Paxlovido

Descrizione per paxlovido

Paxlovidd è compresse Nirmatrelvir co-confezionate con compresse ritonavir. NirmaTrelvir è un inibitore della proteasi principale della SARS-CoV-2 (MPRO) e Ritonavir è un inibitore della proteasi dell'HIV-1 e inibitore del CYP3A.

Nirmatrelvir

Il nome chimico del principio attivo di Nirmatrelvir è (1 R 2 S 5 S )- N -((1 S )-1-Cyano-2-((3 S )-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((2 S )-33- dimethyl-2-(222-trifluoroacetamido)butanoyl)-66-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide]. It has a molecular formula of C ₂₃ H ₃₂ F ₃ N ₅ O ₄ e un peso molecolare di 499,54. Nirmatrelvir ha la seguente formula strutturale:

Nirmatrelvir is available as immediate-release film-coated tablets. Each tablet contains 150 mg nirmatrelvir with IL following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose E sodium stearyl fumaratE. The following are IL ingredients in IL film coating: hydroxy propyl methylcellulose iron oxide red polyethylene glycol E titanium dioxidE.

Ritonavir

Ritonavir is chemically designated as 10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1- [2-(1 methylethyl)-4-thiazolyl]-36-dioxo-811- bis(phenylmethyl)-24712- tetraazatridecan-13-oic acid 5-thiazolylmethyl ester [5S-(5R*8R*10R*11R*)]. Its molecular formula is C ₃₇ H ₄₈ N ₆ O ₅ S ₂ e il suo peso molecolare è 720,95. Ritonavir ha la seguente formula strutturale:

Ritonavir is available as film-coated tablets. Each tablet contains 100 mg ritonavir with IL following inactive ingredients: anhydrous dibasic calcium phosphate colloidal silicon dioxide copovidone sodium stearyl fumarate E sorbitan monolauratE. The following are IL ingredients in IL film coating: colloidal silicon dioxide hydroxypropyl cellulose hypromellose polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 3350 polysorbate 80 talc E titanium dioxidE.

Usi per Paxlovidid

Paxlovidd è indicato per il trattamento della malattia del coronavirus lieve a moderata 2019 (COVID-19) negli adulti che sono ad alto rischio di progressione in grave Covid-19, compresa il ricovero in ospedale o la morte.

Limiti di utilizzo

Paxlovidid non è approvato per l'uso come profilassi pre-esposizione o post-esposizione per la prevenzione di Covid-19 [vedi Studi clinici ].

Dosaggio per paxlovido

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

Paxlovidd è compresse Nirmatrelvir co-confezionate con compresse ritonavir. Ci sono tre diversi pacchetti di dose disponibili:

• Paxlovidid (NirmaTrelvir; Ritonavir) ha confezionato per uso orale 300 mg; 100 mg [vedi Dosaggio consigliato ].
• Paxlovidd (Nirmatrelvir; Ritonavir) ha confezionato per uso orale 150 mg; 100 mg per pazienti con moderata compromissione renale [vedi Dosaggio in pazienti con compromissione renale ].
• Paxlovidoid (Nirmatrelvir; Ritonavir) ha confezionato per uso orale 300 mg; 100 mg (giorno 1) e 150 mg; 100 mg (giorni 2-5) per pazienti con grave compromissione renale [vedi Dosaggio in pazienti con compromissione renale ].

Nirmatrelvir must be co-administered with ritonavir. Failure to correctly co-administer nirmatrelvir with ritonavir may result in plasma levels of nirmatrelvir that are insufficient to achieve IL desired ILrapeutic effect.

Le prescrizioni dovrebbero specificare la dose numerica di ciascun ingrediente attivo all'interno di Paxlovido [Vedere Dosaggio consigliato Dosaggio in pazienti con compromissione renale ]. Completion of IL full 5-day treatment course E continued isolation in accordance with public health recommendations are important to maximize viral clearance E minimize transmission of SARS-CoV-2.

Il corso di trattamento di 5 giorni di Paxlovidid dovrebbe essere iniziato il prima possibile dopo che è stata fatta una diagnosi di Covid-19 e entro 5 giorni dall'esordio dei sintomi anche se i sintomi di Covid-1 basali sono lievi. Se un paziente richiedesse il ricovero a causa di Covid-19 grave o critico dopo aver iniziato il trattamento con Paxlovid, il paziente dovrebbe completare l'intero corso di trattamento di 5 giorni per discrezione del fornitore di assistenza sanitaria.

Se il paziente manca una dose di paxlovido entro 8 ore dal momento in cui viene di solito assunto il paziente dovrebbe prenderlo il prima possibile e riprendere il normale programma di dosaggio. Se il paziente perde una dose di più di 8 ore, il paziente non deve assumere la dose mancata e invece assumere la dose successiva al momento regolarmente programmato. Il paziente non dovrebbe raddoppiare la dose per compensare una dose mancata.

Paxlovidid (entrambe le compresse Nirmatrelvir e Ritonavir) possono essere prese con o senza cibo [vedi Farmacologia clinica ]. The tablets should be swallowed whole E not chewed broken or crusheD.

Dosaggio consigliato

Il dosaggio consigliato per Paxlovidd è di 300 mg di Nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) con Ritonavir da 100 mg (una compressa da 100 mg) con tutte e 3 le compresse prese insieme per via orale due volte al giorno al mattino e alla buona ora per 5 giorni.

Dosaggio in pazienti con compromissione renale

Le prescrizioni dovrebbero specificare la dose numerica di ciascun ingrediente attivo all'interno di Paxlovido. I fornitori dovrebbero consigliare ai pazienti le istruzioni di dosaggio renale [vedi Informazioni sul paziente ].

Nessun regolazione del dosaggio è raccomandato in pazienti con lieve compromissione renale [tasso di filtrazione glomerulare stimato (EGFR) da ≥60 a <90 mL/min].

In pazienti con compromissione renale moderata (EGFR da ≥30 a <60 mL/min) or with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including those requiring hemodialysis IL dosage of Paxlovido should be reduced as shown in Table 1. Paxlovidid deve essere somministrato all'incirca allo stesso tempo ogni giorno per 5 giorni. On days patients with severe renal impairment undergo hemodialysis IL Paxlovido dose should be administered after hemodialysis [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica E Come fornito ].

Tabella 1: dose e regime raccomandati per i pazienti con compromissione renale

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Utilizzare in pazienti con compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica lieve (bambino-pugh di classe A) o moderata (classe-pugh di classe B).

Non sono disponibili dati farmacocinetici o di sicurezza per quanto riguarda l'uso di Nirmatrelvir o Ritonavir in soggetti con compromissione epatica grave (Classe per bambini-Pugh); Pertanto Paxlovidid non è raccomandato per l'uso in pazienti con grave compromissione epatica [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Paxlovido è le compresse NirmaTrelvir co-confezionate con compresse ritonavir [vedi Come fornito ].

• Nirmatrelvir is supplied as oval pink immediate-release film-coated tablets debossed with PFE on one side E 3CL on IL oILr sidE. Each tablet contains 150 mg of nirmatrelvir.
• Ritonavir is supplied as white or white to off-white film-coated tablets uniquely identified by IL color shape E debossing. Each tablet contains 100 mg of ritonavir.

Paxlovido è le compresse Nirmatrelvir co-confezionate con compresse ritonavir. Viene fornito in tre diversi pacchetti di dose.

Nirmatrelvir tablets E ritonavir tablets are supplied in separate blister cavities within IL same child-resistant blister carD.

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare a temperatura ambiente controllata da USP da 20 ° C a 25 ° C (da 68 ° F a 77 ° F); Escursioni consentite tra 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F).

Distribuito da: Pfizer Labs Division di Pfizer Inc. New York NY 10001. Revisionato: febbraio 2025.

Effetti collaterali for Paxlovid

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell'etichettatura:

• Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

La sicurezza di Paxlovidid si basa su studi randomizzati controllati da placebo 2/3 in soggetti sintomatici per adulti di età pari o superiore a 18 anni con una diagnosi confermata in laboratorio di infezione da SAR-COV-2. I soggetti in entrambi gli studi hanno ricevuto paxlovido (Nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) o placebo ogni 12 ore per 5 giorni per il trattamento di Covid-19 da lieve a moderato entro 5 giorni dall'insorgenza dei sintomi [vedi Studi clinici ]:

• La sperimentazione C4671005 (EPIC-HR) ha arruolato soggetti ad alto rischio di progressione verso una malattia grave.
• Studi di studio C4671002 (EPIC-SR) arruolati che erano a rischio standard di progressione verso una malattia grave (soggetti precedentemente non vaccinati a rischio standard o soggetti completamente vaccinati con almeno 1 fattore di rischio per la progressione verso una malattia grave).

Le reazioni avverse sono state quelle riportate mentre i soggetti erano in farmaco di studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose di trattamento dello studio.

Nella prova C4671005 (EPIC-HR) 1038 soggetti hanno ricevuto Paxlovid e 1053 soggetti hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1% nel gruppo paxlovido e che si verificano a una frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo) sono state disgeusia (5% e <1% respectively) E diarrea (3% E 2% respectively).

Tra soggetti vaccinati o non vaccinati a rischio standard o soggetti completamente vaccinati con almeno 1 fattore di rischio per la progressione in una malattia grave nella sperimentazione C4671002 (EPIC-SR) 540 soggetti ricevuti Paxlovid e 528 soggetti hanno ricevuto placebo. Le reazioni avverse osservate erano coerenti con quelle osservate in EPIC-HR.

La sperimentazione C4671028 (EPIC-SRI) è stata una sperimentazione in aperto di fase 1 che ha valutato gli effetti della grave compromissione renale sulla sicurezza della farmacocinetica e la tollerabilità di Paxlovid in partecipanti agli adulti non ospedalizzati con covid-19 e grave insufficienza renale. Un totale di 15 soggetti con grave compromissione renale sono stati arruolati in questo studio con 12 soggetti che hanno ricevuto emodialisi intermittente e 3 soggetti non in emodialisi. I soggetti hanno ricevuto NirmaTrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg una volta il giorno 1 seguito da Nirmatrelvir/Ritonavir 150 mg/100 mg una volta al giorno dai giorni 2-5. Il profilo di sicurezza di Paxlovidid in soggetti con grave compromissione renale, incluso quelli che richiedono emodialisi era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi randomizzati controllati da placebo.

Esperienza di autorizzazione dell'uso di emergenza in argomenti con Covid-19

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso di Paxlovidid in autorizzazione all'uso di emergenza.

Disturbi del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità anafilassi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Necrolisi epidermica tossica Sindrome di Stevens-Johnson [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Disturbi del sistema nervoso: Mal di testa

Disturbi vascolari: Ipertensione

Disturbi gastrointestinali: Dolore addominale Nausea vomito

Disturbi generali e condizioni del sito di amministrazione: Malessere

Interazioni farmacologiche for Paxlovid

Potenziale per Paxlovidid di colpire altri farmaci

Paxlovido (nirmatrelvir co-packaged with ritonavir) is a strong inhibitor of CYP3A E an inhibitor of CYP2D6 P-gp E OATP1B1. Co-administration of Paxlovido with drugs that are primarily metabolized by CYP3A E CYP2D6 or are transported by P-gp or OATP1B1 may result in increased plasma cuna voltantrations of such drugs E increase IL risk of adverse events. Co-administration of Paxlovido with drugs highly dependent on CYP3A for clearance E for which elevated plasma cuna voltantrations are associated with serious E/or life-threatening events is contraindicated [Vedere Controindicazioni E Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative Tabella 2]. La co-somministrazione con altri substrati CYP3A può richiedere una regolazione della dose o un monitoraggio aggiuntivo come mostrato nella Tabella 2.

Potenziale per altri farmaci per colpire paxlovido

Nirmatrelvir E ritonavir are CYP3A substrates; ILrefore drugs that induce CYP3A may decrease Nirmatrelvir e Ritonavir plasma cuna voltantrations E reduce Paxlovido ILrapeutic effect [Vedere Controindicazioni E Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative Tabella 2].

Stabilito e altre interazioni farmacologiche potenzialmente significative

La tabella 2 fornisce un elenco di interazioni farmacologiche clinicamente significative tra cui farmaci controindicati [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ]. Drugs listed in Table 2 are a guide E not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with Paxlovido. The healthcare provider should consult oILr appropriate resources such as IL prescribing information for IL interacting drug for comprehensive information on dosing or monitoring with concomitant use of a strong CYP3A inhibitor such as ritonavir.

Tabella 2: interazioni droga stabilite e altre potenzialmente significative

Avvertimenti per Paxlovido

Incluso come parte del 'PRECAUZIONI' Sezione

Precauzioni per paxlovido

Rischio di gravi reazioni avverse dovute alle interazioni farmacologiche

Iniziazione di Paxlovid, che contiene ritonavir un forte inibitore del CYP3A nei pazienti che ricevono farmaci metabolizzati dal CYP3A o dall'inizio di farmaci metabolizzati dal CYP3A nei pazienti che già ricevono Paxlovidi possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati dal CYP3A. I farmaci che inducono il CYP3A possono ridurre le concentrazioni di paxlovido. Queste interazioni possono portare a:

• Reazioni avverse clinicamente significative che potenzialmente portano a eventi gravi pericolosi per la vita o fatali da maggiori esposizioni di farmaci concomitanti.
• Perdita di effetto terapeutico di Paxlovido e possibile sviluppo della resistenza virale.

Reazioni avverse a livello di vita gravi e/o fatali a causa di interazioni farmacologiche sono state riportate nei pazienti trattati con paxlovido. I farmaci concomitanti più comunemente riportati con conseguenti reazioni avverse gravi sono stati gli inibitori della calcineurina (ad esempio Tacrolimus ciclosporina) seguiti da bloccanti del canale di calcio.

Prima di prescrivere Paxlovid Review tutti i farmaci assunti dal paziente per valutare le potenziali interazioni farmaco-farmaco e determinare se i farmaci concomitanti richiedono un'interruzione di regolazione della dose e/o un monitoraggio aggiuntivo (ad esempio inibitori della calcineurina) [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ]. Vedere Table 2 for clinically significant drug interactions including contraindicated drugs. Drugs listed in Table 2 are a guide E not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with Paxlovido.

Considera il beneficio del trattamento di Paxlovidid nella riduzione del ricovero in ospedale e nella morte e se il rischio di potenziali interazioni farmaco-farmaco per un singolo paziente può essere gestito in modo appropriato [vedi Interazioni farmacologiche E Studi clinici ].

Reazioni di ipersensibilità

Anafilassi gravi reazioni cutanee (inclusa la necrolisi epidermica tossica e la sindrome di Stevens-Johnson) e altre reazioni di ipersensibilità sono state riportate con paxlovidi [vedi Reazioni avverse ]. If signs E symptoms of a clinically significant hypersensitivity reaction or anaphylaxis occur immediately discontinue Paxlovido E initiate appropriate medications E/or supportive carE.

Epatotossicità

Epatite clinica di transaminasi epatica e epatite clinica e ittero si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto ritonavir. Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si somministra Paxlovidi a pazienti con anomalie di enzimi epatici preesistenti per malattie epatiche o epatite.

Rischio di sviluppo della resistenza all'HIV-1

Poiché NirmaTrelvir è somministrato con ritonavir potrebbe esserci un rischio che l'HIV-1 sviluppi la resistenza agli inibitori della proteasi dell'HIV in soggetti con infezione da HIV-1 non diagnosticata o non diagnosticata [vedi Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ].

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consiglia al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvato dalla FDA ( Informazioni sul paziente ).

Interazioni farmacologiche

Informare i pazienti che Paxlovidid può interagire con determinati farmaci ed è controindicato per l'uso con determinati farmaci; quindi consiglia ai pazienti di riferire al proprio operatore sanitario l'uso di qualsiasi farmaco non prescritto o prodotti a base di erbe [vedi Avvertenza della scatola Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Interazioni farmacologiche ].

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti che sono state riportate reazioni cutanee di anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità anche a seguito di una singola dose di paxlovido. Consiglia loro di interrompere immediatamente il farmaco e di informare il proprio operatore sanitario al primo segno di un orticaria cutanea o di altre difficoltà di reazioni cutanee a deglutire o

Respirare qualsiasi gonfiore che suggerisce l'angiedema (ad esempio gonfiore delle labbra con la tensione del viso della gola) o altri sintomi di una reazione allergica [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Modifica del dosaggio in pazienti con compromissione renale

Moderata compromissione renale

Per garantire un dosaggio adeguato nei pazienti con compromissione renale moderata, istruisci tali pazienti che prenderà insieme una compressa NirmaTrelvir da 150 mg con una compressa Ritonavir da 100 mg insieme due volte al giorno per 5 giorni [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Grave compromissione renale (compresi quelli che richiedono emodialisi)

Per garantire un dosaggio adeguato nei pazienti con grave compromissione renale, compresi quelli che richiedono emodialisi indicano ai pazienti che prendono due compresse da 150 mg di Nirmatrelvir con una compressa Ritonavir da 100 mg insieme una volta on Giorno 1 Seguito da una compressa Nirmatrelvir da 150 mg con un ritonavir da 100 mg insieme una volta daily on Giorni 2-5. Chiedere ai pazienti di assumere la loro dose all'incirca nello stesso momento ogni giorno. Nei giorni in cui i pazienti sono sottoposti a emodialisi li indicano di assumere la dose di paxlovidi dopo l'emodialisi [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Istruzioni di amministrazione

Informare i pazienti di prendere paxlovidi con o senza cibo all'incirca allo stesso tempo ogni giorno come indicato. Consiglia ai pazienti di ingoiare tutte le compresse per paxlovidi interi e di non masticare o schiacciare le compresse. Avviso il paziente dell'importanza di completare l'intero corso di trattamento di 5 giorni e di continuare l'isolamento in conformità con le raccomandazioni sulla salute pubblica per massimizzare la clearance virale e ridurre al minimo la trasmissione di SARS-CoV-2. Se il paziente manca una dose di paxlovido entro 8 ore dal momento in cui viene di solito assunto il paziente dovrebbe prenderlo il prima possibile e riprendere il normale programma di dosaggio. Se il paziente perde una dose di più di 8 ore, il paziente non deve assumere la dose mancata e invece assumere la dose successiva al momento regolarmente programmato. Il paziente non deve raddoppiare la dose per compensare una dose mancata [vedi Dosaggio e amministrazione ].

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Nirmatrelvir

Studi di cancerogenicità non sono stati condotti con Nirmatrelvir.

Nirmatrelvir was negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of in vitro E in vivo Saggi incluso il test di mutazione inversa batterica di Ames utilizzando S. Typhimurium E E. coli IL in vitro Saggio di micronucleo usando cellule TK6 linfoblastoide umane e in vivo Saggi di micronucleo di ratto.

In uno studio di sviluppo embrionale precoce e di fertilità, Nirmatrelvir è stato somministrato per via orale ai ratti maschi e femmine a dosi di 60 200 o 1000 mg/kg/giorno una volta al giorno a partire da 14 giorni prima dell'accoppiamento durante la fase di accoppiamento e continuano attraverso Gd 6 per le femmine e per un totale di 32 dosi per maschi. Non ci sono stati effetti sulle prestazioni riproduttive della fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno con conseguente esposizione sistemica (AUC24) circa 5 volte superiore all'esposizione alla dose umana approvata di Paxlovidid.

Ritonavir

Studi di cancerogenicità su topi e ratti sono stati condotti su ritonavir. Nei topi maschi a livelli di 50 100 o 200 mg/kg/giorno si è verificato un aumento della dose dipendente dall'incidenza di adenomi e adenomi combinati nel fegato. Sulla base delle misurazioni dell'AUC, l'esposizione all'alta dose era circa 25 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose umana approvata di Paxlovido. Non sono stati osservati effetti cancerogeni nelle femmine fino alla dose più alta testata con conseguente esposizione sistemica (AUC24) circa 25 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose umana approvata di Paxlovid. Nei ratti dosati a livelli di 7 15 o 30 mg/kg/giorno non ci sono stati effetti cancerogeni. In questo studio l'esposizione all'alta dose era circa 5 volte superiore all'esposizione nell'uomo alla dose umana approvata di Paxlovid.

Ritonavir was found to be negative for mutagenic or clastogenic activity in a battery of in vitro E in vivo Saggi incluso il test di mutazione inversa batterica di Ames utilizzando S. Typhimurium E E. coli IL mouse lymphoma assay IL mouse micronucleus test E chromosomal aberration assays in human lymphocytes.

Ritonavir produced no effects on fertility in rats at drug exposures approximately 18 (male) E 27 (female) times higher than IL exposure in humans at IL approved human dose of Paxlovido.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

I dati disponibili sull'uso di Nirmatrelvir durante la gravidanza non sono sufficienti per valutare un rischio associato al farmaco di gravi difetti alla nascita abortificazione o esiti avversi materni o fetali. Studi osservazionali pubblicati sull'uso di ritonavir nelle donne in gravidanza non hanno identificato un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita. Gli studi pubblicati con ritonavir non sono sufficienti per identificare un rischio associato al farmaco di aborto Dati ). There are maternal E fetal risks associated with untreated COVID-19 in pregnancy (see Considerazioni cliniche ).

In uno studio di sviluppo embrionale con Nirmatrelvir ha ridotto i pesi corporei fetali a seguito della somministrazione orale di Nirmatrelvir a conigli in gravidanza a esposizioni sistemiche (AUC) circa 11 volte superiore all'esposizione clinica alla dose umana approvata di Paxlovido. Non sono stati osservati altri risultati avversi sullo sviluppo negli studi sulla riproduzione degli animali con NirmaTrelvir a esposizioni sistemiche (AUC) maggiore o uguale a 3 volte superiore all'esposizione clinica alla dose umana approvata di Paxlovid (vedi Dati ).

Negli studi sullo sviluppo embrionale con ritonavir non è stata osservata alcuna evidenza di esiti avversi sullo sviluppo a seguito della somministrazione orale di ritonavir a ratti e conigli incinti a esposizioni sistemiche (AUC) 5 (ratto) o 8 (conigli) a volte superiore all'esposizione clinica approvata dalla dose umana approvata (vedi Dati ).

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di Difetto alla nascita perdita o altri risultati avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente dal 2% al 4% e dal 15% al ​​20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrione associato alla malattia

Covid-19 in gravidanza è associato a risultati avversi materni e fetali, inclusi preeclampsia Eclampsia Preterm Nascita Prematura Rottura delle membrane La malattia tromboembolica venosa e la morte fetale.

Dati

Dati umani

Ritonavir

Basato su potenziali rapporti al registro antiretrovirale della gravidanza delle nascite vive a seguito dell'esposizione ai regimi contenenti ritonavir (tra cui oltre 3500 nascite vive esposte nel primo trimestre e oltre 3500 nascite vive esposte nel secondo e terzo trimestre) Programma di difetti congeniti di Atlanta (MACDP). La prevalenza dei difetti alla nascita nelle nascite vive è stata del 2,4% [intervallo di confidenza al 95% (CI): 1,9% 2,9%] dopo l'esposizione del primo trimestre ai regimi contenenti Ritonavir e il 2,9% (IC 95%: 2,4% 3,5%) dopo l'esposizione del secondo e terzo trimestre al reggimento contenente Ritonavir. Mentre il trasferimento placentare delle concentrazioni di ritonavir e ritonavir fetale sono generalmente bassi livelli rilevabili sono stati osservati nei campioni di sangue cordonale e nei capelli neonati.

Dati sugli animali

Nirmatrelvir

Sono stati condotti studi di tossicità per lo sviluppo dell'embrione-fetale (EFD) in ratti in gravidanza e conigli somministrati dosi di NirmaTrelvir orali fino a 1000 mg/kg/giorno durante l'organogenesi [nei giorni di gestazione (GD) 6 a 17 in ratti e GD 7 a 19 nei rabbit]. Non sono stati osservati effetti di sviluppo biologicamente significativi nello studio EFD di ratto. Alla dose più alta di 1000 mg/kg/giorno, l'esposizione sistemica di Nirmatrelvir (AUC24) nei ratti era circa 9 volte superiore alle esposizioni cliniche alla dose umana approvata di Paxlovid. Nello studio EFD di coniglio è stato osservato un peso corporeo fetale inferiore (riduzione del 9%) a 1000 mg/kg/giorno in assenza di significativi risultati di tossicità materna. A 1000 mg/kg/giorno l'esposizione sistemica (AUC24) nei conigli era circa 11 volte superiore alle esposizioni cliniche alla dose umana approvata di Paxlovid. Non sono state osservate altre tossicità significative dello sviluppo (malformazioni e letalità embrionale-fetale) fino alla dose più alta testata 1000 mg/kg/giorno. Non sono stati osservati effetti di sviluppo nei conigli a 300 mg/kg/die con conseguente esposizione sistemica (AUC24) circa 3 volte superiore alle esposizioni cliniche alla dose umana approvata di Paxlovid. Uno studio pre-e post-natale di sviluppo (PPND) nei ratti in gravidanza ha somministrato dosi di Nirmatrelvir orali fino a 1000 mg/kg/giorno da Gd 6 al giorno di lattazione (LD) 20 non hanno mostrato risultati avversi. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza nel peso corporeo alla nascita quando si confronta la prole nata con gli animali trattati con Nirmatrelvir rispetto agli animali di controllo, è stata osservata una diminuzione del peso corporeo della prole nel giorno post-natale (PND) 17 (riduzione dell'8%) e PND 21 (diminuzione fino al 7%) in assenza di tossicità materna. Non sono state osservate differenze significative nel peso corporeo della prole da PND 28 a PND 56. L'esposizione sistemica materna (AUC24) a 1000 mg/kg/giorno era circa 9 volte superiore alle esposizioni cliniche alla dose umana approvata di Paxlovid. Non sono state osservate variazioni di peso corporeo nella prole a 300 mg/kg/giorno in cui l'esposizione sistemica materna (AUC24) era circa 6 volte superiore alle esposizioni cliniche alla dose umana approvata di Paxlovid.

Ritonavir

Ritonavir was administered orally to pregnant rats (at 0 15 35 E 75 mg/kg/day) E rabbits (at 0 25 50 E 110 mg/kg/day) during organogenesis (on GD 6 through 17 in rats E GD 6 through 19 in rabbits). No evidence of teratogenicity due to ritonavir was observed in rats E rabbits at systemic exposures (AUC) 5 (rats) or 8 (rabbits) times higher than exposure at IL approved human dose of Paxlovido. Increased incidences of early resorptions ossification delays E developmental variations as well as decreased fetal body weights were observed in rats in IL presence of maternal toxicity at systemic exposures (AUC) approximately 10 times higher than exposure at IL approved human dose of Paxlovido. In rabbits resorptions decreased litter size E decreased fetal weights were observed at maternally toxic doses at systemic exposures greater than 8 times higher than exposure at IL approved human dose of Paxlovido. In a PPND study in rats administration of 0 15 35 E 60 mg/kg/day ritonavir from GD 6 through PND 20 resulted in no developmental toxicity at ritonavir systemic exposures greater than 10 times IL exposure at IL approved human dose of Paxlovido.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Nirmatrelvir E ritonavir are present in human breast milk in small amounts (less than 2%). In a clinical lactation study in 8 lactating women Nirmatrelvir e Ritonavir were estimated to be present in human milk at a mean weight-normalized infant daily dose of 0.16 mg/kg/day (1.8% of maternal weight-adjusted daily dose) E 0.006 mg/kg/day (0.2% of maternal weight-adjusted daily dose) respectively (see Dati ).

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Non ci sono dati disponibili sugli effetti di Nirmatrelvir o Ritonavir sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Paxlovidia e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Paxlovido o dalla condizione materna sottostante. Gli individui di allattamento al seno con Covid-19 dovrebbero seguire le pratiche secondo le linee guida cliniche per evitare di esporre il bambino a Covid-19.

Dati

In uno studio clinico di farmacocinetica 8 donne in allattamento sano che erano almeno 12 settimane dopo il parto sono state somministrate 3 dosi orali ogni 12 ore (dosaggio stazionario) di 300 mg/100 mg di Nirmatrelvir/Ritonavir. La quantità media giornaliera di Nirmatrelvir e Ritonavir recuperate nel latte materno era rispettivamente di 0,752 mg e 0,027 mg che rappresentavano lo 0,13% e lo 0,014% delle corrispondenti dosi materne quotidiane somministrate (non regolate per il peso). La dose di neonati giornaliere stimata (supponendo che il consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno) era 0,16 mg/kg/die e 0,006 mg/kg/giorno dell'1,8% e 0,2% della dose materna rispettivamente per Nirmatrelvir e Ritonavir.

Femmine e maschi di potenziale riproduttivo

Contraccezione

L'uso del ritonavir può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati. Consiglia ai pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali combinati per utilizzare un efficace metodo contraccettivo alternativo o un ulteriore metodo di contraccezione a barriera aggiuntiva [vedi Interazioni farmacologiche ].

Uso pediatrico

La dose ottimale di Paxlovid non è stata stabilita nei pazienti pediatrici.

Uso geriatrico

Gli studi clinici di Paxlovidid includono soggetti di età pari o superiore a 65 anni e i loro dati contribuiscono alla valutazione complessiva della sicurezza e dell'efficacia [vedi Reazioni avverse E Studi clinici ]. Of IL total number of subjects in IL integrated dataset consisting of EPIC-HR E EPIC-SR who were rEomized to E received Paxlovido (N=1578) 165 (10%) were 65 years of age E older E 39 (2%) were 75 years of age E older. No overall differences in safety were observed between ILse subjects E younger subjects E oILr reported clinical experience has not identified differences in safety between IL elderly E younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Compromissione renale

La compromissione renale aumenta l'esposizione a Nirmatrelvir che può aumentare il rischio di reazioni avverse Paxlovid. Nessun regolazione del dosaggio è raccomandato in pazienti con lieve compromissione renale (EGFR da ≥60 a <90 mL/min). Reduce IL Paxlovido dosage in patients with moderate renal impairment (eGFR ≥30 to <60 mL/min). Reduce IL Paxlovido dose E dose frequency in patients with severe renal impairment (eGFR <30 mL/min) including those requiring hemodialysis. On days when patients undergo hemodialysis IL Paxlovido dose should be administered after hemodialysis [Vedere Dosaggio e amministrazione Reazioni avverse E Farmacologia clinica ]. Le prescrizioni dovrebbero specificare la dose numerica di ciascun ingrediente attivo all'interno di Paxlovido. I fornitori dovrebbero consigliare ai pazienti le istruzioni di dosaggio renale [vedi Informazioni sul paziente ].

Compromissione epatica

Non è raccomandato alcun regolazione del dosaggio di Paxlovidid per pazienti con compromissione epatica lieve (bambino-pugh di classe A) o moderata (classe-pugh di classe B). Non sono disponibili dati farmacocinetici o di sicurezza per quanto riguarda l'uso di Nirmatrelvir o Ritonavir in soggetti con compromissione epatica grave (Classe per bambini-Pugh), pertanto Paxlovidu non è raccomandato per l'uso in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C) [vedi Avvertimenti e precauzioni E Farmacologia clinica ].

Farmacologia clinica for Paxlovid

Meccanismo d'azione

Nirmatrelvir is a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antivirale droga [vedi Microbiologia ].

Ritonavir is an HIV-1 protease inhibitor but is not active against SARS-THE-2 m ^pro . Il ritonavir inibisce il metabolismo mediato dal CYP3A di Nirmatrelvir con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di Nirmatrelvir.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

A 3 volte la concentrazione plasmatica di picco stazionario (CMAX) alla dose raccomandata NirmaTrelvir non prolunga l'intervallo QTC in misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Nirmatrelvir/Ritonavir era simile in soggetti sani e in soggetti con Covid-19 da lieve a moderato.

Nirmatrelvir AUC increased in a less than dose proportional manner over a single dose range from 250 mg to 750 mg (0.83 to 2.5 times IL approved recommended dose) E multiple dose range from 75 mg to 500 mg (0.25 to 1.67 times IL approved recommended dose) when administered in combination with 100 mg ritonavir.

Nirmatrelvir steady state was achieved on Day 2 following administration of IL approved recommended dosage E IL mean accumulation ratio was approximately 2-folD.

Le proprietà farmacocinetiche di Nirmatrelvir/Ritonavir sono visualizzate nella Tabella 3.

Tabella 3: Proprietà farmacocinetiche di Nirmatrelvir e Ritonavir in soggetti sani

I parametri di esposizione Nirmatrelvir del giorno 5 previsti in soggetti adulti con Covid-19 da lieve a moderato che sono stati trattati con Paxlovid in EPIC-HR sono presentati nella Tabella 4.

Tabella 4: Giorno previsto 5 Parametri di esposizione Nirmatrelvir dopo la somministrazione di NirmaTrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg due volte al giorno in soggetti con Covid-1 da lieve a moderato

Effetto del cibo

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Nirmatrelvir dopo la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi (800-1000 calorie; 50% di grassi) a soggetti sani.

Popolazioni specifiche

Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di Nirmatrelvir in base all'età (da 18 a 86 anni) di sesso o razza/etnia.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di Nirmatrelvir/Ritonavir in pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita.

cartagena

Pazienti con compromissione renale

Sono stati determinati la farmacocinetica di Nirmatrelvir in soggetti con compromissione renale a seguito della somministrazione di una singola dose orale di Nirmatrelvir 100 mg (NULL,33 volte la dose consigliata approvata) è stata determinata con Ritonavir 100 mg. Rispetto ai controlli sani senza compromissione renale, il CMAX e l'AUC di Nirmatrelvir in soggetti con lieve compromissione renale erano del 30% e del 24% in più nei soggetti con moderata compromissione renale era rispettivamente del 38% e dell'87% e nei soggetti con grave compromissione renale era rispettivamente del 48% e del 204%.

La farmacocinetica di Nirmatrelvir in soggetti con covid-19 lieve-moderato e grave compromissione renale (EGFR (EGFR <30 mL/min) eiILr requiring intermittent hemodialysis (n=12) or not requiring hemodialysis (n=2) were evaluated after administration of 300 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir una volta on Giorno 1 followed by 150 mg/100 mg nirmatrelvir/ritonavir una volta daily on Giorni 2-5 for a total of 5 doses.

La somministrazione di 300 mg/100 mg di Nirmatrelvir/Ritonavir una volta il giorno 1 seguita da 150 mg/100 mg di Nirmatrelvir/Ritonavir una volta al giorno nei giorni 2-5 in soggetti con grave compromissione renale (AUC0-24 di CMASSE CMASSSE CMASSE CMASSE IN CMASSE INTRITTENTICAS a quelli osservati in soggetti con normale funzione renale che riceve 300 mg/100 mg di Nirmatrelvir/Ritonavir due volte al giorno per 5 giorni. Durante una sessione di emodialisi di 4 ore circa il 6,9% della dose di Nirmatrelvir è stato eliminato attraverso la dialisi. La clearance dell'emodialisi era di 1,83 L/h.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di Nirmatrelvir era simile nei pazienti con compromissione epatica moderata (Classe Bhil-Pugh B) rispetto ai soggetti sani a seguito della somministrazione di una singola dose orale di NirmaTrelvir 100 mg (NULL,33 volte la dose consigliata approvata) co-somministrato con Ritonavir 100 mg. L'impatto di grave compromissione epatica (classe-Pugh Classe C) sulla farmacocinetica di Nirmatrelvir o Ritonavir non è stato studiato.

Studi di interazione farmacologica clinica

La tabella 5 descrive l'effetto di altri farmaci su CMAX e AUC di Nirmatrelvir.

Tabella 5: l'effetto di altri farmaci sui parametri farmacocinetici di NirmaTrelvir

La tabella 6 descrive l'effetto di Nirmatrelvir/Ritonavir sul Cmax e Aucinf di altri farmaci.

Tabella 6: Effetto di Nirmatrelvir/Ritonavir sulla farmacocinetica di altri farmaci

Studi in vitro

Enzimi di citocromo p450 (CYP)

• Nirmatrelvir is a reversible E time-dependent inhibitor of CYP3A but not an inhibitor CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 or CYP2D6. Nirmatrelvir is an inducer of CYP2B6 2C8 2C9 E 3A4 but ILre is minimal risk for pharmacokinetic interactions arising from induction of ILse CYP enzymes at IL proposed ILrapeutic dosE.
• Ritonavir is a substrate of CYP2D6 E CYP3A. Ritonavir is an inducer of CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2B6 E CYP3A.

Sistemi di trasportatore

Nirmatrelvir is an inhibitor of P-gp E OATP1B1. Nirmatrelvir is a substrate for P-gp but not BCRP MATE1 MATE2K NTCP OAT1 OAT ₂ OAT3 ott1 ott ₂ PEPT1 OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1 o OATP4C1.

Microbiologia

Meccanismo d'azione

Nirmatrelvir is a peptidomimetic inhibitor of IL SARS-CoV-2 main protease (M ^pro ) anche indicato come proteasi di proteasi 3C (3ClPro) o non strutturale (NSP5). Inibizione di SARS-CoV-2 M ^pro lo rende incapace di elaborare le poliproteine ​​virali PP1A e PP1AB che impediscono la replicazione virale. NirmaTrelvir ha inibito l'attività di SARS-CoV-2 M ricombinante ^pro In un test biochimico con un valore Ki di 3,1 nm e un IC ₅₀ valore di 19,2 nm. È stato scoperto che NirmaTrelvir si lega direttamente al SARS-CoV-2 M ^pro Sito attivo mediante cristallografia a raggi X.

Attività antivirale

Cultura cellulare Attività antivirale

Nirmatrelvir exhibited antivirale activity against SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020 isolate) infection of differentiated normal human bronchial epiILlial (dNHBE) cells with EC ₅₀ E EC90 values of 62 nM (31 ng/mL) E 181 nM (90 ng/mL) respectively after 3 days of drug exposurE.

L'attività antivirale di Nirmatrelvir contro i sotto-vanici Omicron BA.2 BA.2.12.1 BA.4 BA.4.6 BA.5 BF.7 BQ.1 BQ.1.11 XBB.1.5 EG.5 e Jn.1 è stata valutata nelle cellule Vero E6-TMPRSS2 nella presenza di un P-GP-GP. Nirmatrelvir aveva una EC mediana ₅₀ Valore di 88 nm (intervallo: 39-146 nm) contro i sottovariani di Omicron che riflettono EC ₅₀ Valore Fold cambia ≤1,8 rispetto all'isolato USA-WA1/2020.

Inoltre, l'attività antivirale di NirmaTrelvir contro le varianti di Nirmatrelvir contro le varianti SARS-Cov-2 Alpha Beta Gamma Delta Lambda Mu e Omicron BA.1 sono state valutate nelle cellule knockout Vero E6 P-GP. Nirmatrelvir aveva una EC mediana ₅₀ Valore di 25 nm (intervallo: 16-141 nm). La variante beta era la variante meno sensibile testata con una EC ₅₀ Valore Piega Cambia di 3,7 rispetto a USA-WA1/2020. Le altre varianti avevano EC ₅₀ Valore Fold cambia ≤1.1 rispetto a USA-WA1/2020.

Attività antivirale clinica

Nello studio clinico EPIC-HR che ha arruolato i soggetti che sono stati principalmente infettati dal trattamento con paxlovidi del delta del Delta SARS-CoV-2 è stato associato a una copia Log10 0,83/ml di un maggiore declino medio nell'arco di RNA virale che ha ricevuto i campioni nasofaryngei attraverso i campioni di covi da cuccio trattamento terapeutico mAb); Risultati simili sono stati osservati nel set di analisi MITT2 (tutti i soggetti trattati con insorgenza di sintomi ≤5 giorni). Nello studio EPIC-SR che includeva soggetti infettati da varianti del Delta (79%) o di omicron (19%) del Delta SARS-CoV-2 era associato a 1,05 Copie Log10/ml di un maggiore declino mediano degli RNA virali. Il grado di riduzione dei livelli di RNA virale rispetto al placebo dopo 5 giorni di trattamento con paxlovido era simile tra i soggetti ad alto rischio non vaccinati in EPIC-HR e i soggetti vaccinati ad alto rischio in EPIC-SR.

Resistenza antivirale

In coltura cellulare e saggi biochimici

SARS-THE-2 m ^pro I residui potenzialmente associati alla resistenza di Nirmatrelvir sono stati identificati utilizzando una varietà di metodi tra cui i test di selezione della resistenza SARS-COV-2 dei virus SARS-CoV-2 ricombinanti con M ^pro Sostituzioni e saggi biochimici con SARS-CoV-2 M ricombinante ^pro contenente sostituzioni di aminoacidi. La tabella 7 indica m ^pro Sostituzioni e combinazioni di m ^pro Sostituzioni che sono state osservate in SARS-CoV-2 sotto la pressione selettiva di Nirmatrelvir nella coltura cellulare. Individuo m ^pro Le sostituzioni sono elencate indipendentemente dal fatto che si siano verificate da sole o in combinazione con altri m ^pro sostituzioni. Nota che la M ^pro Le sostituzioni S301p e T304i si sovrappongono alle posizioni P6 e P3 del sito di scissione NSP5/NSP6 situato al C-terminale di M ^pro . Sostituzioni ad altri m ^pro I siti di scissione non sono stati associati alla resistenza di Nirmatrelvir nella coltura cellulare. Il significato clinico di queste sostituzioni è sconosciuto.

Tabella 7: SARS-COV-2 M ^pro Sostituzioni di aminoacidi selezionati da Nirmatrelvir nella coltura cellulare ^a

La tabella 8 indica m ^pro Sostituzioni e combinazioni di m ^pro Le sostituzioni che sono state trovate riducono l'attività di NirmaTrelvir ≥3 volte (in base a IC ₅₀ o valori KI) in saggi biochimici usando SARS-CoV-2 M ricombinante ^pro . Nota che questi m ^pro Le sostituzioni sono state ingegnerizzate in laboratorio e la maggior parte non è stata osservata in soggetti trattati con paxlovidti negli studi clinici. Inoltre, secondo i database di sequenza pubblica, la maggior parte di queste sostituzioni non è stata osservata negli isolati clinici o sono state osservate ma con frequenze cumulative globali ≤0,002%. Pertanto, la rilevanza clinica di queste sostituzioni non è chiara. Il seguente m ^pro Sostituzioni e combinazioni di m ^pro Le sostituzioni sono emerse nella coltura cellulare in presenza di Nirmatrelvir ma conferite <3-fold reduced nirmatrelvir activity in biochemical assays: T ₂ 1i S46F L50F P108S T135I C160F T169I V186A A191V A193P P252L S301P T304I T. ₂ 1i T304i e L50F T304i.

Tabella 8: SARS-COV-2 M ^pro Sostituzioni di aminoacidi che riducono l'attività NirmaTrelvir = 3 volte nei test biochimici

Negli studi clinici

Le sostituzioni emergenti del trattamento sono state valutate tra i soggetti negli studi clinici EPIC-HR/SR con dati di sequenza disponibili sia a visite di base e post-baseline (n = 907 soggetti trattati con paxlovidia n = 946 soggetti trattati con placebo). SARS-COV-2 m ^pro I cambiamenti di aminoacidi sono stati classificati come sostituzioni emergenti del trattamento paxlovidte se si sono verificate nella stessa posizione degli aminoacidi in 3 o più soggetti trattati con paxlovidi ed erano ≥2,5 volte più comune nei soggetti trattati con paxlovidi rispetto ai soggetti trattati con placebo. Il seguente TRATTAMENTO PAXLOVID M EMERGENTE ^pro Sono state osservate sostituzioni: T98I/R/DEL (n = 4) E166V (n = 3) e W207L/R/DEL (n = 4). Nei test biochimici le sostituzioni T98i e W207L/R non hanno influenzato l'attività NirmaTrelvir (le variazioni di piega del valore Ki erano rispettivamente 0,3 e 0,7/0,3) mentre la sostituzione E166V (che si verifica a un m ^pro -NirmaTrelvir Residuo di contatto) Attività Nirmatrelvir ridotta 187-700 volte. All'interno del m ^pro Siti di scissione Sono state osservate le seguenti sostituzioni emergenti del trattamento Paxlovid: A5328S/V (n = 7) e S6799A/P/Y (n = 4). Queste sostituzioni del sito di scissione non erano associate alla co-occorrenza di qualsiasi M specifico ^pro sostituzioni. In un test del replicone della coltura cellulare le sostituzioni A5328S/V e S6799A non hanno influito sull'attività di Nirmatrelvir (EC ₅₀ Le variazioni di piega del valore erano rispettivamente 0,3/0,2 e 0,7).

Nessuna delle sostituzioni emergenti del trattamento sopra elencate in m ^pro o m ^pro I siti di scissione si sono verificati in soggetti trattati con paxlovidti che hanno avuto il ricovero in ospedale. Pertanto, il significato clinico di queste sostituzioni è sconosciuto.

Sostituzioni virali di rimbalzo dell'RNA e emergenti

EPIC-HR ed Epic-SR non sono stati progettati per valutare il rimbalzo di Covid-19; Sono state condotte analisi esplorative per valutare la relazione tra uso di paxlovidi e rimbalzo nei livelli di spargimento di RNA virale.

Gli aumenti post-trattamento dei livelli di spargimento dell'RNA SARS-CoV-2 nei campioni di rinofaringeo sono stati osservati il ​​giorno 10 e/o il giorno 14 in un sottoinsieme di paxlovidi e destinatari di placebo in EPIC-HR e EPIC-SR indipendentemente dai sintomi di Covid-19. La frequenza di rilevamento del rimbalzo dell'RNA virale post-trattamento variava in base ai parametri di analisi ma era generalmente simile tra i destinatari di Paxlovido e placebo. Una percentuale simile o minore di destinatari a placebo rispetto ai destinatari di Paxlovidu aveva risultati di RNA virale rinofaringeo

In EPIC-HR di 59 soggetti trattati con paxlovidti identificati con rimbalzo dell'RNA virale post-trattamento e con sostituzioni di dati emergenti dei dati virali disponibili in m in m ^pro La riduzione potenzialmente di NirmaTrelvir è stata rilevata in 2 (3%) soggetti tra cui E166V in 1 soggetto e T304i in 1 soggetto. Entrambi i soggetti avevano livelli di spargimento di RNA virali

Il rimbalzo dell'RNA virale post-trattamento non è stato associato all'esito clinico primario del ricovero in ospedale o della morte correlati da COVID-19 a causa di alcuna causa fino al giorno 28 in seguito al singolo corso di 5 giorni di trattamento Paxlovidid. La rilevanza clinica degli aumenti post-trattamento dell'RNA virale dopo il trattamento di Paxlovid o placebo non è noto.

Resistenza incrociata

La resistenza incrociata non è prevista tra Nirmatrelvir e RemDesivir o qualsiasi altro agente anti-SARS-COV-2 con diversi meccanismi d'azione (cioè agenti che non sono m ^pro inibitori).

Studi clinici

Efficacia nei soggetti ad alto rischio di progressione verso grave Covid-19 (EPIC-HR)

EPIC-HR (NCT04960202) è stato uno studio randomizzato in doppio blinding randomizzato in doppio blinding in soggetti adulti sintomatici non ospedalizzati con una diagnosi confermata in laboratorio di infezione da SARS-CoV-2. I soggetti ammissibili avevano 18 anni e più di età con almeno 1 dei seguenti fattori di rischio per la progressione verso una malattia grave: il diabete in sovrappeso (BMI> 25) Disemo polmonare cronico (compresa l'asma) Malattia renale cronica Attuale Smunosoppressivo Attuale Disormi di enti di ANCHETTIVI Acrandiali. comorbidità. I soggetti con insorgenza dei sintomi Covid-19 di ≤5 giorni sono stati inclusi nello studio. I soggetti sono stati randomizzati (1: 1) a ricevere Paxlovid (NirmaTrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) o placebo per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Lo studio ha escluso gli individui con una storia di precedente infezione o vaccinazione covid-19 ed ha escluso le persone che assumono farmaci con interazioni farmacologiche clinicamente significative con Paxlovid. L'endpoint di efficacia primaria era la percentuale di soggetti con ospedalizzazione o morte relativa a COVID-19 a causa di qualsiasi causa fino al giorno 28. L'analisi è stata condotta nell'analisi dell'intento-trattamento (MITT) modificato [tutti i soggetti trattati con insorgenza di sintomi ≤3 giorni di MITT1 che non hanno ricevuto il trattamento di MAB (MAB). di sintomi ≤5 giorni che al basale non hanno ricevuto né si aspettava che ricevesse il trattamento MAB terapeutico Covid-19) e il set di analisi MITT2 (tutti i soggetti trattati con insorgenza di sintomi ≤5 giorni).

Un totale di 2113 soggetti sono stati randomizzati a ricevere paxlovidi o placebo. Al basale l'età media era di 45 anni; Il 51% era maschio; Il 71% era bianco il 15% era asiatico il 9% era indiano americano o nativo dell'Alaska il 4% era nero o afroamericano e l'1% mancava o mancava; Il 41% era ispanico o latino; Il 67% dei soggetti aveva insorgenza di sintomi ≤3 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio; Il 49% dei soggetti era negativo sierologico al basale; L'RNA virale di base media (SD) nei campioni di rinofaringeo era 4,71 copie log10/ml (NULL,89); Il 27% dei soggetti aveva un RNA virale basale di ≥10^7 (copie log10/ml); Il 6% dei soggetti ha ricevuto o si prevede che ricevesse un trattamento anticorpale monoclonale terapeutico Covid-19 al momento della randomizzazione e sono stati esclusi dalle analisi MITT e MITT1.

Le caratteristiche demografiche e della malattia di base erano bilanciate tra i gruppi di Paxlovid e placebo.

Le proporzioni di soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso sono state del 2,0% nel gruppo Paxlovidid e del 4,2% nel gruppo placebo.

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La tabella 9 fornisce i risultati dell'endpoint primario nella popolazione di analisi MITT1. Per l'endpoint primario la riduzione del rischio relativo nella popolazione di analisi MITT1 per Paxlovidi rispetto al placebo era dell'86% (IC 95%: 72% 93%).

Tabella 9: COVID-19 I ricovero in ospedale o decesso da qualsiasi causa fino al giorno 28 negli adulti non ospedalizzati con covid-19 (set di analisi MITT1): EPIC-HR

Risultati coerenti sono stati osservati nelle popolazioni di analisi MITT e MITT2.

Tendenze simili sono state osservate nei sottogruppi di soggetti (vedi Figura 1).

Figura 1: analisi del sottogruppo di adulti con covid-19 dose entro 5 giorni dall'inizio dei sintomi con il ricovero in ospedale o la morte correlati da Covid-19 da qualsiasi causa fino al giorno 28: EPIC-HR

Abbreviazioni: BMI = indice di massa corporea; Covid-19 = malattia del coronavirus 2019; MAB = anticorpo monoclonale; Mitt = intenzione di trattamento modificata; SARS-COV-2 = Sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2. N = numero di soggetti nella categoria del set di analisi. Tutte le categorie si basano sulla popolazione MITT1 ad eccezione del trattamento MAB Covid-19 che si basa sulla popolazione MITT2. La sieropositività è stata definita se i risultati erano positivi nel test Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S o ELECSYS ANTI-SARS-CoV-2 (N). Vengono presentate la differenza delle proporzioni nei 2 gruppi di trattamento e il suo intervallo di confidenza al 95% basato sull'approssimazione normale dei dati.

Tra i soggetti che erano sieropositivi SARS-COV-2 al basale 1/490 (NULL,2%) destinatari di Paxlovidid contro 8/479 (NULL,7%) destinatari di placebo hanno incontrato l'endpoint primario del ospedalizzazione correlata di Covid-19 o la morte da qualsiasi causa fino al giorno 28 [Riduzione relativa al placebo -1,47%(-2,70%-0.25%)].

Prove su soggetti non vaccinati senza un fattore di rischio per la progressione in grave Covid-19 o soggetti completamente vaccinati contro Covid-19 con almeno un fattore per la progressione in grave Covid-19 (EPIC-SR)

Paxlovido is not indicated for IL treatment of COVID-19 in patients without a risk factor for progression to severe COVID-19.

EPIC-SR (NCT05011513) era uno studio randomizzato in doppio cieco randomizzato in doppio blinding in soggetti adulti sintomatici non ospedalizzati con una diagnosi confermata in laboratorio di infezione da SARS-CoV-2. I soggetti idonei avevano 18 anni o più con insorgenza di sintomi Covid-19 di ≤5 giorni che erano a rischio standard di progressione verso una malattia grave. Lo studio includeva soggetti precedentemente non vaccinati senza fattori di rischio per la progressione verso malattie gravi o soggetti completamente vaccinati contro Covid-19 (cioè completato un primario vaccinazione serie) con almeno 1 dei fattori di rischio per la progressione verso la malattia grave come definito in EPIC-HR. Attraverso il taglio dei dati del 19 dicembre 2021 un totale di 1075 soggetti sono stati randomizzati (1: 1) per ricevere paxlovidi o placebo per via orale ogni 12 ore per 5 giorni; Di questi 59% sono stati completamente vaccinati soggetti ad alto rischio.

L'endpoint primario in questa sperimentazione è stata soddisfatta la differenza nel tempo per la sospensione di tutti i segni e sintomi Covid-19 mirati fino al giorno 28 tra i destinatari di Paxlovidid rispetto al placebo.

In un'analisi esplorativa del sottogruppo di soggetti completamente vaccinati con almeno 1 fattore di rischio per la progressione in una malattia grave è stata osservata una riduzione numerica non statisticamente significativa rispetto al placebo per l'endpoint secondario del ricovero in ospedale o della morte correlato a Covid-19 da qualsiasi causa fino al giorno 28.

Prova di profilassi post-esposizione

Paxlovido is not indicated for IL post-exposure prophylaxis of COVID-19.

In una sperimentazione a doppio fitto in doppio cieco controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia di Paxlovidd quando somministrata per 5 o 10 giorni come profilassi post-esposizione di Covid-19. I soggetti idonei erano adulti asintomatici di età pari o superiore a 18 anni, che erano negativi SARS-CoV-2 al basale e che vivevano nella stessa famiglia con individui sintomatici con una recente diagnosi di SARS-CoV-2. Un totale di 2736 soggetti sono stati randomizzati (1: 1: 1) per ricevere paxlovidti per via orale ogni 12 ore per 5 giorni Paxlovidid per via orale ogni 12 ore per 10 giorni o placebo.

L'endpoint primario per questo studio non è stato soddisfatto. L'endpoint primario era la riduzione del rischio tra i regimi Paxlovidi di 5 giorni e 10 giorni rispetto al placebo nella proporzione di soggetti che hanno sviluppato RT-PCR o infezione sintomatica SARS-CoV-2 con conferma di ratti fino al giorno 14 che avevano un risultato negativo della RT-PCR SARS-2 al basale. La percentuale di soggetti che hanno avuto eventi fino al giorno 14 è stata del 2,6% per il regime di Paxlovidti a 5 giorni del 2,4% per il regime Paxlovido di 10 giorni e del 3,9% per il placebo. Non vi era una riduzione del rischio statisticamente significativa rispetto al placebo per il regime di Paxlovido di 5 giorni o 10 giorni.

Informazioni sul paziente per Paxlovido

Paxlovido
(pax-lo-vid)
(compresse NirmaTrelvir; compresse ritonavir) co-confezionati per uso orale

Quali sono le informazioni più importanti che dovrei sapere su Paxlovidd?

Paxlovido can interact with oILr medicines causing severe or life-threatening side effects or death. It is important to know IL medicines that should not be taken with Paxlovido.

Non prendere Paxlovidid se:

• Stai assumendo uno dei seguenti medicinali:
  • Alfuzosin
  • amiodarone
  • apalutami
  • Carbamazepina
  • Colchicina
  • Diidroergotamina
  • dronedarone
  • Eletriptan
  • Eplerenone
  • segale cornutaamine
  • impiallacciatura nessuno
  • Flecainide
  • Flibanser
  • Ivabradina
  • Lomitapide
  • lovastatina
  • lumacaftor/ivacaftor
  • Lurasidone
  • metilergonovine
  • midazolam (orale)
  • naloxegol
  • fenobarbital
  • phable
  • pimozide
  • Primidone
  • propafenone
  • chinidina
  • Ranolazina
  • rifampin
  • Rifapentine
  • Parola di San Giovanni (Hypericum Perforatum)
  • Sildenafil (Revatio®) for pulmonary arterial ipertensione
  • Silodosina
  • Simvastatin
  • Tolvaptan
  • Triazolam
  • ubrogepant
  • Voclosporin

Questi non sono gli unici medicinali che possono causare effetti collaterali gravi o potenzialmente letali se assunti con Paxlovid.

Paxlovido may increase or decrease IL levels of multiple oILr medicines. It is very important to tell your healthcare provider about all of IL medicines you are taking because additional laboratory tests or changes in IL dose of your oILr medicines may be necessary during treatment with Paxlovido. Your healthcare provider may also tell you about specific symptoms to watch out for that may indicate that you need to stop or decrease IL dose of some of your oILr medicines.

• Sei allergico a Nirmatrelvir ritonavir o a uno qualsiasi degli ingredienti di Paxlovid. Vedi la fine di questo opuscolo per un elenco completo di ingredienti in Paxlovid. Vedere Quali sono i possibili effetti collaterali di Paxlovidd? Per segni e sintomi di reazioni allergiche.

Cos'è Paxlovidid?

Paxlovido is a prescription medicine used to treat mild-to-moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults who are at high risk for progression to severe COVID-19 including hospitalization or death.

Paxlovido is not approved for use as pre-exposure or post-exposure treatment for prevention of COVID-19.

Prima di prendere Paxlovidid, racconta al tuo operatore sanitario su tutte le tue condizioni mediche, anche se tu:

• avere problemi ai reni. Potrebbe essere necessario una diversa dose di paxlovido.
• Avere problemi epatici tra cui l'epatite.
• avere infezione da virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV-1). Paxlovidid può portare ad alcuni medicinali per l'HIV-1 che non funzionano bene in futuro.
• sono incinta o prevedono di rimanere incinta. Non è noto se Paxlovidid può danneggiare il tuo bambino non ancora nato. Di 'subito al tuo operatore sanitario se lo sei o se rimani incinta.
• stanno allattando o pianificano di allattare. Non è noto se Paxlovidid può passare nel latte materno. Parla con il tuo operatore sanitario del modo migliore per nutrire il tuo bambino durante il trattamento con Paxlovid.

Di 'al tuo operatore sanitario di tutte le medicine che prendi tra cui prescrizione e medicine da banco vitamine e integratori a base di erbe.

• Il tuo operatore sanitario può dirti se è sicuro prendere Paxlovidi con altri medicinali.
• Puoi chiedere al tuo medico o al farmacista un elenco di medicinali che interagiscono con Paxlovid.
• Non iniziare a prendere una nuova medicina senza dirlo al tuo operatore sanitario.

Di 'al tuo operatore sanitario se stai prendendo il controllo delle nascite combinato (contraccettivo ormonale). Paxlovido may affect how your contraccettivi ormonali work. Females who are able to become pregnant should use anoILr effective alternative form of contraception or an additional barrier method of contraception during treatment with Paxlovido. Talk to your healthcare provider if you have any questions about contraceptive methods that might be right for you.

Come dovrei prendere Paxlovidid?

• Prendi Paxlovid, esattamente come il tuo operatore sanitario ti dice di prenderlo.
• Paxlovido consists of 2 medicines: nirmatrelvir tablets E ritonavir tablets. The 2 medicines are taken togeILr 2 times each day for 5 days.
  • Nirmatrelvir is an oval pink tablet.
  • Ritonavir is a white or off-white tablet.
• Paxlovido is available in 2 Pacchetto doses (see Figure a E B below). Your healthcare provider will prescribe IL Paxlovido Pacchetto dose that is right for you.
• Se hai malattie renali, il tuo operatore sanitario può prescrivere una dose più bassa (vedi Figura B). Parla con il tuo medico per assicurarti di ricevere il pacchetto di dose corretto.

Se ti viene prescritto Paxlovidy 300 mg; Pacchetto dose da 100 mg: ogni dose contiene 3 compresse

Figure a

Come prendere paxlovidt 300 mg; Pacchetto dose da 100 mg

Prendi le compresse da 2 Nirmatrelvir rosa e la compressa di ritonavir da bianco a bianco fuori bianco insieme al giorno (al mattino e prima di coricarsi).

Se ti viene prescritto Paxlovidy 150 mg; Pacchetto dose da 100 mg: ogni dose contiene 2 compresse

Figure b

Come prendere Paxloviduid 150 mg; Pacchetto dose da 100 mg

Prendi la compressa Nirmatrelvir da 1 rosa e la tavoletta di ritonavir bianca a bianca insieme al giorno (al mattino e prima di coricarsi).

• Non rimuovere i tablet Paxlovidy dalla scheda Blister prima di essere pronto a prendere la dose.
  • Prendi la tua prima dose di Paxlovidd al mattino o prima di coricarsi a seconda di quando prendi la prescrizione o come ti dice il tuo operatore sanitario.
  • Prendi tutti i tablet dalla tua scheda blister contemporaneamente a una dose.
• Ingoiare le compresse intere. Non masticare rompere o schiacciare le compresse.
• Prendi Paxlovidid con o senza cibo.
• Non smettere di prendere Paxlovidd senza parlare con il tuo operatore sanitario anche se ti senti meglio.
• Se perdi una dose di paxlovido entro 8 ore dal momento in cui viene di solito preso, prendilo non appena ricordi. Se perdi una dose di più di 8 ore, salta la dose persa e prendi la dose successiva al momento regolare. Non assumere 2 dosi di Paxlovido contemporaneamente.
• Se prendi troppi paxlovidti chiama il tuo medico o vai immediatamente al pronto soccorso dell'ospedale più vicino.
• Se stai prendendo una medicina contenente ritonavir o cobicistat per curare l'infezione da epatite C o HIV-1, dovresti continuare a prendere la medicina come prescritto dal tuo operatore sanitario.

Parla con il tuo medico se non ti senti meglio o se ti senti peggio dopo 5 giorni.

Quali sono i possibili effetti collaterali di Paxlovidd?

Paxlovido may cause serious side effects including:

• Le reazioni allergiche tra cui gravi reazioni allergiche (anafilassi) hanno è successo durante il trattamento con Paxlovid. Smetti di prendere Paxlovidd e ottenere subito assistenza medica se si ottiene uno dei seguenti sintomi di una reazione allergica:
  • Blister per la pelle dell'eruzione cutanea o la pelle sbucciata
  • Parghe dolorose o ulcere in bocca al naso o area genitale
  • gonfiore della lingua o del viso
  • difficoltà a deglutire o respirare
  • throat tightness
  • raucedine
• Problemi epatici. Dì subito al tuo operatore sanitario se si ottiene uno dei seguenti segni e sintomi di problemi epatici durante il trattamento con Paxlovido:
  • perdita di appetito
  • ingialcare la pelle e il bianco degli occhi
  • urina di colore scuro
  • sgabelli color pallidi
  • Pruda la pelle
  • Dolore dell'area dello stomaco (addominale)

Gli effetti collaterali più comuni di Paxlovidd includono: alterato senso di gusto e diarrea.

Altri possibili effetti collaterali includono:

• mal di testa
• vomito
• Dolore addominale
• nausea
• ipertensione
• sentirsi generalmente male

Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Paxlovid. Per ulteriori informazioni chiedi al proprio medico o farmacista.

Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Come dovrei archiviare Paxlovidd?

• Conservare Paxlovidid a temperatura ambiente compresa tra 68 ° F e 77 ° F (da 20 ° C a 25 ° C).

Mantieni Paxlovidd e tutti i medicinali fuori dalla portata dei bambini.

Informazioni generali sull'uso sicuro ed efficace di Paxlovid.

Le medicine sono talvolta prescritte a fini diversi da quelli elencati in un volantino delle informazioni del paziente. Non utilizzare Paxlovidid per una condizione per la quale non è stata prescritta. Non dare Paxlovidid ad altre persone anche se hanno gli stessi sintomi che hai. Potrebbe danneggiare loro. Puoi chiedere al tuo operatore sanitario o farmacista ulteriori informazioni su Paxlovid, scritto per gli operatori sanitari.

Quali sono gli ingredienti di Paxlovidd?

Ingrediente attivo: Nirmatrelvir e Ritonavir

Nirmatrelvir inactive ingredients: colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium lactose monohydrate microcrystalline cellulose E sodium stearyl fumaratE. Film-coating contains: hydroxy propyl methylcellulose iron oxide red polyethylene glycol E titanium dioxidE.

Ritonavir inactive ingredients: Anidride di calcio di calcio di calcio di calcio di calcio di calcio di calcio di calcio di calcio di calcio e monolaurati sorbitano. Il rivestimento del film può contenere: biossido di silicio colloidale di silicio colloidale colloidale idrossipropil cellulosa ipromellosio polietilenglicole polisorbato 80 talco e biossido di titanio.

Questa informazione per i pazienti è stata approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.