Rifater

AVVERTIMENTO

L'epatite grave e talvolta fatale associata alla terapia di isoniazide può verificarsi e può svilupparsi anche dopo molti mesi di trattamento. Il rischio di sviluppare l'epatite è correlato all'età. Le tariffe approssimative dei casi per età sono: 0 per 1000 per le persone di età inferiore ai 20 anni per 1000 per le persone nella fascia di età compresa tra 20 e 34 anni 12 per 1000 per le persone nella fascia di età da 35 a 49 anni 23 per 1000 per le persone nella fascia di età compresa tra 50 e 64 anni e 8 per 1000 per persone di età superiore ai 65 anni. Il rischio di epatite è aumentato con il consumo giornaliero di alcol. Dati precisi per fornire un tasso di mortalità per l'epatite correlata all'isoniazide non sono disponibili; Tuttavia, in uno studio di sorveglianza dei servizi sanitari pubblici statunitensi su 13838 persone che hanno assunto l'isoniazide ci sono stati 8 morti tra 174 casi di epatite.

Pertanto i pazienti somministrati isoniazide devono essere attentamente monitorati e intervistati a intervalli mensili. La concentrazione sierica di transaminasi viene elevata in circa il 10% al 20% dei pazienti di solito durante i primi mesi di terapia, ma può verificarsi in qualsiasi momento. Di solito i livelli enzimatici tornano alla normalità nonostante la continuazione del farmaco, ma in alcuni casi si verifica una progressiva disfunzione epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente uno qualsiasi dei sintomi prodromici dell'epatite come la debolezza della fatica malessere anoressia nausea o vomito. Se questi sintomi compaiono o se vengono rilevati segni che suggeriscono un danno epatico, l'isoniazide dovrebbe essere sospeso prontamente poiché è stato riportato che l'uso continuo del farmaco in questi casi provoca una forma più grave di danno epatico.

I pazienti con tubercolosi devono essere somministrati un trattamento adeguato con farmaci alternativi. Se l'isoniazide deve essere ripristinato, deve essere ripristinato solo dopo che i sintomi e le anomalie di laboratorio sono state eliminate. Il farmaco dovrebbe essere riavviato in dosi molto piccole e gradualmente in aumento e dovrebbe essere ritirato immediatamente in caso di indicazione del coinvolgimento epatico ricorrente. Il trattamento deve essere differito nelle persone con malattie epatiche acute.

Descrizione per Rifater

Le compresse di Rifater (Rifampin/Isoniazid/Pyrazinamide USP) sono compresse di combinazione contenenti 120 mg di rifampina da 50 mg di isoniazide e 300 mg di pirazinamide da utilizzare nella terapia antibatterica. The tablets also contain as inactive ingredients: povidone carboxymethyl cellulose sodium calcium stearate sodium lauryl sulfate sucrose talc acacia titanium dioxide kaolin magnesium carbonate colloidal silicon dioxide dried aluminum hydroxide gel ferric oxide black iron oxide carnauba wax white beeswax colophony hard paraffin lecithin shellac and propylene Glicole. La combinazione di triplo terapia di Rifater è stata sviluppata per la comodità del dosaggio.

Rifampin

Rifampin is a semisynthetic antibiotic derivative of rifamycin SV. Rifampin is a red-brown crystalline powder very slightly soluble in water at neutral pH freely soluble in chloroform soluble in ethyl acetate E methanol. Its molecular weight is 822.95 E its chemical formula is C ₄₃ H ₅₈ N ₄ O ₁₂ . Il nome chimico per rifampina è: 3-[[((4-metil-1-piPerazinil) imino] metil] -rifamicina

Isoniazide

Isoniazide is the hydrazide of isonicotinic acid. It is a colorless or white crystalline powder or white crystals. It is odorless E slowly affected by exposure to air E light. It is freely soluble in water sparingly soluble in alcohol E slightly soluble in chloroform E in ether. Its molecular weight is 137.14 E its chemical formula is C ₆ H ₇ N ₃ IL.

Il nome chimico per l'isoniazide è idrazide di acido 4-piridinecarbossilico e la sua formula strutturale è:

Pirazinamide

Pirazinamide the pyrazine analogue of nicotinamide is a white crystalline powder stable at room temperature E sparingly soluble in water. The chemical name for pirazinamide is pyrazinecarboxamide E its molecular weight is 123.11. Its chemical formula is C ₅ H ₅ N ₃ O e la sua formula strutturale è:

Usi per Rifater

Rifater è indicato nella fase iniziale del trattamento a breve termine della tubercolosi polmonare. Durante questa fase che dovrebbe durare 2 mesi, la Rifater deve essere somministrata su base continua giornaliera (vedi Dosaggio e amministrazione ).

A seguito della fase iniziale e il trattamento con il trattamento di Rifater dovrebbero essere continuati con Rifampin e Isoniazide per almeno 4 mesi. Il trattamento deve essere continuato per un periodo di tempo più lungo se il paziente è ancora espettorato o coltura positivo se sono presenti organismi resistenti o se il paziente è sieropositivo.

Nel trattamento della tubercolosi il piccolo numero di cellule resistenti presenti all'interno di grandi popolazioni di cellule sensibili può diventare rapidamente il tipo predominante. Poiché la resistenza può emergere test in rapido suscettibilità dovrebbe essere eseguito in caso di colture positive persistenti nel corso del trattamento. Gli strisci o le colture batteriologiche dovrebbero essere ottenuti prima dell'inizio della terapia per confermare la suscettibilità dell'organismo a rifampina isoniazide e pirazinamide e dovrebbero essere ripetute durante la terapia per monitorare la risposta al trattamento. Se i risultati dei test mostrano resistenza a uno qualsiasi dei componenti di Rifater e il paziente non risponde alla terapia, il regime farmacologico dovrebbe essere modificato.

Dosaggio per i rifugi

La Rifater è raccomandata nella fase iniziale della terapia a breve durata che di solito è continuata per 2 mesi. Il Consiglio consultivo per l'eliminazione della tubercolosi, l'American Thoracic Society e i Centers for Disease Control and Prevention raccomandano di essere aggiunto streptomicina o etambutolo come quarto farmaco in un regime contenente isoniazide (Inh) Rifampin e pirazinamide per il trattamento iniziale della tuberculosi a meno che non sia a livello di resistenza di isoniazide (Inh). La necessità di un quarto farmaco dovrebbe essere rivalutata quando sono noti i risultati dei test di suscettibilità. Se i tassi di resistenza della comunità sono attualmente inferiori al 4%, può essere preso in considerazione un regime di trattamento iniziale con meno di quattro farmaci.

A seguito del trattamento iniziale in fase dovrebbe essere continuato con Rifampin e Isoniazide per almeno 4 mesi. Il trattamento deve essere continuato più a lungo se il paziente è ancora espettorato o coltura positivo se sono presenti organismi resistenti o se il paziente è sieropositivo.

La somministrazione concomitante di piridossina (B6) è raccomandata nei malnutriti in coloro che hanno predisposto alla neuropatia (ad esempio alcolisti e diabetici) e negli adolescenti. Vedere Farmacologia clinica Generale Per le informazioni sul dosaggio in pazienti con insufficienza renale.

Adulti

Ai pazienti deve essere somministrata la seguente dose giornaliera di Rifater 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto con un bicchiere d'acqua pieno.

• Pazienti che pesano ≤44 kg - 4 compresse
• Pazienti che pesano tra 45-54 kg-5 compresse
• Pazienti che pesano ≥55 kg - 6 compresse

Pazienti pediatrici

Il rapporto tra i farmaci in Rifater potrebbe non essere appropriato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 15 anni (ad esempio dosi Mg/kg più elevate di isoniazide sono generalmente somministrate in pazienti pediatrici rispetto agli adulti).

Come fornito

Magazzinaggio

Conservare a 25 ° C (77 ° F); Escursioni consentite a 15-30 ° C (59-86 ° F) [vedi temperatura ambiente controllata da USP]. Proteggere dall'umidità eccessiva.

Distribuito da: Sanofi-Aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 A Sanofi Company. Revisionato ottobre 2024.

Effetti collaterali for Rifater

Esperienze avverse durante lo studio clinico

I dati sugli eventi avversi riportati per i gruppi di trattamento farmacologico separati durante i primi 2 mesi della sperimentazione sono mostrati nella tabella seguente.

Eventi avversi riportati durante lo studio clinico

Non sono stati riportati eventi avversi gravi nei pazienti che hanno ricevuto compresse di Rifater. Tre gravi eventi avversi sono stati riportati nei pazienti dati isoniazide Rifampin e pirazinamide come compresse e capsule separate. I tre gravi eventi avversi sono stati due reazioni generali di ipersensibilità e una reazione di ittero.

Non ci sono state differenze significative tra i due gruppi di trattamento nella funzione epatica standard e i valori dei test di laboratorio ematologici misurati al basale e dopo 8 settimane di trattamento. Come prevedibile per questi farmaci ci sono state alterazioni negli enzimi epatici (SGPT) e nei livelli sierici di acido urico. Le reazioni avverse riportate durante la terapia con Rifater sono coerenti con quelle descritte di seguito per i singoli componenti.

Reazioni avverse riportate per i singoli componenti di Rifater

Le seguenti reazioni avverse associate all'uso di Rifater sono state identificate negli studi clinici o nei rapporti post di marketing. Poiché alcune di queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Rifampin

Gastrointestinale

Careno di cronometro epigastrico anoressia nausea che vomita i crampi a flatulenza di giaunde e diarrea sono stati notati in alcuni pazienti. Sebbene sia stato mostrato il clostridium difficile in vitro Per essere sensibili alla colite pseudomembrana di rifampina è stato riportato con l'uso di rifampina (e altri antibiotici ad ampio spettro). Pertanto è importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea in associazione con l'uso di antibiotici. Può verificarsi scolorimento dei denti (che può essere permanente).

Epatico

Epatotossicità che comprende anomalie transitorie nei test di funzionalità epatica (ad es. Elevazioni nella sierica bilirubina alcalina fosfatasi transaminasi sieriche gamma-glutamil transferasi) Sindrome da shock con coinvolgimento epatico e test anormale di funzionalità epatica e colestasi (vedi AVVERTIMENTOS ).

Ematologico

Casi di microangiopatia trombotica tra cui la porpura trombocitopenica trombotica e la sindrome uremica emolitica sono state riportate (vedi AVVERTIMENTOS ). Thrombocytopenia has occurred primarily with high dose intermittent therapy but has also been noted after resumption of interrupted treatment. It rarely occurs during well-supervised daily therapy. This effect is reversible if the drug is discontinued as soon as purpura occurs. Cerebral hemorrhage E fatalities have been reported when rifampin administration has been continued or resumed after the appearance of purpura.

Sono state osservate rare segnalazioni di coagulazione intravascolare disseminata.

L'anemia emolitica di leucopenia ha ridotto il sanguinamento dell'emoglobina e i disturbi della coagulazione dipendente dalla vitamina K (anormale prolungamento del tempo di protrombina o a bassa coagulazione dipendente dalla vitamina K).

L'agranulocitosi è stata riportata raramente.

Sistema nervoso centrale

La febbre del mal di testa fatica alla sonnolenza Atassia vertigini incapaci di concentrare la confusione mentale cambiamenti comportamentali di debolezza muscolare nei dolori di debolezza muscolare nelle estremità e intorpidimento generalizzato.

Le psicosi sono state raramente segnalate.

Sono stati osservati anche rari rapporti di miopatia.

Oculare

Sono stati osservati disturbi visivi.

Endocrino

Sono stati osservati disturbi mestruali.

Sono state osservate rare segnalazioni di insufficienza surrenale in pazienti con funzione surrenale compromessa.

Renale

Sono stati riportati elevazioni nel BUN e nell'acido urico sierico. Raramente emolisi emoglobinuria ematuria Nefrite interstiziale Nefrite a acuta necrosi Insufficienza renale e insufficienza renale acuta sono stati notati. Queste sono generalmente considerate reazioni di ipersensibilità. Di solito si verificano durante la terapia intermittente o quando viene ripreso il trattamento a seguito di interruzione intenzionale o accidentale di un regime di dosaggio giornaliero e sono reversibili quando la rifampina viene interrotta e la terapia appropriata istituita.

Dermatologico

Cutaneo reactions are mild E self-limiting E do not appear to be hypersensitivity reactions. Typically they consist of flushing E itching with or without a rash.

Le reazioni cutanee più gravi che possono essere dovute all'ipersensibilità si verificano ma sono rare.

Reazioni di ipersensibilità

Occasionalmente prurito orticaria eruzione cutanea reazione pemfigoide Eritema multiforme acuta generalizzata pustulosi esantematosa di pustulosi stevens-johnson sindrome tossica di necrolisi epidermica reazione con eosinofilia e sindrome dei sintomi sistemici (vedi AVVERTIMENTOS ) Vasculite eosinofilia sono stati osservati la lingua e la congiuntivite della bocca dolorante.

L'anafilassi è stata segnalata raramente.

Disturbi toracici e mediastinali respiratori

Tossicità polmonare (incluso ma non limitato alla malattia polmonare interstiziale polmonite ipersensibilità Pneumonite è stata osservata infiltrati polmonari che organizzano la fibrosi polmonare respiratoria di polmonite e sindromi da disagio acuto) AVVERTIMENTOS ).

Varie

È stata segnalata una reazione paradossale del farmaco (vedi AVVERTIMENTOS ). Edema of the face E extremities has been reported. Other reactions which have occurred with intermittent dosage regimens include flu syndrome (such as episodes of febbre chills mal di testa vertigini E bone pain) shortness of breath sibilante decrease in blood pressure E shock. The flu syndrome may also appear if rifampin is taken irregularly by the patient or if daily administration is resumed after a drug-free interval.

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Isoniazide

Le reazioni più frequenti sono quelle che colpiscono il sistema nervoso e il fegato. (Vedi il Avvertenza della scatola .

Sistema nervoso

La neuropatia periferica è l'effetto tossico più comune. Si è correlato alla dose più spesso nei malnutriti e in quelli predisposti alla neurite (ad esempio alcolisti e diabetici) ed è generalmente preceduto dalla parestesia dei piedi e delle mani. L'incidenza è più elevata negli inattivatori lenti.

Altri effetti neurotossici che non sono comuni con le dosi convenzionali sono convulsioni encefalopatia tossica neurite ottica e compromissione della memoria dell'atrofia e psicosi tossica.

Gastrointestinale

Pancreatite nausea vomito e angoscia epigastrica.

Epatico

Transaminasi sieriche elevate (SGPT) Bilirubinemia bilirubinuria icaundice e occasionalmente grave e talvolta fatale epatite. I sintomi prodromici comuni sono l'anoressia nausea che vomita fatica malessere e debolezza. L'elevazione lieve e transitoria dei livelli sierici di transaminasi si verifica nel 10-20% delle persone che assumono l'isoniazide. L'anomalia si verifica di solito nei primi 4-6 mesi di trattamento, ma può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. Nella maggior parte dei casi i livelli enzimatici tornano alla normalità senza necessità di interrompere i farmaci. In casi occasionali il danno epatico progressivo si verifica con sintomi di accompagnamento. In questi casi il farmaco dovrebbe essere interrotto immediatamente. La frequenza del danno epatico progressivo aumenta con l'età. È raro nelle persone di età inferiore ai 20 anni, ma si verifica fino al 2,3% di quelli di età superiore ai 50 anni.

Ematologico

Casi di microangiopatia trombotica tra cui la porpura trombocitopenica trombotica e la sindrome uremica emolitica sono state riportate (vedi AVVERTIMENTOS ).

Sono state riportate anemia agranulocitosi (inclusa l'anemia emolitica e sideroblastica aplastica) e l'eosinofilia.

Dermatologico

Alopecia

Reazioni di ipersensibilità

Eruzioni cutanee della febbre (reazioni anafilattiche purpuriche maculopapolari morbilliformi di reazioni anafilattiche anafilattiche di stevens-johnson sindrome tossica ecrolisi epidermica (vedi AVVERTIMENTOS Isoniazide ) Reazione farmacologica con eosinofilia e sindrome dei sintomi sistemici (vedi AVVERTIMENTOS ) e vasculite.

Metabolico e endocrino

Deicienza della piridossina pellagra Iperglicemia Acidosi metabolica e ginecomastia.

Varie

È stata segnalata una reazione paradossale del farmaco (vedi AVVERTIMENTOS ). Rheumatic syndrome E systemic lupus erythematosus-like syndrome have been reported.

Pirazinamide

Il principale effetto avverso è una reazione epatica (vedi AVVERTIMENTOS ). Hepatotoxicity appears to be dose related E may appear at any time during therapy. Pirazinamide can cause hyperuricemia E gout (see PRECAUZIONI ).

Gastrointestinale

Sono stati anche segnalati disturbi GI tra cui vomito di nausea e anoressia.

Ematologico E Lymphatic

La trombocitopenia e l'anemia sideroblastica con iperplasia eritroide di vacuolazione degli eritrociti e aumento della concentrazione sierica si sono verificate raramente con questo farmaco. Anche gli effetti avversi sui meccanismi di coagulazione del sangue sono stati riportati raramente.

Varie

Artralgia e mialgia mite sono stati segnalati frequentemente. Reazioni di ipersensibilità tra cui la reazione farmacologica con eosinofilia e sindrome dei sintomi sistemici (vedi AVVERTIMENTOS ) Sono state segnalate eruzioni cutanee orticaria prurito ed eritema. È stata segnalata una reazione paradossale del farmaco (vedi AVVERTIMENTOS ). Angioedema has been reported rarely. Fever acne photosensitivity porphyria dysuria E interstitial nephritis have been reported rarely.

Interazioni farmacologiche for Rifater

Non ci sono stati studi di interazione farmaco-farmaco condotti con Rifater.

Di seguito sono riportate le informazioni relative alle potenziali interazioni farmacologiche con i singoli componenti di Rifater. Queste raccomandazioni includono effetti clinici quantitativi basati sugli studi qualitativi di interazione farmacologici rilevati nella letteratura primaria o interazioni previste a causa della grandezza prevista di interazione e del potenziale per eventi avversi gravi o perdita di efficacia. (Vedere Controindicazioni .

Rifampin And Isoniazide

Interazione enzimatica del citocromo P450

Rifampin is known to induce E isoniazid is known to inhibit certain cytochrome P450 enzymes. In general the impact of the competing effects of rifampin E isoniazid on the metabolism of drugs that undergo biotransformation through the affected pathways is unknown. Therefore caution should be used when prescribing Rifater with drugs metabolized by cytochrome P450. To maintain optimum therapeutic blood concentrations dosages of drugs metabolized by these enzymes may require adjustment when starting or stopping Rifater.

Rifampin

Interazioni farmacodinamiche

Soggetti sani che hanno ricevuto Rifampin 600 mg una volta al giorno in concomitanza con Saqinavir 1000 mg/Ritonavir 100 mg due volte al giorno (saqinavir con impulso di Ritonavir) ha sviluppato una grave tossicità epatocellulare. L'uso concomitante di saqinavir e Rifater potenziati con ritonavir è controindicato. (Vedere Controindicazioni .

Quando a Rifampin viene somministrato in concomitanza con altri farmaci epatotossici come alotano o isoniazide, il potenziale di epatotossicità aumenta. Evita l'uso concomitante di Rifater con alotano. Monitorare i pazienti che ricevono Rifater per l'epatotossicità. (Vedi il Avvertenza della scatola .

Effetto del rifampino su altri farmaci

Induzione degli enzimi metabolizzanti dei farmaci e dei sistemi di trasportatore

Gli enzimi e i trasportatori metabolizzanti del farmaco colpiti dalla rifampina includono i citocromi P450 (CYP) 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 e 3A4 UDP-glucuronsferasi (UGT) Sultrasferasi Carbotransiferasi e trasportatori PEC-GP-GP) (MRP2). La maggior parte dei farmaci sono substrati per uno o più di questi percorsi enzimatici o trasportatori e questi percorsi possono essere indotti contemporaneamente da Rifampin. Pertanto la rifampina può aumentare il metabolismo e ridurre l'attività di alcuni farmaci usati in modo concomitante o aumentare l'attività di una droga amministrata in concomitanza (dove è richiesta l'attivazione metabolica) e ha il potenziale per perpetuare interazioni clinicamente importanti di farmaco contro i farmaci contro molti farmaci e attraverso molte classi di farmaci (Tabella 1).

La tabella 1 riassume l'effetto della rifampina su altre droghe o classi di droga. Regolare i dosaggi di farmaci concomitanti basati sull'etichettatura dei farmaci approvati e, se applicabile, monitoraggio terapeutico dei farmaci se non diversamente specificato.

Tabella 1: interazioni farmacologiche con rifampina che influenzano le concentrazioni concomitanti del farmaco*

Effetto di altri farmaci sul rifampino

L'uso concomitante con antiacidi può ridurre l'assorbimento di rifampina che può ridurre l'efficacia della Rifater. Somministrare Rifater almeno 1 ora prima dell'ingestione di antiacidi.

L'uso concomitante con probenecide e cotrimoxazolo aumenta la concentrazione di rifampina che può aumentare il rischio di tossicità della Rifater. Monitorare le reazioni avverse associate alla Rifater durante la somministrazione di co -somministrazione.

Altre interazioni

Atovaquone

L'uso concomitante di Rifater con Atovaquone riduce le concentrazioni di Atovaquone e aumentano le concentrazioni di rifampina che può aumentare il rischio di tossicità della Rifater. La somministrazione di co -somministrazione di Rifater con Atovaquone non è raccomandata.

Isoniazide

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante con l'ingestione giornaliera di alcol può essere associato a una maggiore incidenza di epatite isoniazide. L'uso concomitante di isoniazide con rifampina può aumentare l'epatotossicità di entrambi i farmaci. Monitorare i pazienti che ricevono Rifater per l'epatotossicità.

L'uso concomitante può esagerare gli effetti del SNC della cicloserina (sonnolenza) della meperidina (sonnolenza di vertigini) e del disulfiram (cambiamenti comportamentali e di coordinamento acuti).

L'uso concomitante con la levodopa può produrre sintomi di stimolazione in eccesso di catecolamina (palpitazioni a filo di agitazione) o mancanza di effetto levodopa.

L'uso concomitante con ipoglicemie orali può produrre iperglicemia e portare alla perdita di controllo del glucosio.

L'uso concomitante con enflurano può produrre alte concentrazioni di idrazina che facilitano la defluorinazione dell'enflurano a causa della rapida acetilazione dell'isoniazide. Monitorare la funzione renale.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto dell'isoniazide su altri farmaci

Inibizione degli enzimi metabolizzanti del farmaco

Isoniazide a component of Rifater is known to inhibit certain cytochrome P-450 enzymes (e.g. CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4). Concomitant use may decrease elimination of drugs metabolized by these enzymes which may increase the risk of toxicities of these drugs. Adjust dosages of drugs metabolized by these enzymes based on approved drug labeling E if applicable therapeutic drug monitoring.

Isoniazide has been reported to inhibit the metabolism of the following drugs: anticonvulsants (e.g. carbamazepine phenytoin primidone valproic acid) benzodiazepines (e.g. diazepam) haloperidol ketoconazole theophylline E warfarin. Therefore isoniazid may increase the risk of toxicities of these drugs. However as Rifater contains both isoniazid (inhibitor) E rifampin (inducer) the effect on the metabolism of the above listed drugs when used concomitantly with Rifater is unknown. A potential for increased toxicity cannot be excluded. Monitor closely for adverse reactions.

Altre interazioni

Antiacido

L'uso concomitante con antiacido può ridurre l'assorbimento dell'isoniazide che può ridurre l'efficacia della rinascita. Somministrare Rifater almeno 1 ora prima dell'uso di antiacidi.

Corticosteroidi

L'uso concomitante con corticosteroidi (ad esempio prednisolone) può ridurre la concentrazione sierica di isoniazide aumentando il tasso di acetilazione e/o la clearance renale che possono ridurre l'efficacia della rinascita.

Acido para-aminosalicilico

L'uso concomitante con l'acido para-aminosalicilico può aumentare la concentrazione plasmatica e l'emivita di eliminazione dell'isoniazide mediante la concorrenza degli enzimi acetilanti che possono aumentare il rischio di tossicità della rinascita.

Avvertimenti for Rifater

Rifater is a combination of the three drugs rifampin isoniazid E pirazinamide. Each of these individual drugs has been associated with liver dysfunction.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità sistemica con tutti e tre i componenti di Rifater (Rifampin Isoniazide e Pyrazinamide). Segni e sintomi delle reazioni di ipersensibilità possono includere l'ipotensione dell'angiedema dell'ipotensione acuta di broncopasmo acuto congiuntivite congiuntivite congiuntivite acuta di broncocytopenia neutropenia elevata di transaminasi epatiche di maincopi di maincopi del fluido. Manifestations of hypersensitivity such as fever lymphadenopathy or laboratory abnormalities (including eosinophilia liver abnormalities) may be present even though rash is not evident. Monitorare i pazienti che ricevono Rifater per segni e/o sintomi di reazioni di ipersensibilità. Se questi segni o sintomi si verificano interrompere il rompicapo e somministrare misure di supporto.

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni avverse cutanee come la reazione del farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (abiti) con tutti e tre i componenti di Rifater (Rifampin Isoniazid e Pyrazinamide). Se i sintomi o i segni di gravi reazioni avverse cutanee si sviluppano immediatamente il rompicapo e istituiscono una terapia appropriata.

Casi post -marketing di reazione paradossale del farmaco (recidiva o comparsa di nuovi sintomi segni fisici e radiologici in un paziente che aveva precedentemente mostrato un miglioramento con un appropriato trattamento antitituberculosi in assenza di recidiva di malattia per il trattamento scarso e infezione da pirazide) Reazioni avverse ). Paradoxical drug reactions are often transient E should not be misinterpreted as failure to respond to treatment. If worsening of symptoms or signs occurs during antituberculosis treatment consider paradoxical drug reaction in the differential diagnosis monitor or treat accordingly.

Rifampin

L'epatotossicità dei modelli colestatici e misti epatocellulari è stato riportato in pazienti trattati con rifampina un componente di Rifater. La gravità variava da elevazioni asintomatiche negli enzimi epatici isolati l'ittadico/iperbilirubinemia sintomatica epatite da auto-limitata a insufficienza epatica e morte fulminanti. Una grave disfunzione epatica, compresi gli incidenti mortali, sono stati riportati in pazienti con malattia epatica e nei pazienti che assumono rifampina un componente di Rifater con altri agenti epatotossici.

Monitorare i sintomi e i segni clinici/di laboratorio di lesioni epatiche, specialmente se il trattamento è prolungato o somministrato con altri farmaci epatotossici. I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere somministrati solo Rifater in caso di necessità e quindi sotto una rigorosa supervisione medica. In questi pazienti deve essere eseguito un attento monitoraggio della funzione epatica prima della terapia e quindi ogni 2-4 settimane durante la terapia. Se si verificano segni di danno epatico o peggiorare, interrompere la Rifater.

Rifampin a component of Rifater has enzyme-inducing properties including induction of delta amino levulinic acid synthetase. Isolated reports have associated porphyria exacerbation with rifampin (a component of Rifater) administration.

Casi di gravi reazioni avverse cutanee (cicatrice) come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) necrolisi epidermica tossica (dieci) sono stati riportati con rifampina di eosinofilia e sintomi sistemici generalizzati acuti e sintomi sistemici. Se i sintomi o i segni di gravi reazioni avverse cutanee si sviluppano immediatamente il rompicapo e istituiscono una terapia appropriata.

Rifampin a component of Rifater may cause vitamin K-dependent coagulation disorders E bleeding (see Reazioni avverse ). Monitor coagulation tests during Rifater treatment (prothrombin time E other coagulation tests) in patients at risk of vitamin K deficiency (such as those with chronic liver disease poor nutritional status on prolonged antibacterial drugs or anticoagulants). Consider discontinuation of Rifater if abnormal coagulation tests E/or bleeding occur. Supplemental vitamin K administration should be considered when appropriate.

I rapporti post-marketing suggeriscono che la somministrazione concomitante di alte dosi di cefazolina e rifampina Una componente di Rifater può prolungare il tempo di protrombina che porta a gravi disturbi della coagulazione dipendente dalla vitamina K che possono essere letali o fatali. Evitare l'uso concomitante di cefazolina e Rifater nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento. Se non sono disponibili opzioni di trattamento alternative, monitora attentamente il tempo di protrombina e altri test di coagulazione e somministrare la vitamina K come indicato.

La tossicità polmonare manifestata come malattia polmonare interstiziale (incluso ma non limitato alla polmonite da ipersensibilità della polmonite è stata riportata con il trattamento con rifamoni polmonare eosinofila con la polmonite eosinofila con la rifampina eosinofila. La tossicità polmonare potrebbe essere fatale. Se i sintomi o i segni di grave tossicità polmonare (inclusa la fibrosi polmonare per insufficienza respiratoria e la sindrome da distress respiratorio acuto) sviluppano immediatamente interrompere il fugata e avviare un trattamento adeguato.

Casi di microangiopatia trombotica (TMA) tra cui la purpura trombocitopenica trombotica e la sindrome dell'uremia emolitica sono stati riportati fatali con rifampina. Interrompere il ridotto se si verificano sintomi clinici e risultati di laboratorio coerenti con il TMA. I risultati della trombocitopenia e dell'anemia inspiegabili dovrebbero richiedere ulteriori valutazioni e considerazione della diagnosi di TMA.

Isoniazide

(Vedi il Avvertenza della scatola .

Poiché Rifater contiene esami oftalmologici isoniazidi (inclusa l'oftalmoscopia) dovrebbe essere eseguito prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in seguito anche senza verificarsi di sintomi visivi.

Reazioni avverse ). Monitor for skin reactions E advise patients to report eruzione cutaneaes or mucosal lesions immediately. Discontinue Rifater if these reactions occur.

Casi di microangiopatia trombotica (TMA) tra cui la purpura trombotica trombocitopenica e la sindrome dell'uremia emolitica sono stati segnalati fatali con iSoniazide un componente di Rifater. Interrompere il ridotto se si verificano sintomi clinici e risultati di laboratorio coerenti con il TMA. I risultati della trombocitopenia e dell'anemia inspiegabili dovrebbero richiedere ulteriori valutazioni e considerazione della diagnosi di TMA.

Pirazinamide

Poiché Rifater contiene i pazienti con pirazinamide iniziati su Rifater dovrebbe avere determinazioni sieriche di acido urico e funzionalità epatica. I pazienti con malattia epatica preesistenti o quei pazienti ad aumentato rischio di epatite legata al farmaco (ad esempio abusatori di alcol) devono essere seguiti da vicino.

Poiché contiene pirazinamide Rifater deve essere sospeso e non riprendere se compaiono segni di danno epatocellulare o iperuricemia accompagnati da un'artrite gouty acuta. Se l'iperuricemia accompagnata da un'artrite gottosa acuta si verifica senza disfunzione epatica, il paziente deve essere trasferito in un regime non contenente pirazinamide.

Precauzioni for Rifater

Generale

Rifater should be used with caution in patients with a history of diabetes mellitus as diabetes management may be more difficult.

Rifampin

Per il trattamento della tubercolosi rifampina, un componente di Rifater viene solitamente somministrato su base giornaliera. Le dosi di rifampin (> 600 mg) somministrate una o due volte alla settimana hanno comportato una maggiore incidenza di reazioni avverse tra cui la sindrome dell'influenza (brividi di febbre e malessere); reazioni ematopoietiche (leucopenia trombocitopenia o anemia emolitica acuta); reazioni gastrointestinali e epatiche cutanee; fiato corto; shock anafilassi e insufficienza renale. Studi recenti indicano che i regimi che utilizzano dosi due volte settimane di rifampina 600 mg più isoniazide 15 mg/kg sono molto meglio tollerati.

Rifater is not recommended for intermittent therapy; the patient should be cautioned against intentional or accidental interruption of the daily dosage regimen since rare renal hypersensitivity reactions have been reported when therapy was resumed in such cases.

Rifampin a component of Rifater has enzyme induction properties that can enhance the metabolism of endogenous substrates including adrenal hormones thyroid hormones E vitamin D.

Isoniazide

Rifater should be stopped E an evaluation of the patient should be made at the first sign of a hypersensitivity reaction.

Uso di Rifater perché contiene l'isoniazide deve essere attentamente monitorato di seguito:

• I pazienti che ricevono fenitoina (difenilidantoina) contemporaneamente. L'isoniazide può ridurre l'escrezione di fenitoina o migliorare i suoi effetti. Per evitare l'intossicazione della fenitoina è necessario effettuare una regolazione adeguata della dose anticonvulsivante.
• Utenti quotidiani di alcol. L'ingestione giornaliera di alcol può essere associata a una maggiore incidenza di epatite isoniazide.
• Pazienti con attuale malattia epatica cronica o grave disfunzione renale.

Pirazinamide

Pirazinamide a component of Rifater inhibits renal excretion of urates frequently resulting in hyperuricemia which is usually asymptomatic. If hyperuricemia is accompanied by acute gouty arthritis Rifater should be discontinued.

Test di laboratorio

Adulti treated for tuberculosis with Rifater should have baseline measurements of hepatic enzymes bilirubin serum creatinine a complete blood count (CBC) E platelet count (or estimate) E blood uric acid.

I pazienti devono essere visti almeno mensilmente durante la terapia e dovrebbero essere specificamente messi in discussione sui sintomi associati a reazioni avverse. Tutti i pazienti con anomalie dovrebbero avere un follow-up, inclusi i test di laboratorio, se necessario. Il monitoraggio di routine di laboratorio per la tossicità nelle persone con misurazioni di base normali non è generalmente necessario.

Interazioni di test di droga/laboratorio

Rifampin

Reattività crociata e test di screening delle urine falsi positivi per gli oppiacei sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto rifampina un componente di Rifater quando si utilizzano il metodo KIMS (interazione cinetica delle microparticelle nella soluzione) (ad es. Abuscreen Optiate Optiates Optiates; Sistemi diagnostici Roche). Test di conferma come la gascromatografia/spettrometria di massa distingueranno il rifampina dagli oppiacei.

È stato dimostrato che i livelli terapeutici di rifampina A componente di Rifater inibiscono i test microbiologici standard per folati sierici e vitamina B12. Pertanto, dovrebbero essere considerati metodi di dosaggio alternativi. Anomalie transitorie nei test di funzionalità epatica (ad es. Elevazione nella fosfatasi alcalina di bilirubina sierica e transaminasi sieriche) e sono stati osservati anche una ridotta escrezione biliare di mezzi di contrasto utilizzati per la visualizzazione della cistifellea. Pertanto questi test dovrebbero essere eseguiti prima della dose mattutina di Rifater.

Rifampin E isoniazid components of Rifater have been reported to alter vitamin D metabolism. In some cases reduced levels of circulating 25-hydroxy vitamin D E 125dihydroxy vitamin D have been accompanied by reduced serum calcium E phosphate E elevated parathyroid hormone.

Pirazinamide

Pirazinamide a component of Rifater has been reported to interfere with ACETEST ^® e ketostix ^® Test dell'urina per produrre un colore marrone rosa.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Non ci sono stati studi non clinici condotti con Rifater.

È stata osservata una maggiore frequenza di aberrazioni cromosomiche in vitro Nei linfociti ottenuti da pazienti trattati con combinazioni di rifampina isoniazide e pirazinamide e combinazioni di streptomicina rifampina isoniazide e pirazinamide.

Di seguito sono riportate informazioni relative a potenziali effetti cancerogeni e mutageni con i singoli componenti di Rifater.

Rifampin

Nell'uomo sono stati segnalati alcuni casi di crescita accelerata del carcinoma polmonare, ma non è stata stabilita una relazione causale con il farmaco. Gli epatomi sono stati aumentati nei topi femminili (C3HF/DP) dosati per 60 settimane con rifampina seguita da un periodo di osservazione di 46 settimane da 20 a 120 mg/kg (equivalente a 0,1 a 0,5 volte il dosaggio massimo utilizzato clinicamente in base ai confronti della superficie corporea). Non c'erano prove di tumorigenicità nei topi maschi C3HF/DP o in studi simili nei topi BALB/C o in studi di due anni nei ratti Wistar.

Non c'erano prove di mutagenicità sia in procariotico ( Salmonella typhi escherichia coli ) ed eucariotico ( Saccharomyces cerevisiae ) batteri Drosophila melanogaster o topi svizzeri ICR/HA. Un aumento delle rotture cromatidi è stato notato quando le colture di globuli integrali sono state trattate con rifampino. È stata osservata una maggiore frequenza di aberrazioni cromosomiche in vitro Nei linfociti ottenuti da pazienti trattati con combinazioni di rifampina isoniazide e pirazinamide e combinazioni di streptomicina rifampina isoniazide e pirazinamide.

Isoniazide

Isoniazide has been reported to induce pulmonary tumors in a number of strains of mice.

Pirazinamide

Pirazinamide was not carcinogenic in lifetime bioassays in rats (at doses up to 500 mg/kg about three times the recommended human dose based on body surface area comparisons) O mice (at doses up to 2000 mg/kg about five times the recommended human dose based on body surface area comparisons).

Pirazinamide was not mutagenic in the Ames bacterial test but induced chromosomal aberrations in human lymphocyte cell cultures.

Gravidanza - Effetti teratogeni

Sebbene non siano stati condotti studi sulla riproduzione degli animali con effetti teratogeni di Rifater (inclusi palatoschisi e spina bifida) nei roditori trattati con rifampina a dosi da 0,2 a 2 volte la massima dose umana raccomandata in base ai confronti della superficie del corpo. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulla Rifater nelle donne in gravidanza. Rifater dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Rifampin

Le malformazioni congenite principalmente la spina bifida sono state aumentate nella progenie di ratti in gravidanza somministrati rifampina durante l'organogenesi a dosi orali da 150 a 250 mg/kg/giorno (circa 1 a 2 volte la dose umana raccomandata massima in base ai confronti della superficie corporea). Il palatoschisi è stato aumentato in modo dose-dipendente nei feti di topi in gravidanza trattati a dosi orali da 50 a 200 mg/kg (circa 0,2 a 0,8 volte la massima dose umana raccomandata in base ai confronti della superficie corporea). L'osteogenesi e l'embritossicità imperfetta sono state riportate anche in conigli incinti somministrati rifampina a dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno (circa 3 volte la dose umana giornaliera massima raccomandata in base ai confronti della superficie corporea). Sebbene non ci siano studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza, è stato segnalato che attraversa la barriera placentare e appaiono nel sangue cordonale.

Isoniazide

È stato riferito che sia nei ratti che nei conigli l'isoniazide può esercitare un effetto embriocidentale quando somministrato per via orale durante la gravidanza sebbene non siano state riscontrate anomalie congenite correlate all'isoniazide negli studi di riproduzione nelle specie di mammiferi (topi ratti e conigli).

Pirazinamide

Studi riproduttivi animali non sono stati condotti con pirazinamide. Inoltre, non è noto se la pirazinamide può causare danni fetali quando somministrata a una donna incinta.

Gravidanza - Effetti non keratogeni

Rifampin

Se somministrato nelle ultime settimane di gravidanza rifampina, un componente di Rifater può causare emorragie postnatali nella madre e nella bambina. Il trattamento con vitamina K può essere indicato per l'emorragia postnatale nei pazienti trattati con Rifater.

Madri infermieristiche

Poiché è noto che Rifampin Isoniazide e Pyrazinamide passano nel latte materno materno, si dovrebbe prendere una decisione se interrompere l'assistenza infermieristica o interrompere la cascata tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza ed efficacia della Rifater nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. (Vedere Farmacologia clinica Generale ; Vedi anche Dosaggio e amministrazione .

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Rifater non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. È pertanto osservata cautela nell'uso di Rifater nei pazienti anziani. ( Vedere AVVERTIMENTOS .

Overdose Information for Rifater

Non esiste esperienza umana con il sovradosaggio di Rifater. L'esperienza umana con singoli componenti (Rifampin isoniazid pyrazinamide) di Rifater è descritta di seguito.

Tossicità acuta

Rifampin

La dose letale acuta minima o tossica non è ben stabilita. Tuttavia, sono state segnalate overdosi acute non fatali negli adulti con dosi che vanno da 9 a 12 gm di rifampina. Sono state segnalate overdose acute fatali negli adulti con dosi che vanno da 14 a 60 gm. L'alcol o una storia di abuso di alcol sono stati coinvolti in alcuni dei rapporti fatali e non fatali. Overdose non fatali nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 4 anni di 100 mg/kg per una o due dosi.

Isoniazide

I casi non trattati o trattati in modo inadeguatamente trattati di sovradosaggio di isoniazide lordo possono essere fatali, ma nella maggior parte dei pazienti è stata riportata una buona risposta trattata entro le prime ore dopo l'ingestione di farmaci.

Ingelato acutamente solo 1,5 g di isoniazide può causare tossicità negli adulti. Dosi da 35 a 40 mg/kg hanno provocato convulsioni. L'ingestione da 80 a 150 mg/kg di isoniazide è stata associata a una grave tossicità e se non trattata di mortalità significativa.

Pirazinamide

L'esperienza di sovradosaggio con la pirazinamide è limitata.

Segni e sintomi

I seguenti segni e sintomi sono stati osservati con ogni singolo componente di Rifater in una situazione di sovradosaggio.

Rifampin

Nausea vomito il dolore addominale prurito mal di testa e crescente letargia probabilmente si verificherà entro poco tempo dopo il sovradosaggio di rifampina; L'incoscienza può verificarsi quando c'è una grave malattia epatica. Possono verificarsi aumenti transitori degli enzimi epatici e/o della bilirubina. Si verificherà scolorimento rosso brunastro o arancione delle lacrime e le feci del sudore delle urine della pelle e la sua intensità è proporzionale alla quantità ingerita.

L'allargamento epatico probabilmente con tenerezza può svilupparsi entro poche ore dopo un grave sovradosaggio; I livelli di bilirubina possono aumentare e l'ittero può svilupparsi rapidamente. Il coinvolgimento epatico può essere più marcato nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Altri risultati fisici rimangono essenzialmente normali. È improbabile un effetto diretto sui livelli di elettroliti del sistema ematopoietico o l'equilibrio acido-base.

L'edema facciale o perorbitale è stato anche riportato in pazienti pediatrici. Ipotensione Sinus Tachicardia Aritmie ventricolari con crisi e arresto cardiaco sono stati riportati in alcuni casi fatali.

Isoniazide

Segni e sintomi del sovradosaggio di isoniazide si sviluppano entro 30 minuti a 3 ore. La nausea che vomina le vertigini che si toglie la sfocatura della visione e le allucinazioni visive (compresi colori vivaci e strani disegni) è tra le prime manifestazioni. Con un marcato disagio respiratorio di sovradosaggio e la depressione del SNC che progrediscono rapidamente da stupore al coma profondo sono prevedibili insieme a convulsioni intrattabili gravi. Grave acidosi metabolica acetonuria e iperglicemia sono risultati tipici di laboratorio.

Pirazinamide

In un caso di sovradosaggio di test epatici anormali di pirazinamide sono stati riportati. Questi sono tornati spontaneamente alla normalità quando il farmaco è stato fermato.

Trattamento

Le vie aeree dovrebbero essere garantite e lo scambio respiratorio adeguato dovrebbe essere stabilito in caso di sovradosaggio con Rifater. Solo allora dovrebbe essere tentato lo svuotamento gastrico (aspirazione di lavaggi); Questo può essere difficile a causa delle convulsioni.

Ottenere campioni di sangue per la determinazione immediata degli elettroliti di gas glucosio Bun ecc.; tipo e sangue incrociato in preparazione per possibile emodialisi.

Il lavaggio gastrico entro le prime 2-3 ore dopo l'ingestione è consigliata ma non dovrebbe essere tentato fino a quando le convulsioni non saranno sotto controllo. Per trattare le convulsioni somministrano diazepam IV o barbiturici a breve durata e piridossina IV (di solito 1 mg/1 mg di isoniazide ingerito). Dopo l'evacuazione del contenuto gastrico, l'instillazione della sospensione del carbone attivo nello stomaco può aiutare ad assorbire qualsiasi farmaco rimanente dal tratto gastrointestinale. Possono essere necessari farmaci antiemetici per controllare la nausea e il vomito gravi.

Il rapido controllo dell'acidosi metabolica è fondamentale per la gestione. Dai immediatamente il bicarbonato di sodio IV e ripeti se necessario regolando il dosaggio successivo sulla base dei risultati di laboratorio (ad es. PH sierico di sodio ecc.).

La diuresi osmotica forzata deve essere iniziata presto e dovrebbe essere continuata per alcune ore dopo il miglioramento clinico per accelerare la clearance renale del farmaco e aiutare a prevenire la ricaduta; Monitorare l'assunzione e la produzione di fluidi.

Il drenaggio biliare può essere indicato in presenza di grave compromissione della funzione epatica che dura più di 24-48 ore. In queste circostanze e per i casi più gravi possono essere richiesti emodialisi extracorpori; Se questa non è disponibile, la dialisi peritoneale può essere utilizzata insieme alla diuresi forzata.

Insieme alle misure basate sulla determinazione iniziale e ripetuta dei gas ematici e di altri test di laboratorio, se necessario, utilizzano meticolose cure respiratorie e altre cure intensive per proteggere dall'aspirazione dell'ipotensione dell'ipossia polmonite ecc.

I casi non trattati o trattati in modo inadeguatamente trattati di sovradosaggio di isoniazide lordo possono interrompere fatalmente, ma nella maggior parte dei pazienti è stata riportata una buona risposta portata in un trattamento adeguato entro le prime ore dopo l'ingestione di farmaci.

Controindicazioni for Rifater

Rifater is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to rifampin isoniazid pirazinamide or any of the components or to any of the rifamycins.

Rifampin

Rifater which contains rifampin is contraindicated in patients who are also receiving:

• Saqinavir potenziato con ritonavir a causa di un aumentato rischio di grave tossicità epatocellulare. (Vedere PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche .
• atazanavir darunavir fosamprenavir saqinavir o tipranavir a causa del potenziale della rifampina per ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci antivirali che possono causare perdita di efficacia antivirale e/o sviluppo della resistenza virale.
• Praziquantel poiché i livelli ematici terapeuticamente efficaci di praziquantel non possono essere raggiunti. Nei pazienti che ricevono Rifater che necessitano di un trattamento immediato con agenti alternativi praziquantel. Tuttavia, se il trattamento con praziquantel è necessario, la Rifater deve essere sospeso 4 settimane prima della somministrazione di Praziquantel. Il trattamento con Rifater può quindi essere riavviato un giorno dopo il completamento del trattamento praziquantel.
• Lurasidone. L'uso concomitante di lurasidone con forti induttori del CYP3A4 (ad es. Rifampin) ha ridotto l'esposizione di lurasidone rispetto all'uso del solo lurasidone. (Vedere PRECAUZIONI Interazioni farmacologiche ).

Isoniazide

Altre controindicazioni includono pazienti con grave danno epatico; gravi reazioni avverse all'isoniazide Un componente di Rifater come i brividi della febbre farmacologica e l'artrite; pazienti con malattia epatica acuta di qualsiasi eziologia; e pazienti con gotta acuta.

Farmacologia clinica for Rifater

Generale

In uno studio di biodisponibilità monodosaggio di cinque compresse di rifugi (trattamento a n = 23) rispetto a Rifadin 600 mg di isoniazide 250 mg e pirazinamide 1500 mg (trattamento b n = 24) somministrato contemporaneamente in soggetti sani. Tuttavia, la concentrazione plasmatica di picco medio di rifampina era inferiore di circa il 18% in meno dopo la somministrazione a dose singola di compresse di rifugi rispetto alla rifadina somministrata in combinazione con pirazinamide e isoniazide. I parametri farmacocinetici medi (± DS) sono riassunti nella tabella seguente.

L'effetto del cibo sulla farmacocinetica delle compresse di Rifater non è stato studiato.

Rifampin

Rifampin is readily absorbed from the gastrointestinal tract. Peak serum levels in healthy adults E pediatric populations vary widely from individual to individual. Following a single 600 mg oral dose of rifampin in healthy adults the peak serum level averages 7 mcg/mL but may vary from 4 to 32 mcg/mL. Absorption of rifampin is reduced by about 30% when the drug is ingested with food.

Negli adulti sani l'emivita biologica della rifampina in media sierica 3,35 ± 0,66 ore dopo una dose orale di 600 mg con aumenti fino a 5,08 ± 2,45 ore riportate dopo una dose di 900 mg. Con la somministrazione ripetuta l'emivita diminuisce e raggiunge valori medi di circa 2-3 ore. L'emivita non differisce nei pazienti con insufficienza renale a dosi non superiori a 600 mg al giorno e di conseguenza non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. L'emivita di Rifampin alla dose di 720 mg al giorno non è stata stabilita in pazienti con insufficienza renale. A seguito di una singola dose orale di 900 mg di rifampina in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, l'emivita media è aumentata da 3,6 ore negli adulti sani a 5,0 7,3 e 11,0 ore in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare di 30-50 ml/min meno di 30 ml/min rispettivamente in pazienti anurici. Fare riferimento alla sezione Avvertenze per informazioni sui pazienti con insufficienza epatica.

Dopo l'assorbimento, la rifampina viene rapidamente eliminata nella bile e ne consegue una circolazione enteroepatica. Durante questo processo Rifampin subisce una deacetilazione progressiva in modo che quasi tutto il farmaco nella bile sia in questa forma in circa 6 ore. Questo metabolita ha attività antibatterica. Il riassorbimento intestinale è ridotto dalla deacetilazione e l'eliminazione è facilitata. Fino al 30% di una dose viene escreto nelle urine con circa la metà come farmaco invariato.

Rifampin is widely distributed throughout the body. It is present in effective concentrations in many organs E body fluids including cerebrospinal fluid. Rifampin is about 80% protein bound. Most of the unbound fraction is not ionized E therefore is diffused freely in tissues.

Pediatria

In uno studio ai pazienti pediatrici dai 6 ai 58 mesi è stato somministrato rifampina sospesa in sciroppo semplice o come polvere secca miscelata con salsa di mele alla dose di peso corporeo di 10 mg/kg. Le concentrazioni sieriche di picco di 10,7 ± 3,7 e 11,5 ± 5,1 mcg/ml sono state ottenute 1 ora dopo l'ingestione preprandiale della sospensione del farmaco e della miscela di salsa di mele. Dopo la somministrazione di entrambe le preparazione, il t½ di Rifampin era in media 2,9 ore. Va notato che in altri studi su popolazioni pediatriche a dosi di 10 mg/kg di peso corporeo medio di picco concentrazioni sieriche di 3,5 mcg/ml a 15 mcg/mL.

Isoniazide

Dopo la somministrazione orale l'isoniazide viene prontamente assorbita dal tratto gastrointestinale e produce livelli di picco ematici entro 1-2 ore, che diminuiscono al 50% o meno entro 6 ore. Si diffonde prontamente in tutti i fluidi corporei (fluidi pleurici e ascitici cerebrospinali) Organi ed escreta (espettorato di saliva e feci). L'uso concomitante con il cibo può ridurre l'assorbimento di isoniazide che può ridurre l'efficacia della rinascita.

Isoniazide is not substantially bound to plasma proteins. The drug also passes through the placental barrier E into milk in concentrations comparable to those in the plasma. The plasma half-life of isoniazid in patients with normal renal E hepatic function ranges from 1 to 4 hours depending on the rate of metabolism. From 50% to 70% of a dose of isoniazid is excreted in the urine within 24 hours mostly as metabolites.

Isoniazide is metabolized in the liver mainly by acetylation E dehydrazination. The rate of acetylation is genetically determined. Approximately 50% of African Americans E Caucasians are slow inactivators E the rest are rapid inactivators; the majority of Eskimos E Asians are rapid inactivators. The rate of acetylation does not significantly alter the effectiveness of isoniazid. However slow acetylation may lead to higher blood levels of the drug E thus an increase in toxic reactions.

La carenza di piridossina (B6) è talvolta osservata negli adulti con alte dosi di isoniazide ed è probabilmente dovuta alla sua concorrenza con fosfato piridossale per l'enzima apotryptofanasi.

Pirazinamide

Pirazinamide is well absorbed from the gastrointestinal tract E attains peak plasma concentrations within 2 hours. Plasma concentrations generally range from 30 to 50 mcg/mL with doses of 20 to 25 mg/kg. It is widely distributed in body tissues E fluids including the liver lungs E cerebrospinal fluid (CSF). The CSF concentration is approximately equal to concurrent steady-state plasma concentrations in patients with inflamed meninges. Pirazinamide is approximately 10% bound to plasma proteins. The plasma half-life of pirazinamide is 9 to 10 hours in patients with normal renal E hepatic function. The half-life of the drug may be prolonged in patients with impaired renal or hepatic function. Pirazinamide is hydrolyzed in the liver to its major active metabolite pyrazinoic acid. Pyrazinoic acid is hydroxylated to the main excretory product 5-hydroxypyrazinoic acid.

Entro 24 ore circa il 70% di una dose orale di pirazinamide viene escreto nelle urine principalmente mediante filtrazione glomerulare. Circa il 4% al 14% della dose viene escreto come farmaco invariato; Il resto viene escreto come metaboliti.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Rifampin

Rifampin inhibits DNA-dependent RNA polymerase activity in susceptible Mycobacterium tuberculosis organismi. In particolare, interagisce con l'RNA polimerasi batterica ma non inibisce l'enzima dei mammiferi.

Isoniazide

Isoniazide inhibits the biosynthesis of mycolic acids which are major components of the cell wall of Mycobacterium tuberculosis .

Pirazinamide

L'esatto meccanismo d'azione mediante il quale la pirazinamide inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis Gli organismi sono sconosciuti.

Resistenza

Gli organismi resistenti ai rifampin sono probabilmente resistenti ad altri rifamicini. ^ß -Attamasi La produzione non dovrebbe avere alcun effetto sull'attività di rifampina.

Nel trattamento della tubercolosi il piccolo numero di cellule resistenti presenti all'interno di grandi popolazioni di cellule sensibili può diventare rapidamente predominante. Inoltre, è stata determinata la resistenza alla rifampina come mutazioni a singolo passaggio della polimerasi RNA dipendente dal DNA. Poiché la resistenza può emergere rapidamente appropriate test di suscettibilità dovrebbero essere eseguiti in caso di colture positive persistenti.

Attività in vitro e in vivo

Rifampin isoniazid E pirazinamide at therapeutic levels have demonstrated bactericidal activity against both intracellular E extracellular Mycobacterium tuberculosis organismi (vedi Indicazioni ).

Pirazinamide alone is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5) in vitro E in vivo . ISoniazide uccide bacilli tubercoli in crescita attiva.

Test di suscettibilità

Per informazioni specifiche relative ai criteri di test di suscettibilità e ai metodi di test associati e agli standard di controllo della qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, consultare: www.fda.gov/stic.

Studi clinici

Un totale di 250 pazienti sono stati arruolati in uno studio prospettico di gruppo parallelo randomizzato a apertura per il trattamento della tubercolosi polmonare. C'erano 241 pazienti valutabili per l'efficacia 123 pazienti che hanno ricevuto rifampina di isoniazide e pirazinamide come compresse e capsule separate per 56 giorni e 118 pazienti hanno ricevuto compresse da 4 a 6 fucili in base al peso corporeo per 56 giorni. Le compresse di Rifater e i farmaci dosati come compresse e capsule separate sono stati somministrati in base al peso corporeo durante la fase intensiva del trattamento secondo la tabella seguente.

Dose di isoniazide rifampin e pirazinamide somministrati come farmaci separati

Dose di isoniazide Rifampin e pirazinamide somministrati come Rifater

Durante la fase di continuazione entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto 450 mg di rifampina e 300 mg di isoniazide al giorno per 4 mesi se il paziente pesava <50 kg or 600 mg of rifampin E 300 mg of isoniazid per day for 4 months if the patient weighed ≥50 kg. Patients were followed for occurrence of relapses for up to 30 months after the end of therapy.

Non ci sono state differenze significative nei risultati negativi dell'espettorato batteriologico (disponibili in un sottogruppo di pazienti) tra i due trattamenti a 2 e 6 mesi durante lo studio e durante il periodo di follow-up. Vedi la tabella sotto.

Sputa negativa/no. di pazienti (percentuale negativo)

Per eventi avversi vedi Reazioni avverse .

Informazioni sul paziente per Rifater

Interazioni alimentari

Poiché l'isoniazide, un componente di Rifater ha un po 'di attività che inibisce la monoamina ossidasi, può verificarsi un'interazione con cibi contenenti tiramina (vino rosso del formaggio). La diammina ossidasi può anche essere inibita causando una risposta esagerata (ad es. Palpitazioni sudate del mal di testa ipotensione) su alimenti contenenti istamina (ad esempio tonno skipjack altri pesci tropicali). Gli alimenti contenenti tiramina e istamina dovrebbero essere evitati nei pazienti che ricevono Rifater.

Rifater because it contains rifampin may produce a discoloration (yellow orange red brown) of the teeth urine sweat sputum E tears E the patient should be forewarned of this. Le lenti a contatto morbide possono essere macchiate permanentemente.

Rifampin a component of Rifater is a well characterized E potent inducer of drug metabolizing enzymes E transporters E might therefore decrease or increase concomitant drug exposure E impact safety E efficacy (see Interazioni farmacologiche ). Therefore patients should be advised not to take any other medication without medical advice.

Il paziente deve essere informato che l'affidabilità dei contraccettivi ormonali orali o di sistema sistemici possa essere influenzata; Si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di misure contraccettive alternative.

I pazienti devono essere istruiti a prendere Rifater 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto con un bicchiere d'acqua pieno.

Patients should be instructed to notify their physician immediately if they experience any of the following: rash with fever or blisters with or without peeling skin itching or swollen lymph nodes loss of appetite malaise nausea vomiting abdominal pain darkened urine yellowish discoloration of the skin and eyes light-colored bowel movements fever headache fatigue myalgias cough shortness of breath chest pain wheezing and pain or swelling of the joints.

Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di chiedere immediatamente consigli medici se i loro sintomi di tubercolosi inclusi ma non si limitano alla stanchezza della febbre tosse la breve durata del respiro malessere mal di testa, la notte sudora dei linfonodi gonfi perdita di appetito perdita di peso o di debolezza peggiora (vedi Reazioni avverse ).

Consiglia ai pazienti di astenersi dai farmaci epatotossici alcolici o ai prodotti a base di erbe durante l'assunzione di Rifater.

Il rispetto dell'intero corso della terapia deve essere enfatizzato e l'importanza di non perdere alcuna dosi deve essere sottolineato.