Concentrazione orale di metadone

Eccezioni normative al requisito generale per la certificazione per fornire un trattamento agonista oppioide

1. Durante l'assistenza ospedaliera quando il paziente è stato ammesso per qualsiasi condizione diversa dalla dipendenza da oppiacei simultanei (ai sensi di 21 CFR 1306,07 (c)) per facilitare il trattamento della diagnosi di ammissione primaria.
2. Durante un periodo di emergenza non più lungo di 3 giorni, mentre le cure definitive per la dipendenza vengono ricercate in una struttura adeguatamente autorizzata (ai sensi del 21 CFR 1306,07 (b)).

AVVERTIMENTO

I decessi sono stati segnalati durante l'inizio del trattamento con metadone per la dipendenza da oppioidi. In alcuni casi sono state sospettate interazioni farmacologiche con altri farmaci sia LICIT che illeciti. Tuttavia, in altri casi sembrano essersi verificati decessi a causa degli effetti respiratori o cardiaci del metadone e della titolazione troppo rapida senza apprezzamento per l'accumulo di metadone nel tempo. È fondamentale comprendere la farmacocinetica del metadone e esercitare vigilanza durante l'inizio del trattamento e la titolazione della dose (vedi Dosaggio e amministrazione ). I pazienti devono anche essere fortemente messi in guardia contro l'auto-mediante con depressivi del SNC durante l'inizio del trattamento con metadone.

La depressione respiratoria è il pericolo principale associato alla somministrazione di metadone cloridrato. Gli effetti depressivi respiratori di picco del metadone si verificano in genere più tardi e persistono più a lungo dei suoi effetti analgesici di picco, in particolare nel periodo di dosaggio precoce. Queste caratteristiche possono contribuire a casi di sovradosaggio iatrogeno, in particolare durante l'inizio del trattamento e la titolazione della dose.

Durante il trattamento sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo di QT e grave aritmia (torsades de poines). La maggior parte dei casi coinvolge pazienti trattati per il dolore con grandi dosi più giornaliere di metadone, sebbene siano stati riportati casi in pazienti che hanno ricevuto dosi comunemente utilizzate per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi.

Condizioni per la distribuzione e l'uso di prodotti di metadone per il trattamento del Codice della dipendenza da oppiacei del Titolo 42 Sec 8

I prodotti di metadone se utilizzati per il trattamento della dipendenza da oppiacei nei programmi di disintossicazione o manutenzione devono essere erogati solo da programmi di trattamento degli oppiacei (e agenzie professionisti o istituzioni mediante accordo formale con lo sponsor del programma) certificato dall'amministrazione dei servizi di abuso di sostanze e della salute mentale e approvati dall'autorità statale designata. I programmi di trattamento certificati devono dispensare e utilizzare il metadone solo in forma orale e secondo i requisiti di trattamento stabiliti negli standard federali di trattamento degli oppiacei (42 CFR 8.12). Vedi di seguito per importanti eccezioni normative al requisito generale per la certificazione per fornire un trattamento agonista da oppiacei.

La mancata osservanza dei requisiti in questi regolamenti può comportare sequestri penali per la revoca dell'approvvigionamento della droga dell'approvazione del programma e dell'ingiunzione che preclude il funzionamento del programma.

Descrizione per il metadone

Ogni ml per somministrazione orale contiene 10 mg di metadone cloridrato USP. Il metadone cloridrato è chimicamente descritto come 6- (dimetilammino) -44-difenil-3-epatanone cloridrato. Il metadone cloridrato USP è un materiale cristallino bianco che è solubile in acqua. La sua formula molecolare è C ₂₁ H ₂₇ No • HCl e ha un peso molecolare di 345,91. Il metadone cloridrato ha un punto di fusione di 235 ° C e un PKA di 8,25 in acqua a 20 ° C. Il suo coefficiente di partizione di ottanolo/acqua a pH 7,4 è 117. Una soluzione (1: 100) in acqua ha un pH tra 4,5 e 6,5.

Ha la seguente formula strutturale:

Ogni ml del concentrato liquido non aromatizzato per la somministrazione orale contiene 10 mg di metadone cloridrato USP. Gli ingredienti inattivi sono: benzoato di sodio acido citrico e acqua.

Ogni ml di concentrato liquido aromatizzato alla ciliegia per somministrazione orale contiene 10 mg di metadone cloridrato USP. Gli ingredienti inattivi sono: sapore di pistacchio ciliegia dell'acido citrico D.

Usi per il metadone

1. Per il trattamento di disintossicazione della dipendenza da oppiacei (eroina o altri farmaci simili alla morfina).
2. Per il trattamento di manutenzione della dipendenza da oppiacei (eroina o altri farmaci simili alla morfina) in combinazione con adeguati servizi sociali e medici.

NOTA

Il trattamento ambulatoriale di manutenzione e disintossicazione ambulatoriale può essere fornito solo dai programmi di trattamento degli oppiacei (OTPS) certificati dalla Federal Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) e registrato dalla Drug Enforcement Administration (DEA). Ciò non preclude il trattamento di manutenzione di un paziente con dipendenza da oppiacei concomitanti che è ricoverato in ospedale per condizioni diverse dalla dipendenza da oppiacei e che richiede manutenzione temporanea durante il periodo critico del suo soggiorno o di un paziente la cui iscrizione è stata verificata in un programma che è stato certificato per il trattamento di mantenimento con metadono.

Dosaggio for Methadone

Il metadone differisce da molti altri agonisti degli oppiacei in diversi modi importanti. Le proprietà farmacocinetiche del metadone accoppiate ad un'elevata variabilità interpaziente nel suo metabolismo di assorbimento e la potenza analgesica relativa richiedono un approccio cauto e altamente individualizzato alla prescrizione. Una particolare vigilanza è necessaria durante l'inizio del trattamento durante la conversione da un oppioide all'altro e durante la titolazione del dos e.

Mentre la durata dell'azione analgesica del metadone (tipicamente da 4 a 8 ore) nel contesto di studi a dosi singolo si avvicina a quella dell'emivita di eliminazione del plasma del metadone della morfina è sostanzialmente più lunga di quella della morfina (in genere da 8 a 59 ore contro 1 a 5 ore). Gli effetti depressivi respiratori di picco del metadone si verificano in genere più tardi e persistono più a lungo dei suoi effetti analgesici di picco. Anche con ripetuti metadone di dosaggio può essere trattenuto nel fegato e quindi rilasciato lentamente prolungando la durata dell'azione nonostante basse concentrazioni plasmatiche. Per questi motivi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario e gli effetti analgesici completi non sono di solito raggiunti fino a 3-5 giorni di dosaggio. Inoltre, la tolleranza incompleta tra agonisti mu-opioidi fa la determinazione del dosaggio durante il complesso di conversione degli oppiacei.

Le complessità associate al dosaggio del metadone possono contribuire a casi di sovradosaggio iatrogeno, in particolare durante l'inizio del trattamento e la titolazione della dose. Un alto grado di tolleranza agli oppioidi non elimina la possibilità di overdose di metadone iatrogeno o altro. I decessi sono stati segnalati durante la conversione in metadone dal trattamento cronico ad alte dosi con altri agonisti degli oppioidi e durante l'inizio del trattamento con metadone della dipendenza in soggetti in precedenza abusando di alte dosi di altri agonisti.

Trattamento di disintossicazione e mantenimento della dipendenza da oppiacei

Per la disintossicazione e il mantenimento della dipendenza da oppiacei il metadone deve essere somministrato in conformità con gli standard di trattamento citati nella sezione 8.12 42 CFR, comprese le limitazioni alla somministrazione non supervisionata.

Induzione/dosaggio iniziale

La dose iniziale del metadone deve essere somministrata sotto supervisione quando non vi sono segni di sedazione o intossicazione e il paziente mostra sintomi di astinenza. Inizialmente una singola dose da 20 a 30 mg di metadone sarà spesso sufficiente per sopprimere i sintomi di astinenza. La dose iniziale non deve superare i 30 mg. Se si devono apportare regolamenti di dosaggio nello stesso giorno, il paziente dovrebbe essere chiesto di attendere da 2 a 4 ore per ulteriori valutazioni quando sono stati raggiunti i livelli di picco. Un ulteriore 5-10 mg di metadone può essere fornito se i sintomi di astinenza non sono stati soppressi o se i sintomi riappariranno. La dose giornaliera totale di metadone il primo giorno di trattamento non dovrebbe normalmente superare i 40 mg. Gli aggiustamenti della dose devono essere apportati durante la prima settimana di trattamento in base al controllo dei sintomi di astinenza al momento dell'attività di picco prevista (ad esempio da 2 a 4 ore dopo il dosaggio). L'adeguamento della dose dovrebbe essere cauto; I decessi si sono verificati nel trattamento precoce a causa degli effetti cumulativi del dosaggio dei primi giorni. Ai pazienti dovrebbe essere ricordato che la dose rimarrà per un periodo di tempo più lungo man mano che si accumulano i tessuti di metadone.

Le dosi iniziali dovrebbero essere inferiori per i pazienti la cui tolleranza dovrebbe essere bassa all'ingresso del trattamento. La perdita di tolleranza dovrebbe essere considerata in qualsiasi paziente che non ha assunto oppioidi per più di 5 giorni. Le dosi iniziali non devono essere determinate da precedenti episodi di trattamento o dollari spesi al giorno per uso illecito di droghe.

Per disintossicazione a breve termine

Per i pazienti che preferiscono un breve ciclo di stabilizzazione seguito da un periodo di ritiro supervisionato dal punto di vista medico, si raccomanda generalmente che il paziente sia titolato a una dose giornaliera totale di circa 40 mg in dosi divise per raggiungere un livello di stabilizzazione adeguato. La stabilizzazione può essere continuata per 2-3 giorni dopo i quali la dose di metadone dovrebbe essere gradualmente ridotta. La velocità con cui il metadone viene ridotto deve essere determinato separatamente per ciascun paziente. La dose di metadone può essere ridotta su base giornaliera o ad intervalli di 2 giorni, ma la quantità di assunzione dovrebbe rimanere sufficiente per mantenere i sintomi di astinenza a un livello tollerabile. Nei pazienti ospedalizzati può essere tollerata una riduzione giornaliera del 20% della dose giornaliera totale. Nei pazienti ambulatoriali potrebbe essere necessario un programma un po 'più lento.

Per il trattamento di manutenzione

I pazienti in trattamento per mantenimento devono essere titolati a una dose alla quale i sintomi degli oppioidi vengono prevenuti per 24 ore di fame o desiderio di droghe vengono ridotti Gli effetti euforici degli oppioidi auto-somministrati vengono bloccati o attenuati e il paziente è tollerante agli effetti sedativi del metadone. La stabilità più comunemente clinica si ottiene a dosi tra 80 e 120 mg/die.

Per il ritiro supervisionato dal punto di vista medico dopo un periodo di trattamento di mantenimento

Vi è una notevole variabilità nel tasso appropriato di cono con tena di metadone nei pazienti che scelgono il ritiro supervisionato dal punto di vista medico dal trattamento con metadone. Si suggerisce generalmente che le riduzioni della dose dovrebbero essere inferiori al 10% della dose di tolleranza o di mantenimento stabilita e che dovrebbero trascorrere intervalli di 10-14 giorni tra riduzioni della dose. I pazienti devono essere informati sull'elevato rischio di recidiva per l'uso illecito di droghe associato alla sospensione del trattamento di mantenimento del metadone.

Come fornito

Metadone cloridrato Concentrato orale USP (senza zucchero senza zucchero senza zucchero)

10 mg per ml sono forniti come una chiara soluzione incolore non aromatizzata.

Ndc 0054-0391-68: bottiglie di 1000 ml

Metadone cloridrato Concentrata orale USP (Cherry)

10 mg per ml sono forniti come una soluzione chiara al gusto di ciliegio rosso.

Ndc 0054-0392-68: bottiglie di 1000 ml

Conservare da 20 ° a 25 ° C (da 68 ° a 77 ° F). [Vedere A temperatura ambiente controllata da USP .

Distribuire in un contenitore stretto come definito nell'USP/NF. Proteggere dalla luce.

Distr. Di: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Revisionato marzo 2016

Effetti collaterali for Methadone

Ritiro di eroina

Durante la fase di induzione del trattamento di mantenimento del metadone, i pazienti vengono ritirati dall'eroina e possono quindi mostrare sintomi di astinenza tipici che dovrebbero essere differenziati dagli effetti collaterali indotti dal metadone. Possono esibire alcuni o tutti i seguenti segni e sintomi associati al ritiro acuto dall'eroina o in altri oppiacei: lacrimazione Rhinorrea che starnutta che sbadiglia l'eccessivo sudorazione dell'oca-fuga di febbre che si alternano a fiocchi di irritabilità di irritabilità e deboli di inadempienza ansia di dilabilità e deboli di dilabilità per il calcio di dilabilità e un calcio d'ansia da dilatabilità per il calcio d'ansia da dilatabilità e si Vomito Spasmi intestinali di diarrea e perdita di peso.

Amministrazione iniziale

La dose iniziale del metadone dovrebbe essere attentamente titolata all'individuo. La titolazione troppo rapida per la sensibilità del paziente ha maggiori probabilità di produrre effetti avversi.

Quanto olio minerale per la costipazione

I principali pericoli del metadone sono la depressione respiratoria e in misura minore ipotensione sistemica. Si sono verificati arresti cardiaci di shock respiratorio e morte.

Le reazioni avverse più frequentemente osservate includono il vomito e la sudorazione della nausea sedazione vertigini di vertigini. Questi effetti sembrano essere più importanti nei pazienti ambulatoriali e in coloro che non soffrono di dolore grave. In tali individui sono consigliabili dosi inferiori.

Altre reazioni avverse includono quanto segue: (elencato in ordine alfabetico sotto ogni sottosezione)

Corpo nel suo insieme: Ashenia (debolezza) Edema Mal di testa

Cardiovascolare: (Vedi anche AVVERTIMENTOS : Effetti di conduzione cardiaca ): Aritmias Bigeminal Rhythms Bradicardia Cardiomiopatia ECG Anomalie Extrasholes che lassing di insufficienza cardiaca Ipotensione Palpitazioni phlebiti Qt Intervallo di prolungazione Syncope T-onde T-onde Tachycardia Torsade De Pointes Ventricolare Fibrillazione tachycardia

Digestivo: dolore addominale anoressia tratto biliare costipazione glossite secca secca

Ematologico e linfatico: La trombocitopenia reversibile è stata descritta nei tossicodipendenti da oppiacei con epatite cronica

Metabolico e nutrizionale: ipomagnesemia ipomagnesemia

Nervoso: Disorientamento della confusione dell'agitazione Disforia euforia Insomnia convulsioni

Respiratorio: depressione respiratoria dell'edema polmonare (vedi AVVERTIMENTOS : Depressione respiratoria )

Skin e appendici: Prurite orticaria Altre eruzioni cutanee e raramente orticaria emorragica

Sensi speciali: Disturbi visivi di allucinazioni

Urogenital: Effetto antidiuretico di amenorrea ridotta Libido e/o potenza di ritenzione urinaria o esitazione

Manutenzione su una dose stabilizzata

Durante la somministrazione prolungata di metadone come in un programma di trattamento di mantenimento del metadone, di solito c'è una scomparsa graduale ma progressiva degli effetti collaterali per un periodo di diverse settimane. Tuttavia la costipazione e la sudorazione spesso persistono.

Abuso e dipendenza da droghe

Il concentrato orale del metadone cloridrato contiene metadone un potente agonista oppioide del programma II. Le sostanze oppioidi dell'II che includono anche ossicodone di morfina idromorfina e ossimorfone hanno il più alto potenziale di abuso e rischio di sovradosaggio fatale a causa della depressione respiratoria. Il metadone come la morfina e altri oppioidi usati per l'analgesia ha il potenziale per essere abusato ed è soggetto a diversione criminale.

L'abuso di metadone rappresenta un rischio di sovradosaggio e morte. Questo rischio è aumentato con l'abuso simultaneo di metadone con alcol e altre sostanze. Inoltre, l'abuso di droghe parentali è comunemente associato alla trasmissione di malattie infettive come l'epatite e l'HIV.

Poiché il metadone può essere deviato per uso non medico, è fortemente consigliata un'attenta tenuta di registrazione e distribuzione di informazioni, tra cui la frequenza di quantità e le richieste di rinnovo.

Una corretta valutazione del paziente adeguate pratiche di prescrizione adeguata rivalutazione periodica della terapia e adeguata distribuzione e conservazione sono misure appropriate che aiutano a limitare l'abuso di farmaci da oppiacei.

Il metadone, se utilizzato per il trattamento della dipendenza da oppiacei nei programmi di disintossicazione o manutenzione, può essere erogato solo da programmi di trattamento degli oppiacei certificati dall'amministrazione dei servizi di abuso di sostanze e della salute mentale (e delle agenzie professionisti o istituzioni mediante accordo formale con lo sponsor del programma).

Anche i bambini nati da madri dipendenti fisicamente dagli oppioidi possono essere fisicamente dipendenti e possono mostrare difficoltà respiratorie e sintomi di astinenza (vedi PRECAUZIONI : Gravidanza Manodopera e consegna ).

Interazioni farmacologiche for Methadone

In vitro I risultati suggeriscono che il metadone subisce n-demetilazione epatica degli enzimi del citocromo P450 principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 e in misura minore da parte di CYP2C9 e CYP2D6. La somministrazione di co -metadone con induttori di questi enzimi può comportare un metabolismo più rapido e il potenziale per una riduzione degli effetti del metadone, mentre la somministrazione con inibitori del CYP può ridurre il metabolismo e potenziare gli effetti del metadone. Sebbene i farmaci antiretrovirali come Efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir siano noti per inibire i CYP, si dimostrano che riducono i livelli plasmatici di metadone che possono essere a causa della loro attività di induzione del CYP. Pertanto i farmaci somministrati in concomitanza con metadone dovrebbero essere valutati per il potenziale di interazione; Si consiglia ai medici di valutare la risposta individuale alla terapia farmacologica.

Antagonisti oppioidi Agonisti/Antagonisti e agonisti parziali

Come con gli altri mu-agonisti, i pazienti mantenuti sul metadone possono sperimentare sintomi di astinenza quando vengono dati antagonisti oppioidi agonisti/antagonisti e agonisti parziali. Esempi di tali agenti sono nalossone naltrexone pentazocina nalbuphina butorfanolo e buprenorfina.

Agenti antiretrovirali

Abacavir amprenavir efavirenz Nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir combinazione

La somministrazione di co -somministrazione di questi agenti antiretrovirali ha comportato un aumento della clearance o una riduzione dei livelli plasmatici di metadone. I pazienti mantenuti dal metadone che iniziano il trattamento con questi farmaci antiretrovirali devono essere monitorati per l'evidenza di effetti di astinenza e la dose di metadone deve essere regolata di conseguenza.

Didanosina e stavudina

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha ridotto l'area sotto la curva del tempo di concentrazione (AUC) e i livelli di picco per didanosina e stavudina con una riduzione più significativa della didanosina. La disposizione del metadone non è stata sostanzialmente modificata.

Zidovudina

Prove sperimentali hanno dimostrato che il metadone ha aumentato l'AUC della zidovudina che potrebbe causare effetti tossici.

Induttori di citocromo P450

I pazienti mantenuti dal metadone che iniziano il trattamento con induttori del CYP3A4 dovrebbero essere monitorati per l'evidenza di effetti di astinenza e la dose di metadone deve essere regolato di conseguenza. Sono state riportate le seguenti interazioni farmacologiche a seguito di co -somministrazione di metadone con induttori di enzimi del citocromo P450:

Rifampin

Nei pazienti ben stabilizzati sulla somministrazione concomitante del metadone della rifampina ha comportato una marcata riduzione dei livelli sierici di metadone e una comparsa simultanea dei sintomi di astinenza.

Phable

In uno studio farmacocinetico con pazienti con somministrazione di fenitoina di terapia di mantenimento del metadone (250 mg offerta. Inizialmente per 1 giorno seguito da 300 mg QD per 3-4 giorni) ha comportato una riduzione di circa il 50% dell'esposizione al metadone e i sintomi di astinenza si sono verificati contemporaneamente. Dopo l'interruzione della fenitoina, l'incidenza dei sintomi di astinenza è diminuita e l'esposizione al metadone è aumentata a un livello paragonabile a quello prima della somministrazione di fenitoina.

CARBAMAZEPINA PHENOBARBARBARBIT

La somministrazione di metadone insieme ad altri induttori del CYP3A4 può provocare sintomi di astinenza.

Inibitori del citocromo P450

Poiché il metabolismo del metadone è mediato principalmente dalla somministrazione di farmaci isozimi del CYP3A4 che inibisce l'attività del CYP3A4 può causare una ridotta clearance del metadone. I risultati clinici previsti sarebbero aumentati o prolungati effetti di oppioidi. Pertanto, i pazienti trattati con metadone hanno somministrato forti inibitori di CYP3A4 come agenti antifungini azoli (ad esempio ketoconazolo) e antibiotici macrolidi (ad es. Eritromicina) con metadone devono essere attentamente monitorati e devono essere sfiniti con cura la regolazione del dosaggio. Alcuni inibitori selettivi di reuptake della serotonina (SSRIS) (ad es. Sertralina fluvoxamina) possono aumentare i livelli plasmatici del metadone al momento della co -somministrazione con metadone e provocare un aumento degli effetti degli oppiacei e/o della tossicità.

Voriconazole

La somministrazione di dose ripetuta di voriconazolo orale (400 mg Q12h per 1 giorno, quindi 200 mg Q12h per 4 giorni) ha aumentato il cMAX e l'AUC di (r) -metadone del 31% e 47% rispettivamente in soggetti che hanno ricevuto una dose di mantenimento del metadone (da 30 a 100 mg QD). Il methadone CMAX e AUC di (S) è aumentato rispettivamente del 65% e del 103%. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di metadone è stata associata a tossicità, incluso il prolungamento del QT. Si raccomanda frequenti monitoraggio per eventi avversi e tossicità relative al metadone durante la somministrazione di co -somministrazione. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del metadone.

Altri

Inibitori della monoamina ossidasi (MAO)

Le dosi terapeutiche di meperidina hanno precipitato reazioni gravi nei pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori della monoamina ossidasi o coloro che hanno ricevuto tali agenti entro 14 giorni. Reazioni simili finora non sono state riportate con metadone. Tuttavia, se l'uso del metadone è necessario in tali pazienti, è necessario eseguire un test di sensibilità in cui vengono somministrate ripetute piccole dosi incrementali di metadone nel corso di diverse ore mentre le condizioni del paziente e i segni vitali sono sotto attente osservazioni.

Descrizione

I livelli di desipramina sono aumentati con la somministrazione simultanea di metadone.

Agenti potenzialmente aritmogenici

Extreme caution is necessary when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

È inoltre necessario prestare attenzione quando si trattano i pazienti con metadone in concomitanza con farmaci in grado di indurre disturbi degli elettroliti (ipomagnesemia iponokalemia) che possono prolungare l'intervallo QT. Questi farmaci includono lassativi dei diuretici e in rari casi di ormoni mineralocorticoidi.

Interazioni con alcol e droghe di abuso

Ci si può aspettare che il metadone abbia effetti additivi se usato in combinazione con alcol altri oppioidi o depressivi del SNC o con droghe illecite che causano depressione del sistema nervoso centrale. I decessi sono stati segnalati quando il metadone è stato abusato in combinazione con benzodiazepine.

Ansia

Poiché il metadone utilizzato dai pazienti tolleranti a un dosaggio di mantenimento costante non agisce come un tranquillante, i pazienti reagiranno ai problemi di vita e agli stress con gli stessi sintomi di ansia degli altri individui. Il medico non dovrebbe confondere tali sintomi con quelli dell'astinenza narcotica e non dovrebbe tentare di trattare l'ansia aumentando la dose di metadone. L'azione del metadone nel trattamento di mantenimento è limitata al controllo dei sintomi di astinenza narcotici ed è inefficace per il sollievo dell'ansia generale.

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Dolore acuto

Non ci si può aspettare che i pazienti in trattamento per il mantenimento del metadone per la dipendenza da oppiacei che subiscono un dolore postoperatorio di traumi fisici o altro dolore acuto derivi dall'analgesia dalla loro dose esistente di metadone. Tali pazienti dovrebbero essere somministrati analgesici, compresi gli oppioidi in dosi che sarebbero altrimenti indicate per pazienti non trattati con methadone con condizioni dolorose simili. A causa della tolleranza agli oppioidi indotta dal metadone quando sono necessari oppioidi per la gestione del dolore acuto nei pazienti con metadone leggermente più elevati e/o più frequenti dosi saranno spesso richieste di quanto non sarebbe il caso per i pazienti non tolleranti.

Dipendenza fisica

La dipendenza fisica si manifesta dai sintomi di astinenza dopo una brusca sospensione di un farmaco o dalla somministrazione di un antagonista. La dipendenza fisica è prevista durante la terapia agonista degli oppiacei della dipendenza da oppiacei.

Se un paziente fisicamente dipendente interrompe bruscamente l'uso di metadone o la dose di metadone non copre adeguatamente il paziente che l'astinenza da oppiacei o la sindrome da astinenza può svilupparsi ed è caratterizzato da alcuni o tutti i seguenti: irrequietezza lacrimazione della rinorrea che sbada il superamento del superamento della mialgia e Altri sintomi possono anche svilupparsi, tra cui l'ansia di irritabilità di mal di schiena, crampi addominali crampi addominale INSONSON NAUSEA Anoressia Diarrea di vomito o aumento della frequenza respiratoria della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca.

Anche i bambini nati da madri dipendenti fisicamente dagli oppioidi possono essere fisicamente dipendenti e possono mostrare difficoltà respiratorie e sintomi di astinenza (vedi PRECAUZIONI : Gravidanza Manodopera e consegna ).

In generale, gli oppioidi non devono essere bruscamente sospesi (vedi Dosaggio e amministrazione : Per il ritiro supervisionato dal punto di vista medico dopo un periodo di trattamento di mantenimento ).

Pazienti a rischio speciale

Il metadone dovrebbe essere somministrato con cautela e la dose iniziale ridotta in alcuni pazienti come gli anziani e debilitati e quelli con grave compromissione dell'ipotiroidismo epatico o renale Ipotiroidismo Ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. Dovrebbero essere osservate le solite precauzioni e la possibilità di depressione respiratoria richiede una maggiore vigilanza.

Avvertimenti for Methadone

Il concentrato orale del metadone cloridrato è solo per somministrazione orale. La preparazione non deve essere iniettata. Concentrazione orale di metadone cloridrato se dispensato deve essere confezionato in contenitori resistenti ai bambini e tenuti fuori dalla portata dei bambini per prevenire l'ingestione accidentale.

Depressione respiratoria

La depressione respiratoria è il pericolo principale associato alla somministrazione di metadone cloridrato. Gli effetti depressivi respiratori di picco del metadone si verificano in genere più tardi e persistono più a lungo dei suoi effetti analgesici di picco nell'impostazione dell'uso a breve termine. Queste caratteristiche possono contribuire a casi di sovradosaggio iatrogeno, in particolare durante l'inizio del trattamento e la titolazione della dose.

La depressione respiratoria è di particolare preoccupazione nei pazienti anziani o debilitati, nonché in coloro che soffrono di condizioni accompagnate da ipossia o ipercapnia quando anche dosi terapeutiche moderate possono ridurre pericolosamente la ventilazione polmonare.

Il metadone deve essere somministrato con estrema cautela ai pazienti con condizioni accompagnate da ipossia ipercapnia o una ridotta riserva respiratoria come: malattia polmonare ostruttiva cronica dell'asma o depressione del sistema nervoso cronico cronico cronico (CNS). In questi pazienti anche le solite dosi terapeutiche di metadone possono ridurre la trasmissione respiratoria aumentando contemporaneamente la resistenza delle vie aeree al punto di apnea. Il metadone dovrebbe essere utilizzato alla dose più bassa efficace e solo sotto un'attenta supervisione medica.

Effetti di conduzione cardiaca

Queste informazioni hanno lo scopo di avvisare il prescrittore di valutare in modo completo i rischi e i benefici del trattamento con metadone. L'intento non è quello di scoraggiare l'uso appropriato del metadone nei pazienti con una storia di malattie cardiache.

Studi di laboratorio entrambi in vivo E in vitro hanno dimostrato che il metadone inibisce i canali di potassio cardiaco e prolunga l'intervallo QT. Durante il trattamento sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo di QT e grave aritmia (torsades de poines). Questi casi sembrano essere più comunemente associati ma non limitati a un trattamento con dose più elevata (> 200 mg/die). Sebbene la maggior parte dei casi coinvolga pazienti trattati per il dolore con grandi dosi giornaliere di casi di metadone in pazienti che hanno ricevuto dosi comunemente utilizzate per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi. Nella maggior parte dei casi osservati a dosi di mantenimento tipiche farmaci concomitanti e/o condizioni cliniche come l'iprokalemia sono stati indicati come fattori che contribuiscono. Tuttavia, l'evidenza suggerisce fortemente che il metadone possiede il potenziale per effetti avversi con conduzione cardiaca in alcuni pazienti.

Il metadone deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti già a rischio di sviluppo di un intervallo di QT prolungato (ad esempio ipertrofia cardiaca con uso diuretico concomitante ipomagnesemia). Si raccomanda un attento monitoraggio quando si utilizza il metadone in pazienti con una storia di anomalie della conduzione cardiaca che assumono farmaci che colpiscono la conduzione cardiaca e in altri casi in cui la storia o l'esame fisico suggeriscono un aumentato rischio di disritmia. Il prolungamento del QT è stato anche riportato in pazienti senza una precedente storia cardiaca che hanno ricevuto alte dosi di metadone. I pazienti che sviluppano il prolungamento del QT mentre sul trattamento con metadone devono essere valutati per la presenza di fattori di rischio modificabili come i farmaci concomitanti con farmaci per effetti cardiaci che potrebbero causare anomalie e farmaci per elettroliti che potrebbero agire come inibitori del metabolismo del metadone.

I potenziali rischi di metadone, incluso il rischio di aritmie potenzialmente letali, dovrebbero essere valutati contro i rischi di interrottare il trattamento del metadone. Nel paziente che viene curato per la dipendenza da oppiacei con terapia di mantenimento del metadone, questi rischi includono un'alta probabilità di recidiva per l'uso illecito di droghe dopo l'interruzione del metadone.

L'uso del metadone nei pazienti già noto per avere un intervallo QT prolungato non è stato sistematicamente studiato. I potenziali rischi di metadone dovrebbero essere valutati contro la sostanziale morbilità e mortalità associate alla dipendenza da oppiacei non trattati.

Nel trattamento dei pazienti con metadone è necessario effettuare un beneficio individualizzato per la valutazione del rischio e dovrebbe includere la valutazione della presentazione dei pazienti e la completa storia medica. Per i pazienti giudicati a rischio di essere a rischio un attento monitoraggio dello stato cardiovascolare, compresa la valutazione del prolungamento QT e le disritmie devono essere eseguiti.

Tolerance incompleta tra metadone e altri oppioidi

I pazienti tolleranti per gli altri oppioidi possono essere in modo incompleto per il metadone. La tolleranza incrociata incompleta è di particolare preoccupazione per i pazienti tolleranti per gli altri agonisti mu-oppioidi che vengono convertiti in metadone, determinando così il dosaggio durante il complesso di conversione degli oppioidi. I decessi sono stati segnalati durante la conversione dal trattamento cronico ad alte dosi con altri agonisti degli oppioidi. Un alto grado di tolleranza agli oppioidi non elimina la possibilità di overdose di metadone iatrogeno o altro.

Abuso di abuso e diversione degli oppioidi

Il metadone è un oppiaceo mu-agonista con una responsabilità di abuso simile a quella della morfina e di altri agonisti degli oppiacei ed è una sostanza controllata dal programma II. Il metadone come la morfina e altri oppioidi usati per l'analgesia ha il potenziale per essere abusato ed è soggetto a diversione criminale.

Il metadone può essere abusato in un modo simile agli altri agonisti degli oppiacei legali o illeciti. Questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si prescrive o si distribuisce concentrato orale di metadone cloridrato in situazioni in cui il medico è preoccupato per un aumentato rischio di abuso di uso improprio o diversione. L'abuso di metadone rappresenta un rischio di sovradosaggio e morte. Questo rischio è aumentato con l'abuso simultaneo di metadone con alcol e altre sostanze. Inoltre, l'abuso di droghe parentali è comunemente associato alla trasmissione di malattie infettive come l'epatite e l'HIV.

Gli operatori sanitari dovrebbero contattare il loro consiglio di licenza professionale statale o l'autorità di sostanze controllate dallo stato per informazioni su come prevenire e rilevare abusi o diversione di questo prodotto.

Interazioni con altri depressivi del SNC

I pazienti che ricevono altri analgesici oppioidi fenotiazine di anestetici generali o altri tranquillanti sedativi ipnotici o altri depressivi del SNC (incluso l'alcol) in concomita PRECAUZIONI ).

Interazioni con alcol e droghe di abuso

Ci si può aspettare che il metadone abbia effetti additivi se usato in combinazione con alcol altri oppioidi o droghe illecite che causano depressione del sistema nervoso centrale. I decessi associati all'uso illecito del metadone hanno spesso comportato un abuso concomitante di benzodiazepina.

Lesioni alla testa e aumento della pressione intracranica

Gli effetti depressivi respiratori degli oppioidi e la loro capacità di elevare la pressione cerebrospinale-fluido possono essere notevolmente esagerati in presenza di lesioni alla testa altre lesioni intracraniche o un aumento preesistente della pressione intracranica. Inoltre, gli oppioidi producono effetti che possono oscurare il decorso clinico dei pazienti con lesioni alla testa. In tali pazienti il ​​metadone deve essere usato con cautela e solo se è considerato essenziale.

Condizioni addominali acute

La somministrazione di oppioidi può oscurare la diagnosi o il decorso clinico di pazienti con condizioni addominali acute.

Effetto ipotensivo

La somministrazione di metadone può comportare una grave ipotensione nei pazienti la cui capacità di mantenere la normale pressione arteriosa è compromessa (ad esempio deplezione del volume grave).

Precauzioni for Methadone

Il metadone dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti anziani e debilitati; pazienti che sono noti per essere sensibili ai depressivi del sistema nervoso centrale come quelli con malattia cardiovascolare polmonare renale o epatica; e nei pazienti con condizioni di comorbilità o farmaci concomitanti che possono predisporre a disritmia o ridotta unità ventilatoria.

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Sono stati pubblicati i risultati della valutazione della cancerogenicità nei topi B6C2F1 e nei ratti Fischer 344 a seguito della somministrazione dietetica di due dosi di metadone HCL. I topi hanno consumato 15 mg/kg/giorno o 60 mg/kg/giorno di metadone per due anni. Queste dosi erano circa 0,6 e 2,5 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su base della superficie corporea (mg/m²). C'è stato un aumento significativo degli adenomi ipofisari nei topi femmine trattati con 15 mg/kg/giorno ma non con 60 mg/kg/die. Nelle condizioni del dosaggio non vi sono state prove chiare per un aumento relativo al trattamento dell'incidenza delle neoplasie nei ratti maschi. A causa della riduzione del consumo di cibo nei maschi ai ratti maschi ad alte dose consumati 16 mg/kg/giorno e 28 mg/kg/giorno di metadone per due anni. Queste dosi erano circa 1,3 e 2,3 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno in base al confronto della superficie corporea. Al contrario, i ratti femmine hanno consumato 46 mg/kg/giorno o 88 mg/kg/giorno per due anni. Queste dosi erano circa 3,7 e 7,1 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno in base al confronto della superficie corporea. Nelle condizioni del dosaggio non vi sono state prove chiare per un aumento correlato al trattamento dell'incidenza delle neoplasie nei ratti maschi o femmine.

Mutagenesi

Esistono diversi rapporti pubblicati sulla potenziale tossicità genetica del metadone. Metadone testato negativo nei test per la rottura del cromosoma e la disgiunzione e le mutazioni del gene letale recessivo legate al sesso nelle cellule germinali di Drosophila Utilizzo delle procedure di alimentazione e iniezione. Al contrario il metadone è risultato positivo al in vivo topo dominante saggio letale e in vivo Test di aberrazione del cromosoma spermatogoniale dei mammiferi. Inoltre il metadone è risultato positivo al E.coli Sistema di riparazione del DNA e saggi di mutazione in avanti del linfoma della Neurospora crassa e del linfoma di topo.

Fertilità

La funzione riproduttiva nei maschi umani può essere ridotta dal trattamento con metadone. Sono state riportate riduzioni del volume eiaculato e secrezioni di vescicole e prostata seminale in individui trattati con metadone. Inoltre, sono state riportate riduzioni dei livelli sierici di testosterone e motilità degli spermatozoi e anomalie nella morfologia degli spermatozoi. Gli studi sugli animali pubblicati forniscono ulteriori dati indicando che il trattamento con metadone dei maschi può alterare la funzione riproduttiva. Il metadone produce una regressione significativa di organi accessori sessuali e testicoli di topi e ratti maschi. Sono stati pubblicati ulteriori dati che indicano che il trattamento con metadone dei ratti maschi (una volta al giorno per tre giorni consecutivi) ha aumentato l'embrioletalità e la mortalità neonatale. L'esame del contenuto uterino di topi femmine naïve al metadone allevati a topi trattati con metadone ha indicato che il trattamento con metadone ha prodotto un aumento del tasso di decessi preimpianto in tutti gli stati post-meiotici.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Category C

Non ci sono studi controllati sull'uso del metadone nelle donne in gravidanza che possono essere utilizzate per stabilire la sicurezza. Tuttavia, una revisione esperta dei dati pubblicati sulle esperienze con uso di metadone durante la gravidanza da parte del Teratogen Information System (TERIS) ha concluso che l'uso materno del metadone durante la gravidanza come parte di un regime terapeutico supervisionato è improbabile che comporti un rischio teratogeno sostanziale (quantità e qualità dei dati valutati come equo). Tuttavia, i dati non sono sufficienti per affermare che non vi è alcun rischio (Teris ha esaminato l'ultima volta ottobre 2002). È stato riportato che le donne in gravidanza coinvolte nei programmi di manutenzione del metadone hanno migliorato significativamente le cure prenatali portando a una significativamente ridotta incidenza di complicanze ostetriche e fetali e morbilità e mortalità neonatale rispetto alle donne che usano farmaci illeciti. Diversi fattori complicano l'interpretazione delle indagini sui bambini delle donne che assumono metadone durante la gravidanza. Questi includono l'uso materno di farmaci illeciti altri fattori materni come l'infezione nutrizionale e le circostanze psicosociali limitate le informazioni sulla dose e sulla durata dell'uso del metadone durante la gravidanza e il fatto che la maggior parte dell'esposizione materna sembra verificarsi dopo il primo trimestre di gravidanza. Studi riportati hanno generalmente confrontato il beneficio del metadone con il rischio di dipendenza non trattata con farmaci illeciti.

Il metadone è stato rilevato nel liquido amniotico e nel plasma del cordone a concentrazioni proporzionali al plasma materno e nelle urine del neonato a concentrazioni più basse rispetto alle corrispondenti urine materne.

Una serie retrospettiva di 101 donne in gravidanza dipendenti da oppiacei che sono stati sottoposti a disintossicazione degli oppiacei ospedalieri con metadone non ha dimostrato alcun rischio aumentato di aborto nel secondo trimestre o consegna prematura nel terzo trimestre.

Diversi studi hanno suggerito che i bambini nati da donne dipendenti da narcotici trattati con metadone durante tutto o parte della gravidanza hanno ridotto la crescita fetale con una ridotta lunghezza del peso alla nascita e/o circonferenza della testa rispetto ai controlli. Questo deficit di crescita non sembra persistere nell'infanzia successiva. Tuttavia, i bambini nati da donne trattati con metadone durante la gravidanza hanno dimostrato di dimostrare deficit lievi ma persistenti nelle prestazioni su test psicometrici e comportamentali.

Ulteriori informazioni sui potenziali rischi di metadone possono essere derivate dai dati degli animali. Il metadone non sembra essere teratogeno nei modelli di ratto o coniglio. Tuttavia, a seguito di grandi dosi, il metadone ha prodotto effetti teratogeni nel criceto e nel topo della cavia. Uno studio pubblicato su criceti in gravidanza ha indicato che una singola dose sottocutanea di metadone che va da 31 a 185 mg/kg (la dose di 31 mg/kg è circa 2 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su un Mg/m² Exencefalia cranioschisi e varie altre lesioni. La maggior parte delle dosi testate ha anche provocato la morte materna. In un altro studio una singola dose sottocutanea da 22 a 24 mg/kg di metadone (l'esposizione stimata era approssimativamente equivalente a una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su base mg/m²) somministrata il giorno 9 della gestazione nei topi ha prodotto anche l'exencefalia nell'11% degli embrioni. Tuttavia, non sono stati riportati effetti nei ratti e nei conigli a dosi orali fino a 40 mg/kg (l'esposizione stimata era circa 3 e 6 volte una dose orale giornaliera umana di 120 mg/giorno su una base mg/m²) somministrata durante i giorni da 6 a 15 e 6 a 18 rispettivamente.

Effetti non staratogenetici

I bambini nati da madri che hanno assunto gli oppioidi regolarmente prima della consegna possono essere fisicamente dipendenti. L'inizio dei sintomi di astinenza nei neonati è di solito nei primi giorni dopo la nascita. I segni di ritiro nel neonato includono l'irritabilità e i tremori di pianto eccessivi i riflessi iperattivi aumentati la frequenza respiratoria, aumentando le feci che starnutino il vomito e la febbre. L'intensità della sindrome non è sempre correlata alla dose materna o alla durata dell'esposizione materna. La durata dei segni di ritiro può variare da pochi giorni a settimane o addirittura mesi. Non vi è consenso sulla gestione appropriata del ritiro infantile.

Ci sono rapporti contrastanti sul fatto che SIDS si verifichi con una maggiore incidenza nei neonati nati da donne trattate con metadone durante la gravidanza.

È stato segnalato che si verificano test anormali di nonstrici fetali (NST) più frequentemente quando il test viene eseguito da 1 a 2 ore dopo una dose di mantenimento di metadone nella tarda gravidanza rispetto ai controlli.

I dati sugli animali pubblicati hanno riportato un aumento della mortalità neonatale nella progenie di ratti maschi che sono stati trattati con metadone prima dell'accoppiamento. In questi studi le donne ratti non sono stati trattati con metadone che indica tossicità dello sviluppo mediata paternamente. In particolare il metadone somministrato al ratto maschile prima di accoppiarsi con femmine naïve al metadone ha comportato una riduzione dell'aumento di peso nella progenie dopo lo svezzamento. La progenie maschile ha dimostrato un peso di timo ridotto mentre la progenie femminile ha dimostrato un aumento dei pesi surrene. Inoltre, i test comportamentali di questa progenie maschile e femminile hanno rivelato differenze significative nei test comportamentali rispetto agli animali di controllo che suggeriscono che l'esposizione al metadone paterno può produrre cambiamenti fisiologici e comportamentali nella progenie in questo modello. Altri studi sugli animali hanno riferito che l'esposizione perinatale agli oppioidi, tra cui il metadone altera lo sviluppo e il comportamento neuronali nella prole. L'esposizione al metadone perinatale nei ratti è stata collegata alle alterazioni delle risposte nocicettive per la regolamentazione termica della capacità motoria e la sensibilità ai farmaci. Ulteriori dati sugli animali dimostrano prove di cambiamenti neurochimici nel cervello della prole trattata con metadone, inclusi i cambiamenti nei sistemi colinergici dopaminergici e serotoninergici. Ulteriori studi hanno dimostrato che il trattamento con metadone dei ratti maschi per 21-32 giorni prima dell'accoppiamento con le femmine naïve al metadone non ha prodotto effetti avversi che suggeriscono che il trattamento prolungato di metadone del ratto maschile ha provocato tolleranza alle tossicità dello sviluppo notate nella progenie. Studi meccanicistici in questo modello di ratto suggeriscono che gli effetti di sviluppo del metadone paterno sulla progenie sembrano essere dovuti alla riduzione della produzione di testosterone. Questi dati sugli animali rispecchiano i risultati clinici riportati della riduzione dei livelli di testosterone nei maschi umani sulla terapia di mantenimento del metadone per la dipendenza da oppioidi e nei maschi che ricevono oppioidi intraspinali cronici.

Farmacologia clinica In Gravidanza

Le donne in gravidanza sembrano avere concentrazioni di metadone plasmatica significativamente più basse hanno aumentato la clearance plasmatica e l'emivita di metadone più breve rispetto al parto. L'adeguamento del dosaggio utilizzando dosi più elevate o la somministrazione della dose giornaliera in dosi divise può essere necessaria nelle donne in gravidanza trattate con metadone. (Vedere Farmacologia clinica E Dosaggio e amministrazione ).

Il metadone dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Manodopera e consegna

Come per tutta la somministrazione di oppioidi di questo prodotto alla madre poco prima della consegna può comportare un certo grado di depressione respiratoria nel neonato, specialmente se si utilizzano dosi più elevate. Il metadone non è raccomandato per l'analgesia ostetrica perché la sua lunga durata di azione aumenta la probabilità di depressione respiratoria nel neonato. I narcotici con proprietà agoniste-antagoniste miste non devono essere utilizzati per il controllo del dolore durante il travaglio nei pazienti trattati cronicamente con metadone in quanto possono precipitare il ritiro acuto.

Madri infermieristiche

Il metadone viene secreto nel latte umano. A dosi orali materne da 10 a 80 mg/giorno sono state segnalate concentrazioni di metadone da 50 a 570 mcg/L nel latte che nella maggior parte dei campioni erano inferiori alle concentrazioni di farmaci sierici materni allo stato stazionario. I livelli di picco del metadone nel latte si verificano circa 4-5 ore dopo una dose orale. Sulla base di un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno, un bambino consumerebbe circa 17,4 mcg/kg/giorno che è circa dal 2 al 3% della dose materna orale. Il metadone è stato rilevato in concentrazioni plasmatiche molto basse in alcuni neonati le cui madri stavano assumendo metadone.

Attenzione dovrebbe essere esercitata quando il metadone viene somministrato a una donna infermieristica. Ci sono stati rari casi di sedazione e depressione respiratoria nei neonati esposti al metadone attraverso il latte materno.

Le madri che usano il metadone dovrebbero ricevere informazioni specifiche su come identificare la depressione respiratoria e la sedazione nei loro bambini. Dovrebbero sapere quando contattare il proprio operatore sanitario o cercare cure mediche immediate. Un operatore sanitario dovrebbe valutare i benefici dell'allattamento al seno rispetto ai rischi di esposizione infantile al metadone e alla possibile esposizione ad altri medicinali.

Le donne che vengono trattate con metadone per qualsiasi indicazione che stanno già all'allattamento al seno dovrebbero essere consigliate all'allattamento al seno per prevenire lo sviluppo dei sintomi di astinenza nel bambino.

Trattamento di mantenimento del metadone per dipendenza da oppioidi durante l'allattamento al seno

Le donne in terapia di mantenimento del metadone che esprimono il desiderio di allattare dovrebbero essere informate sui rischi e sui benefici dell'allattamento al seno durante la gravidanza e immediatamente dopo il parto. La paziente dovrebbe capire chiaramente che durante l'allattamento al seno non dovrebbe usare sostanze illecite o qualsiasi altro farmaco non prescritto dal suo operatore sanitario. Dovrebbe capire i motivi per cui l'uso di farmaci aggiuntivi può aumentare il rischio per il suo bambino che allatta al di là di qualsiasi rischio da parte del metadone.

Uso pediatrico

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

L'ingestione accidentale o deliberata da parte di un bambino può causare depressione respiratoria che può provocare la morte. I pazienti e gli operatori sanitari dovrebbero essere istruiti a mantenere il metadone in un luogo sicuro fuori dalla portata dei bambini e di scartare il metadone inutilizzato in modo tale che gli individui diversi dal paziente per i quali era stato originariamente prescritto non verranno in contatto con il farmaco.

Uso geriatrico

Studi clinici sul metadone non includevano un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Altra esperienza clinica segnalata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e più giovani. In generale, la selezione della dose per i pazienti anziani dovrebbe essere cauta di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio riflettendo la maggiore frequenza della ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica.

Compromissione renale

L'uso del metadone non è stato ampiamente valutato in pazienti con insufficienza renale.

Compromissione epatica

L'uso del metadone non è stato ampiamente valutato in pazienti con insufficienza epatica. Il metadone viene metabolizzato nel fegato e i pazienti con compromissione del fegato possono essere a rischio di accumulare metadone dopo dosaggio multiplo.

Genere

L'uso del metadone non è stato valutato per la specificità di genere.

Informazioni per overdose per il metadone

Segni e sintomi

Un grave sovradosaggio di metadone è caratterizzato dalla depressione respiratoria (una diminuzione della frequenza respiratoria e/o del volume di marea cheyne-sterlina la cianosi respiratoria) Somnolenza estrema che progredisce verso stupore o coma allievi al massimo delle pupille flaccidità della muscolatura scheletrica e a volte bradycardia e ipotensione. In grave sovradosaggio, in particolare da parte del percorso endovenoso, può verificarsi un arresto cardiaco e la morte.

Trattamento

L'attenzione primaria dovrebbe essere prestata al ristabilimento di un'adeguata scambio respiratorio attraverso la fornitura di una via aerea di brevetto e l'istituzione di ventilazione assistita o controllata. Se una persona non tollerante assume una grande dose di antagonisti oppioidi efficaci di metadone sono disponibili per contrastare la depressione respiratoria potenzialmente letale. Il medico deve ricordare, tuttavia, che il metadone è un deprendente longering (da 36 a 48 ore) mentre gli antagonisti degli oppiacei agiscono per periodi molto più brevi (da una o tre ore). Pertanto, il paziente deve essere monitorato continuamente per la ricorrenza della depressione respiratoria e potrebbe essere necessario trattare ripetutamente con l'antagonista narcotico.

Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o cardiovascolare clinicamente significativa. In un individuo dipendente fisicamente dagli oppioidi, la somministrazione della normale dose di un antagonista oppioide può precipitare una sindrome da astinenza acuta. La gravità di questa sindrome dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose dell'antagonista somministrata. Se gli antagonisti devono essere usati per trattare una grave depressione respiratoria nel paziente fisicamente dipendente, l'antagonista deve essere somministrato con cure estreme e per titolazione con dosi più piccole del solito dell'antagonista.

Il naloxone o il nalmefene somministrati per via endovenosa possono essere usati per invertire i segni di intossicazione. A causa dell'emivita relativamente breve del naloxone rispetto alle iniezioni ripetute del metadone possono essere necessarie fino a quando lo stato del paziente rimane soddisfacente. Il naloxone può anche essere somministrato mediante infusione endovenosa continua. I fluidi endovenosi di ossigeno vasopressori e altre misure di supporto dovrebbero essere impiegati come indicato.

Controindicazioni per il metadone

Il concentrato orale di metadone cloridrato è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al metadone cloridrato o in qualsiasi altro ingrediente nel concentrato orale del metadone cloridrato.

Il concentrato orale del metadone cloridrato è controindicato in qualsiasi situazione in cui gli oppioidi sono controindicati come: pazienti con depressione respiratoria (in assenza di attrezzature rianimative o in ambienti non monitorati) e in pazienti con asma bronchiale o ipercarbia acuta.

Il metadone è controindicato in qualsiasi paziente che ha o è sospettato di avere un ileo paralitico.

Farmacologia clinica for Methadone

Meccanismo d'azione

Il metadone cloridrato è un mu-agonista; Un analgesico oppiaceo sintetico con molteplici azioni qualitativamente simile a quelle della morfina il più importante dei quali coinvolge il sistema nervoso centrale e gli organi composti da muscole liscia. Gli usi terapeutici principali per il metadone sono l'analgesia e il trattamento di disintossicazione o mantenimento nella dipendenza da oppiacei. La sindrome dell'astinenza del metadone, sebbene qualitativamente simile a quella della morfina differisce in quanto l'insorgenza è più lenta il percorso è più prolungato e i sintomi sono meno gravi.

Alcuni dati indicano anche che il metadone funge da antagonista nel recettore N-metil-D-aspartato (NMDA). Il contributo dell'antagonismo del recettore NMDA all'efficacia del metadone non è noto. Altri antagonisti del recettore NMDA hanno dimostrato di produrre effetti neurotossici negli animali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale la biodisponibilità del metadone varia tra il 36 e il 100% e le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte tra 1 e 7,5 ore. La proporzionalità della dose di farmacocinetica del metadone non è nota. Tuttavia, dopo la somministrazione di dosi orali giornaliere comprese tra 10 e 225 mg, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario variavano tra 65 e 630 ng/mL e le concentrazioni di picco variavano tra 124 e 1255 ng/mL. L'effetto del cibo sulla biodisponibilità del metadone non è stato valutato.

Distribuzione

Il metadone è un farmaco lipofilo e il volume di distribuzione stazionario varia tra 1,0 e 8,0 L/kg. Nel plasma il metadone è prevalentemente legato alla glicoproteina α1 -acidica (dall'85% al ​​90%). Il metadone è secreto nel fluido amniotico del latte materno di saliva e nel plasma del cordone ombelicale.

Metabolismo

Il metadone è principalmente metabolizzato da N-demetilazione in un metabolita inattivo 2-etilidene-15- dimetil-33-difenilpirrolidene (EDDP). Gli enzimi del citocromo P450 principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 e in misura minore CYP2C9 e CYP2D6 sono responsabili della conversione del metadone in EDDP e altri metaboliti inattivi che sono escreti principalmente nelle urine.

Escrezione

L'eliminazione del metadone è mediata da un'ampia biotrasformazione seguita dall'escrezione renale e fecale. I rapporti pubblicati indicano che dopo la somministrazione di dose multiple l'apparente gioco plasmatico di metadone variava tra 1,4 e 126 l/h e l'emivita terminale (T½) era altamente variabile e variava tra 8 e 59 ore in diversi studi. Poiché il metadone è lipofilo, è noto che persiste nel fegato e in altri tessuti. Il rilascio lento dal fegato e da altri tessuti può prolungare la durata dell'azione del metadone nonostante basse concentrazioni plasmatiche.

Farmacocinetica In Special Populations

Gravidanza

La disposizione del metadone orale è stata studiata in circa 30 pazienti in gravidanza nel secondo e terzo trimestre. L'eliminazione del metadone è stata significativamente cambiata in gravidanza. La clearance del corpo totale del metadone è stata aumentata nei pazienti in gravidanza rispetto agli stessi pazienti postpartum o alle donne non in gravidanza oppioidi. L'emivita terminale del metadone viene ridotta durante il secondo e il terzo trimestre. La diminuzione dell'emivita plasmatica e l'aumento della clearance del metadone con conseguente minore livelli di depressione del metadone durante la gravidanza possono portare a sintomi di astinenza in alcuni pazienti in gravidanza. Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio o l'intervallo di dosaggio è diminuito nei pazienti in gravidanza che hanno ricevuto metadone. (Vedere PRECAUZIONI : Gravidanza Manodopera e consegna E Dosaggio e amministrazione .

Compromissione renale

La farmacocinetica del metadone non è stata ampiamente valutata in pazienti con insufficienza renale. Il metadone non metabolizzato e i suoi metaboliti sono escreti nelle urine in misura variabile. Il metadone è un composto di base (PKA = 9.2) e il pH del tratto urinario può alterare la sua disposizione nel plasma. L'acidificazione delle urine ha dimostrato di aumentare l'eliminazione renale del metadone. Diuresi forzata la dialisi peritoneale emodialisi o emoperfusione di carbone non è stata stabilita come benefica per aumentare l'eliminazione del metadone o dei suoi metaboliti.

Compromissione epatica

Il metadone non è stato ampiamente valutato in pazienti con insufficienza epatica. Il metadone è metabolizzato da percorsi epatici, pertanto i pazienti con compromissione del fegato possono essere a rischio di accumulare metadone dopo dosaggio multiplo.

Genere

La farmacocinetica del metadone non è stata valutata per la specificità di genere.

Gara

La farmacocinetica del metadone non è stata valutata per la specificità della razza.

Geriatrico

La farmacocinetica del metadone non è stata valutata nella popolazione geriatrica.

Pediatrico

La farmacocinetica del metadone non è stata valutata nella popolazione pediatrica.

Interazioni farmacologiche

(Vedere Interazioni farmacologiche ) Il metadone subisce n-demetilazione epatica da isoforme del citocromo P-450 principalmente CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 e in misura minore da parte del CYP2C9 e del CYP2D6. La somministrazione di co -metadone con induttori di questi enzimi può provocare metabolismo del metadone più rapido e potenzialmente ridotti effetti del metadone. Al contrario, la somministrazione con inibitori del CYP può ridurre il metabolismo e potenziare gli effetti del metadone. La farmacocinetica del metadone può essere imprevedibile quando somministrato con i farmaci che sono noti per indurre e inibire gli enzimi del CYP. Sebbene i farmaci antiretrovirali come Efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir lopinavir ritonavir siano noti per inibire alcuni cyp, si dimostrano che riducono i livelli plasmatici di metadone probabilmente a causa della loro attività di induzione del CYP. Pertanto i farmaci somministrati in concomitanza con metadone dovrebbero essere valutati per il potenziale di interazione; Si consiglia ai medici di valutare la risposta individuale alla terapia farmacologica prima di apportare un aggiustamento del dosaggio.

Informazioni sul paziente per il metadone

• I pazienti devono essere avvertiti che il metadone come tutti gli oppioidi può compromettere le capacità mentali e/o fisiche richieste per le prestazioni di compiti potenzialmente pericolosi come la guida o il funzionamento dei macchinari.
• I pazienti che sono ambulatoriali dovrebbero essere avvertiti che il metadone come altri oppioidi può produrre ipotensione ortostatica.
• I pazienti devono essere avvertiti che l'alcol e altri depressivi del SNC possono produrre una depressione del SNC additiva quando assunti con questo prodotto e dovrebbero essere evitati.
• I pazienti devono essere istruiti a considerare immediatamente l'attenzione medica se sperimentano sintomi che suggeriscono un'aritmia (come le palpitazioni vertigini che si illuminano o sincope) quando assumono il metadone.
• I pazienti che iniziano il trattamento con metadone dovrebbero essere rassicurati sul fatto che la dose di metadone rimarrà per periodi di tempo più lunghi man mano che il trattamento progredisce.
• I pazienti devono essere istruiti a mantenere il metadone in un luogo sicuro fuori dalla portata dei bambini e di altri membri della famiglia. L'ingestione accidentale o deliberata da parte di un bambino può causare depressione respiratoria che può provocare la morte.
• I pazienti dovrebbero essere consigliati di non cambiare la dose di metadone senza consultare il proprio medico.
• Le donne di potenziale di gravidanza che diventano o stanno pianificando di rimanere incinta dovrebbero essere consigliate di consultare i loro medici in merito agli effetti dell'uso di metadone durante la gravidanza.
• Se un paziente fisicamente dipendente interrompe bruscamente l'uso del metadone, può svilupparsi un'astinenza da oppiacei o la sindrome da astinenza. Se è indicata la cessazione della terapia, potrebbe essere appropriato ridimensionare la dose di metadone piuttosto che interrompere bruscamente a causa del rischio di precipitare i sintomi di astinenza. Il loro medico può fornire un programma di dose per eseguire una graduale interruzione del farmaco.
• I pazienti che cercano di interrompere il trattamento con metadone per dipendenza da oppiacei dovrebbero essere informati sull'elevato rischio di recidiva per l'uso illecito di droghe associato alla sospensione del trattamento di mantenimento del metadone.
• I pazienti dovrebbero essere informati che il metadone sia un potenziale farmaco di abuso. Dovrebbero proteggerlo dal furto e non dovrebbe mai essere dato a nessuno diverso dall'individuo per il quale è stato prescritto. Attio al seno:
  1. L'uso del metadone è generalmente compatibile con l'allattamento al seno. Le madri in gravidanza che usano il metadone dovrebbero essere consigliate sui benefici e sui rischi dell'allattamento al seno durante l'uso del metadone. La consulenza dovrebbe includere le seguenti informazioni:
  • Il bambino riceve una piccola quantità di metadone attraverso il latte materno.
  • Il bambino può sperimentare il ritiro del metadone se l'allattamento al seno viene interrotto improvvisamente.
    I pazienti che interrompono l'allattamento al seno dovrebbero sviluppare un piano per svezzare il team sanitario del bambino.
• L'uso di altre sostanze di abuso durante l'allattamento al seno esporrà il bambino a rischi aggiuntivi.
  I pazienti che usano altre sostanze di abuso non devono allattare al seno.
• Quando si avvia il metadone per la prima volta o si aumentano i pazienti che l'allattamento al seno deve guardare da vicino i loro bambini per i cambiamenti nel comportamento o nei modelli di respirazione.