresse intere e di non schiacciare o masticare le compresse [vedi Dosaggio e amministrazione ].
• Informare i pazienti che se perdono una dose di zytiga o prednisone, il giorno seguente dovrebbe assumere la loro dose normale. Se viene saltata più di una dose giornaliera, informa i pazienti a contattare il proprio operatore sanitario [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicità dell'embrione -fetale

• Informare i pazienti che Zytiga può danneggiare un feto in via di sviluppo e può causare perdita di gravidanza.
• Consigliano i maschi con partner femminili di potenziale riproduttivo per utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 settimane dopo la dose finale di Zytiga [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Consigliano le femmine in gravidanza o le donne che potrebbero essere incinte per non gestire Zytiga da 250 mg compresse non rivestite o altre compresse Zytiga se schiacciate o danneggiate senza protezione, ad es. guanti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Come fornito ].

Infertilità

• Consiglia ai pazienti maschi che Zytiga può compromettere la fertilità [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutagenesi e compromissione della fertilità

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di due anni nei ratti a dosi di acetato di abiraterone orale di 5 15 e 50 mg/kg/giorno per maschi e 15 50 e 150 mg/kg/giorno per le femmine. L'acetato di abiraterone ha aumentato l'incidenza combinata di adenomi e carcinomi a cellule interstiziali nei testicoli a tutti i livelli di dose testati. Questa scoperta è considerata correlata all'attività farmacologica di Abiraterone. I ratti sono considerati più sensibili degli esseri umani allo sviluppo di tumori cellulari interstiziali nei testicoli. L'acetato di abiraterone non era cancerogeno nei ratti femmine a livelli di esposizione fino a 0,8 volte l'esposizione clinica umana basata sull'AUC. L'acetato di abiraterone non era cancerogeno in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (TG.Rash2).

Abiraterone acetato e abiraterone non era mutageno in un in vivo Mutagenesi microbica (AMES) dosaggio o clastogenico in un in vivo saggio citogenetico usando linfociti umani primari o un in vivo Test di micronucleo di ratto.

Negli studi di tossicità ripetuta -dose nei ratti maschi (13 - e 26 - giostre) e scimmie (39 - giura) aspermia/ipospermia e iperplasia e iperplasia nel sistema riproduttivo sono state osservate a ≥50 mg/kg/kg nei ratti e ≥250 mg/kg/giorno nelle scimmie e erano costantemente con le attività antiandrogeniche di ABIRATERONE con antidogeni di Abiraterone. Questi effetti sono stati osservati nei ratti a esposizioni sistemiche simili agli umani e nelle scimmie alle esposizioni circa 0,6 volte l'AUC nell'uomo.

In uno studio di fertilità sui ratti maschi ha ridotto i pesi degli organi del sistema riproduttivo conta lo sperma motilità alla motilità alterata della morfologia degli spermatozoi e una ridotta fertilità è stata osservata negli animali dosati per 4 settimane a ≥30 mg/kg/giorno per via orale. L'accoppiamento di femmine non trattate con maschi che hanno ricevuto 30 mg/kg/giorno di acetato di abiraterone orale ha comportato un numero ridotto di impianti di lutea corpora e embrioni vivi e una maggiore incidenza di perdita di pre -impianto. Gli effetti sui ratti maschi sono stati reversibili dopo 16 settimane dall'ultima somministrazione di acetato di abiraterone.

In uno studio di fertilità sugli animali di ratti femmine dosati per via orale per 2 settimane fino al giorno 7 di gravidanza a ≥30 mg/kg/giorno ha avuto una maggiore incidenza di cicli estro irregolari o estesi e perdita di preimpianto (300 mg/kg/giorno). Non ci sono state differenze nell'accoppiamento della fertilità e nei parametri dei rifiuti nei ratti che hanno ricevuto acetato di abiraterone. Gli effetti sui ratti femmine sono stati reversibili dopo 4 settimane dall'ultima somministrazione di acetato di abiraterone.

La dose di 30 mg/kg/die nei ratti è di circa 0,3 volte la dose raccomandata di 1000 mg/die in base alla superficie corporea.

Negli studi di 13 e 26 settimane sui ratti e gli studi di 13 e 39 settimane nelle scimmie si sono verificate una riduzione dei livelli circolanti di testosterone con acetato di abiraterone a circa la metà dell'esposizione clinica umana basata sull'AUC. Di conseguenza, sono state osservate diminuzioni dei pesi e delle tossicità degli organi nel sistema riproduttivo maschile e femminile ghiandole surrenali epatiche epatiche (solo ratti) e ghiandole mammarie maschili. I cambiamenti negli organi riproduttivi sono coerenti con l'attività farmacologica antiandrogenica dell'acetato di abiraterone.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

La sicurezza e l'efficacia di Zytiga non sono state stabilite nelle femmine. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, Zytiga può causare danni fetali e potenziale perdita di gravidanza.

Non ci sono dati umani sull'uso di Zytiga nelle donne in gravidanza. Negli studi sulla riproduzione degli animali La somministrazione orale di abiraterone acetato ai ratti in gravidanza durante l'organogenesi ha causato effetti avversi sullo sviluppo alle esposizioni materne circa ≥ 0,03 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose raccomandata (vedi Dati ).

Dati

Dati sugli animali

In uno studio di tossicità dello sviluppo embrionale -fetale nei ratti abiraterone acetato ha causato la tossicità dello sviluppo quando somministrato a dosi orali di 10 30 o 100 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi (Giorni gestazionali 6–17). I risultati includevano la letalità dell'embrione -fetale (aumento della perdita di impianto e riassorbimento e riduzione del numero di feti vivi) Ritardo dello sviluppo fetale (effetti scheletrici) ed effetti urogenitali (dilatazione bilaterale dell'uretere a dosi ≥10 mg/kg/giorno della distanza fetale ano -genitale a ≥30 mg/kg/giorno di peso feta di peso feta. Dosi ≥10 mg/kg/giorno hanno causato tossicità materna. Le dosi testate nei ratti hanno prodotto esposizioni sistemiche (AUC) circa 0,03 0,1 e 0,3 volte rispettivamente l'AUC nei pazienti.

Lattazione

Riepilogo del rischio

La sicurezza e l'efficacia di Zytiga non sono state stabilite nelle femmine. Non ci sono informazioni disponibili sulla presenza di abiraterone nel latte umano o sugli effetti sulla produzione di bambini allattati al seno o latte.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

Maschi

Basato su findings in animal reproduction studies E its mechanism of action advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment E for 3 weeks after the final dose of Zyther [see Gravidanza ].

Infertilità

Basato su animal studies Zyther may impair reproductive function E fertility in males of reproductive potential [see Tossicologia non clinica ].

Uso pediatrico

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di Zytiga nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti che ricevevano Zytiga in studi clinici randomizzati, il 70% dei pazienti era di 65 anni e oltre il 27% era di 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti anziani e i pazienti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato le differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di abiraterone è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica lieve (n = 8) o moderata (n = 8) (rispettivamente Classe A e B Child -Pugh) e in 8 soggetti di controllo sano con funzione epatica normale. L'esposizione sistemica (AUC) di Abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg di Zytiga è aumentata rispettivamente di circa 1,1 - e 3,6 volte in soggetti con compromissione epatica basale lieve e moderata rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

In un altro studio la farmacocinetica di abiraterone è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica grave (n = 8) grave (n = 8) (Classe Ch -Pugh C) e in 8 soggetti di controllo sano con normale funzione epatica. L'esposizione sistemica (AUC) di Abiraterone è aumentata di circa 7 volte e la frazione del farmaco libero è aumentata di 2 volte in soggetti con grave compromissione epatica basale rispetto ai soggetti con normale funzione epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve basale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata basale (classe B Child -Pugh) riduce la dose raccomandata di Zytiga a 250 mg una volta al giorno. Non utilizzare Zytiga in pazienti con determinazione epatica grave basale (classe C di Child -Pugh). Se aumenti in ALT o AST> 5 × ULN o bilirubina totale> 3 × ULN si verificano in pazienti con compromissione epatica moderata basale interrompere il trattamento con zytiga [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ].

Per i pazienti che sviluppano l'epatotossicità durante l'interruzione del trattamento del trattamento e l'aggiustamento del dosaggio può essere richiesto [vedi Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Pazienti con compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale [vedi Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per Zytiga

L'esperienza umana del sovradosaggio con Zytiga è limitata.

Non esiste un antidoto specifico. In caso di arresto per overdose, Zytiga ha intrapreso misure di supporto generali tra cui il monitoraggio per le aritmie e l'insufficienza cardiaca e valutare la funzione epatica.

Controindicazioni per Zytiga

Nessuno.

Farmacologia clinica for Zytiga

Meccanismo d'azione

Abiraterone acetato (Zytiga) viene convertito in vivo Per abiraterone un inibitore della biosintesi degli androgeni che inibisce la 17 α -idrossilasi/C1720 - Liasi (CYP17). Questo enzima è espresso nei tessuti tumorali surrenali e prostatici testicolari ed è necessario per la biosintesi degli androgeni.

Il CYP17 catalizza due reazioni sequenziali: 1) la conversione di gravidenolone e progesterone nei loro derivati ​​17α -idrossi mediante attività 17α -idrossilasi e 2) la successiva formazione di deidroepiandrosterone (Dhea) e andrenetenerato rispettivamente per attività di C17 20 lyase. DHEA e Androstenedione sono androgeni e sono precursori del testosterone. L'inibizione del CYP17 da parte dell'abiraterone può anche provocare un aumento della produzione di mineralocorticoidi da parte delle surrenali [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Il carcinoma prostatico sensibile agli androgeni risponde al trattamento che riduce i livelli di androgeni. Le terapie di deprivazione di androgeni come il trattamento con agonisti GNRH o orchioctomia riducono la produzione di androgeni nei testicoli ma non influiscono sulla produzione di androgeni da parte degli adrenalici o nel tumore.

Zyther decreased serum testosterone E other Erogens in patients in the placebo–controlled clinical trial. It is not necessary to monitor the effect of Zyther on serum testosterone livelli.

I cambiamenti nei livelli di antigene specifico per prostata sierica (PSA) possono essere osservati ma non è stato dimostrato che sono correlati con il beneficio clinico nei singoli pazienti.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In una sperimentazione a base di armici a base di etichetta multi -center 33 pazienti con CRPC metastatico hanno ricevuto Zytiga per via orale a una dose di 1000 mg una volta al giorno almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto in combinazione con prednisone 5 mg oralmente due volte al giorno. Le valutazioni fino al ciclo 2 giorni 2 non hanno mostrato grandi cambiamenti nell'intervallo QTC (cioè> 20 ms) dal basale. Tuttavia piccoli aumenti dell'intervallo QTC (cioè <10 ms) due to Abiraterone acetato cannot be excluded due to study design limitations.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione di abiraterone acetato, la farmacocinetica di Abiraterone è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con CRPC metastatico. In vivo L'acetato di abiraterone viene convertito in abiraterone. Negli studi clinici le concentrazioni plasmatiche di acetato di acetato erano al di sotto dei livelli rilevabili ( <0.2 ng/mL) in> 99% dei campioni analizzati.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di abiraterone acetato a pazienti con CRPC metastatico il tempo mediano per raggiungere le massime concentrazioni plasmatiche di abiraterone è di 2 ore. L'accumulo di abiraterone è osservato a uno stato stabile con un'esposizione più alta di 2 volte (AUC costante -stato) rispetto a una singola dose di 1000 mg di acetato di abiraterone.

Alla dose di 1000 mg al giorno in pazienti con valori metastatici CRPC stazionario (media ± DS) di CMAX erano 226 ± 178 ng/mL e di AUC erano 993 ± 639 ng.hr/ml. Non è stata osservata alcuna deviazione importante dalla proporzionalità della dose nell'intervallo di dose da 250 mg a 1000 mg. Tuttavia, l'esposizione non è stata significativamente aumentata quando la dose è stata raddoppiata da 1000 a 2000 mg (aumento dell'8% dell'AUC media).

Effetto del cibo

L'esposizione sistemica di abiraterone viene aumentata quando l'acetato di abiraterone viene somministrato con cibo. Nei soggetti sani abiraterone cmax e AUC0 --∞ erano circa 7 - e 5 - rispettivamente più in alto quando una singola dose di acetato di abiraterone veniva somministrata con un pasto a basso contenuto di fat (7% di grassi 300 calorie) e circa 17-15 pavimenti rispetto a un grasso in più notti rispetto a un grasso in oltre notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto a una pentola in più notti rispetto al giorno in più. Abiraterone AUC0 --∞ era circa 7 - o 1,6 volte più in alto rispettivamente quando una singola dose di acetato di abiraterone veniva somministrata 2 ore dopo o 1 ora prima di un pasto a grasso medio (25% di grassi 491 calorie) rispetto al digiuno durante la notte.

Le esposizioni sistemiche di abiraterone nei pazienti con CRPC metastatico dopo ripetuti dosaggi di abiraterone acetato erano simili quando l'acetato di abiraterone è stato preso con pasti a basso contenuto di grassi per 7 giorni e aumentati di circa 2 volte se assunti con pasti ad alto contenuto di grassi per 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a 7 giorni rispetto a quando sono stati prelevati almeno 2 ore dopo un pasto e almeno 1 ora prima di un pasto per 7 giorni.

Data la normale variazione del contenuto e della composizione dei pasti che prendono Zytiga con i pasti ha il potenziale per provocare esposizioni aumentate e altamente variabili.

Distribuzione

L'abiraterone è altamente legato (> 99%) alle proteine ​​del plasma umano albumina e glicoproteina acida alfa - 1. L'apparente volume di distribuzione costante -statale (media ± DS) è 19669 ± 13358 L.

Eliminazione

Nei pazienti con CRPC metastatico la mezza vita terminale media di abiraterone nel plasma (media ± DS) è di 12 ± 5 ore.

Metabolismo

Seguendo la somministrazione orale di ¹⁴ L'acetato di c - abiraterone come capsule abiraterone acetato viene idrolizzato ad abiraterone (metabolita attivo). La conversione è probabile attraverso l'attività dell'esterasi (le esterasi non sono state identificate) e non è mediata dal CYP. I due principali metaboliti circolanti di abiraterone nel plasma umano sono il solfato di abiraterone (inattivo) e il solfato di abiraterone N -ossido (inattivo) che rappresentano circa il 43% dell'esposizione ciascuno. CYP3A4 e SULT2A1 sono gli enzimi coinvolti nella formazione di n -ossido di abiraterone solfato e SULT2A1 sono coinvolti nella formazione di abiraterone solfato.

Escrezione

Seguendo la somministrazione orale di ¹⁴ L'acetato di c - abiraterone circa l'88% della dose radioattiva viene recuperato nelle feci e circa il 5% nelle urine. I composti principali presenti nelle feci sono invariati abiraterone acetato e abiraterone (circa il 55% e il 22% della dose somministrata rispettivamente).

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di abiraterone è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica lieve (n = 8) o moderata (n = 8) (rispettivamente Classe A e B Child -Pugh) e in 8 soggetti di controllo sano con funzione epatica normale. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg somministrata in condizioni di digiuno è aumentata di circa 1,1 - e 3,6 volte in soggetti con compromissione epatica basale lieve e moderata. La mezza vita media di abiraterone è prolungata a circa 18 ore in soggetti con lieve compromissione epatica e a circa 19 ore in soggetti con moderata compromissione epatica.

In un altro studio la farmacocinetica di abiraterone è stata esaminata in soggetti con compromissione epatica grave (n = 8) grave (n = 8) (Classe Ch -Pugh C) e in 8 soggetti di controllo sano con normale funzione epatica. L'esposizione sistemica (AUC) di abiraterone è aumentata di circa 7 volte in soggetti con grave compromissione epatica basale rispetto ai soggetti con normale funzione epatica. Inoltre, il legame medio delle proteine ​​è risultato inferiore nel gruppo di compromissione epatica grave rispetto al normale gruppo di funzioni epatiche che ha comportato un aumento di due volte nella frazione di farmaco libero in pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di abiraterone è stata esaminata in pazienti con malattia renale finale (ESRD) su un programma di emodialisi stabile (n = 8) e in soggetti di controllo abbinati con normale funzione renale (n = 8). Nella coorte ESRD della sperimentazione una singola dose di 1000 mg di Zytiga è stata somministrata in condizioni di digiuno 1 ora dopo la dialisi e i campioni per l'analisi farmacocinetica sono stati raccolti fino a 96 ore dopo la dose. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non è aumentata di soggetti con malattia renale end -stage sulla dialisi rispetto ai soggetti con normale funzione renale.

Studi sull'interazione farmacologica

Studi clinici

Effetto di altri farmaci su Zytiga

Forti induttori del CYP3A4: In uno studio clinico di interazione farmacocinetica di soggetti sani pretrattati con un forte induttore del CYP3A4 (rifampina 600 mg al giorno per 6 giorni) seguito da una singola dose di abiraterone acetato di 1000 mg, il plasma aucna medio di abiraterone è stata ridotta del 55%.

Forti inibitori del CYP3A4: La co -somministrazione del chetoconazolo Un forte inibitore del CYP3A4 non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Abiraterone.

Effetto di Zytiga su altri farmaci

Substrati CYP2D6: Il CMAX e l'AUC del destrometorfano (substrato CYP2D6) sono stati aumentati rispettivamente di 2,8 e 2,9 volte quando il destrometorfano 30 mg è stato somministrato con acetato di abiraterone 1000 mg al giorno (più prednisone 5 mg due volte al giorno). L'AUC per dextrorphan Il metabolita attivo del destrometorfano è aumentato di circa 1,3 volte.

Substrati CYP1A2: Quando l'acetato di abiraterone 1000 mg al giorno (più prednisone 5 mg due volte al giorno) è stato somministrato con una singola dose di teofillina da 100 mg (substrato CYP1A2) non è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica della teofillina.

Substrati CYP2C8: L'AUC del pioglitazone (substrato CYP2C8) è stato aumentato del 46% quando il pioglitazone è stato somministrato a soggetti sani con una singola dose di 1000 mg di acetato di abiraterone.

Studi in vitro

Enzimi di citocromo P450 (CYP): Abiraterone è un substrato di CYP3A4 e ha il potenziale per inibire il CYP1A2 CYP2D6 CYP2C8 e, in misura minore, CYP2C9 CYP2C19 e CYP3A4/5.

Sistemi di trasportatore: In vitro Gli studi dimostrano che a concentrazioni clinicamente rilevanti l'acetato e l'abiraterone non sono substrati di p -glicoproteina (P - GP) e che l'abiraterone acetato è un inibitore di P - GP. In vitro Abiraterone e i suoi principali metaboliti hanno dimostrato di inibire il trasportatore epatico OATP1B1. Non sono disponibili dati clinici per confermare l'interazione basata sul trasportatore.

Tossicologia animale e/o farmacologia

Un aumento dose -dipendente della cataratta è stato osservato nei ratti dopo la somministrazione giornaliera di apiraterone orale per 26 settimane a partire da ≥50 mg/kg/giorno (simile all'esposizione clinica umana basata su AUC). In uno studio di scimmia di 39 settimane con somministrazione di acetato di abiraterone orale giornaliero non sono state osservate cataratte a dosi più elevate (2 volte maggiore dell'esposizione clinica basata su AUC).

Studi clinici

L'efficacia e la sicurezza di Zytiga con prednisone è stata istituita in tre studi clinici internazionali randomizzati controllati con placebo. Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto un analogo GNRH o avevano un'orchiectomia bilaterale precedente. I pazienti con precedente trattamento di ketoconazolo per carcinoma prostatico e una storia di ghiandola surrenale o disturbi ipofisari sono stati esclusi da questi studi. L'uso simultaneo di spironolattone non è stato consentito durante il periodo di studio.

Neck - AAA - 301

Pazienti con CRPC metastatico che avevano ricevuto una precedente chemioterapia docetaxel

In Cou - AA - 301 (NCT00638690) un totale di 1195 pazienti sono stati randomizzati 2: 1 per ricevere zytiga per via orale a una dose di 1000 mg una volta al giorno in combinazione con prednisone 5 mg per via orale due volte al giorno (n = 797) o placebo una volta al giorno più prednisone 5 mg orali due volte (n = 398). I pazienti randomizzati su entrambi i braccio dovevano continuare il trattamento fino a quando la progressione della malattia (definita come un aumento del 25% del PSA rispetto alla base/nadir del paziente insieme alla progressione radiografica definita dal protocollo e alla progressione sintomatica o clinica) iniziando il nuovo trattamento di tossicità o ritiro inaccettabili.

I seguenti dati demografici del paziente e le caratteristiche della malattia basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento. L'era mediana era di 69 anni (intervallo 39-95) e la distribuzione razziale era del 93% del caucasico 3,6% nero 1,7% asiatico e 1,6% altro. L'ottanta -nina dei pazienti arruolati aveva un punteggio di stato di prestazione ECOG dello 0-1 e il 45% aveva un breve punteggio di inventario del dolore -short di ≥4 (il peggior dolore da parte del paziente nelle 24 ore precedenti). Il novanta per cento dei pazienti aveva metastasi in ossa e il 30% aveva un coinvolgimento viscerale. Il settanta percento dei pazienti presentava prove radiografiche della progressione della malattia e il 30% aveva una progressione da solo PSA. Il settanta percento dei pazienti aveva precedentemente ricevuto un regime di chemioterapia citotossica e il 30% ha ricevuto due regimi.

L'analisi intermedio pre -specificata del protocollo è stata condotta dopo 552 decessi e ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) nei pazienti trattati con Zytiga con prednisone rispetto ai pazienti nel placebo con braccio prednisone (Tabella 9 e Figura 1). È stata condotta un'analisi di sopravvivenza aggiornata quando sono stati osservati 775 decessi (97% del numero previsto di decessi per l'analisi finale). I risultati di questa analisi erano coerenti con quelli dell'analisi provvisoria (Tabella 7).

Tabella 7: sopravvivenza globale dei pazienti trattati con zytiga o placebo in combinazione con il prednisone in Cou - AA - 301 (analisi intenzionale a trattare)

Figura 1: curve di sopravvivenza globale Kaplan - Meier in Cou - AA - 301 (analisi intento -a -traat)

Neck - AA - 302

Pazienti con CRPC metastatico che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia citotossica

In Cou - AA - 302 (NCT00887198) 1088 i pazienti sono stati randomizzati 1: 1 per ricevere zytiga per via orale a una dose di 1000 mg una volta al giorno (n = 546) o placebo oralmente una volta al giorno (n = 542). A entrambi i bracci sono stati somministrati prednisone concomitanti 5 mg due volte al giorno. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a radiografia o clinico (citotossico chemioterapia Radiazioni o trattamento chirurgico per il dolore al cancro che richiedono oppioidi cronici o stato di prestazione ECOG diminuiscono a 3 o più) progressione della malattia tossicità o ritiro inaccettabili. Pazienti con dolore moderato o grave oppiaceo Sono stati esclusi l'uso del dolore al cancro o delle metastasi di organi viscerali.

I dati demografici dei pazienti erano bilanciati tra i bracci di trattamento. L'era mediana era di 70 anni. La distribuzione razziale dei pazienti trattati con Zytiga era del 95% caucasico 2,8% nero 0,7% asiatico e 1,1% altro. Lo stato delle prestazioni ECOG è stato 0 per il 76% dei pazienti e 1 per il 24% dei pazienti. Gli endpoint di efficacia co -primaria erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione radiografica (RPFS). La valutazione del dolore basale era 0-1 (asintomatica) nel 66% dei pazienti e 2-3 (lievemente sintomatici) nel 26% dei pazienti come definito dalla breve forma di inventario del dolore (peggior dolore nelle ultime 24 ore).

La sopravvivenza radiografica di progressione -libera è stata valutata con l'uso di studi di imaging sequenziale ed è stata definita dall'identificazione della scansione ossea di 2 o più nuove lesioni ossee con conferma (criteri di lavoro 2 del carcinoma della prostata) e/o criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (criteri di recitazione) per la progressione delle lesioni di tessuto morbido. L'analisi degli RPF ha utilizzato la valutazione radiografica della progressione.

L'analisi finale pianificata per il sistema operativo condotto dopo 741 decessi (follow -up mediano di 49 mesi) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS nei pazienti trattati con Zytiga con prednisone rispetto a quelli trattati con placebo con prednisone (Tabella 8 e Figura 2). Il sessanta -cinque per cento dei pazienti sul braccio Zytiga e il 78% dei pazienti sul braccio placebo hanno utilizzato terapie successive che possono prolungare l'OS nel CRPC metastatico. Zytiga è stato usato come terapia successiva nel 13% dei pazienti sul braccio Zytiga e nel 44% dei pazienti sul braccio placebo.

Tabella 8: sopravvivenza globale dei pazienti trattati con Zytiga o placebo in combinazione con il prednisone nell'analisi CoU -AA - 302 (analisi di intento - per trattare)

Figura 2: curve di sopravvivenza complessiva di Kaplan Meier in Cou - AA - 302

All'analisi RPFS pre -specificata 150 (28%) pazienti trattati con Zytiga con prednisone e 251 (46%) pazienti trattati con placebo con prednisone aveva progressione radiografica. È stata osservata una differenza significativa negli RPF tra i gruppi di trattamento (Tabella 9 e Figura 3).

Tabella 9: sopravvivenza radiografica di progressione dei pazienti trattati con zytiga o placebo

Figura 3: Curve di Kaplan Meier di progressione radiografica - Sopravvivenza libera in Cou - AA - 302 (analisi intento - a trattare)

Le analisi di efficacia primaria sono supportate dai seguenti endpoint prospettici. Il tempo mediano per l'inizio della chemioterapia citotossica era di 25,2 mesi per i pazienti nel braccio Zytiga e 16,8 mesi per i pazienti nel braccio placebo (HR = 0,580; IC al 95%: [0,487 0,691] P <0.0001).

Il tempo mediano per l'uso di oppiacei per il dolore al cancro alla prostata non è stato raggiunto per i pazienti che hanno ricevuto Zytiga ed è stato di 23,7 mesi per i pazienti che hanno ricevuto placebo (HR = 0,686; IC al 95%: [0,566 0,833] P = 0,0001). Il risultato dell'uso degli oppiacei è stato supportato da un ritardo nella progressione del dolore segnalata dal paziente a favore del braccio Zytiga.

LATITUDINE

Pazienti con CSPC metastatico ad alto rischio

In latitudine (NCT01715285) 1199 pazienti con CSPC ad alto rischio metastatico sono stati randomizzati 1: 1 per ricevere zytiga per via orale a una dose di 1000 mg una volta al giorno con prednisone 5 mg una volta al giorno (n = 597) o placebos per via orale una volta al giorno (n = 602). La malattia ad alto rischio è stata definita con almeno due dei tre fattori di rischio al basale: un punteggio totale di Gleason di ≥8 presenza di ≥3 lesioni sulla scansione ossea e prove di metastasi viscerali misurabili. Sono stati esclusi i pazienti con significativa disfunzione surrenale cardiaca o epatica. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando la progressione radiografica o clinica progressione è inaccettabile ritiro o morte. La progressione clinica è stata definita come la necessità di radiazioni citotossiche chemioterapia o trattamento chirurgico per il dolore al cancro che richiede oppioidi cronici o lo stato delle prestazioni ECOG diminuisce a ≥3.

I dati demografici dei pazienti erano bilanciati tra i bracci di trattamento. L'era mediana era di 67 anni tra tutti i soggetti randomizzati. La distribuzione razziale dei pazienti trattati con Zytiga era del 69% caucasico 2,5% nere 21% asiatico e 8,1% altro. Lo stato delle prestazioni ECOG è stato 0 per il 55% 1 per il 42% e 2 per il 3,5% dei pazienti. La valutazione del dolore al basale era 0-1 (asintomatica) nel 50% dei pazienti 2-3 (lievemente sintomatici) nel 23% dei pazienti e ≥4 nel 28% dei pazienti come definito dalla forma di inventario -short del dolore breve (peggior dolore nelle ultime 24 ore).

Un grande risultato di efficacia è stato la sopravvivenza complessiva. L'analisi intermedia pre -specificata dopo 406 decessi ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nell'OS nei pazienti su Zytiga con prednisone rispetto a quelli sui Placebo. Il 22% dei pazienti sul braccio di Zytiga e il 41% dei pazienti sul braccio di Placebos hanno ricevuto terapie successive che possono prolungare OS nel CRPC metastatico. È stata condotta un'analisi di sopravvivenza aggiornata quando sono stati osservati 618 decessi. Il tempo medio di follow -up è stato di 52 mesi. I risultati di questa analisi erano coerenti con quelli dell'analisi provvisoria prespecificata (Tabella 10 e Figura 4). All'analisi aggiornata il 29% dei pazienti sul braccio Zytiga e il 45% dei pazienti sul braccio di Placebos hanno ricevuto successive terapie che possono prolungare l'OS nel CRPC metastatico.

Tabella 10: sopravvivenza globale dei pazienti trattati con zytiga o placebo in latitudine

Figura 4: diagramma Kaplan - Meier della sopravvivenza globale; Popolazione intenzionale - trattare in latitudine analisi aggiornata

Il principale risultato di efficacia è stato supportato da un ritardo statisticamente significativo nel tempo all'inizio della chemioterapia per i pazienti nel braccio Zytiga rispetto a quelli del braccio di Placebos. Il tempo mediano per l'inizio della chemioterapia non è stato raggiunto per i pazienti su Zytiga con prednisone ed è stato di 38,9 mesi per i pazienti su Placebos (HR = 0,44; IC al 95%: [0,35 0,56] P <0.0001).

Informazioni sul paziente per Zytiga

Zyther ^®
(Eye -Tee --A)
(Abiraterone acetato) compresse

Cos'è Zytiga?

Zyther is a prescription medicine that is used along with prednisone. Zyther is used to treat men with prostate cancer that has spread to other parts of the body. It is not known if Zyther is safe E effective in females or children.

Prima di prendere Zytiga, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le condizioni mediche, incluso se tu

• avere problemi cardiaci
• avere problemi epatici
• avere il diabete
• avere una storia di problemi surrenali
• avere una storia di problemi ipofisari
• stanno ricevendo qualsiasi altro trattamento per il cancro alla prostata
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Zytiga può causare danni al tuo bambino non ancora nato e perdita di gravidanza (aborto). Le femmine che sono o possono rimanere incinte non devono gestire compresse non rivestite di Zytiga o altre compresse di Zytiga se frantumate o danneggiate senza protezione come guanti.
• Avere un partner incinta o che possa rimanere incinta.
  • Maschi who have female partners who are able to become pregnant should use effective birth control (contraception) during treatment with Zyther E for 3 weeks after the last dose of Zyther.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Zytiga passa nel tuo latte materno.

Dì al tuo operatore sanitario di tutti i medicinali che prendi o trattamenti che ricevi tra cui prescrizione e medicinali over -the -counter vitamine e integratori a base di erbe. Zytiga può interagire con molti altri medicinali.

Non dovresti iniziare o fermare alcun medicinale prima di parlare con il fornitore di assistenza sanitaria che prescriveva Zytiga.

Conosci le medicine che prendi. Tienila con te da mostrare al tuo medico e al farmacista quando ottieni un nuovo medicinale.

Come dovrei prendere Zytiga?

• Prendi Zytiga e Prednisone esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario.
• Prendi la tua dose prescritta di Zytiga 1 volta al giorno. • Il tuo operatore sanitario può cambiare la dose se necessario.
• Non cambiare o smettere di assumere la tua dose prescritta di zytiga o prednisone senza prima parlare con il tuo operatore sanitario.
• Prendi le compresse Zytiga come dose singola una volta al giorno stomaco vuoto. Do not eat food 2 hours before E 1 hour after taking Zyther.
• Non prendere Zytiga con il cibo . L'assunzione di Zytiga con il cibo può causare assorbire più medicine dal corpo di quanto sia necessario e ciò può causare effetti collaterali.
• Sgrucia compresse Zytiga intere. Non schiacciare o masticare compresse.
• Prendi le compresse Zytiga con acqua.
• Se perdi una dose di zytiga o prednisone, prendi la tua dose prescritta il giorno seguente. Se perdi più di 1 dose, racconta subito al tuo medico.
• Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per verificare gli effetti collaterali.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Zytiga?

Zyther may cause serious side effects including:

Di 'al tuo operatore sanitario se si ottiene uno dei seguenti sintomi:

• Ipertensione (ipertensione) Live livelli di potassio nel sangue (ipokalemia) Fluidretention (edema) e battiti cardiaci irregolari possono verificarsi durante il trattamento con Zytiga. Questo può essere pericoloso per la vita. Per ridurre la possibilità che ciò accada, devi prendere il prednisone con Zytiga esattamente come ti dice il tuo operatore sanitario. Il tuo operatore sanitario controllerà i tuoi esami del sangue per verificare i livelli di potassio e verificare eventuali segni e sintomi di ritenzione fluida ogni mese durante il trattamento con Zytiga.
  • vertigini
  • confusione
  • battiti cardiaci veloci o irregolari
  • debolezza muscolare
  • Sentiti debole o stordito o dolore alle gambe
  • mal di testa
  • gonfiore alle gambe o ai piedi
• Problemi surrenali Può accadere se smetti di prendere il prednisone ottenere un'infezione o sei sotto stress.
• Gravi problemi epatici. È possibile sviluppare cambiamenti negli esami del sangue della funzione epatica. Il tuo operatore sanitario eseguirà esami del sangue per controllare il fegato prima del trattamento con Zytiga e durante il trattamento con Zytiga. Può verificarsi insufficienza epatica che può portare alla morte. Di 'subito al tuo medico se noti una delle seguenti modifiche:
  • ingiallimento della pelle o degli occhi
  • oscuramento delle urine
  • Nausea o vomito grave
• Aumento del rischio di frattura ossea e morte quando Zyther E prednisone or prednisolone is used in combination with a type of radiation called radium Ra 223 dichloride. Tell your healthcare provider about any other treatments you are taking for prostate cancer.
• Grave basso livello di zucchero nel sangue (ipoglicemia). Grave basso livello di zucchero nel sangue con Zytiga può accadere nelle persone che hanno il diabete e assumono determinati medicinali antidiabetici. Tu e il tuo operatore sanitario dovreste controllare regolarmente i livelli di zucchero nel sangue durante il trattamento con Zytiga e dopo aver smesso di cure. Il tuo operatore sanitario potrebbe anche aver bisogno di cambiare la dose dei farmaci antidiabetici. Segni e sintomi di basso livello di zucchero nel sangue possono includere.
  • mal di testa
  • irritabilità
  • sonnolenza
  • fame
  • debolezza
  • battito cardiaco veloce
  • vertigini
  • sudorazione
  • confusione
  • Sentirsi nervosi

Gli effetti collaterali più comuni di Zytiga includono:

• sentirsi molto stanco
• vomito
• Dolore articolare
• seni al naso infetto o gola (freddo)
• ipertensione
• tosse
• nausea
• mal di testa
• gonfiore alle gambe o ai piedi
• Pallini rossi bassi (anemia)
• sangue basso potassio livelli
• Sangue alto colesterolo E trigliceridi
• vampate di calore
• glicemia alta livelli
• diarrea
• Alcuni altri esami del sangue anormali

Zyther may cause fertility problems in males which may affect the ability to father children. Talk to your healthcare provider if you have cuna voltarns about fertility.

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Zytiga. Chiama il tuo medico per consulenza medica sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA a 1–800 - FDA - 1088.

Come dovrei archiviare Zytiga?

• Conservare Zytiga a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni Zytiga e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Zytiga.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Zytiga per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Zytiga ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro.

Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o al farmacista informazioni su Zytiga che è scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Zytiga?

Ingrediente attivo: Abiraterone acetato

Ingredienti inattivi

Quali dosi entrano la levotiroxina

Compresse da 500 mg di pellicola: biossido di silicio colloidale croscarmellosio di sodio ipromellosio lattosio monoidosato magnesio stearato microcristallino silicificato cellulosa e lauril solfato di sodio. Il pellicola contiene ossido di ferro ossido di ferro nero ossido rosso polietilenlico glicole talco alcolico polivinilico e biossido di titanio.

Compresse non rivestite da 250 mg: biossido di silicio colloidale croscarmellosio lattosio sodio lattosio monoidrato magnesio stearato microcristallino cellulosio povidone e lauril solfato di sodio.

Queste informazioni sui pazienti sono state approvate dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.