Raavicti

Descrizione per Ravicti

Ravicti (glicerolo fenilbutirrato) è un chiaro liquido orale incolore al giallo pallido. È insolubile nell'acqua e nella maggior parte dei solventi organici ed è solubile in dimetilsolfossido (DMSO) e acetonitrile superiore al 65%.

Il glicerolo fenilbutirrato è un agente legante l'azoto. È un trigliceride contenente 3 molecole di PBA collegate a una spina dorsale di glicerolo il cui nome chimico è acido benzenebutanoico 1 '1' '- (123- propanetriyl) estere con un peso molecolare di 530,67. Ha una formula molecolare di C ₃₃ H ₃₈ O ₆ . La formula strutturale è:

Usi per Ravicti

Ravicti è indicato per l'uso come agente legante l'azoto per la gestione cronica dei pazienti con disturbi del ciclo dell'urea (UCD) che non possono essere gestiti dalla solo restrizione di proteine ​​alimentari e/o integrazione di aminoacidi. Ravicti deve essere utilizzato con restrizioni di proteine ​​alimentari e in alcuni casi integratori alimentari (ad es. Aminoacidi essenziali arginina Citrullina integratori calorici privi di proteine).

Limiti di utilizzo

• Ravicti non è indicato per il trattamento dell'iperammonemia acuta nei pazienti con UCD perché gli interventi più rapidamente di agzione sono essenziali per ridurre i livelli di ammoniaca plasmatica.
• Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Ravicti per il trattamento della carenza di N-acetilglutammato sintasi (NAGS).

Dosaggio per Ravicti

Importanti istruzioni di amministrazione

Ravicti dovrebbe essere prescritto da un medico sperimentato nella gestione degli UCD.

• Chiedere ai pazienti di prendere Ravicti con cibo o formula e di somministrare direttamente in bocca tramite siringa orale.
• Chiedere ai pazienti di utilizzare la bottiglia Ravicti e la siringa orale come segue:
  • Utilizzare un nuovo adattatore di tappo di bottiglia riclosabile con ogni nuova bottiglia aperta.
  • Apri la bottiglia di Ravicti e torci sul nuovo adattatore per tappo di bottiglia reclosabile.
  • Usa una siringa orale nuova e secca per ritirare ogni dose prescritta di Ravicti.
  • Scartare la siringa orale dopo ogni dose.
  • Chiudere strettamente la linguetta legata sull'adattatore del tappo di bottiglia reclosabile dopo ogni utilizzo.
  • Non sciacquare l'adattatore del tappo di bottiglia riclosabile.
  • Scartare la bottiglia e qualsiasi contenuto rimanente 28 giorni dopo l'apertura.
  • Se l'acqua o l'umidità entrano nella bottiglia Ravicti, il contenuto diventerà nuvoloso nell'aspetto. Se il contenuto della bottiglia appare nuvoloso in qualsiasi momento non utilizzare i ravicti rimanenti nella bottiglia e restituirlo in farmacia per essere scartato.
• Istruire che Ravicti dovrebbe essere somministrato appena prima dell'allattamento al seno nei bambini che stanno allattando.
• Per i pazienti che non possono deglutire consultare le istruzioni sulla somministrazione di Ravicti mediante tubo nasogastrico o tubo di gastrostomia [vedi Preparazione per la somministrazione di tubi nasogastrici o tubo di gastrostomia ].
• Per i pazienti che richiedono un volume inferiore a 1 ml per dose tramite orgastrostomia nasogastrica, la dose consegnata può essere inferiore al previsto. Pazienti strettamente monitori che usano livelli di ammoniaca [vedi Preparazione per la somministrazione di tubi nasogastrici o tubo di gastrostomia ].
• I dosaggi raccomandati per i pazienti che cambiano dal sodio fenilbutirrato toravicti e i pazienti ingenui all'acido fenilbutirrico sono diversi [vedi Passa dal fenilbutirrato di sodio al dosaggio iniziale di Ravicti in pazienti naivi fenilbutirratori ]. For both subpopulations:
  • Pazienti di età pari o superiore a 2 anni: dare Ravicti in 3 dosaggi equamente divisi arrotondati fino agli 0,5 ml più vicini
  • Pazienti inferiori a 2 anni: dare Ravicti in 3 o più dosagesach equamente diviso arrotondato fino allo 0,1 ml più vicino.
  • Il dosaggio giornaliero totale massimo è di 17,5 ml (19 g).
  • Ravicti deve essere usato con la restrizione di proteine ​​dietetiche e in alcuni casi i dati dietetici (ad es. Aminoacidi essenziali arginina citrullina calorie senza proteine).

Passa dal fenilbutirrato di sodio a Ravicti

I pazienti che passano dal fenilbutirrato di sodio a Ravicti dovrebbero ricevere il dosaggio di Ravicti che contiene la stessa quantità di acido fenilbutirrico. La conversione è la seguente:

• Dosaggio giornaliero totale di Ravicti (ML) = dosaggio giornaliero totale di compresse di fenilbutirrato di sodio (G) x 0,86
• Dosaggio giornaliero totale di Ravicti (ML) = dosaggio giornaliero totale della polvere di fenilbutirrato di sodio (G) x 0,81

Dosaggio iniziale nei pazienti naïve al fenilbutirrato

L'intervallo di dosaggio raccomandato basato sulla superficie corporea nei pazienti ingenui a fenilbutirrato (PBA) è da 4,5 a 11,2 ml/m ² /giorno (da 5 a 12,4 g/m ² /giorno). Per i pazienti con un'attività enzimatica residua che non sono adeguatamente controllati con restrizione proteica, il dosaggio iniziale raccomandato è di 4,5 ml/m ² /giorno.

Nel determinare il dosaggio iniziale di Ravicti nei pazienti naïve al trattamento considera i requisiti di proteina dietetica della capacità di urea residua del paziente e l'adesione alla dieta. La proteina dietetica è di circa il 16% di azoto in peso. Dato che circa il 47% dell'azoto dietetico viene escreto come rifiuti e circa il 70% di una dose di PBA somministrata verrà convertito in fenilacetilglutamina urinaria (U-PAGN) una dose di Ravicti stimata iniziale per un periodo di 24 ore è 0,6 ml di ravicti per grammo di proteina dietetica per il periodo di 24 ore. Il dosaggio giornaliero totale non deve superare i 17,5 ml.

Regolazione e monitoraggio del dosaggio

Durante il trattamento con i pazienti di Ravicti dovrebbe essere seguito clinicamente e con livelli di ammoniaca plasmatica per determinare la necessità di titolazione del dosaggio. Monitorare attentamente i livelli di ammoniaca plasmatica durante il trattamento con Ravicti e quando si cambia il dosaggio di Ravicti.

I metodi utilizzati per misurare i livelli di ammoniaca plasmatica variano tra i singoli laboratori e i valori ottenuti usando diversi metodi di dosaggio potrebbero non essere intercambiabili. Gli intervalli normali e i livelli target terapeutici per l'ammoniaca plasmatica dipendono dal metodo del dosaggio utilizzato dal singolo laboratorio. Durante il trattamento con Ravicti, fare riferimento alle gamme normali specifiche del dosaggio e alle gamme target terapeutiche per l'ammoniaca plasmatica.

Ammoniaca al plasma normale

Nei pazienti trattati con Ravicti che sperimentano sintomi neurologici (ad es. Nausea che vomito la sonnolenza o confusione del mal di testa) in assenza di alta ammoniaca plasmatica o altre malattie intercorrenti per spiegare questi sintomi, considerare di ridurre il dosaggio di Ravicti e monitorare clinicamente i pazienti per la potenziale neurotossicità delle concentrazioni di fenilacetato (PAA). Se disponibili, ottenere misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di PAA e della fenilacetilglutamina plasmatica (PAGN) per calcolare il rapporto tra PAA plasmatico e PAGN che può aiutare a guidare il dosaggio di Ravicti. Il rapporto PAA a PAGN è stato generalmente inferiore a 1 nei pazienti con UCD che non avevano un significativo accumulo di PAA plasmatico. In generale un elevato rapporto PAA / PAGN può indicare una reazione di coniugazione più lenta o meno efficiente per formare PAGN che può portare ad aumenti in PAA senza ulteriore conversione in PAGN [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Ammoniaca al plasma elevata

Nei pazienti 6 anni in più quando l'ammoniaca plasmatica è elevata aumenta il dosaggio di Ravicti per mantenere l'ammoniaca al plasma a digiuno a meno della metà del limite superiore del normale (ULN). Nei neonati e nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni se l'ottenimento dell'ammoniaca a digiuno è problematico a causa delle frequenti poppate regolano il dosaggio di Ravicti per mantenere la prima ammoniaca della mattina al di sotto dell'ULN per l'età. Se disponibile, il rapporto tra PAA e PAGN nello stesso campione di plasma può fornire ulteriori informazioni per aiutare nelle decisioni di aggiustamento del dosaggio [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche E Farmacologia clinica ].

Assunzione di proteine ​​dietetiche

Se disponibili possono essere utilizzate misurazioni urinarie di fenilacetilglutamina (U-PAGN) per aiutare a guidare la regolazione del dosaggio di Ravicti. Ogni grammo di U-PAGN escreto per 24 ore copre l'azoto dei rifiuti generati da 1,4 grammi di proteine ​​dietetiche. Se l'escrezione di U-PAGN è insufficiente per coprire l'assunzione quotidiana delle proteine ​​dietetiche e l'ammoniaca a digiuno è maggiore della metà del dosaggio di Ravicti dovrebbe essere aumentato. La quantità di regolazione del dosaggio dovrebbe tener conto della quantità di proteine ​​alimentari che non è stata coperta come indicato dalla produzione di PAGN U 24 ore su 24 e dalla dose di Ravicti stimata necessaria per grammo di proteine ​​dietetiche ingerite e dal dosaggio totale totale giornaliero (ovvero 17,5 ml).

Prendi in considerazione l'uso di un paziente di farmaci concomitanti come la probenecide quando prendono decisioni di regolazione del dosaggio basate sul PAGN U. La probenecide può comportare una diminuzione dell'escrezione urinaria di PAG [vedi Interazioni farmacologiche ].

destrometorfano altri farmaci nella stessa classe

Modifiche al dosaggio in pazienti con compromissione epatica

Per i pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, il dosaggio iniziale raccomandato è all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio raccomandato (NULL,5 ml/m ² /giorno) e il dosaggio dovrebbe essere mantenuto al più basso necessario per controllare l'ammoniaca plasmatica del paziente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Preparazione per la somministrazione di tubi nasogastrici o tubo di gastrostomia

Si raccomanda a tutti i pazienti che possono deglutire di assumere Ravicti per via orale anche quelli con tubi nasogastrici e/o gastrostomia. Per i pazienti che non possono ingoiare un tubo nasogastrico o un tubo di gastrostomia può essere usato per somministrare Ravicti come segue:

• Utilizzare una nuova siringa orale secca per ritirare ogni dosaggio prescritto di Ravicti dalla bottiglia.
• Posizionare la punta della siringa nel tubo nasogastrico/gastrostomico.
• Utilizzando lo stantuffo della siringa somministrare Ravicti nel tubo.
• Utilizzare una siringa separata per scaricare il tubo nasogastrico/gastrostomico. Lavare una volta con 10 ml di acqua o formula e lasciare scaricare il filo.
• Se necessario, a filo una seconda volta con ulteriori 10 ml di acqua o formula per liberare il tubo.

Per i pazienti che richiedono un volume inferiore a 1 ml per dose tramite tubo nasogastrico o gastrostomia, il dosaggio consegnato può essere inferiore a quello previsto a causa dell'adesione di Ravicti al tubo di plastica. Pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati usando i livelli di ammoniaca dopo l'inizio di dosaggio di Ravicti o regolazioni del dosaggio.

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Liquido orale

1,1 g/ml di giallo in colori da incolori a pallido di glicerolo fenilbutirrato (fornisce 1,02 g/mL di fenilbutirrato).

Archiviazione e maneggevolezza

Raavicti ^® (glicerolo fenilbutirrato) Liquido orale 1,1 g/mL è fornito in bottiglie di vetro multiuso da 25 ml. Le bottiglie sono fornite nelle seguenti configurazioni:

• Ndc 75987-050-06: bottiglia da 25 ml per cartone
• Ndc 75987-050-07: quattro bottiglie da 25 ml per cartone

Conservare a 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) con escursioni consentite a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Scartare la bottiglia 28 giorni dopo l'apertura.

Distribuito da: Horizon Therapeutics USA Inc. Deerfield IL 60015. Revisionato: settembre 2021.

Effetti collaterali for Ravicti

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Neurotossicità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Insufficienza pancreatica o malassorbimento intestinale [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Assessment of adverse reactions was based on exposure of 45 adult patients (31 female and 14 male) with UCD subtype deficiencies of ornithine transcarbamylase (OTC n=40) carbamoyl phosphate synthetase (CPS n=2) and argininosuccinate synthetase (ASS n=1) in a randomized double-blind active-controlled (RAVICTI vs sodium fenilbutirrato) studio crossover di 4 settimane (studio 1) che ha arruolato i pazienti di età pari o superiore a 18 anni [vedi Studi clinici ]. One of the 45 patients received only sodium phenylbutyrate prior to withdrawing on day 1 of the study due to an adverse reaction.

Le reazioni avverse più comuni (che si verificano in almeno il 10% dei pazienti) riportate durante il trattamento a breve termine con Ravicti erano la diarrea flatulenza e il mal di testa. La tabella 1 riassume le reazioni avverse che si verificano in 2 o più pazienti trattati con ravicti o fenilbutirrato di sodio (incidenza di almeno il 4% in entrambi i braccio di trattamento).

Tabella 1: reazioni avverse riportate in 2 o più pazienti adulti con UCD (almeno il 4% in entrambi i braccio di trattamento) nello studio 1

Altre reazioni avverse

Raavicti has been evaluated in 77 patients with UCDs (51 adult E 26 pediatric patients ages Da 2 a 17 anni) in 2 open-label long-term studies in which 69 patients completed 12 months of treatment with Raavicti (median exposure = 51 weeks). During these studies there were no deaths.

Le reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti adulti erano la diarrea di vomito di nausea ridotta al mal di testa e affaticamento.

Le reazioni avverse riportate in almeno il 10% dei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni sono state la diarrea della nausea di vomito della nausea di nausea addominale di nausea ridotta e mal di testa.

Raavicti has been evaluated in 17 patients with UCDs ages 2 mesi a meno di 2 anni in 3 open-label studies. The median exposure was 6 months (range 0.2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged 2 mesi a meno di 2 anni were neutropenia vomito constipation diarrea pyrexia hypophagia tosse nasal congestion rhinorrhea rash E papule.

Raavicti has been evaluated in 16 patients with UCDs less than 2 months of age (age range 0.1 to 2 months median age 0.5 months) in a single open-label study. The median exposure was 10 months (range 2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged less than 2 months were vomito rash gastroesophageal reflux increased hepatic enzymes feeding disorder (decreased appetite hypophagia) anemia tosse dehydration metabolic acidosis thrombocytosis thrombocytopenia neutropenia lymphocytosis diarrea flatulence constipation pyrexia lethargy E irritability/agitation.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Ravicti. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci:

viaggiare spendendo poco

• Odore del corpo anormale inclusi dai capelli e nelle urine della pelle
• Vomitando e bavaglio
• Disgeusia o sensazione di bruciore in bocca

Interazioni farmacologiche for Ravicti

Potenziale per altri farmaci per colpire l'ammoniaca

Corticosteroidi

L'uso di corticosteroidi può causare la rottura della proteina corporea e aumentare i livelli di ammoniaca plasmatica. Monitorare attentamente i livelli di ammoniaca quando i corticosteroidi e i ravicti vengono usati in concomitanza.

Acido valproico e aloperidolo

L'iperammonemia può essere indotta dall'aloperidolo e dall'acido valproico. Monitorare attentamente i livelli di ammoniaca quando l'uso di acido valproico o aloperidolo è necessario nei pazienti con UCD.

Potenziale per altri farmaci per colpire Ravicti

Probenecid

Probenecid may inhibit the renal excretion of metabolites of Raavicti including PAGN E PAA.

Potenziale per Ravicti di colpire altre droghe

Farmaci con indice terapeutico ristretto che sono substrati di CYP3A4

Raavicti is a weak inducer of CYP3A4 in humans. Concomitant use of Raavicti may decrease the systemic exposure to drugs that are substrates of CYP3A4. Monitor for decreased efficacy of drugs with narrow therapeutic index (e.g. alfentanil quinidine cyclosporine) [Vedere Farmacologia clinica ].

Midazolam

L'uso concomitante di Ravicti ha ridotto l'esposizione sistemica del midazolam. Monitorare l'effetto non ottimale del midazolam nei pazienti che vengono trattati con Ravicti.

Avvertimenti per Ravicti

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per Ravicti

Neurotossicità

Aumento dell'esposizione al PAA Il principale metabolita di Ravicti può essere associato alla neurotossicità nei pazienti con UCD. In uno studio sui pazienti con tumore adulto i soggetti hanno ricevuto fenilacetato di sodio somministrato come infusione di 1 ora due volte al giorno a due livelli di dose di 125 e 150 mg/kg per un periodo di 2 settimane. Di 18 soggetti arruolati 7 aveva una storia di tumore del sistema nervoso centrale primario. Segni e sintomi di potenziale neurotossicità PAA che erano reversibili sono stati riportati a concentrazioni plasmatiche di PAA superiori a 500 microgrammi/mL e includevano la provetta per la fatica da somnolence Dysgeusia Dysgeusia Ipoacusis Disorlienticazione compromessa la memoria e l'esacerbazione della neuropatia preliminare. Le concentrazioni di PAA non sono state misurate quando i sintomi si sono risolti.

In soggetti sani dopo somministrazione di 4 ml e 6 ml di Ravicti 3 volte al giorno (rispettivamente 13,2 g/giorno e 19,8 g/giorno) per 3 giorni ad un aumento dose-dipendente delle reazioni avverse del sistema nervoso non serio. Nei soggetti che avevano reazioni avverse del sistema nervoso concentrazioni di PAA che sono state misurate il giorno 3 per protocollo e non sempre all'inizio dei sintomi variavano da 8 a 56 microgrammi/ml con 4 ml di Ravicti 3 volte al giorno e da 31 a 242 microgrammi/ml con 6 ml di Ravicti 3 volte al giorno.

Negli studi clinici in pazienti con UCD che erano stati in fenilbutirrato di sodio prima della somministrazione di reazioni avverse di Ravicti dei sintomi di affaticamento del mal di testa delle convulsioni della neuropatia periferica tremore e/o vertigini. Non è stata identificata alcuna correlazione tra concentrazione plasmatica di PAA e sintomi neurologici, ma le concentrazioni plasmatiche di PAA non sono state generalmente misurate costantemente al momento del verificarsi dei sintomi neurologici [vedi Farmacologia clinica ].

Se i sintomi della nausea vomito sono presenti la sonnolenza o la confusione in assenza di ad alta ammoniaca o altre malattie intercorrenti che spiega questi sintomi considerano il potenziale per la neurotossicità del PAA che potrebbe aver bisogno di riduzione del dosaggio di Ravicti [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Insufficienza pancreatica o malassorbimento intestinale

Enzimi pancreatici esocrini idrolizzati ravicti nell'intestino tenue che separa il fenilbutirrato di porzione attiva dal glicerolo. Questo processo consente di assorbire il fenilbutirrato nella circolazione. Gli enzimi pancreatici bassi o assenti o la malattia intestinale con conseguente malabsorbimento dei grassi possono comportare una digestione ridotta o assente di Ravicti e/o assorbimento di fenilbutirrato e controllo ridotto dell'ammoniaca plasmatica. Monitorare strettamente i livelli di ammoniaca nei pazienti con insufficienza pancreatica o malassorbimento intestinale.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Neurotossicità

[Vedere Avvertimenti e precauzioni ].

Informare i pazienti/gli operatori sanitari che le reazioni avverse di Ravicti sono talvolta le stesse dei sintomi dell'ammoniaca del sangue alto. Le reazioni avverse neurologiche possono anche essere associate al principale metabolita di Ravicti PAA e possono essere reversibili. Gli esami del sangue per PAA possono essere fatti per misurare la quantità di PAA nel sangue. Inserire il paziente/caregiver di contattare immediatamente il fornitore di assistenza sanitaria se il paziente sperimenta: nausea che vomita mal di testa alla fatica della sonnolenza di confusione di confusione di disorientamento della neuropatia preesistente Dysgeusia o ipoacusis.

Gravidanza

Segnala le gravidanze all'orizzonte al numero 1-866-479-6742 [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia ai pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Ravicti [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Amministrazione

• Chiedere ai pazienti di prendere Ravicti con cibo o formula e di somministrare direttamente in bocca tramite siringa orale.
• Chiedere ai pazienti di utilizzare la bottiglia Ravicti e la siringa orale come segue:
• Utilizzare un nuovo adattatore di tappo di bottiglia riclosabile con ogni nuova bottiglia aperta.
• Apri la bottiglia di Ravicti e torci sul nuovo adattatore per tappo di bottiglia reclosabile.
  • Usa una siringa orale nuova e secca per ritirare ogni dose prescritta di Ravicti.
  • Scartare la siringa orale dopo ogni dose.
  • Chiudere strettamente la linguetta legata sull'adattatore del tappo di bottiglia reclosabile dopo ogni utilizzo.
  • Non sciacquare l'adattatore del tappo di bottiglia riclosabile.
  • Scartare la bottiglia e qualsiasi contenuto rimanente 28 giorni dopo l'apertura.
  • Se l'acqua o l'umidità entrano nella bottiglia Ravicti, il contenuto diventerà nuvoloso nell'aspetto. Se il contenuto della bottiglia appare nuvoloso in qualsiasi momento non utilizzare i ravicti rimanenti nella bottiglia e restituirlo in farmacia per essere scartato.
• Istruire che Ravicti dovrebbe essere somministrato appena prima dell'allattamento al seno nei bambini che stanno allattando.
• Chiedere ai pazienti di assumere Ravicti per via orale anche se hanno un tubo nasogastrico e/o gastrostomia. Per i pazienti che non possono deglutire e che hanno un tubo nasogastrico o un tubo di gastrostomia in atto istruire i pazienti/caregiver di somministrare Ravicti come segue:
  • Utilizzare una nuova siringa orale secca per ritirare il dosaggio prescritto di Ravicti dalla bottiglia.
  • Posizionare la punta della siringa nel tubo gastrostomico/nasogastrico.
  • Utilizzando lo stantuffo della siringa somministrare Ravicti nel tubo.
  • Utilizzare una siringa separata per scaricare il tubo nasogastrico/gastrostomico. Lavare una volta con 10 ml di acqua o formula e lasciare scaricare il filo.
  • Se necessario, a filo una seconda volta con ulteriori 10 ml di acqua o formula per liberare il tubo.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

In uno studio di 2 anni nei ratti Sprague-Dawley il fenilbutirrato ha causato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza del carcinoma adenoma di adenoma del pancreas e dell'adenoma combinato o del carcinoma alla dose di 650 mg/kg/giorno ² /giorno in pazienti adulti in base a AUC combinate per PBA e PAA) e 900 mg/kg/giorno nelle femmine (NULL,4 volte la dose di 6,9 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti in base a AUC combinate per PBA e PAA). L'incidenza dei seguenti tumori è stata aumentata anche nei ratti femmine alla dose di 900 mg/kg/die: carcinoma adenoma a cellule follicolari tiroidei e adenoma combinato o carcinoma adrenale adrenale adenoma combinato o carcinoma uterino endometriale endometrio stromio e polipo combinato. La dose di 650 mg/kg/giorno nei ratti maschi è 3 volte la dose di 7,5 ml/m ² /giorno nei pazienti pediatrici basati su AUC combinati per PBA e PAA. La dose di 900 mg/kg/giorno nei ratti femmine è 5,5 volte la dose di 7,5 ml/m ² /giorno nei pazienti pediatrici basati su AUC combinati per PBA e PAA. In uno studio di 26 settimane sui topi transgenici (TG.Rash2) il fenilbutirrato non era tumorigenico a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno.

Mutagenesi

Glicerolo fenilbutirrato non era genotossico nell'ames test in vitro Test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano o nel in vivo Test del micronucleo di ratto. I metaboliti PBA PAA PAGN e la fenilacetilglicina non erano genotossici nel test Ames o in vitro Test di aberrazione del cromosoma nelle cellule di ovaio del criceto cinese.

Compromissione della fertilità

Il glicerolo fenilbutirrato non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 900 mg/kg/giorno. A dosi di 1200 mg/kg/giorno (circa 7 volte la dose di 6,9 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti basati su AUC combinate per la tossicità materna PBA e PAA) è stato osservato e il numero di embrioni non vitali è stato aumentato.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili limitati con l'uso di Ravicti nelle donne in gravidanza non sono sufficienti per informare un rischio associato alla droga di importanti difetti alla nascita e aborto spontaneo. In uno studio di riproduzione degli animali somministrazione di glicerolo orale fenilbutirrato a conigli incinti durante l'organogenesi a dosi fino a 2,7 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti ha provocato tossicità materna ma non ha avuto effetti sullo sviluppo dell'embrione. Inoltre, non ci sono stati effetti avversi sullo sviluppo con la somministrazione di glicerolo fenilbutirrato orale con i ratti in gravidanza durante l'organogenesi a 1,9 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti; Tuttavia, la tossicità materna ha ridotto i pesi fetali e le variazioni dello sviluppo scheletrico sono stati osservati nei ratti in gravidanza somministrati fenilbutirosi orali di glicerolo durante l'organogenesi a dosi superiori o uguali a 5,7 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti [vedi Dati ]. Report pregnancies to Horizon at 1-866-479-6742.

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di perdita di difetti alla nascita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente dal 2 al 4% e dal 15 al 20%.

Dati

Dati sugli animali

La somministrazione orale di glicerolo fenilbutirrato durante il periodo di organogenesi fino a 350 mg/kg/die nei conigli ha prodotto tossicità materna ma nessun effetto sullo sviluppo dell'embrione. La dose di 350 mg/kg/giorno nei conigli è circa 2,7 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti in base all'area combinata sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica [AUCS] per PBA e PAA. Nei ratti a una dose orale di 300 mg/kg/giorno di glicerolo fenilbutirrato (NULL,9 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti basati su AUC combinate per PBA e PAA) durante il periodo di organogenesi non sono stati osservati effetti sullo sviluppo dell'embrione. Dosi di 650 mg/kg/giorno o superiori hanno prodotto tossicità materna ed effetti avversi sullo sviluppo embrionale-fetale, inclusi pesi fetali ridotti e costole cervicali alla settima vertebra cervicale. La dose di 650 mg/kg/giorno nei ratti è circa 5,7 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti in base a AUC combinate per PBA e PAA. Non sono stati osservati effetti di anomalie dello sviluppo sulla crescita o sugli effetti sull'apprendimento e sulla memoria attraverso la maturazione della prole a seguito di somministrazione orale nei ratti in gravidanza con fino a 900 mg/kg/giorno di fenilbutirrato di glicerolo (NULL,5 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti basati su AUC combinate per PBA e PAA) durante l'organogenesi e l'allattamento.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati sulla presenza di Ravicti nel latte umano Gli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse tra cui la neurotossicità e la tumorigenicità in un bambino allattato al seno consigli sui pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Ravicti.

Uso pediatrico

Pazienti da 2 a 17 anni

La sicurezza e l'efficacia di Ravicti in pazienti 2 anni a meno di 18 anni sono state stabilite in 3 studi clinici: 2 studi clinici di commutazione a sequenza fissa in aperto da fenilbutirrato di sodio a Ravicti e 1 studio di sicurezza a lungo termine a lungo termine [vedi studio sulla sicurezza a lungo termine [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ].

Pazienti di età inferiore ai 2 anni

La sicurezza e l'efficacia di Ravicti nei pazienti con UCD di età inferiore a 2 anni sono state stabilite in 3 studi in aperto. Farmacocinetica e farmacodinamica (ammoniaca plasmatica) e sicurezza sono stati studiati in 17 pazienti di età compresa tra 2 mesi a meno di 2 anni e in 16 pazienti di età inferiore a 2 mesi [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ].

Dati di tossicità per animali giovanili

In uno studio di ratto giovanile con dosaggio orale giornaliero eseguito il giorno postpartum 2 attraverso l'accoppiamento e la gravidanza dopo la maturazione il peso corporeo terminale è stato ridotto dose-dipendente fino al 16% nei maschi e il 12% nelle femmine a 900 mg/kg/giorno (3 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti in base a AUC combinate per PBA e PAA). La memoria di apprendimento e gli endpoint di attività motoria non sono stati influenzati. Tuttavia, la fertilità (numero di ratti in gravidanza) è stata ridotta fino al 25% a 650 mg/kg/giorno o superiore (NULL,6 volte la dose di 6,87 ml/m ² /giorno nei pazienti adulti in base a AUC combinate per PBA e PAA).

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Ravicti non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio che riflette la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione renale

L'efficacia e la sicurezza dei Ravicti nei pazienti con compromissione renale sono sconosciute. Monitorare attentamente i livelli di ammoniaca quando si avviano i pazienti con funzionalità renale alterata su Ravicti.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi in pazienti con UCD e compromissione epatica. Poiché la conversione di PAA in PAGN si verifica nei pazienti epatici con compromissione epatica può avere una ridotta capacità di conversione e un rapporto PAA e PAA al PAGN più elevato [vedi Farmacologia clinica ]. Therefore dosage for patients with moderate to severe hepatic impairment should be started at the lower end of the recommended dosing range E should be kept on the lowest dose necessary to control their ammonia levels [Vedere Dosaggio e amministrazione ].

Informazioni per overdose per Ravicti

Sebbene non vi sia esperienza con il sovradosaggio negli studi clinici umani PAA Un metabolita tossico di Ravicti può accumularsi nei pazienti che ricevono un sovradosaggio [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Se si verifica un'eccessiva esposizione, chiamare il centro di controllo del veleno al numero 1-800-222-1222 per le informazioni attuali sulla gestione dell'avvelenamento o del sovradosaggio.

Controindicazioni per Ravicti

Raavicti is contraindicated in patients with known hypersensitivity to phenylbutyrate. Signs of hypersensitivity include sibilante dyspnea tosseing hypotension flushing nausea E rash.

Effetti collaterali dei colli agli occhi di Dorzolamide

Farmacologia clinica for Ravicti

Meccanismo d'azione

Gli UCD sono carenze ereditarie di enzimi o trasportatori necessari per la sintesi dell'urea dall'ammoniaca (NH ₃ NH ₄ ). Absence of these enzymes or transporters results in the accumulation of toxic levels of ammonia in the blood E brain of affected patients. Raavicti is a triglyceride containing 3 molecules of PBA. PAA the major metabolite of PBA is the active moiety of Raavicti. PAA conjugates with glutamine (which contains 2 molecules of nitrogen) via acetylation in the liver E kidneys to form PAGN which is excreted by the kidneys (Figure 1). On a molar basis PAGN like urea contains 2 moles of nitrogen E provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.

Figura 1: Meccanismo d'azione Ravicti

Farmacodinamica

Effetti farmacologici

Negli studi clinici l'area totale di 24 ore sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica (AUC) dei livelli di ammoniaca era comparabile allo stato stazionario durante il periodo di commutazione tra Ravicti e fenilbutirrato di sodio [vedi Studi clinici ].

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di dosi multiple di Ravicti 13,2 g/giorno e 19,8 g/giorno (circa il 69% e il 104% del dosaggio giornaliero consigliato massimo) su intervallo di QTC è stato valutato in uno studio di crossover a quattro trattamenti per placebo e attivo randomizzato in 57 soggetti sani. Il limite superiore del IC al 95% unilaterale per il più grande QTC corretto al basale corretto al placebo basato sul metodo di correzione individuale (QTCI) per Ravicti era inferiore a 10 ms.

Farmacocinetica

Assorbimento

Raavicti is a pro-drug of PBA. Upon oral ingestion PBA is released from the glycerol backbone in the gastrointestinal tract by lipases. PBA derived from Raavicti is further converted by β-oxidation to PAA.

In soggetti adulti a digiuno sano che ricevono una singola dose orale di 2,9 ml/m ² dei livelli plasmatici di Ravicti Peak di PBA PAA e PAGN si sono verificati rispettivamente a 2 ore 4 ore e 4 ore. Dopo la somministrazione a dose monodosa delle concentrazioni plasmatiche di Ravicti di PBA erano quantificabili in 15 dei 22 partecipanti al primo tempo di campione postdosio (NULL,25 ore). Concentrazione massima media (CMAX) per PBA PAA e PAGN era rispettivamente di 37,0 microgrammi/ml 14,9 microgrammi/mL e 30,2 microgrammi/ml. In soggetti sani intatto glicerolo fenilbutirrato è stato rilevato nel plasma. Mentre lo studio era inconcludente, non è possibile escludere l'idrolisi incompleta del glicerolo fenilbutirrato.

In soggetti sani l'esposizione sistemica a PAA PBA e PAGN è aumentata in modo dose-dipendente. Dopo 4 ml di Ravicti 3 volte al giorno per 3 giorni il CMAX medio e l'AUC erano 66 microgrammi/mL e 930 microgrammi • H/mL per PBA e 28 microgrammi/mL e 942 microgrammi • H/mL rispettivamente per PAA. Nello stesso studio dopo 6 ml di Ravicti tre volte al giorno per 3 giorni CMAX medi e AUC erano 100 microgrammi/mL e 1400 microgrammi • H/mL per PBA e 65 μg/mL e 2064 microgrammi • H/mL rispettivamente per PAA.

Nei pazienti adulti con UCD che ricevono dosi multiple di concentrazioni plasmatiche massime di Ravicti allo stato stazionario (CMAXSS) di PBA PAA e PAGN si sono verificati rispettivamente a 8 ore 12 ore e 10 ore dopo la prima dose durante il giorno. Il glicerolo intatto fenilbutirrato non era rilevabile nel plasma nei pazienti con UCD.

Negli studi clinici di Ravicti in pazienti con UCD le concentrazioni di PAA osservate da parte di PAA sono mostrati nella Tabella 2.

Tabella 2: concentrazioni di picco PAA in pazienti con UCD trattati con Ravicti negli studi clinici

Distribuzione

In vitro L'entità del legame delle proteine ​​plasmatiche per ¹⁴ I metaboliti marcati con C erano dall'81% al 98% per PBA (oltre 1 a 250 microgrammi/mL) e dal 37% al 66% per PAA (oltre 5-500 microgrammi/mL). Il legame proteico per PAGN era dal 7% al 12% e non sono stati rilevati effetti di concentrazione.

Eliminazione

Metabolismo

Su somministrazione orale le lipasi pancreatiche idrolizzate ravicti (cioè glicerolo fenilbutirrato) e rilascio di PBA. La PBA subisce β-ossidazione a PAA che è coniugata con glutammina nel fegato e nel rene attraverso l'enzima fenilacetil-CoA: L-glutamina-N-acetiltransferasi per formare PAGN. PAGN viene successivamente eliminato nelle urine.

La saturazione della coniugazione di PAA e glutammina per formare PAGN è stata suggerita da aumenti del rapporto tra PAA plasmatico e PAGN con una dose crescente e con crescente gravità della compromissione epatica.

In soggetti sani dopo somministrazione di 4 ml 6 ml e 9 ml 3 volte al giorno per 3 giorni il rapporto tra AUC0-23H medio di PAA e PAGN era rispettivamente 1 1,25 e 1,6. In uno studio separato su pazienti con compromissione epatica (Child-Pugh B e C) i rapporti dei valori CMAX medi per PAA a PAGN tra tutti i pazienti dosati con 6 ml e 9 ml due volte al giorno erano 3 e 3,7.

In in vitro Studi L'attività specifica delle lipasi per il glicerolo fenilbutirrato era nel seguente ordine decrescente: trigliceride pancreatico lipasi carbossilica lipasi e proteina 2. in vitro da esterasi nel plasma umano. In questi in vitro Studi Una completa scomparsa di glicerolo fenilbutirrato non ha prodotto PBA equivalente molare suggerendo la formazione di metaboliti mono o bis-estere. Tuttavia, la formazione di mono- o bis-esters non è stata studiata nell'uomo.

Escrezione

La percentuale media (DS) di PBA somministrata escreta come PAGN era di circa il 69% (17) negli adulti e il 66% (24) nei pazienti pediatrici con UCD a stato stazionario. PAA e PBA rappresentavano metaboliti urinari minori ciascuno dei quali rappresentano meno dell'1% della dose somministrata di PBA.

Popolazioni specifiche

Età

Popolazione pediatrica

Le simulazioni di modellazione farmacocinetica e dosaggio della popolazione suggeriscono che la superficie corporea sia la covariata più significativa che spiega la variabilità della clearance PAA. L'autorizzazione PAA era di 10,9 L/h 16,4 L/h e 24,4 L/h rispettivamente per i pazienti di età compresa tra 3 e 5 6-11 e 12-17 anni con UCD.

In pediatric patients with UCDs (n = 14) ages 2 mesi a meno di 2 anni PAA clearance was 6.8 L/h.

In pediatric patients with UCDs (n = 16) ages less than 2 months PAA clearance was 3.8 L/h. The mean peak ratio of PAA to PAGN in UCD patients aged birth to less than 2 months was higher (mean: 1.6; range 0.1 to 7.1) than that of UCD patients aged 2 mesi a meno di 2 anni (mean 0.5; range 0.1 to 1.2).

Sesso

In healthy adult subjects a gender effect was found for all metabolites with women generally having higher plasma concentrations of all metabolites than men at a given dose level. In healthy female subjects mean Cmax for PAA was 51 E 120% higher than in male volunteers after administration of 4 mL E 6 mL 3 times daily for 3 days respectively. The dose normalized mean AUC0-23h for PAA was 108% higher in females than in males.

Compromissione renale

La farmacocinetica di Ravicti in pazienti con funzionalità renale alterata, comprese quelle con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o quelli in emodialisi non sono stati studiati [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Compromissione epatica

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of RAVICTI were studied in patients with mild moderate and severe hepatic impairment of (Child-Pugh class A B and C respectively) receiving 100 mg/kg of RAVICTI twice daily for 7 days.

Il fenilbutirrato al glicerolo plasmatico non è stato misurato in pazienti con compromissione epatica.

praziquantel per gli umani al banco

Dopo dosi multiple di Ravicti in pazienti con compromissione epatica di Child-Pugh A B e C Geometric Media AUCT di PBA era rispettivamente del 42% 84% e del 50% più in alto mentre l'AUCT medio geometrico di PAA era rispettivamente del 22% e del 94% rispetto a soggetti sani.

In patients with hepatic impairment of Child-Pugh A B E C geometric mean AUCt of PAGN was 42% 27% E 22% lower respectively than that in healthy subjects.

La percentuale di PBA escreta come PAGN nelle urine in Child-Pugh A B e C era rispettivamente dell'80% 58% e dell'85% e in volontari sani era del 67%.

In another study in patients with moderate E severe hepatic impairment (Child-Pugh B E C) mean Cmax of PAA was 144 micrograms/mL (range: 14 to 358 micrograms/mL) after daily dosing of 6 mL of Raavicti twice daily while mean Cmax of PAA was 292 micrograms/mL (range: 57 to 655 micrograms/mL) after daily dosing of 9 mL of Raavicti twice daily. The ratio of mean Cmax values for PAA to PAGN among all patients dosed with 6 mL E 9 mL twice daily were 3 E 3.7 respectively.

Dopo dosi multiple una concentrazione di PAA superiore a 200 microgrammi/ml è stato associato a un rapporto tra concentrazioni plasmatiche di PAA e PAGN superiore a 2,5 [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Studi sull'interazione farmacologica

In vitro PBA o PAA non hanno induce il CYP1A2 suggerendo che in vivo È improbabile che le interazioni farmacologiche tramite l'induzione del CYP1A2.

In in vitro Studi PBA ad una concentrazione di 800 microgrammi/mL ha causato un'inibizione reversibile maggiore del 60% degli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C9 CYP2D6 e CYP3A4/5 (attività di testosterone 6β-idrossilasi). IL in vitro Lo studio lo ha suggerito in vivo Non possono essere escluse le interazioni farmacologiche con i substrati di CYP2D6. L'inibizione degli isoenzimi del CYP 1A2 2C8 2C19 e 2d6 da PAA alla concentrazione di 2,8 mg/ml è stato osservato in vitro . Le implicazioni cliniche di questi risultati sono sconosciute.

Effetti di Ravicti su altre droghe

Midazolam

In healthy subjects when oral midazolam was administered after multiple doses of Raavicti (4 mL three times a day for 3 days) under fed conditions the mean Cmax E AUC for midazolam were 25% E 32% lower respectively compared to administration of midazolam alone. In addition the mean Cmax E AUC for 1-hydroxy midazolam were 28% E 58% higher respectively compared to administration of midazolam alone [Vedere Interazioni farmacologiche ].

Celecoxib

La somministrazione concomitante di Ravicti non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di celecoxib un substrato di CYP2C9. Quando 200 mg di celecoxib sono stati somministrati per via orale con Ravicti dopo dosi multiple di Ravicti (4 mL tre volte al giorno per 6 giorni) in condizioni di alimentazione (una colazione standard è stata consumata 5 minuti dopo la somministrazione di celecoxib) il cmax medio e l'AUC per celecoxib erano il 13% e l'8% in meno rispetto alla sola somministrazione di celecexib.

Studi clinici

Studi clinici In Adult Patients With UCDs

Studio di non inferiorità a 4 settimane controllato attivo (Studio 1)

Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato attivo attivo (Studio 1) ha confrontato Ravicti al fenilbutirrato di sodio valutando i livelli di ammoniaca in pazienti con UCD che erano stati in fenilbutirrato di sodio prima dell'iscrizione per il controllo del loro UCD. I pazienti dovevano avere una diagnosi confermata di UCD che coinvolge carenze di CPS OTC o ASS confermate tramite test biochimici enzimatici o genetici. I pazienti non dovevano avere prove cliniche di iperammonemia durante l'arruolamento e non erano autorizzati a ricevere farmaci noti per aumentare i livelli di ammoniaca (ad esempio valproato) aumentare il catabolismo delle proteine ​​(ad es. Corticosteroidi) o influenzare significativamente la clearance renale (ad es. Probenecid). L'endpoint primario era l'AUC di 24 ore (una misura di esposizione all'ammoniaca per 24 ore) per l'ammoniaca venosa nei giorni 14 e 28 quando i farmaci dovevano essere allo stato stazionario. La non inferiorità statistica verrebbe stabilita se il limite superiore del IC al 95% a 2 lati per il rapporto tra i mezzi geometrici (ravicti/fenilbutirrato) per l'endpoint fosse di 1,25 o meno.

Quarantacinque pazienti sono stati randomizzati da 1: 1 a 1 su 2 bracci di trattamento per ricevere

• Fenilbutirrato di sodio per 2 settimane → ravicti per 2 settimane; O
• Raavicti for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Il fenilbutirrato di sodio o Ravicti venivano somministrati tre volte al giorno con i pasti. La dose di Ravicti è stata calcolata per fornire la stessa quantità di PBA della dose di fenilbutirrato di sodio che i pazienti stavano assumendo quando sono entrati nello studio. Quarantaquattro pazienti hanno ricevuto almeno 1 dose di Ravicti nello studio.

I pazienti hanno aderito a una dieta a bassa proteina e hanno ricevuto integratori di aminoacidi durante lo studio. Dopo 2 settimane di dosaggio entro il quale i pazienti avevano raggiunto lo stato stazionario su ciascun trattamento tutti i pazienti avevano 24 ore di misurazioni dell'ammoniaca.

Le caratteristiche demografiche dei 45 pazienti arruolati nello studio 1 erano le seguenti: l'età media all'iscrizione era di 33 anni (intervallo: 18-75 anni); Il 69% era femmina; Il 33% aveva una malattia ad esordio per adulti; L'89% aveva una carenza di OTC; Il 7% aveva una carenza di ASS; Il 4% aveva una carenza di CPS.

Raavicti was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Significare 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol•h/L E 977 micromol•h/L with Raavicti E sodium phenylbutyrate respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8 1.04].

I livelli medi di ammoniaca oltre 24 ore dopo 2 settimane di dosaggio (il giorno 14 e 28) nello studio a breve termine a breve termine (Studio 1) sono visualizzati nella Figura 2 di seguito. I livelli di ammoniaca massima media e mediana (CMAX) per 24 ore e AUC 24 ore su 24 per ammoniaca sono riassunti nella Tabella 3. I valori di ammoniaca attraverso diversi laboratori sono stati normalizzati a un intervallo normale comune da 9 a 35 micromol/L usando la seguente formula dopo la standardizzazione delle unità a micromolo/L:

Ammoniaca normalizzata (micromolo/l) = lettura dell'ammoniaca in micromolo/l x (35/uln di un intervallo di riferimento di laboratorio specificato per ciascun test)

Figura 2: livelli di ammoniaca in pazienti adulti con UCD nello studio di trattamento a breve termine 1

Tabella 3: livelli di ammoniaca in pazienti adulti con UCD nello studio di trattamento a breve termine 1

Studio di estensione non controllato in aperto negli adulti

È stato condotto uno studio non controllato a lungo termine (12 mesi) (Studio 2) per valutare il controllo mensile dell'ammoniaca e la crisi iperammonemica per un periodo di 12 mesi. Un totale di 51 adulti erano nello studio e tutti tranne 6 erano stati convertiti da fenilbutirrato di sodio a Ravicti. I livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati mensilmente. I valori medi di ammoniaca a digiuno negli adulti nello Studio 2 erano entro limiti normali durante il trattamento a lungo termine con Ravicti (intervallo: da 6 a 30 micromol/L). Dei 51 pazienti adulti che hanno partecipato al trattamento con etichette aperte di 12 mesi con Ravicti 7 pazienti (14%) hanno riportato un totale di 10 crisi iperammonemiche. L'ammoniaca a digiuno misurata durante lo studio 2 è visualizzata nella Figura 3. I valori di ammoniaca attraverso diversi laboratori sono stati normalizzati in un intervallo normale comune da 9 a 35 micromoli/L.

Figura 3: livelli di ammoniaca in pazienti adulti con UCD nello studio di trattamento a lungo termine 2

Studio a lungo termine in aperto negli adulti

È stato condotto uno studio a lungo termine a lungo termine (Studio 5) per valutare il controllo dell'ammoniaca nei pazienti adulti con UCD. Lo studio ha arruolato i pazienti con UCD che avevano completato le estensioni di sicurezza dello studio 1 Studio 3 o dello studio 4 (Studio 2 3E e 4E rispettivamente). Un totale di 43 pazienti adulti di età compresa tra 19 e 61 anni erano nello studio. La durata mediana della partecipazione allo studio è stata di 1,9 anni (intervallo da 0 a 4,5 anni). I livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati al minimo di ogni 6 mesi. I valori medi di ammoniaca a digiuno nei pazienti adulti nello Studio 5 erano entro limiti normali durante il trattamento a lungo termine (24 mesi) con Ravicti (intervallo: da 24,2 a 31,4 micromoli/L). Dei 43 pazienti adulti che hanno partecipato al trattamento con marchio aperto con Ravicti 9 pazienti (21%) hanno riportato un totale di 21 crisi iperammonemiche. I valori di ammoniaca tra diversi laboratori sono stati normalizzati a un intervallo normale comune da 10 a 35 micromol/L.

Studi clinici In Pediatric Pazienti da 2 a 17 anni With UCDs

L'efficacia di Ravicti nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni con UCD è stata valutata in 2 fenilbutirosi di sodio a sequenza fissa a sequenza fissa a studi di commutazione di Ravicti (studi 3 e 4). Lo studio 3 è stato di 7 giorni di durata e lo studio 4 ha una durata di 10 giorni.

Questi studi hanno confrontato i livelli di ammoniaca dei pazienti su Ravicti ai livelli di ammoniaca dei pazienti con fenilbutirrato di sodio in 26 pazienti pediatrici tra 2 mesi e 17 anni con UCD. Quattro pazienti di età inferiore a 2 anni sono stati esclusi da questa analisi a causa di dati insufficienti. La dose di Ravicti è stata calcolata per fornire la stessa quantità di PBA della dose di fenilbutirrato di sodio che i pazienti stavano assumendo quando sono entrati nello studio. Il fenilbutirrato di sodio o Ravicti sono stati somministrati a dosi divise con pasti. I pazienti hanno aderito a una dieta a bassa proteina durante lo studio. Dopo un periodo di dosaggio con ogni trattamento, tutti i pazienti sono stati sottoposti a 24 ore di misurazioni di ammoniaca venosa e valutazioni farmacocinetiche di sangue e urina.

Cosa succede se bevi iodio

I sottotipi UCD includevano OTC (n = 12) ASL (n = 8) e carenza di ASS (n = 2) e i pazienti hanno ricevuto una dose media di Ravicti di 8 ml/m ² /giorno (8.8 g/m ² /giorno) with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m ² /giorno (1.5 to 14.4 g/m ² /giorno). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

Le AUC 24 ore su 24 per l'ammoniaca (AUC0-24h) in 11 pazienti pediatrici da 6 anni a 17 anni con UCD (studio 3) e 11 pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con UCD (studio 4) erano simili tra i trattamenti. Nei pazienti pediatrici da 6 a 17 anni, l'ammoniaca AUC0-24H era 604 micromolo • H/L vs 815 micromolo • H/L su ravicti vs sodio fenilbutirrato rispettivamente. Nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni con UCD l'ammoniaca AUC0-24H era 632 micromolo • H/L vs 720 micromolo • H/L su ravicti rispetto al fenilbutirrato di sodio rispettivamente.

I livelli medi di ammoniaca per 24 ore in studi a breve termine a breve termine 3 e 4 nei punti temporali comuni sono visualizzati nella Figura 4. I valori di ammoniaca attraverso diversi laboratori sono stati normalizzati a un intervallo normale comune da 9 a 35 micromol/L usando la seguente formula dopo la standardizzazione delle unità a micromolo/L:

• Ammoniaca normalizzata (micromolo/l) = lettura dell'ammoniaca in micromolo/l x (35/uln di un intervallo di riferimento di laboratorio specificato per ciascun test)

Figura 4: livelli di ammoniaca nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni con UCD negli studi di trattamento a breve termine 3 e 4

Studi di estensione non controllati in aperto in pazienti pediatrici da 2 a 17 anni

Sono stati condotti studi non controllati a lungo termine (12 mesi) per valutare il controllo mensile dell'ammoniaca e le crisi iperammonemiche per un periodo di 12 mesi. In due studi (Studio 2 che ha anche arruolato gli adulti e un'estensione dello studio 3 indicato qui come Studio 3E) sono stati arruolati 26 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni e tutti tranne 1 erano stati convertiti da fenilbutirrato di sodio a Ravicti. I livelli di ammoniaca venosa a digiuno medi erano entro limiti normali (intervallo da 17 a 23 micromolo/L) durante il trattamento a lungo termine con Ravicti. Dei 26 pazienti pediatrici da 6 anni a 17 anni che hanno partecipato a questi due studi, 5 pazienti (19%) hanno riportato un totale di 5 crisi iperammonemiche. I livelli di ammoniaca a digiuno misurati durante questi due studi di estensione in pazienti da 6 a 17 anni sono visualizzati nella Figura 5. I valori di ammoniaca tra diversi laboratori sono stati normalizzati a un intervallo normale comune da 9 a 35 micromoli/L.

Figura 5: livelli di ammoniaca nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni con UCD in studi di trattamento a lungo termine 2 e 3E

In an extension of Study 4 (referred to as Study 4E) after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months) 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Studio a lungo termine in aperto su pazienti pediatrici da 1 anno a 17 anni di età

È stato condotto uno studio a lungo termine a lungo termine (studio 5) per valutare i livelli di ammoniaca nei pazienti pediatrici con UCD. Lo studio ha arruolato i pazienti con UCD che avevano completato gli studi 2 3E e 4E. Nel studio sono stati inclusi 45 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e 17 anni. La durata mediana del trattamento è stata di 1,7 anni (intervallo da 0,2 a 4,6 anni). I livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati almeno ogni 6 mesi. I valori medi di ammoniaca nei pazienti pediatrici nello Studio 5 erano entro limiti normali durante il trattamento a lungo termine (24 mesi) con Ravicti (intervallo: da 15,4 a 25,1 micromoli/L). Dei 45 pazienti pediatrici che hanno partecipato al trattamento in aperto con Ravicti 11 pazienti (24%) hanno riportato un totale di 22 crisi iperammonemiche. I valori di ammoniaca tra diversi laboratori sono stati normalizzati a un intervallo normale comune da 10 a 35 micromol/L.

Studi clinici In Pediatric Pazienti di età inferiore ai 2 anni With UCDs

L'efficacia di Ravicti nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni con UCD è stata valutata in studi non controllati a marchio aperto (Studi 4/4e 5 [vedi Studi clinici In Pediatric Pazienti da 2 a 17 anni With UCDs ] e 6). Un totale di 17 pazienti pediatrici con UCD di età compresa tra 2 mesi a meno di 2 anni hanno partecipato agli studi 4/4e 5 e 6. Studio 6 hanno arruolato 16 pazienti pediatrici in meno di 2 mesi di età.

Studi non controllati in aperto su pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi a meno di 2 anni (studi 4/4e 5)

Un totale di 7 pazienti con UCD di età compresa tra 2 mesi a meno di 2 anni hanno partecipato agli studi 4/4e e 5. In questi studi c'erano 7 6 6 6 e 3 pazienti pediatrici che hanno completato rispettivamente 1 6 9 12 e 18 mesi (rispettivamente esposizione media e mediana di 15 e 17 mesi). I pazienti sono stati convertiti da fenilbutirrato di sodio a Ravicti. Il dosaggio di Ravicti è stato calcolato per fornire la stessa quantità di PBA del dosaggio di fenilbutirrato di sodio che i pazienti stavano assumendo quando sono entrati nello studio.

I pazienti hanno ricevuto una dose media di Ravicti di 7,5 ml/m ² /giorno (8.2 g/m ² /giorno) with doses ranging from Da 3,3 a 12,3 ml/m ² /giorno (3.7 to 13.5 g/m ² /giorno). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

I livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati nei giorni 1 3 e 10 nello Studio 4 e alla settimana 1 nello Studio 4E. Due pazienti presentavano elevati valori di ammoniaca al giorno 1 di trattamento (122 micromol/L e 111 micromol/L rispettivamente) e nessuno dei due aveva segni e sintomi associati di iperammonemia. Al giorno 10/settimana 1 dei 7 pazienti avevano livelli normali di ammoniaca (meno di 100 micromoli/L) mentre il paziente rimanente aveva un valore di ammoniaca elevato il giorno 10 (168 micromolo/L) ed era asintomatico.

Durante il periodo di estensione i livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati mensilmente. I valori di ammoniaca tra diversi laboratori sono stati normalizzati (trasformati) in un intervallo pediatrico normale comune da 28 a 57 micromol/L per comparabilità. I livelli medi di ammoniaca nei pazienti pediatrici al mese 1 3 6 9 e 12 erano 58 49 34 65 e 31 micromol/L durante il trattamento con Ravicti rispettivamente.

Tre pazienti hanno riportato un totale di 3 crisi iperammonemiche definite con segni e sintomi coerenti con l'iperammonemia (come frequenti vomito nausea mal di testa. Le crisi iperammonemiche sono state precipitate dall'infezione da vomito di gastroenterite o nessun evento precipitante (un paziente). C'erano 4 pazienti che avevano un livello di ammoniaca che superava i 100 micromoli/L che non era associato a una crisi iperammonemica.

Studio non controllato in aperto su pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni (Studio 6)

Lo studio 6 è stato uno studio non controllato a marchio aperto su pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni. L'endpoint di efficacia primaria è stata la transizione riuscita a Ravicti in un periodo di 4 giorni, seguito da 3 giorni di osservazione per un totale di 7 giorni in cui una transizione riuscita è stata definita come segni e sintomi di iperammonemia e un livello di ammoniaca venosa inferiore a 100 micromoli/L. I livelli di ammoniaca sono stati monitorati per un massimo di 4 giorni durante la transizione e il giorno 7.

Pazienti pediatrici da 2 mesi a meno di 2 anni

Un totale di 10 pazienti pediatrici con UCD di età compresa tra 2 mesi a meno di 2 anni hanno partecipato allo studio 6 di cui 6 pazienti convertiti da fenilbutirrato di sodio a Ravicti e 1 paziente convertito da fenil butirrato di sodio e benzoato di sodio. Il dosaggio di Ravicti è stato calcolato per fornire la stessa quantità di PBA del dosaggio di fenilbutirrato di sodio che i pazienti stavano assumendo quando sono entrati nello studio. Due pazienti erano naïve al trattamento e hanno ricevuto dosaggio di Ravicti di 7,5 ml/m ² /giorno E 9.4 mL/m ² /giorno respectively. One additional patient was gradually discontinued from intravenous sodium benzoate E sodium phenylacetate while Raavicti was initiated. The dosage of Raavicti after transition was 8.5 mL/m ² /giorno.

C'erano 9 7 7 4 1 e 4 pazienti pediatrici che hanno completato rispettivamente 1 3 6 12 18 e 24 mesi (rispettivamente esposizione media e mediana di 9 e 9 mesi).

I pazienti hanno ricevuto una dose media di Ravicti di 8 ml/m ² /giorno (8.8 g/m ² /giorno) with doses ranging from 4.8 to 11.5 mL/m ² /giorno (5.3 to 12.6 g/m ² /giorno). Patients were dosed three times a day (n=6) four times a day (n = 2) or five or more times a day (n=2).

Nove pazienti sono passati con successo come definito dall'endpoint primario. Un ulteriore paziente ha sviluppato iperammonemia il giorno 3 di dosaggio ed esperto complicanze chirurgiche (perforazione intestinale e peritonite) a seguito di posizionamento del tubo Jejunal il giorno 4. Questo paziente ha sviluppato una crisi iperammonemica il giorno 6 e successivamente è morto di sepsi dalla peritonite non correlata alla droga. Sebbene due pazienti avessero valori di ammoniaca del giorno 7 di 150 micromoli/L e 111 micromoli/L rispettivamente nessuno dei due associati e sintomi di iperammonemia.

Durante la fase di estensione i livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati mensilmente. I valori di ammoniaca tra diversi laboratori sono stati normalizzati (trasformati) in un intervallo pediatrico normale comune da 28 a 57 micromol/L per comparabilità. I livelli medi di ammoniaca normalizzati nei pazienti pediatrici a mesi 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 e 24 erano 67 53 78 93 78 67 38 38 36 48 e 53 micromolo/L durante il trattamento rispettivamente con Ravicti. Tre pazienti hanno riportato un totale di 7 crisi iperammonemiche come definite nello studio 4/4E e 5. Le crisi iperammonemiche sono state precipitate dal vomito la gastroenterite di infezione del tratto respiratorio superiore ha ridotto l'assunzione calorica o non hanno avuto un evento di precipitazione identificato (3 eventi). C'era un ulteriore paziente che aveva un livello di ammoniaca che superava i 100 micromoli/L che non era associato a una crisi iperammonemica.

Pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 mesi

Un totale di 16 pazienti pediatrici di età inferiore a 2 mesi hanno partecipato allo studio 6. L'età media all'iscrizione era di 0,5 mesi (intervallo: da 0,1 a 2 mesi). Otto pazienti avevano carenza di OTC 7 pazienti avevano una carenza di ASS e 1 paziente aveva una carenza di ASL. Dieci dei 16 pazienti sono passati dal fenilbutirrato di sodio a Ravicti entro 3 giorni dal trattamento e il loro dosaggio iniziale di Ravicti è stato calcolato per fornire la stessa quantità di fenilbutirrato del dosaggio di fenilbutirrato di sodio somministrato prima del dosaggio di Ravicti. Tre dei 16 pazienti erano naïve al trattamento e hanno iniziato Ravicti a dosaggi di 9 9,4 e 9,6 ml/m ² /giorno. The remaining 3 of the 16 patients transitioned from intravenous sodium benzoate E sodium phenylacetate to Raavicti within 3 days of treatment E their initial dosages of Raavicti were 10.4 10.9 E 10.9 mL/m ² /giorno.

Dei 16 pazienti 16 14 12 6 e 3 pazienti sono stati trattati rispettivamente per 1 3 6 12 e 18 mesi.

Dopo il periodo di transizione iniziale di 7 giorni i pazienti hanno ricevuto un dosaggio medio di Ravicti di 8 ml/m ² /giorno (8.8 g/m ² /giorno) with doses ranging from Da 3,1 a 12,7 ml/m ² /giorno (3.4 to 14 g/m ² /giorno). The frequency of dosing varied throughout the study. The majority of patients were dosed three times per day with feeding. No patients discontinued during the 7-day transition phase. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability.

Durante la fase di estensione della sicurezza (mesi 1-24) i livelli di ammoniaca venosa sono stati monitorati mensili per i primi 6 mesi di trattamento e ogni 3 mesi successivamente fino a quando i pazienti non hanno terminato o completato lo studio. Durante l'estensione della sicurezza la fase 1 il paziente è stato interrotto dallo studio a causa di un evento avverso (aumento degli enzimi epatici) 2 pazienti sono stati ritirati dallo studio dal loro genitore/tutore e 4 pazienti hanno interrotto presto lo studio per sottoporsi a un trapianto di fegato (criterio di interruzione del protocollo). I livelli di ammoniaca normalizzati nei pazienti pediatrici con valori disponibili (che variavano per mese di trattamento) nello studio 6 in pazienti di età inferiore a 2 mesi di età sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4: livelli di ammoniaca* nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 mesi con UCD nello studio 6

Cinque pazienti (tutti meno di 1 mese di età) hanno registrato un totale di 7 crisi iperammonemiche definite come nello studio 4/4e e 5. Le crisi iperammonemiche sono state precipitate dall'infezione del tratto respiratorio superiore (2 eventi) nella dieta (1 evento) o non ha avuto un evento di precipitazione identificati (4 eventi).

Informazioni sul paziente per Ravicti

Nessuna informazione fornita. Si prega di fare riferimento a Avvertimenti e precauzioni sezione.