Trombato

Descrizione per trombato

La trombato III antitrombina III (umana) è un concentrato sterile non pirogenico dell'antitrombina umana (AT) in forma di polvere liofilizzata per la ricostituzione per iniezione endovenosa. Se ricostituito con acqua sterile per l'iniezione di trombate USP III ha un pH da 6,0 a 7,5 e contiene 110 meq/L a 210 meq/L di sodio 110 meq/L a 210 meq/L cloruro da 0,075 m a 0,125 m alanina e non più di 0,1 unità di eparina per 1 unità di AT. Il trombato III non contiene alcun conservante.

Il trombato III è preparato da unità aggregate di plasma umano dai normali donatori. La capacità del processo di produzione di trombato III di rimuovere e/o inattivare i virus avvolti e non avvolti è stata validata da studi di spoking di laboratorio su un modello di processo ridimensionato utilizzando una vasta gamma di virus con diverse proprietà fisico-chimiche. Esistono due fasi dedicate di inattivazione/rimozione del virus incluso nel processo di produzione di trombato III: una fase di trattamento termico a 60 ° C ± 0,5 ° C per non meno di 10 ore per l'inattivazione del virus e una fase di nanofiltrazione per una rimozione efficace di virus fino a 18 nm.

Il processo di produzione del trombato III è stato anche studiato per la sua capacità di ridurre l'infettività di un agente sperimentale di encefalopatia spongiforme trasmissibile (TSE) considerata come modello per gli agenti varianti di Creutzfeldt-Jakob (VCJD) e Creutzfeldt-Jakob (CJD). È stato dimostrato che una fase di produzione individuale nel processo di produzione di trombato III riduce l'infettività TSE di quell'agente modello sperimentale. La fase di riduzione TSE è l'effluente I a Effluent III Frazionalità (6.0 Log ₁₀ ). Questi studi forniscono ragionevole garanzia che i bassi livelli di infettività dell'agente VCJD/CJD se presenti nel materiale di partenza verrebbero rimossi.

Usi per il trombato

Il trombato III è un'antitrombina umana (AT) indicata in pazienti con carenza di antitrombina ereditaria per:

• Trattamento e prevenzione del tromboembolia
• Prevenzione del tromboembolismo peri-operatorio e peri-partum

Dosaggio per trombato

Per uso endovenoso solo dopo la ricostituzione

Dose

• Ogni fiala di trombato III ha l'attività funzionale nelle unità internazionali (unità) dichiarata sull'etichetta della fiala. L'assegnazione della potenza è stata determinata con una standard calibrata contro una preparazione di riferimento antitrombina dell'Organizzazione mondiale della sanità. Se preparata come diretto, la concentrazione finale approssimativa è di 50 unità per millilitro.
• Una guida per il dosaggio del trombato III è fornita nella Tabella 1.

Tabella 1: linee guida per il dosaggio


Regime (tempismo)	Target a livello	Dose (Units)	Monitorare a livello
Dose di caricamento*	120% di normale †	120 % - Baseline % x Peso corporeo (kg) 1,4%	basale 20 minuti (picco) postiniezione 12 ore dopo l'iniezione pre-iniezione (trogolo)
Dose Adjustment (regolare secondo necessità)*	Dall'80% al 120% del normale †	Target % - Trough % ​​x Peso corporeo (kg) 1,4%	20 minuti (picco) postiniezione Almeno ogni 12 ore dopo la posttiniezione pre-iniezione (trogolo)
Dose di mantenimento (circa ogni 24 ore regolano se necessario)	Dall'80% al 120% del normale †	Dose di caricamento x 0,6	circa ogni 24 ore secondo necessità
*Il calcolo della dose si basa su un incrementale previsto in vivo Recupero dell'1,4 % per unità per chilogrammo al di sopra dei livelli di basale o depressione. † Espresso come % livello normale in base al funzionalità al test.

• Monitorare i livelli plasmatici funzionali di AT. [Vedere Tabella sopra E Avvertimenti e PRECAUZIONI ] e regolare il dosaggio successivo in base al livello della depressione raggiunto con la dose precedente fino a quando non sono stati raggiunti i livelli prevedibili di picco e depressione generalmente tra l'80% e il 120% del normale. (1)
• Mantenere il plasma a livelli tra l'80% e il 120% somministrando dosi di manutenzione del 60% della dose di carico somministrate ogni 24 ore. Regolare la dose di mantenimento e l'intervallo tra le dosi in base al plasma effettivo a livelli raggiunti.
• Individuare gli esatti intervalli di dose di carico e manutenzione e/o dose per ciascun paziente in base alle singole condizioni cliniche Risposta alla terapia e al plasma effettivo ai livelli raggiunti. Il recupero del trombato III può variare in base al paziente. Per esempio
  • L'emivita di AT è stata segnalata per essere ridotta dopo l'intervento chirurgico (2) emorragia o trombosi acuta e durante la somministrazione di eparina endovenosa di eparina (o a basso peso molecolare). (3-6) in tali condizioni monitorano il plasma ai livelli più frequentemente e somministrato trombato III se necessario. [Vedere Avvertimenti e PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ]
• Quando un'infusione di trombato III è indicata per un paziente con carenza ereditaria per controllare un episodio trombotico acuto o prevenire la trombosi durante o seguendo le procedure chirurgiche o ostetriche aumentano il livello a livello normale e mantieni questo livello per 2-8 giorni a seconda dell'indicazione del tipo di trattamento e dell'estensione delle condizioni mediche del paziente di chirurgia e il giudizio del medico. Basare la concomitante amministrazione di eparina in ciascuna di queste situazioni sul giudizio medico del medico. [Vedere Interazioni farmacologiche ]

Ricostituzione

1. Trombato caldo III e acqua sterile per iniezione di fiale USP (diluente) a temperatura ambiente prima della ricostituzione.
2. Rimuovi la fascia di shrink dalla fiala trombata III. Se la banda di rimpasto è assente o mostra segni di manomissione non utilizzare il prodotto e avvisare immediatamente Grifols Therapeutics Inc..
3. Rimuovere il capovolgimento di plastica da ogni fiala (Fig. A). Pulisci ogni tappo della fiala con un tampone di alcol e lascia asciugare la superficie.
4. Rimuovere con cura la guaina di plastica dall'estremità corta dell'ago di trasferimento. Inserire l'ago esposto nella fiala diluente al mozzo (Fig. B).
5. Afferrare con cura la guaina dell'altra estremità dell'ago di trasferimento e torcere per rimuoverlo.
6. Invertire la fiala diluente e inserire l'ago attaccato nella fiala trombato III con un angolo di 45 ° (Fig. C). Ciò dirigerà il flusso di diluente contro il muro della fiala e minimizzerà la schiuma. Il vuoto attirerà il diluente nella fiala di trombato III.*
7. Quando il trasferimento del diluente è completo, rimuovere la fiala diluente e il trasferimento ago (Fig. D).
8. Immediatamente dopo aver aggiunto il turbinio diluente, la fiala di trombato III continuamente fino a quando il prodotto non viene completamente sciolta (Fig. E). Può verificarsi un po 'di schiuma ma tentare di evitare schiuma eccessiva. Ispezionare visivamente la fiala per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione.
9. Pulisci di nuovo la parte superiore della fiala del trombato III ricostituito con un nuovo tampone di alcol e lascia asciugare la superficie.
10. Collegare l'ago del filtro (dal pacchetto) alla siringa sterile. Rilevare la soluzione trombato III nella siringa attraverso l'ago del filtro (Fig. F).
11. Rimuovere l'ago del filtro dalla siringa e sostituire con un ago di iniezione o farfalla appropriato per la somministrazione.
12. Se lo stesso paziente utilizza più di una fiala di trombato III, disegna il contenuto di più fiale nella stessa siringa attraverso gli aghi del filtro forniti.

* Se il vuoto si perde nella fiala di trombato III durante la ricostituzione, usa una siringa sterile per rimuovere l'acqua sterile dalla fiala diluente e iniettarla nella fiala trombata III che dirige il flusso di liquido contro la parete della fiala.

Amministrazione

• Ispezionare visivamente i prodotti farmaceutici parenterali per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore.
• Somministrare il trombato III una volta ricostituito da solo senza miscelare con altri agenti o diluenti.
• Amministrare entro 3 ore dalla ricostituzione. Non refrigerare dopo la ricostituzione.
• Adatta il tasso di somministrazione alla risposta del singolo paziente, ma la somministrazione dell'intera dose in 10-20 minuti è generalmente ben tollerata.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Il trombato III è una polvere liofilizzata sterile per la ricostituzione in fiale monouso. Ogni fiala di trombato III contiene la quantità etichettata di antitrombina in unità per fiala in genere 500 unità.

Se ricostituita con 10 ml di acqua sterile per iniezione USP, la concentrazione finale è di circa 50 unità per ml.

La potenza è determinata con uno standard calibrato nelle unità internazionali contro un'organizzazione mondiale della sanità (OMS) preparazione di riferimento antitrombina.

Archiviazione e maneggevolezza

Il trombato III viene fornito in un kit contenente una fiala a singolo uso di polvere liofilizzata trombata III per la ricostituzione Una fiala di acqua sterile per iniezione USP un ago di trasferimento a doppia estremità sterile e un ago sterile. L'attività totale di AT in unità internazionali è dichiarata sull'etichetta della fiala di trombato III.

I componenti utilizzati nell'imballaggio del trombato III sono realizzati con lattice di gomma naturale.

• Conservare il trombato III a temperature non superiore a 25 ° C (77 ° F).
• Evitare il congelamento come rottura della fiala diluente.

Riferimenti

1. Schwartz RS Bauer Ka Rosenberg Rd et al. Esperienza clinica con il concentrato di antitrombina III nel trattamento della carenza congenita e acquisita di antitrombina. Sono j med. 1989; 87 (Suppl 3B): 53S-60s.

2. Mannucci PM Boyer C Wolf M et al. Trattamento della carenza congenita di antitrombina III con concentrati. Br J Haematol. 1982; 50 (3): 531-5.

3. Collen d Schetz J de Cock f et al. Metabolismo dell'antitrombina III (cofattore eparina) nell'uomo: effetti della trombosi venosa e della somministrazione di eparina. Eur J Clin Invest. 1977; 7 (1): 27-35.

4. Marciniak E Gockerman JP. Diminuzione indotta dall'eparina nella circolazione antitrombina-III. Lancetta. 1977; 2 (8038): 581-4.

5. O’Brien Jr Etherington MD. Effetto di eparina e warfarin sull'antitrombina III. Lancetta. 1977; 2 (8050): 1232.

6. Kakkar VV Bentley Scully MF et al. Antitrollin II ed eparina. Lancet 1980; 1 (8159): 103-4. Tra ± SEM

Prodotto da: Grifols Therapeutics Inc. Research Triangle Park NC 27709 USA. Revisionato: luglio 2017

Effetti collaterali per trombato

Negli studi clinici le reazioni avverse più comuni (≥ 5% dei soggetti) sono state le vertigini disagio del torace Dysgeusia e dolore (crampi).

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi in altri studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Sono stati condotti due studi clinici in 33 soggetti con carenza congenita. Il primo è stato un prospettico dose-escalation di dose di dose di dose e farmacocinetico in 11 soggetti asintomatici. Otto soggetti hanno ricevuto una dose singola intensificata sequenzialmente seguita da una dose settimanale che va da 25 a 125 unità/kg. Cinque soggetti (di cui 2 dalla prima parte dello studio) hanno ricevuto il trombato settimanale III per periodi fino a 23 settimane di dosi che vanno da 125 a 225 unità/kg. Il secondo studio è stato uno studio prospettico di emergenza aperta di fase III condotto in 24 soggetti per una cinetica aggiuntiva (n = 3) la prevenzione della trombosi (n = 13) durante le condizioni ad alto rischio (chirurgia della gravidanza) o il trattamento della trombosi (n = 10). Le dosi di carico miravano a un livello plasmatico del 120% e variavano da 33 a 150 unità/kg. Le dosi di manutenzione hanno preso di mira un plasma dall'intervallo dal 70% al 120% che era da 23 a 75 unità/kg.

Le reazioni avverse riportate durante i 2 studi clinici sono elencate nella Tabella 2. Nove soggetti (27%) hanno sperimentato 29 reazioni avverse che si sono verificate durante 17 su 389 infusioni. Non ci sono state reazioni avverse gravi riportate. La gravità delle reazioni avverse è stata riportata come lieve o moderata ad eccezione della secrezione di ferita e dell'ematoma che era grave.

Tabella 2: reazioni avverse che si verificano durante le prove di carenza ereditaria

Durante l'indagine clinica sul trombato III non ci sono state segnalazioni di trasmissione del virus. Nessuno dei 12 soggetti monitorati per una mediana di 8 mesi (intervallo 2-19 mesi) dopo aver ricevuto il trombato III è diventato anticorpo positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1). Nessuno dei 14 soggetti monitorati per ≥ 3 mesi ha dimostrato alcuna prova di epatite.

Interazioni farmacologiche per trombato

L'effetto anticoagulante dell'eparina è migliorato dal trattamento concorrente con trombato III in pazienti con eredità a deficit. Pertanto, al fine di evitare di sanguinare il dosaggio di eparina (o a basso peso molecolare eparina) potrebbe essere ridotto durante il trattamento con trombato III.

L'effetto dei farmaci che usano antitrombina per esercitare la loro anticoagulazione può essere modificato quando il trombato III viene aggiunto o ritirato. Eseguire regolarmente test di coagulazione adatti per l'anticoagulante utilizzato (ad esempio attività APTT e anti-fattore XA) e a intervalli ravvicinati per evitare anticoagulazioni eccessive o insufficienti. Regolare il dosaggio dell'anticoagulante se necessario. Monitorare inoltre i pazienti per il verificarsi di sanguinamento o trombosi.

Avvertimenti per il trombato

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per il trombato

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità, incluso l'anafilassi. I primi segni di reazioni di ipersensibilità che possono progredire verso l'anafilassi possono includere l'angioedema della tensione del torace ipotensione di ipotensione nausea che vomito la parestesia sibilante e dispnea. Se si verificano sintomi di ipersensibilità interrompere immediatamente l'uso del prodotto e somministrare un trattamento di emergenza adeguato.

Trasmissione di agenti infettivi

Poiché il trombato III è realizzato con sangue umano, può comportarsi un rischio di trasmettere agenti infettivi, ad es. virus L'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (VCJD) variante e teoricamente l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD). Esiste anche la possibilità che nel prodotto possano essere presenti agenti infettivi sconosciuti. Il rischio che il prodotto trasmetta i virus è stato ridotto screenando i donatori plasmatici per un'esposizione precedente a determinati virus testando la presenza di alcune infezioni da virus attuali e inattivando e rimuovendo determinati virus durante la produzione. Nonostante queste misure, questo prodotto può ancora potenzialmente trasmettere malattie.

Rapporto tutte le infezioni sospettate da un medico che probabilmente sono state trasmesse da questo prodotto a Grifols Therapeutics Inc. al numero 1-800-520-2807.

Monitoraggio

Test di laboratorio

• L'effetto dei farmaci che usano antitrombina per esercitare la loro anticoagulazione può essere modificato quando il trombato III viene aggiunto o ritirato. Eseguire regolarmente test di coagulazione adatti per l'anticoagulante utilizzato (ad esempio attività APTT e anti-fattore XA) per evitare anticoagulazioni eccessive o insufficienti. Monitorare inoltre i pazienti per il verificarsi di sanguinamento o trombosi. [Vedere Interazioni farmacologiche ]
• Misurare i livelli funzionali di AT nel plasma mediante saggi amidolitici usando substrati cromogenici o mediante saggi di coagulazione. Non usare i test immunologici perché non rilevano tutte le carenze ereditarie.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati con l'uso di trombato III nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco. Tuttavia ci sono considerazioni cliniche [ Vedi considerazioni cliniche ]. Non è noto se il trombato III possa causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta o può influire sulla capacità di riproduzione. Il trombato III dovrebbe essere somministrato a una donna incinta solo se chiaramente necessario. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Studi di riproduzione sono stati condotti in ratti e conigli a dosi fino a quattro volte la dose umana e non hanno rivelato alcuna evidenza di fertilità compromessa o danno al feto dovuto al trombato III.

Considerazioni cliniche

Manodopera o parto

Sospendere la somministrazione di eparina eparina (o a basso peso molecolare) e continuare la somministrazione di trombata III durante il travaglio e il parto.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono informazioni sulla presenza di trombato III nel latte umano gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di trombato III e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno dal trombato III o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Uso geriatrico

La sicurezza e l'efficacia nella popolazione geriatrica non sono state stabilite.

Informazioni per overdose per il trombato

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per trombato

Nessuno.

Farmacologia clinica fO Thrombate

Meccanismo d'azione

Antitrombina an alfa ₂ -glicoproteina del peso molecolare 58000 è normalmente presente nel plasma umano ad una concentrazione di circa 12,5 mg/dL ed è il principale inibitore plasmatico della trombina. L'inattivazione della trombina da AT avviene dalla formazione di un legame covalente con conseguente inattivo complesso stechiometrico 1: 1 tra i due che coinvolgono un'interazione della serina attiva di trombina e un sito reattivo di arginina su AT. AT è inoltre in grado di inattivare altri componenti della cascata di coagulazione, inclusi i fattori IXA XA Xia e Xiia, nonché il plasmina. Il tasso di neutralizzazione delle proteasi serine da parte dei proventi lentamente in assenza di eparina ma è molto accelerato in presenza di eparina. Poiché l'effetto antitrombotico terapeutico dell'eparina è mediato da eparina in vivo è inefficace in assenza o quasi assenza di AT.

Dopo la somministrazione di trombato III sostituisce temporaneamente la mancanza in pazienti con carenza di antitrombina ereditaria.

Farmacocinetica

In uno studio clinico di trombato III condotto in soggetti asintomatici con carenza ereditaria di 8 soggetti sono state somministrate una singola dose di trombate III a dosi che vanno da 25 unità/kg a 125 unità/kg. I parametri farmacocinetici sono stati determinati utilizzando immunologici e funzionali ai test (Tabella 3).

Tabella 3: Analisi farmacocinetiche del trombate III in soggetti asintomatici con congenita a deficit

Studi clinici

In una prospettiva studio clinico in aperto 21 soggetti sono stati somministrati trombato III per 16 eventi di profilassi (n = 13 soggetti) e 10 per il trattamento della trombosi (n = 10 soggetti) con 2 soggetti che ricevono trombate III per la profilassi e il trattamento della trombosi. Nessuno dei 13 soggetti con ereditario a carenza e storie di tromboembolia trattata profilatticamente in 16 occasioni separate con trombato III per situazioni ad alto rischio trombotico (11 procedure chirurgiche 5 gravidanze e/o consegne) ha sviluppato una complicazione trombotica. L'eparina è stata somministrata in 3 delle 11 procedure chirurgiche. Due dei soggetti in gravidanza hanno ricevuto eparina LMW profilatticamente durante il primo trimestre, ma che non è stato in grado di mantenere anti-coagulazione con dosaggi crescenti. [Vedere Interazioni farmacologiche ] Hanno sperimentato una trombosi che successivamente si è risolta con l'aggiunta di Trombate III e sono stati quindi somministrati la profilassi di eparina trombata e LMW settimanale durante il secondo e il terzo trimestre e durante il travaglio e il parto. Questi due soggetti non hanno sperimentato una nuova trombosi.

Dieci soggetti con eredità a carenza sono stati trattati con trombato III e eparina (n = 9) per le principali complicanze trombotiche o tromboemboliche tra cui 4 soggetti con trombosi durante il primo trimestre di gravidanza. Nove soggetti si sono ripresi senza trombosi aggiuntive o estensione della trombosi esistente. Il decimo soggetto è morto a causa di complicanze dall'embolia polmonare originale con infarto che ha preceduto il trattamento con trombato III.

Informazioni sul paziente per trombato

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti che sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico e li istruiscono a informare i loro medici su qualsiasi ipersensibilità passata o presente alle proteine ​​plasmatiche umane prima del trattamento con trombato III. Informare i pazienti dei primi segni di reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria generalizzata in senso urbantico dell'ipotensione e dell'anafilassi del torace e per avvisare immediatamente il loro operatore sanitario in caso di eventi. [Vedere Avvertimenti e PRECAUZIONI ]

Trasmissione di malattie infettive

Informare i pazienti che il trombato III è realizzato dal plasma umano e può comportarsi il rischio di trasmettere agenti infettivi che possono causare malattie (ad esempio virus l'agente della malattia di Creutzfeldt-Jakob (VCJD) e teoricamente l'agente Creutzfeldt-Jakob (CJD). Informare i pazienti che questo rischio è stato ridotto screenando i donatori plasmatici per una precedente esposizione a determinati agenti infettivi testando il plasma donato per marcatori di alcune infezioni attuali e inattivando e/o rimuovendo i patogeni durante la produzione. [Vedere Avvertimenti e PRECAUZIONI ]