Trilipix

Descrizione per trilipix

Trilipix (acido fenofibrico) è a lipidico regulating agent available as delayed release capsules for oral administration. Each delayed release capsule contains choline fenofibrate equivalent to 45 mg or 135 mg of fenofibric acid. The chemical name for choline fenofibrate is ethanaminium 2hydroxy-NNN-trimethyl 2-{4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy] -2-methylpropanoate (1:1) with the following structural formula:

La formula empirica è C ₂₂ H ₂₈ Clno ₅ e il peso molecolare è 421,91. Il fenofibrato di colina è liberamente solubile in acqua. Il punto di fusione è di circa 210 ° C. Il fenofibrato di colina è una polvere da bianco a giallo che è stabile in condizioni ordinarie.

Ogni capsula di rilascio ritardata contiene mini-tablet rivestiti con rivestimento enterico composto da fenofibrato di colina e i seguenti ingredienti inattivi: idrossipropil cellulosa di idrossipropil cellulosa di ipromellosio idrossipropilcellulosio di biossido di silicio stearil-stearil fumato di acido fumato di acido fumato citrato citrato. Il guscio della capsula della capsula da 45 mg contiene i seguenti ingredienti inattivi: ossido di ferro giallo di biossido di biossido di titanio di gelatina e ossido di ferro rosso. Il guscio della capsula della capsula da 135 mg contiene i seguenti ingredienti inattivi: ossido di ferro giallo di biossido di biossido di gelatina e FD

Usi per trilipix

Trattamento di ipertrigliceridemia grave

Trilipix è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i trigliceridi (TG) in pazienti con ipertrigliceridemia grave. Il miglioramento del controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostra la chilomicronemia a digiuno di solito ovvierà la necessità di un intervento farmacologico. Livelli marcatamente elevati di trigliceridi sierici (ad es.> 2000 mg/dl) possono aumentare il rischio di sviluppare la pancreatite. L'effetto della terapia di trilipix sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato.

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

Trilipix è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità elevata (LDL-C) di colesterolo totale (totale-C) trigliceridi (TG) e apolipoproteine ​​B (APO B) e per aumentare il colesterolo della lipoproteina ad alta densità di lipoproteina.

Limiti di utilizzo

Il fenofibrato ad una dose equivalente a 135 mg di trilipix non ha ridotto la morbilità e la mortalità della malattia coronarica in 2 grandi studi randomizzati controllati su pazienti con diabete mellito di tipo 2 [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Considerazioni generali per il trattamento

Gli studi di laboratorio dovrebbero essere condotti per stabilire che i livelli lipidici sono anormali prima di istituire la terapia di trilipix.

Ogni ragionevole tentativo dovrebbe essere fatto per controllare i lipidi sierici con metodi non farmacologici, tra cui una perdita di peso di esercizi di dieta appropriata nei pazienti obesi e il controllo di eventuali problemi medici come il diabete mellito e l'ipotiroidismo che potrebbero contribuire alle anomalie lipidiche. I farmaci noti per esacerbare l'ipertrigliceridemia (beta-bloccanti tiazides estrogeni) devono essere sospesi o modificati se possibile e dovrebbe essere affrontato l'assunzione di alcol eccessiva prima che venga considerata la terapia farmacologica che abbassa i trigliceridi. Se viene presa la decisione di utilizzare farmaci che alterano i lipidi, il paziente dovrebbe essere istruito che ciò non riduce l'importanza di aderire alla dieta.

La terapia farmacologica non è indicata per i pazienti che hanno aumenti di chilomicroni e trigliceridi plasmatici ma che hanno livelli normali di VLDL.

Dosaggio per trilipix

Considerazioni generali

I pazienti devono essere posizionati con una dieta appropriata per abbassare i lipidi prima di ricevere trilipix e dovrebbero continuare questa dieta durante il trattamento. Le capsule di rilascio ritardato di trilipix possono essere prese senza riguardo ai pasti. I pazienti dovrebbero essere consigliati di ingoiare le capsule di trilipix intere. Non aprire Crush Dissolve o Mastich Capsules. I lipidi sierici devono essere monitorati periodicamente.

Grave ipertrigliceridemia

La dose iniziale di trilipix è da 45 a 135 mg una volta al giorno. Il dosaggio deve essere individualizzato in base alla risposta del paziente e deve essere regolato se necessario dopo ripetere le determinazioni lipidiche a intervalli di 4 a 8 settimane. La dose massima è di 135 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista

La dose di trilipix è di 135 mg una volta al giorno.

Funzione renale alterata

Il trattamento con trilipix dovrebbe essere iniziato a una dose di 45 mg una volta al giorno nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e dovrebbe essere aumentato solo dopo la valutazione degli effetti sulla funzione renale e sui livelli lipidici a questa dose. L'uso di trilipix dovrebbe essere evitato in pazienti con funzione renale gravemente compromessa [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

funzione cox 1 e cox 2

Pazienti geriatrici

La selezione della dose per gli anziani dovrebbe essere effettuata sulla base della funzione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Dosaggio Forms And Strengths

• Capsule da 45 mg con un berretto marrone rossastro a arancione e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 45.
• 45 mg di capsule con un cappuccio marrone rossastro a arancione impresso con inchiostro bianco a logo a e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 45.
• 135 mg di capsule con un cappuccio blu e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 135.
• 135 mg di capsule con un cappuccio blu impresse con inchiostro bianco a logo a e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 135.

Archiviazione e maneggevolezza

Trilipix (acido fenofibrico) Capsule di rilascio ritardato 45 mg :

• Un berretto marrone marrone rossastro a arancione e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 45 disponibile in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-3161-90).
• Un berretto marrone rossastro a arancione impresso in inchiostro bianco il logo a e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 45 disponibile in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-9642-90).

Trilipix (acido fenofibrico) Capsule di rilascio ritardato 135 mg :

• Un berretto blu e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 135 disponibile in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-3162-90).
• Un berretto blu impresso con inchiostro bianco il logo A e un corpo giallo impresso con inchiostro nero il numero 135 disponibile in bottiglie di 90 ( Ndc 0074-9189-90).

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Proteggere dall'umidità.

Prodotto da: Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland o Abbvie Ltd Barceloneta PR 00617. Revisionato: giugno 2021

Effetti collaterali for Trilipix

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

• Mortalità e morbilità della malattia coronarica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Epatossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Pancreatite [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Malattia venothromboembolica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

L'acido fenofibrico è il metabolita attivo del fenofibrato. Gli eventi avversi riportati dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato e maggiori del placebo durante gli studi in doppio cieco. Tabella 1 . Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5,0% dei pazienti trattati con fenofibrato e nel 3,0% trattati con placebo. Gli aumenti dei test epatici sono stati gli eventi più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento del fenofibrato nell'1,6% dei pazienti in studi in doppio cieco.

Tabella 1. Evento avversos Reported by 2% or More of Patients Treated with Fenofibrato E Greater than Placebo During the Double-Blind Placebo-Controlled Trials

L'orticaria è stata osservata nell'1,1% vs. 0% ed eruzione cutanea in 1,4% vs. 0,8% dei pazienti con fenofibrato e placebo rispettivamente in studi controllati.

Gli studi clinici con Trilipix non includevano un braccio di controllo placebo. Tuttavia, il profilo evento avverso di Trilipix era generalmente coerente con quello del fenofibrato. I seguenti eventi avversi non elencati sopra sono stati riportati in ≥ 3% dei pazienti che assumono il solo trilipix:

Disturbi gastrointestinali: Diarrea dispepsia

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: Dolore

Infezioni e infestazioni: Infezione del tratto respiratorio superiore sinusite sinusite

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: Artralgia Myalgia Pain in estremità

Disturbi del sistema nervoso: Vertigini

Aumento degli enzimi epatici

In un'analisi aggregata di tre studi controllati in doppio cieco di 12 settimane sugli aumenti di trilipix in ALT e AST> 3 volte il limite superiore della normale in due occasioni consecutive si è verificato rispettivamente nell'1,9% e nello 0,2% di pazienti che hanno ricevuto Trilipix 135 mg al giorno e placebo senza altri farmaci per alterazione lipidica. In un'analisi aggregata di 10 studi controllati con placebo aumenta a> 3 volte il limite superiore del normale in ALT si è verificato nel 5,3% dei pazienti che assumono fenofibrato rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo. In uno studio di 8 settimane l'incidenza di elevazioni ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore del normale era del 13% nei pazienti che ricevevano dosaggi equivalenti a 90 mg a 135 mg di trilipix al giorno ed era 0% in quelli che ricevevano dosaggi equivalenti a 45 mg o meno trilipix al giorno o placebo.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione del fenofibrato. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci: rabdomiolisi pancreatite insufficienza renale Spasmi di insufficienza renale e malattia da intervalli di epatite. Le reazioni di fotosensibilità al fenofibrato si sono verificate giorni o mesi dopo l'inizio; In alcuni di questi casi i pazienti hanno riportato una precedente reazione di fotosensibilità ai chetoprofene.

Interazioni farmacologiche for Trilipix

Cumarina anticoagulanti

Il potenziamento dell'effetto anticoagulante di tipo cumarino è stato osservato con il prolungamento del PT/INR.

A cautela dovrebbe essere esercitata quando vengono somministrati anticoagulanti di cumarina orale in combinazione con la trilipix. Il dosaggio dell'anticoagulante dovrebbe essere ridotto per mantenere il PT/INR a livello desiderato per prevenire le complicanze del sanguinamento. Sono consigliabili determinazioni PT/INR frequenti fino a quando non è stato decisamente determinato che il PT/INR si è stabilizzato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Resine leganti l'acido biliare

Poiché le resine leganti l'acido biliare possono legare altri farmaci dati contemporaneamente, i pazienti dovrebbero assumere trilipix almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo una resina di acido biliare per evitare di aver ostacolato il suo assorbimento.

Immunosoppressori

Immunosoppressori such as cyclosporine E tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance E rises in serum creatinine E because renal excretion is the primary elimination route of drugs of the fibrate class including Trilipix there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits E risks of using Trilipix with immunosuppressants E other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered E the lowest effective dose employed.

Colchicina

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrati minimitati con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati durante la prescrizione di fenofibrato con colchicina.

Avvertimenti per Trilipix

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per trilipix

Mortalità e morbilità della malattia coronarica

L'effetto della trilipix sulla morbilità e la mortalità della malattia coronarica e la mortalità non cardiovascolare non è stato stabilito. A causa delle somiglianze tra Trilipix e Fenofibrato Clofibrato e Gemfibrozil I risultati nei seguenti grandi studi clinici randomizzati controllati con placebo con questi farmaci fibrati possono anche applicarsi a Trilipix.

L'azione per controllare il rischio cardiovascolare nello studio lipidico (accordo lipidico) era uno studio randomizzato controllato con placebo su 5518 pazienti con diabete mellito di tipo 2 sulla terapia di statina di fondo trattata con fenofibrato. La durata media del follow-up è stata di 4,7 anni. La terapia di combinazione di statine di fenofibrato più ha mostrato una riduzione del rischio relativo non significativo dell'8% nell'esito primario dei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) un composito di infarto miocardico non fatale infarto non fatale e decesso a cardiovascolare (rapporto di pericolo [HR] 0,92 95% CI 0,79-1.08 (P = 0,32) rispetto alla malattia cardiovascolare. In un'analisi del sottogruppo di genere il rapporto di rischio per MACE negli uomini che ricevevano terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statina era 0,82 (IC 95% 0,69-0,99) e il rapporto di pericolo per MACE nelle donne che ricevevano terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 1,38 (IC 95% 0,98-1,94) (interazione p = 0,01). Il significato clinico di questa scoperta del sottogruppo non è chiaro.

Lo studio di intervento di fenofibrato e abbassamento degli eventi nello studio del diabete (Field) è stato uno studio randomizzato controllato da placebo randomizzato su 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una riduzione relativa dell'11% non significativa dell'esito primario degli eventi della malattia coronarica (rapporto di rischio [HR] 0,89 IC 95% 0,75-1,05 p = 0,16) e una significativa riduzione dell'11% nell'esito secondario degli eventi di malattia cardiovascolare totale (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Vi è stato un aumento dell'11% (HR 1,11 1,95] p = 0,18) e del 19% (HR 1,19 [0,90 1,90] p = 0,22) non significativi (NULL,90 1,57] P = 0,22) rispettivamente nella mortalità totale e coronarica con il fenofibrato rispetto al placebo.

Nel progetto del farmaco coronarico un ampio studio sui pazienti di infarto post-miocardico trattati per 5 anni con clofibrato non vi era alcuna differenza nella mortalità tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era tuttavia una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite che richiedeva un intervento chirurgico tra i due gruppi (NULL,0% contro 1,8%).

In uno studio condotto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 5000 soggetti senza la malattia coronarica dell'arteria coronarica sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. Vi è stata una mortalità per tutte le cause statisticamente significativa ad alto livello nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (NULL,70% vs. 3,96% p = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy postcholecystectomy complications E pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Lo studio del cuore di Helsinki era un grande studio (n = 4081) di uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni con una proroga aperta di 3,5 anni in seguito. La mortalità totale era numericamente più alta nel gruppo di randomizzazione Gemfibrozil ma non ha raggiunto una significatività statistica (p = 0,19 intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo G: p = 0,91-1,64). Sebbene i decessi per il cancro sono stati più alti nel gruppo Gemfibrozil (P = 0,11) tumori (esclusi il carcinoma a cellule basali) sono stati diagnosticati con uguale frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa della dimensione limitata dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa non è stato dimostrato diverso da quello visto nei dati di follow-up di 9 anni dello studio dell'OMS (RR = 1,29). Una componente di prevenzione secondaria dello studio del cuore di Helsinki ha arruolato uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primario a causa della malattia coronarica nota o sospetta. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Sebbene i decessi cardiaci sono stati più elevati nel gruppo Gemfibrozil, questo non era statisticamente significativo (Rapporto di pericolo 2,2 Intervallo di confidenza al 95%: 0,94-5,05).

Epatotossicità

Le lesioni epatiche indotte da droghe gravi (dili), incluso il trapianto di fegato e la morte, sono stati segnalati post-marketing con trilipix. Dili è stato riportato nelle prime settimane di trattamento o dopo diversi mesi di terapia e in alcuni casi si è invertito con l'interruzione del trattamento con trilipix. I pazienti con Dili hanno sperimentato segni e sintomi tra cui l'urina scura anormale anormale di ittero malessere Malaise dolore addominale Myalgia perdita di peso prurito e nausea. Molti pazienti avevano aumenti simultanei della bilirubina alanina transaminasi (ALT) e della transaminasi aspartata (AST). Dili è stato caratterizzato come epatite e cirrosi cronica e cronica epatocellulare si sono verificati in associazione con epatite attiva cronica.

Negli studi clinici Trilipix alla dose di 135 mg al giorno è stato associato ad aumenti di siero AST o ALT. L'incidenza di aumenti nelle transaminasi osservate con terapia fenofibrata può essere correlata alla dose [vedi Reazioni avverse ].

Trilipix è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e anomalie epatiche persistenti inspiegabili [vedi Controindicazioni ]. Monitorare la funzione epatica del paziente, inclusi Alt Ast sierica e bilirubina totale al basale e periodicamente per la durata della terapia con trilipix. Interrompere il trilipix se si sviluppano segni o sintomi di lesione epatica o se persistono livelli elevati di enzimi (ALT o AST> 3 volte il limite superiore del normale o se accompagnato dall'elevazione della bilirubina). Non riavviare Trilipix in questi pazienti se non vi è alcuna spiegazione alternativa per la lesione epatica.

Miopatia e rabdomiolisi

I fibrati aumentano il rischio di miosite o miopatia e sono stati associati alla rabdomiolisi. Il rischio di una grave tossicità muscolare sembra essere aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale del diabete o ipotiroidismo.

La miopatia dovrebbe essere considerata in qualsiasi paziente con tenerezza muscolare di mialgie diffuse o debolezza e/o marcati aumenti dei livelli di CPK. I pazienti dovrebbero segnalare prontamente la tenerezza del dolore muscolare inspiegabile o la debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre. I livelli di CPK devono essere valutati nei pazienti che riportano questi sintomi e Trilipix devono essere interrotti se si verificano livelli marcatamente elevati di CPK o si sospetta o diagnosticata la miopatia o la miosite.

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I dati di studi osservazionali suggeriscono che il rischio di rabdomiolisi viene aumentato quando i fibrati sono somministrati con una statina.

Casi di miopatia, compresa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrati minimitati con colchicina e cautela dovrebbero essere esercitati durante la prescrizione di fenofibrato con colchicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Creatinina sierica

Sono stati riportati elevazioni reversibili nella creatinina sierica in pazienti che hanno ricevuto trilipix e pazienti che hanno ricevuto fenofibrato. Nell'analisi aggregata di tre studi controllati in doppio cieco di 12 settimane sugli aumenti di trilipix nella creatinina a> 2 mg/dL si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con trilipix senza altri farmaci che alterano i lipidi. Gli elementi nella creatinina sierica erano generalmente stabili nel tempo senza prove di continui aumenti della creatinina sierica con terapia a lungo termine e tendevano a tornare al basale dopo l'interruzione del trattamento. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto. Viene suggerito il monitoraggio della funzione renale nei pazienti con compromissione renale che assume trilipix. Il monitoraggio renale dovrebbe essere considerato per i pazienti a rischio di insufficienza renale come gli anziani e quelli con diabete.

Colelitiasi

Trilipix come il clofibrato di fenofibrato e Gemfibrozil può aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile potenzialmente portando alla colelitiasi. Se la colelitiasi è sospettata di studi sulla cistifellea. La terapia di trilipix deve essere sospesa se si trovano i calcoli biliari.

Cumarina anticoagulanti

A cautela dovrebbe essere esercitata quando la trilipix viene somministrata in combinazione con anticoagulanti di cumarina orale. Trilipix può potenziare gli effetti anticoagulanti di questi agenti con conseguente prolungamento del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR). Si raccomanda il monitoraggio frequente di Pt/INR e la regolazione della dose dell'anticoagulante orale fino a quando il PT/INR non si è stabilizzato per prevenire le complicanze del sanguinamento [vedi Interazioni farmacologiche ].

Pancreatite

Pancreatite has been reported in patients taking drugs of the fibrate class including Trilipix. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Cambiamenti ematologici

Ematocrito di emoglobina da lieve a moderata e diminuzioni di globuli bianchi sono stati osservati nei pazienti dopo l'inizio della trilipix e la terapia fenofibrata. Tuttavia, questi livelli si stabilizzano durante la somministrazione a lungo termine. La trombocitopenia e l'agranulocitosi sono state riportate in individui trattati con fenofibrati. Il monitoraggio periodico dei conteggi dei globuli rossi e bianchi è raccomandato durante i primi 12 mesi di somministrazione di trilipix.

Reazioni di ipersensibilità

Ipersensibilità acuta

L'anafilassi e l'angiedema sono stati segnalati post -marketing con fenofibrato. In alcuni casi le reazioni erano pericolose per la vita e richiedevano un trattamento di emergenza. Se un paziente sviluppa segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità acuta consiglia loro di cercare cure mediche immediate e interrompere il fenofibrato.

Ipersensibilità ritardata

Le gravi reazioni del farmaco avverse cutaneo (cicatrice) tra cui la necrolisi epidermica tossica della sindrome di Stevens-Johnson sono state riportate da giorni a poche settimane dopo l'inizio del fenofibrato. I casi di abbigliamento erano associati a reazioni cutanee (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa) e una combinazione di coinvolgimento di organi sistemici della febbre eosinofilia (epatico renale o respiratorio). Interrompere il fenofibrato e trattare i pazienti in modo appropriato se si sospetta una cicatrice.

Malattia venothromboembolica

Nella sperimentazione sul campo Embolo polmonare (PE) e trombosi vena profonda (DVT) sono stati osservati a velocità più elevate nel gruppo fenofibrato rispetto al gruppo trattato con placebo. Dei 9795 pazienti arruolati in campo c'erano 4900 nel gruppo placebo e 4895 nel gruppo fenofibrato. Per DVT ci sono stati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,074); E per PE ci sono stati 32 (NULL,7%) eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo fenofibrato (p = 0,022).

Nel progetto del farmaco coronarico una percentuale più elevata del gruppo clofibrato ha sperimentato PE o tromboflebite fatali o non fatali definiti o sospetti rispetto al gruppo placebo (NULL,2% vs. 3,3% a cinque anni; P. <0.01).

Diminuzioni paradossali nei livelli di colesterolo HDL

Ci sono stati segnalazioni di studi post-marketing e di studi clinici di gravi diminuzioni dei livelli di colesterolo HDL (a partire da 2 mg/dL) che si verificano in pazienti diabetici e non diabetici iniziati sulla terapia fibrata. La diminuzione dell'HDL-C è rispecchiata da una diminuzione dell'apolipoproteina A1. È stato segnalato che questa diminuzione si verifica entro 2 settimane o anni dall'inizio della terapia fibrata. I livelli di HDL-C rimangono depressi fino a quando la terapia fibrata non è stata ritirata; La risposta al ritiro della terapia fibrata è rapida e sostenuta. Il significato clinico di questa diminuzione dell'HDL-C non è noto. Si raccomanda di controllare i livelli di HDL-C entro i primi mesi dall'inizio della terapia fibrata. Se viene rilevato un livello di HDL-C gravemente depresso deve essere ritirato e il livello HDL-C monitorato fino a quando non è tornato al basale e la terapia fibrata non dovrebbe essere re-inizio.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Trilipix (acido fenofibrico)

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità e fertilità con fenofibrato di colina o acido fenofibrico. Tuttavia, poiché il fenofibrato viene rapidamente convertito nell'acido fenofibrico di metabolita attivo durante o immediatamente dopo l'assorbimento sia negli studi sugli animali che nell'uomo condotti con fenofibrato sono rilevanti per la valutazione del profilo di tossicità dell'acido fenofibrico. Uno spettro di tossicità simile è previsto dopo il trattamento con trilipix o fenofibrato.

Fenofibrato

Due studi di cancerogenicità dietetica sono stati condotti in ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, i ratti Wistar sono stati dosati con fenofibrato a 10 45 e 200 mg/kg/giorno di circa 0,3 1 e 6 volte la dose umana consigliata massima (MRHD) di 300 mg di fenofibrato equivalente giornaliero a 135 mg di trilipix al giorno in base ai confronti della superficie corporea. Alla dose di 200 mg/kg/die (a 6 volte il MRHD) l'incidenza dei carcinomi epatici è stata significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo dei carcinomi pancreatici è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte il MRHD; È stato osservato un aumento degli adenomi pancreatici e dei tumori benigni delle cellule interstiziali testicolari a 6 volte il MRHD nei maschi. In un secondo studio di cancerogenicità del ratto di 24 mesi in un diverso ceppo di ratti (Sprague-Dawley) dosi di 10 e 60 mg/kg/giorno (NULL,3 e 2 volte il MRHD) hanno prodotto significativi aumenti nell'incidenza degli adenomi acinari pancreatici.

È stato condotto uno studio di cancerogenicità di 117 settimane in ratti che confronta tre farmaci: fenofibrato 10 e 60 mg/kg/giorno (NULL,3 e 2 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea) si clofibrate (400 mg/kg/giorno; 2 volte la dose umana) e gemfibrozil (250 mg/kg/giorno; 2 volte in base alla dose umana in base alla dose umana in base alla dose umana in base alla dose umana in base alla dose umana; ² superficie). Fenofibrato aumento degli adenomi acinari del pancreas in entrambi i sessi. Clofibrare aumento del carcinoma epatocellulare e adenomi acinari pancreatici nei maschi e noduli epatici neoplastici nelle femmine. Gemfibrozil ha aumentato i noduli neoplastici epatici nei maschi e nelle femmine mentre tutti e tre i farmaci hanno aumentato i tumori delle cellule interstiziali testicolari nei maschi.

In uno studio di 21 mesi nei topi CF-1 fenofibrato 10 45 e 200 mg/kg/giorno (circa 0,2 1 e 3 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea) ha aumentato significativamente i carcinomi epatici in entrambi i sessi a 3 volte l'MRHD. In un secondo studio di 18 mesi a 10 60 e 200 mg/kg/giorno fenofibrato ha aumentato significativamente i carcinomi epatici nei topi maschi e gli adenomi epatici nei topi femmine a 3 volte il MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Fenofibrato has been demonstrated to be devoid of mutagenic potential in the following tests: Ames mouse lymphoma chromosomal aberration E unscheduled DNA synthesis in primary rat hepatocytes.

Negli studi sulla fertilità ai ratti sono state somministrate dosi dietetiche orali di maschi fenofibrati hanno ricevuto 61 giorni prima dell'accoppiamento e le femmine 15 giorni prima dell'accoppiamento attraverso lo svezzamento, il che ha comportato alcun effetto avverso sulla fertilità a dosi fino a 300 mg/kg/giorno (10 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati con uso di fenofibrato nelle donne in gravidanza sono insufficienti per determinare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita o esiti avversi materni o fetali. Negli studi sulla riproduzione degli animali non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità embrionale con la somministrazione orale di fenofibrato nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi a dosi inferiori o equivalenti alla massima dose clinica raccomandata di 135 mg al giorno in base alla superficie corporea (MG/M ² ). Risultati riproduttivi avversi si sono verificati a dosi più elevate in presenza di tossicità materna (vedi Dati ). Trilipix dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati sugli animali

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi dietetiche orali di 14 127 e 361 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6-15 durante il periodo di organogenesi non sono stati osservati risultati avversi di sviluppo avversi a 14 mg/kg/giorno (meno esposizione clinica sulla massima superficie comparativa in base alla superficie della massima agegnamento in base alla superficie del corpo agevolata in base alla superficie clinica in base alla superficie della massima agevole a corpo comparativa). Sono state osservate aumentate malformazioni scheletriche fetali a dosi maternamente tossiche (361 mg/kg/giorno corrispondenti a 12 volte l'esposizione clinica all'MRHD) che ha significativamente soppresso l'aumento di peso corporeo materno.

Nei conigli in gravidanza somministrati dosi di gavage orali di 15 150 e 300 mg/kg/giorno dal giorno della gestazione 6-18 durante il periodo di organogenesi e non sono stati osservati risultati avversi di sviluppo a 15 mg/kg/giorno (una dose che si avvicina all'esposizione clinica in base all'MRHD in base ai confronti della superficie del corpo). Le cucciolate abortate sono state osservate a dosi tossiche maternamente (≥ 150 mg/kg/giorno corrispondenti a ≥ 10 volte l'esposizione clinica all'MRHD) che ha soppresso l'aumento di peso corporeo materno.

Nei ratti in gravidanza somministrati dosi dietetiche orali di 15 75 e 300 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 15 al giorno di allattamento 21 (svezzamento) Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo avverso a 15 mg/kg/giorno (meno dell'esposizione clinica all'MRHD in base ai confronti della superficie corporea) nonostante la tossicità materna (diminuzione dell'aumento di peso). La perdita post-impianto è stata osservata a ≥ 75 mg/kg/giorno (≥ 2 volte l'esposizione clinica all'MRHD) in presenza di tossicità materna (riduzione dell'aumento di peso). La ridotta sopravvivenza del cucciolo è stata osservata a 300 mg/kg/die (10 volte l'esposizione clinica al MRHD) che era associata a una riduzione dell'aumento di peso corporeo materno/negligenza materna.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni disponibili sulla presenza di fenofibrato negli effetti del latte umano del farmaco sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Il fenofibrato è presente nel latte di ratti ed è quindi probabile che sia presente nel latte umano. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno come l'interruzione del metabolismo lipidico del bambino, le donne non dovrebbero allattare durante il trattamento con trilipix e per 5 giorni dopo la dose finale [vedi Controindicazioni ].

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia della trilipix nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Uso geriatrico

La trilipix è sostanzialmente escreta dal rene come acido fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico e il rischio di reazioni avverse a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata. L'esposizione all'acido fenofibrico non è influenzata dall'età. Poiché i pazienti anziani hanno una maggiore incidenza della selezione della dose di compromissione renale per gli anziani, dovrebbe essere fatta sulla base della funzione renale [vedi Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Trilipix.

Compromissione renale

L'uso di trilipix dovrebbe essere evitato nei pazienti che hanno gravi compromissioni renali [vedi Controindicazioni ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dosaggio e amministrazione E Farmacologia clinica ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

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Compromissione epatica

L'uso di trilipix non è stato valutato in soggetti con compromissione epatica [vedi Controindicazioni E Farmacologia clinica ].

Informazioni per overdose per trilipix

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con trilipix. È indicata la cura generale di supporto del paziente, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico in caso di sovradosaggio. Se indicata l'eliminazione del farmaco non assorbito dovrebbe essere raggiunta mediante emesi o lavaggio gastrico; Le normali precauzioni dovrebbero essere osservate per mantenere le vie aeree. Poiché la trilipix è altamente legata alle proteine ​​plasmatiche che l'emodialisi non dovrebbe essere considerata.

Controindicazioni per trilipix

Trilipix è controindicato in:

• pazienti con grave compromissione renale tra cui quelli che ricevono dialisi [vedi Farmacologia clinica ].
• pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e anomalie epatiche persistenti inspiegabili [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• pazienti con malattia preesistente della cistifellea [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• madri infermieristiche [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• pazienti con ipersensibilità all'acido fenofibrico o al fenofibrato [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Trilipix

Meccanismo d'azione

La porzione attiva della trilipix è l'acido fenofibrico. Gli effetti farmacologici dell'acido fenofibrico negli animali e nell'uomo sono stati ampiamente studiati attraverso la somministrazione orale di fenofibrato.

Gli effetti modificanti i lipidi dell'acido fenofibrico osservato nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo nei topi transgenici e in vitro Nelle colture di epatociti umani mediante l'attivazione del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma α (PPARα). Attraverso questo meccanismo l'acido fenofibrico aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando la lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di APO CIII (un inibitore dell'attività lipase lipasi della lipoproteina).

L'attivazione di PPARα induce anche un aumento della sintesi di HDL-C e APO AI e AII.

Farmacocinetica

Trilipix contiene acido fenofibrico che è l'unica porzione farmacologicamente attiva circolante nel plasma dopo la somministrazione orale di trilipix. L'acido fenofibrico è anche la porzione farmacologicamente attiva circolante nel plasma dopo la somministrazione orale di fenofibrato l'estere dell'acido fenofibrico.

Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico dopo la somministrazione di una capsula di rilascio ritardata da 135 mg di trilipix sono equivalenti a quelle dopo una capsula da 200 mg di fenofibrato micronizzato somministrato in condizioni di Fed.

Assorbimento

L'acido fenofibrico è ben assorbito durante il tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta dell'acido fenofibrico è di circa l'81%.

I livelli plasmatici di picco di acido fenofibrico si verificano entro 4-5 ore dopo una singola somministrazione di dose di capsula trilipix in condizioni di digiuno.

L'esposizione all'acido fenofibrico nel plasma misurata da CMAX e AUC non è significativamente diversa quando una singola dose di 135 mg di trilipix viene somministrata in condizioni di digiuno o non tastiera.

Distribuzione

Dopo il dosaggio multiplo dei livelli di acido fenofibrico di trilipix raggiungono lo stato stazionario entro 8 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico a stato stazionario sono approssimativamente leggermente più del doppio di quelle che seguono una singola dose. Il legame sierico proteico è di circa il 99% nei soggetti normali e dislipidemici.

Metabolismo

L'acido fenofibrico è principalmente coniugato con acido glucuronico e quindi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico viene ridotta alla porzione carbonile a un metabolita benzidrolo che a sua volta è a sua volta coniugato con acido glucuronico ed escreto nelle urine.

In vivo I dati del metabolismo dopo la somministrazione di fenofibrato indicano che l'acido fenofibrico non subisce il metabolismo ossidativo (ad esempio il citocromo P450) in misura significativa.

Eliminazione

Dopo l'assorbimento, la trilipix viene principalmente escreta nelle urine sotto forma di acido fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico.

L'acido fenofibrico viene eliminato con un'emivita di circa 20 ore che consente una volta la somministrazione giornaliera di trilipix.

Popolazioni specifiche

Geriatria

In cinque volontari anziani da 77 a 87 anni la clearance orale dell'acido fenofibrico a seguito di una singola dose orale di fenofibrato era di 1,2 l/h che si confronta con 1,1 l/h nei giovani adulti. Ciò indica che una dose equivalente di trilipix può essere utilizzata in soggetti anziani con normale funzione renale senza aumentare l'accumulo di farmaco o metaboliti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pediatria

La farmacocinetica di Trilipix non è stata studiata nelle popolazioni pediatriche.

Genere

Non è stata osservata alcuna differenza farmacocinetica tra maschi e femmine per Trilipix.

Gara

L'influenza della razza sulla farmacocinetica di Trilipix non è stata studiata; Tuttavia, l'acido fenofibrico non è metabolizzato dagli enzimi noti per esibire la variabilità inter-etnica.

Compromissione renale

La farmacocinetica dell'acido fenofibrico è stata esaminata in pazienti con lieve moderata e grave compromissione renale. Pazienti con grave compromissione renale (tasso di filtrazione glomerulare stimata [EGFR] <30 mL/min/1.73m ² ) ha mostrato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione per l'acido fenofibrico e un aumento dell'accumulo di acido fenofibrico durante il dosaggio cronico rispetto a quello dei soggetti sani. Pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (EGFR 30-59 ml/min/1,73 m ² ) ha avuto un'esposizione simile ma un aumento dell'emivita per l'acido fenofibrico rispetto a quello dei soggetti sani. Sulla base di questi risultati, l'uso della trilipix dovrebbe essere evitato nei pazienti con grave compromissione renale e riduzione della dose è necessaria nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici in pazienti con compromissione epatica.

Interazioni farmaco-farmaco

In vitro Studi che utilizzano microsomi epatici umani indicano che l'acido fenofibrico non è un inibitore delle isoforme del citocromo (CYP) p450 CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 o CYP1A2. È un debole inibitore di CYP2C8 CYP2C19 e CYP2A6 e inibitore da lieve a moderato di CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche.

Il confronto tra le esposizioni di atorvastatina quando l'atorvastatina (80 mg una volta al giorno per 10 giorni) è somministrato in combinazione con acido fenofibrico (trilipix 135 mg una volta al giorno per 10 giorni) ed ezetimibe (10 mg una volta al giorno per 10 giorni) rispetto a 10 giorni a 10 mg una volta per 10 mg per 10 giorni) GIORNI): il CMAX è diminuito dell'1% per atorvastatina e orto-idrossi-autovastatina e è aumentato del 2% per il paraidroxiatorvastatina. L'AUC è diminuita rispettivamente del 6% e del 9% per l'atorvastatina e l'ortoidrossi-autotastatina e non è cambiato per la para-idrossi-autovastatina.

Il confronto tra esposizioni di ezetimibe quando l'ezetimibe (10 mg una volta al giorno per 10 giorni) è somministrato in combinazione con l'acido fenofibrico (trilipix 135 mg una volta al giorno per 10 giorni) e atorvastatina (80 mg una volta al giorno per 10 giorni) rispetto a 10 giorni per 10 mg una volta per 10 mg una volta per 10 mg per 10 giorni) Giorni): il CMAX è aumentato del 26% e 7% rispettivamente per l'ezetimibe totale e libero. L'AUC è aumentato del 27% e del 12% rispettivamente per l'ezetimibe totale e libero.

Tabella 2 Descrive gli effetti dei farmaci co-somministrati sull'esposizione sistemica dell'acido fenofibrico. Tabella 3 Descrive gli effetti dell'acido fenofibrico co-somministrato su altri farmaci.

Tabella 2. Effects of Co-Administered Drugs on Fenofibric Acid Systemic Exposure from Trilipix or Fenofibrato Administration

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Tabella 3. Effects of Trilipix or Fenofibrato Co-Administration on Systemic Exposure of Other Drugs

Studi clinici

Grave ipertrigliceridemia

Gli effetti del fenofibrato sui trigliceridi sierici sono stati studiati in due studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di 147 pazienti ipertrigliceridemici. I pazienti sono stati trattati per otto settimane in protocolli che differivano solo in quanto si inseriscono pazienti con livelli di TG basali compresi tra 500 e 1500 mg/dL e gli altri livelli di TG da 350 a 500 mg/dL. Nei pazienti con ipertrigliceridemia e colesterolemia normale con o senza trattamento di ipercolomicronemia con fenofibrato a dosaggi equivalenti a 135 mg una volta al giorno di trilipix diminuiva principalmente VLDL-TG e VLDL-C. Il trattamento dei pazienti con TG elevato comporta spesso un aumento di LDL-C ( Tabella 4 ).

Tabella 4. Effects of Fenofibrato in Patients With Grave ipertrigliceridemia

Ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiale) e dislipidemia mista

Gli effetti del fenofibrato a una dose equivalente a Trilipix 135 mg una volta al giorno sono stati valutati da quattro studi randomizzati controllati in doppio cieco a doppio cieco, compresi i pazienti con i seguenti valori lipidici basali: totale C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 ​​mg/dL; HDL-C 52.3 mg/dl; E trigliceridi 191.0 mg/dl. La terapia fenofibrata ha ridotto il rapporto LDL-C Total-C e il rapporto LDL-C/HDL-C. La terapia fenofibrata ha anche abbassato i trigliceridi e raccolto HDL-C ( Tabella 5 ).

Tabella 5. Mean Percent Change in Lipid Parameters at End of Treatment ^†

In un sottoinsieme delle misure di soggetti di APO B sono state condotte. Il trattamento con fenofibrato ha ridotto significativamente APO B dal basale all'endpoint rispetto al placebo (-25,1% vs. 2,4% p <0.0001 n = 213 E 143 respectively).

Informazioni sul paziente per trilipix

I pazienti dovrebbero essere consigliati:

• dei potenziali benefici e rischi di Trilipix.
• Non usare trilipix se c'è un'ipersensibilità nota per fenofibrato o acido fenofibrico.
• di farmaci che non dovrebbero essere assunti in combinazione con Trilipix.
• Che se stanno assumendo anticoagulanti cumarinici trilipix può aumentare il loro effetto anti-coagulante e potrebbe essere necessario un aumento del monitoraggio.
• Continuare a seguire una dieta adeguata ai lipidi durante l'assunzione di trilipix.
• prendere Trilipix una volta al giorno senza riguardo al cibo alla dose prescritta che deglutisce ogni capsula intera.
• Per tornare all'ufficio del proprio medico per il monitoraggio di routine.
• per informare il loro medico di tutti i integratori di farmaci e i preparativi a base di erbe che stanno prendendo e qualsiasi cambiamento nelle loro condizioni mediche. I pazienti dovrebbero anche essere consigliati di informare i loro medici che prescrivono un nuovo farmaco che stanno assumendo trilipix.
• Informare il loro medico dei sintomi di lesioni epatiche (ad es. ittero dolore addominale nausea malessere urina scura di feci anormali prurito); qualsiasi dolorosità muscolare o debolezza; o qualsiasi altro nuovo sintomo.
• Non allattare al seno durante il trattamento con trilipix e per 5 giorni dopo la dose finale.