Livalo

Descrizione per Livalo

Livalo (pitavastatina) è un inibitore di HMG-CoA reduttasi. È un agente sintetico per abbassare i lipidi per la somministrazione orale.

Il nome chimico per la pitavastatina è () monocalcium Fino a {(3r 5s 6 E ) -7- [2-cyclopropil-4- (4-fluorofenil) -3-chinolil] -35dihydroxy-6-heptenoate}. La formula strutturale è:

La formula empirica per la pitavastatina è C ₅₀ H ₄₆ CAF ₂ N ₂ O ₈ E the molecular weight is 880.98. Pitavastatin is odorless E occurs as white to pale-yellow powder. It is freely soluble in pyridine chloroform dilute hydrochloric acid E tetrahydrofuran soluble in ethylene glycol sparingly soluble in octanol slightly soluble in methanol very slightly soluble in water or ethanol E practically insoluble in acetonitrile or diethyl ether. Pitavastatin is hygroscopic E slightly unstable in light.

Ogni compressa rivestita di film di Livalo contiene 1,045 mg 2,09 mg o 4,18 mg di calcio di pitavastatina, equivalente a 1 mg 2 mg o 4 mg rispettivamente di base di magnetium di magnetium di magnetium di magnetium di lattosio e i seguenti ingredienti di magnetium di magnetium di lattosio a basso contenuto di lattosio per il monoidosio a basso contenuto di idrossipropilcellosio da ginnomiumium di magnetium da lattosio a basso contenuto di idrossipropilcellosio per aluminometium di magnetium da ginnasium da ginnasio a basso contenuto di idrossipropilcellosio per aluminometium da ginnasio a basso contenuto di idrossipropilcellosio per aluminometium da ginnasio a basso contenuto di idrossipropilcellosio per aluminomeium da ginnasium. I seguenti ingredienti inattivi: ipromellosio di biossido di titanio trietil citrato e silice anidra colloidale.

Usi per Livalo

Livalo è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) in:

• Adulti con iperlipidemia primaria.
• Adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HEFH).

Dosaggio per levalo

Informazioni di dosaggio e amministrazione importanti

• Prendi Livalo oralmente una volta al giorno con o senza cibo allo stesso tempo ogni giorno.
• Per i pazienti che richiedono una statina ad alta intensità o non sono in grado di raggiungere il proprio obiettivo LDL-C ricevendo Livalo 4 mg al giorno prescrivere un trattamento alternativo di abbassamento di LDL.
• Valutare LDL-C se clinicamente appropriato già 4 settimane dopo aver avviato Livalo e regolare il dosaggio se necessario.

Dosaggio raccomandato per adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni

• La gamma di dosaggio raccomandata di Livalo è da 2 mg a 4 mg al giorno.
• Il dosaggio massimo consigliato è Livalo 4 mg una volta al giorno.

Dosaggio raccomandato in pazienti con compromissione renale

• Il dosaggio di partenza raccomandato per i pazienti con compromissione renale moderata e grave (tasso di filtrazione glomerulare stimato 30 € 59 ml/minuto/1,73 m² e 15 € 29 ml/minuto/1,73 m² rispettivamente) e i pazienti con malattia renale di fascia renale di fine stage che ricevono la emodialice è Livalo una volta al giorno. La dose massima raccomandata per questi pazienti è Livalo 2 mg una volta al giorno [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].
• Non ci sono raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio per i pazienti con lieve compromissione renale.

Modifiche al dosaggio dovute alle interazioni farmacologiche

• Nei pazienti che assumono eritromicina non superano il livalo 1 mg una volta al giorno [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Nei pazienti che assumono rifampina non superano il livalo 2 mg una volta al giorno [vedi Interazioni farmacologiche ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Compresse

• 1 mg: tavoletta bianca rotonda Debossato KC su un lato e 1 dall'altra parte.
• 2 mg: tavoletta bianca rotonda Debossato KC su un lato e 2 dall'altra parte.
• 4 mg: tavoletta bianca rotonda Debossato KC su un lato e 4 dall'altra parte.

Archiviazione e maneggevolezza

Livalo I tablet sono forniti come segue:

Conservare a temperatura ambiente tra 15 ° C e 30 ° C (da 59 ° a 86 ° F) [vedi USP ]. Protect from light.

Prodotto per: Kowa Company Limited Tokyo 103-8433 Giappone. Prodotto da: Patheon Inc. Cincinnati OH 45237 USA o da Kowa Company Ltd Nagoya 462-0024 Giappone commercializzato e distribuito da: Kowa Pharmaceuticals America Inc. Montgomery AL 36117 USA. Revisionato: marzo 2024

Effetti collaterali for Livalo

Le seguenti gravi reazioni avverse sono discusse in altre sezioni dell'etichettatura:

• Miopatia e rabdomiolisi [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Miopatia necrotizzante immuno-mediata [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Disfunzione epatica [vedi Avvertimenti e precauzioni ]
• Aumento dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avversa ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non possono riflettere i tassi osservati nella pratica.

Reazioni avverse negli adulti con iperlipidemia primaria

In 10 studi clinici controllati e 4 successivi studi di estensione in aperto 3291 pazienti adulti con iperlipidemia primaria sono stati somministrati da 1 mg a 4 mg al giorno. L'esposizione continua continua di pitavastatina (da 1 mg a 4 mg) era di 36,7 settimane (mediana 51,1 settimane). L'età media dei pazienti era di 60,9 anni (intervallo; 18 anni - 89 anni) e il 52% erano femmine. Circa il 93% dei pazienti era bianco il 7% era asiatico/indiano lo 0,2% era afroamericano e lo 0,3% era ispanico e altro.

Negli studi clinici controllati e le loro estensioni in aperto 3,9% (1 mg) 3,3% (2 mg) e 3,7% (4 mg) di pazienti trattati con livaro sono stati interrotti a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono state: elevata creatina fosfocinasi (NULL,6% su 4 mg) e mialgia (NULL,5% su 4 mg).

Le reazioni avverse riportate in> 2% dei pazienti in studi clinici controllati e ad un tasso maggiore o uguale al placebo sono mostrate nella Tabella 1. Questi studi hanno avuto una durata del trattamento fino a 12 settimane.

Tabella 1: reazioni avverse (≥ 2% e ≥ placebo) negli adulti con iperlipidemia primaria negli studi fino a 12 settimane

Altre reazioni avverse riportate dagli studi clinici sono stati l'influenza di mal di testa artralgia e la rinofaringite.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui prurito eruttito e orticaria con Livalo.

Sono state riportate le seguenti anomalie di laboratorio: elevata creatina fosfocinasi transaminasi alcaline fosfatasi bilirubina e glucosio.

Reazioni avverse In Adult HIV-Infected Patients With Dyslipidemia

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato a 52 settimane 252 pazienti con infezione da HIV con dislipidemia sono stati trattati con Livalo 4 mg una volta al giorno (n = 126) o un'altra statina (n = 126). Tutti i pazienti stavano assumendo terapia antiretrovirale (escluso Darunavir) e avevano l'RNA dell'HIV-1 meno di 200 copie/mL e CD4 conti superiori a 200 cellule/μl per almeno 3 mesi prima della randomizzazione. Il profilo di sicurezza di Livalo era generalmente coerente con quello osservato negli studi clinici sopra descritti. Un paziente (NULL,8%) trattato con Livalo aveva un valore di picco della creatina fosfocinasi superiore a 10 volte il limite superiore del normale (ULN) che si risolveva spontaneamente. Quattro pazienti (3%) trattati con Livalo avevano almeno un valore Alt superiore a 3 volte, ma meno di 5 volte l'ULN nessuno dei quali ha portato alla sospensione dei farmaci. È stata riportata l'insufficienza virologica per quattro pazienti (3%) trattati con Livalo definito come misurazione confermata di RNA dell'HIV-1 superando i 200 copie/mL che era anche più di un aumento di 2 volte rispetto al basale.

Reazioni avverse In Pazienti pediatrici Aged 8 Years And Older With HeFH

In uno studio controllato da placebo in doppio cieco di 12 settimane di Livalo 1 mg 2 mg e 4 mg una volta al giorno in 82 pazienti pediatrici da 8 anni a 16 anni con HEFH e uno studio di etichetta aperta di 52 settimane in 85 pazienti pediatrici con HEFH, il profilo di sicurezza era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Livalo. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione ai farmaci.

Disturbi gastrointestinali: Disagio addominale Dolore addominale Dispepsia nausea

Disturbi generali: ASTENIA AFFACITÀ MALASE VIZIA DI MALISE

Disturbi epatobiliari: epatite ittero insufficienza epatica fatale e non fatale

Disturbi del sistema immunitario: Angiedema Myopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine

Disturbi del metabolismo e nutrizione: Aumento dei livelli di glucosio sierico a digiuno HbA1c

Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo: spasmi muscolari miopatia rabdomiolisi

Disturbi del sistema nervoso: Neuropatia periferica di ipoestesia. Ci sono stati rari segnalazioni di nuovi insorgenza o esacerbazione della miastenia grave, compresa la miastenia oculare e segnalazioni di recidiva quando è stata somministrata la stessa o una statina diversa. Rapporti rari di compromissione cognitiva (ad es. Confusione di compromissione della memoria dell'amnesia perdita di memoria) associati all'uso delle statine. La compromissione cognitiva era generalmente non meno e reversibile alla sospensione delle statine con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno a anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Disturbi psichiatrici: depressione dell'insonnia

Sistema riproduttivo e disturbi del seno: disfunzione erettile

Disturbi toracici e mediastinali respiratori: malattia polmonare interstiziale

Disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: Planus

Interazioni farmacologiche for Livalo

La tabella 2 include un elenco di farmaci che aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi quando somministrato in concomitanza con Livalo e istruzioni per prevenire o gestire le interazioni farmacologiche [vedi Avvertimenti e precauzioni Farmacologia clinica ].

Tabella 2: interazioni farmacologiche che aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi con Livalo

Avvertimenti per Livalo

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Livalo

Miopatia e rabdomiolisi

Livalo may cause myopathy (Dolore muscolare tenderness or weakness associated with elevated creatine kinase [CK]) E rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria E rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis in patients treated with statine Compreso Livalo.

Fattori di rischio per la miopatia

I fattori di rischio per la miopatia comprendono l'età di 65 anni o più non più controllati ipotiroidismo compromissione renale Concomitante uso concomitante di alcuni farmaci (comprese altre terapie per abbassare i lipidi) e un dosaggio di livalo più elevato [vedi Dosaggio e amministrazione Interazioni farmacologiche E Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Dosages of Livalo greater than 4 mg once daily were associated with an increased risk for severe myopathy in premarketing clinical studies. The maximum recommended dose of Livalo is 4 mg once daily.

Passi per prevenire o ridurre il rischio di miopatia e rabdomiolisi

Livalo is contraindicated in patients taking Ciclosporina E not recommended in patients taking Gemfibrozil [see Controindicazioni E Interazioni farmacologiche ]. There are Livalo dosage restrictions for patients taking eritromicina or rifampin [see Dosaggio e amministrazione ]. I seguenti farmaci se usati in concomitanza con Livalo possono anche aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi: dosaggi di modifica dei lipidi di niacina (> 1 grammi/giorno) fibrati e colchicina [vedi Interazioni farmacologiche ].

Interrompere il livalo se si verificano livelli CK marcatamente elevati o se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. I sintomi muscolari e le elevazioni CK possono risolvere se Livalo viene interrotto. Interrompere temporaneamente Livalo nei pazienti che hanno avuto una condizione acuta o grave ad alto rischio di sviluppare insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi (ad esempio sepsi; shock ; grave ipovolemia; Intervento chirurgico importante; trauma; gravi disturbi endocrini metabolici o elettroliti; o epilessia non controllata).

Informare i pazienti del rischio di miopatia e rabdomiolisi quando si avvia o aumentano il dosaggio di Livalo. Chiedere ai pazienti di segnalare prontamente qualsiasi dollanza o debolezza del dolore muscolare inspiegabile, in particolare se accompagnato da malessere o febbre.

Miopatia necrotizzante immuno-mediata

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) una miopatia autoimmune associata all'uso di statine, inclusi i rapporti di recidiva quando è stata somministrata la stessa o una diversa statina. L'imnm è caratterizzato da debolezza muscolare prossimale e dalla creatina chinasi sierica elevata che persistono nonostante l'interruzione del trattamento delle statine; Anticorpo positivo anti-HMG COA reduttasi; Biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante; e miglioramento con agenti immunosoppressivi. Potrebbero essere necessari ulteriori test neuromuscolari e sierologici. Potrebbe essere necessario un trattamento con agenti immunosoppressivi. Interrompere il livalo se si sospetta IMNM.

Disfunzione epatica

Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche con Livalo [vedi Reazioni avverse ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms E resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. There have been rare postmarketing reports of fatal E non-fatal hepatic failure in patients taking statine Compreso Livalo.

I pazienti che consumano quantità sostanziali di alcol e/o hanno una storia di malattie epatiche possono essere a rischio aumentato di lesioni epatiche.

Prendi in considerazione il test degli enzimi epatici prima dell'inizio di Livalo e quando clinicamente indicato in seguito. Livalo è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica acuta o cirrosi decompensata [vedi Controindicazioni ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms E/or hyperbilirubinemia or ittero si verifica prontamente interrompere Livalo.

Aumento dei livelli di glucosio sierico HbA1c e a digiuno

Sono stati riportati aumenti dei livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno con statine tra cui Livalo. Ottimizza le misure dello stile di vita, tra cui l'esercizio fisico regolare mantenendo un peso corporeo sano e fare scelte alimentari sane.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi mutag4enesi compromissione della fertilità

In uno studio di cancerogenicità di 92 settimane nei topi somministrati pitavastatina alla dose massima tollerata di 75 mg/kg/die con esposizioni massime sistemiche (AUC) 26 volte l'esposizione massima clinica a 4 mg al giorno c'era un'assenza di tumori correlati a farmaci.

In uno studio di cancerogenicità di 92 settimane nei ratti somministrati pitavastatina a 1 5 25 mg/kg/giorno per gavage orale si è verificato un aumento significativo dell'incidenza di tumori di cellule follicolari tiroidei a 25 mg/kg/giorno che rappresenta 295 volte esposizioni sistemiche umane basate sull'AUC al dose umana al giorno tiroideo.

In uno studio di carcinogenicità transgenico transgenico (TG Rash2) in cui agli animali è stato somministrato pitavastatina a 30 75 e 150 mg/kg/die da gavage orale non sono stati osservati tumori clinicamente significativi.

La pitavastatina non era mutagenica nel test di Ames con Salmonella typhimurium ed Escherichia coli con e senza attivazione metabolica il test del micronucleo a seguito di una singola somministrazione di topi e somministrazioni multiple nei ratti il ​​test di sintesi del DNA non programmato nei ratti e un test della persona in topi. Nel test di aberrazione cromosomica è stata osservata la clastogenicità alle dosi più alte che hanno anche suscitato alti livelli di citotossicità.

La pitavastatina non ha avuto effetti avversi sulla fertilità di ratto maschile e femminile a dosi orali rispettivamente di 10 e 30 mg/kg/giorno a esposizioni sistemiche 56 e 354 volte esposizione clinica a 4 mg al giorno in base all'AUC.

Il trattamento con pitavastatina nei conigli ha provocato la mortalità nei maschi e nelle femmine somministrate 1 mg/kg/die (esposizione clinica sistemica a 30 volte a 4 mg al giorno in base all'AUC) e maggiore durante uno studio di fertilità. Sebbene la causa della morte non fosse determinata i conigli avevano segni lordi di tossicità renale (imbiancati di reni) indicativi di possibile ischemia. Dosi più basse (15 volte esposizione sistemica umana) non hanno mostrato una tossicità significativa nei maschi e nelle femmine adulte. Tuttavia, la riduzione delle impianti ha aumentato il riassorbimento e sono state osservate una riduzione della vitalità dei feti.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Interrompere Livalo quando la gravidanza viene riconosciuta. In alternativa considerare le esigenze terapeutiche in corso del singolo paziente.

Livalo decreases synthesis of colesterolo E possibly other biologically active substances derived from colesterolo; therefore Livalo may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Farmacologia clinica ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process E the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

I dati disponibili provenienti da serie di casi e studi di coorte osservazionale prospettica e retrospettiva per decenni di utilizzo con le statine nelle donne in gravidanza non hanno identificato un rischio associato al farmaco di gravi malformazioni congenite. I dati pubblicati da studi di coorte osservazionale prospettica e retrospettiva con uso di statine nelle donne in gravidanza sono insufficienti per determinare se esiste un rischio associato al farmaco di aborto Dati ).

Negli studi sulla riproduzione degli animali non sono state osservate tossicità embrionale o malformazioni congenite nei ratti in gravidanza e i conigli somministrati per via orale pitavastatina durante il periodo di organogenesi a dosi che erano rispettivamente 22 e 4 volte l'esposizione umana al massimo dosaggio umano (MRHD) di 4 mg basato su AUC [vedi Dati ].

Il rischio di background stimato di principali difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Gli esiti avversi in gravidanza si verificano indipendentemente dalla salute della madre o dall'uso dei farmaci. Nella popolazione generale degli Stati Uniti il ​​rischio di background stimato di gravi difetti alla nascita e aborto in gravidanza clinicamente riconosciuta è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Dati

Dati umani

Uno studio di collegamento di coorte di Medicaid su 1152 donne in gravidanza esposta alle statine rispetto ai controlli 886996 non ha trovato un significativo effetto teratogenico dall'uso materno delle statine nel primo trimestre di gravidanza dopo l'adattamento per potenziali confondenti-compresa l'età materna diabete mellito ipertensione obesità E alcohol E tobacco use †using propensity score-based methods. The relative risk of congenital malformations between the group with statin use E the group with no statin use in the first trimester was 1.07 (95% confidence interval 0.85 to 1.37) after controlling for confounders particularly pre-existing diabete mellito. There were also no statistically significant increases in any of the organ-specific malformations assessed after accounting for confounders. In the majority of pregnancies statin treatment was initiated prior to pregnancy E was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified. Study limitations include reliance on physician coding to define the presence of a malformation lack of control for certain confounders such as body mass index use of prescription dispensing as verification for the use of a statin E lack of information on non-live births.

Dati sugli animali

Sono stati condotti studi di sviluppo embrione-fete di ratti in gravidanza somministrati 3 10 30 mg/kg/giorno di pitavastatina mediante gavage orale durante l'organogenesi (giorni di gestazione 7-17). Non sono stati osservati effetti avversi a 3 mg/kg/giorno di esposizioni sistemiche 22 volte esposizione sistemica umana a 4 mg/giorno in base all'AUC.

Studi di sviluppo dell'embrione-fetale sono stati condotti in conigli incinta somministrati 0,1 0,3 mg/kg/giorno di pitavastatina mediante gavage orale durante il periodo di organogenesi fetale (giorni di gestazione 6-18). La tossicità materna costituita da un peso corporeo ridotto e l'aborto è stata osservata in tutte le dosi testate (4 volte esposizione sistemica umana a 4 mg/giorno in base all'AUC).

In studi perinatali/postnatali in ratti in gravidanza somministrati dosi di pitavastatina orale di pitavastatina a 0,1 0,3 1 3 10 30 mg/kg/giorno dall'organogenesi attraverso lo svezzamento (Giorno della gestazione 17 a Lattamento al giorno 21). I gruppi di dose (NULL,1 mg/kg/giorno rappresentano circa 1 volta l'esposizione sistemica umana a 4 mg/giorno di dose in base all'AUC).

Studi sulla tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la pitavastatina attraversa la placenta nei ratti e si trova nei tessuti fetali a ≤36% delle concentrazioni plasmatiche materne a seguito di una singola dose di 1 mg/kg/die durante la gestazione (alla fine dell'organogenesi).

Lattazione

Riepilogo del rischio

There is no available information about the prescence of pitavastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including LIVALO decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

A causa del potenziale di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno basato sul meccanismo d'azione consiglia ai pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Livalo. [Vedere Utilizzare in popolazioni specifiche Farmacologia clinica ]

Uso pediatrico

Sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Livalo come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre l'elevato LDL-C nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni con HEFH. L'uso di Livalo per questa indicazione è supportato da uno studio controllato con placebo in doppio cieco di 12 settimane in 82 pazienti pediatrici da 8 a 16 anni con HEFH [vedi Studi clinici ] e uno studio di etichetta aperta di 52 settimane in 85 pazienti pediatrici con HEFH.

La sicurezza e l'efficacia di Livalo non sono state stabilite in pazienti pediatrici di età inferiore agli 8 anni con HEFH o in pazienti pediatrici con altri tipi di iperlipidemia (oltre a HEFH).

Uso geriatrico

Negli studi clinici controllati 1209 (43%) pazienti avevano 65 anni in più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell'efficacia tra questi pazienti e i pazienti più giovani.

L'età avanzata (≥65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia e la rabdomiolisi associata al livalico. La selezione della dose per un paziente geriatrico dovrebbe essere cauto risonando la maggiore frequenza di ridotta funzione renale e cardiaca epatica e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il rischio più elevato di miopatia. Monitorare i pazienti geriatrici che ricevono livalo per un aumentato rischio di miopatia [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Compromissione renale

La compromissione renale è un fattore di rischio per la miopatia e la rabdomiolisi. Monitorare tutti i pazienti con compromissione renale per lo sviluppo della miopatia. A causa del rischio di miopatia, è raccomandata una modifica del dosaggio di Livalo per pazienti con riduzione renale moderata e grave (tasso di filtrazione glomerulare stimato 30 € 59 ml/min/1,73 m² e 15 € 29 ml/min/1,73 m² rispettivamente) e l'emodializzazione della malattia renale. [Vedere Dosaggio e amministrazione Avvertimenti e precauzioni CLINICO FARMACOLOGIA ].

Compromissione epatica

Livalo is contraindicated in patients with active liver failure or decompensated cirrhosis [see Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni per overdose per Livalo

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Livalo. Contatta il controllo del veleno (1-800-222-1222) per le ultime raccomandazioni. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio a causa dell'elevato rapporto di legame delle proteine ​​di Livalo.

Controindicazioni per Livalo

Livalo is contraindicated in the following conditions:

• Uso concomitante di ciclosporina [vedi Interazioni farmacologiche ].
• Insufficienza epatica acuta o cirrosi decompensata [vedi Avvertimenti e precauzioni ].
• Ipersensibilità alla pitavastatina o ad eventuali eccipienti in Livalo. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluso l'angiedema, prurito e orticaria con Livalo [vedi Reazioni avverse ].

Farmacologia clinica for Livalo

Meccanismo d'azione

La pitavastatina è un inibitore del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi l'enzima che catalizza la conversione di HMG-CoA per mevalonate un passo di limitazione della velocità nella via biosintetica per il colesterolo. Di conseguenza, l'espressione dei recettori LDL seguita dall'assorbimento di LDL dal sangue al fegato viene accelerata e quindi il TC plasmatico diminuisce. L'inibizione sostenuta della sintesi del colesterolo nel fegato riduce anche i livelli di lipoproteine ​​a bassa densità.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di comparatore attivo a 4 vie a 4 vie randomizzato in doppio cieco con moxifloxacina in 174 partecipanti sani, Livalo non era associato a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTC o della frequenza cardiaca a dosi giornaliere fino a 16 mg (4 volte la dose massima raccomandata di 4 mg al giorno).

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di pitavastatina sono raggiunte circa 1 ora dopo la somministrazione orale. Sia CMAX che AUC0-INF sono aumentati in modo approssimativamente dose-proporzionale per dosi di livalo singole da 1 mg a 24 mg una volta al giorno. La biodisponibilità assoluta della soluzione orale di pitavastatina è del 51%. Il CMAX e l'AUC di pitavastatina non differivano dopo la somministrazione di droga sera o mattutina. In volontari sani che ricevevano 4 mg di pitavastatina la variazione percentuale rispetto al basale per LDL-C successivo il dosaggio della sera era leggermente maggiore di quella del dosaggio del mattino successivo. La pitavastatina fu assorbita nell'intestino tenue ma molto poco nel colon.

Effetto del cibo

La somministrazione di Livalo con un pasto ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi 50%) riduce il pitavastatina Cmax del 43%, ma non riduce significativamente la pitavastatina AUC.

Distribuzione

La pitavastatina è più del 99% delle proteine ​​legate nel plasma umano principalmente all'albumina e alla glicoproteina alfa 1-acido e il volume medio di distribuzione è di circa 148 L.

Eliminazione

Metabolismo

La via principale del metabolismo della pitavastatina è la glucuronidazione attraverso l'uridina epatica 5'-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) con successiva formazione di latino di pitavastatina. C'è solo metabolismo minimo da parte del sistema P450 del citocromo. La pitavastatina è marginalmente metabolizzata dal CYP2C9 e in misura minore dal CYP2C8. Il principale metabolita nel plasma umano è il latino che si forma tramite un coniugato di glucuronide di pitavastatina di tipo estere di UGTS (UGT1A3 e UGT2B7).

Escrezione

Una media del 15% della radioattività della dose di pitavastatina con etichetta singola somministrata per via orale è stata escreta nelle urine, mentre una media del 79% della dose è stata escreta nelle feci entro 7 giorni. L'emivita di eliminazione del plasma medio è di circa 12 ore.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

In uno studio farmacocinetico che ha confrontato i giovani volontari sani e geriatrici (≥65 anni) pitavastatina CMAX e AUC erano rispettivamente del 10 e del 30% nei pazienti geriatrici [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]

Pazienti pediatrici

Uno studio di 12 settimane su pazienti pediatrici da 8 a 16 anni trattati con pitavastatina 1 mg 2 mg e 4 mg somministrati una volta al giorno hanno mostrato un aumento dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche di pitavastatina a depressioni (per 2 mg e 4 mg) e 1 ora dopo la dose. È stato osservato un aumento dose-dipendente delle concentrazioni plasmatiche di lattone di pitavastatina alla depressione e 1 ora dopo la dose.

Pazienti maschi e femmine

In uno studio farmacocinetico che ha confrontato i volontari sani e le volontari femminili pitavastatina CMAX e AUC erano rispettivamente del 60 e del 54% nelle femmine.

Gruppi razziali o etnici

Negli studi farmacocinetici la pitavastatina CMAX e l'AUC erano rispettivamente di 21 e 5% in volontari sani neri o afroamericani rispetto a quelli dei volontari bianchi sani. Nel confronto farmacocinetico tra volontari bianchi e volontari giapponesi non ci sono state differenze significative in CMAX e AUC.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata (tasso di filtrazione glomerulare stimata di 30 € 59 ml/min/1,73 m²) e la malattia renale in fase finale che riceve l'emodialisi pitavastatina AUC0-INF è rispettivamente del 102% e dell'86% rispetto a quelle di volontari sani rispettivamente. I pazienti hanno ricevuto emodialisi immediatamente prima del dosaggio della pitavastatina e non hanno subito emodialisi durante lo studio farmacocinetico. I pazienti con emodialisi hanno un aumento del 33% e del 36% nella frazione media non legata della pitavastatina rispetto ai volontari sani e ai pazienti con compromissione renale moderata rispettivamente [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

In un altro studio farmacocinetico I pazienti con grave compromissione renale (tasso di filtrazione glomerulare stimato 15 € 29 ml/min/1,73 m²) non ricevevano emodialisi sono stati somministrati una singola dose di Livalo 4 mg. L'AUC0-INF e il CMAX erano rispettivamente del 36% e del 18% rispetto a quelli dei volontari sani. Per entrambi i pazienti con grave compromissione renale e volontari sani la percentuale media di pitavastatina a bordo proteina era di circa lo 0,6% [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

L'effetto di lieve compromissione renale sull'esposizione alla pitavastatina non è stato studiato.

Pazienti con compromissione epatica

La disposizione della pitavastatina è stata confrontata in volontari sani e pazienti con vari gradi di compromissione epatica. UN Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni ].

Studi sull'interazione farmacologica

Warfarin

La farmacodinamica allo stato stazionario (rapporto internazionale normalizzato [INR] e tempo di protrombina [PT]) e la farmacocinetica di Warfarin in volontari sani non sono state influenzate dalla co-amministrazione di Livalo 4 mg al giorno.

La tabella 3 presenta l'effetto dei farmaci amministrati in co -cofino sull'esposizione sistemica con pitavastatina:

Tabella 3: Effetto dei farmaci amministrati in co -cofino sull'esposizione sistemica con pitavastatina

Tabella 4: Effetto della somministrazione di co -pitè di pitavastatina sull'esposizione sistemica ad altri farmaci

Studi clinici

Iperlipidemia primaria negli adulti

Studio con atorvastatina (studio 301)

Effetti collaterali dello spray per il naso fluticasone

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a rEomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 817 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period E then were rEomized to a 12-week treatment with either Livalo or atorvastatin (Table 5). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of atorvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

I risultati dei lipidi sono mostrati nella Tabella 5. Per la variazione percentuale dal basale a endpoint in LDL-C livalo non era-inferno all'atorvastatina per i due confronti a coppie: Livalo 2 mg vs. atorvastatina 10 mg e livalo 4 mg vs. atorvastatina 20 mg. Le differenze di trattamento medio (IC 95%) erano rispettivamente 0% (-3% 3%) e 1% (-2% 4%).

Tabella 5: risposta lipidica per dose di livalo e atorvastatina in pazienti adulti con iperlipidemia primaria o dislipidemia mista nello studio 301 (variazione % media dal basale alla settimana 12)

Studio con la simvastatina (Studio 302)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a rEomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 843 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period E then were rEomized to a 12 week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 6). Non-inferiority of pitavastatin to a given dose of simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

I risultati dei lipidi sono mostrati nella Tabella 6. Per la variazione percentuale dal basale a endpoint in LDL-C livalo non era-inferiore a Simvastatina per i due confronti a coppie: Livalo 2 mg vs. Simvastatina 20 mg e Livalo 4 mg vs. Simvastatina 40 mg. Le differenze di trattamento medio (IC 95%) erano rispettivamente del 4% (1% 7%) e dell'1% (-2% 4%).

Tabella 6: risposta lipidica per dose di livalo e simvastatina in pazienti adulti con iperlipidemia primaria o dislipidemia mista nello studio 302 (variazione media dalla base alla settimana 12)

Studio con pravastatina in pazienti geriatrici (studio 306)

Livalo was compared with pravastatin sodium tablets (referred to as pravastatin) in a rEomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 942 geriatric patients (≥65 years) with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia. Patients entered a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period E then were rEomized to a once daily dose of Livalo or pravastatin for 12 weeks (Table 7). Non-inferiority of Livalo to a given dose of pravastatin was assumed if the lower bound of the 95% CI for the treatment difference was greater than -6% for the me n percent change in LDL-C.

I risultati dei lipidi sono mostrati nella Tabella 7. Livalo ha ridotto significativamente LDL-C rispetto alla pravastatina, come dimostrato dai seguenti confronti di dose a coppie: Livalo 1 mg vs. pravastatina 10 mg livalo 2 mg vs. pravastatina 20 mg e livalo 4 mg vs. pravastatina 40 mg. Le differenze di trattamento medio (IC al 95%) erano rispettivamente del 9% (6% 12%) (7% 13%) e del 10% (7% 13%).

Tabella 7: risposta lipidica per dose di livalo e pravastatina in pazienti geriatrici con iperlipidemia primaria o dislipidemia mista nello Studio 306 (variazione % media dal basale alla settimana 12)

Studio con simvastatina in pazienti con ≥2 fattori di rischio per la malattia coronarica (Studio 304)

Livalo was compared with simvastatin tablets (referred to as simvastatin) in a rEomized multicenter double-blind double-dummy active-controlled non-inferiority study of 351 adult patients with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia with ≥2 risk factors for coronary heart disease. After a 6- to 8-week wash-out/dietary lead-in period patients were rEomized to a 12-week treatment with either Livalo or simvastatin (Table 8). Non-inferiority of Livalo to simvastatin was considered to be demonstrated if the lower bound of the 95% CI for the mean treatment difference was greater than -6% for the mean percent change in LDL-C.

I risultati dei lipidi sono mostrati nella Tabella 8. Livalo 4 mg era non-inferno a Simvastatin 40 mg per la variazione percentuale dalla linea di base a endpoint in LDL-C. La differenza di trattamento medio (IC al 95%) era dello 0% (-2% 3%).

Tabella 8: risposta lipidica per dose di livalo e simvastatina in pazienti adulti con iperlipidemia primaria o dislipidemia mista con ≥2 fattori di rischio per la malattia coronarica nello studio 304 (variazione media dalla base alla settimana 12)

Studio con atorvastatina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (Studio 305)

Livalo was compared with atorvastatin calcium tablets (referred to as atorvastatin) in a rEomized multicenter double-blind double-dummy parallel group active-controlled non-inferiority study of 410 adult patients with Diabete di tipo 2 Mellito e dislipidemia mista. I pazienti sono entrati in un periodo di washout/piombo dietetico da 6 a 8 settimane e sono stati randomizzati a una dose un tempo giornaliera di livalo o atorvastatina per 12 settimane. La non-inferiorità di Livalo è stata considerata dimostrata se il limite inferiore dell'IC al 95% per la differenza di trattamento medio era superiore al -6% per la variazione percentuale media di LDL-C.

I risultati dei lipidi sono mostrati nella Tabella 9. La differenza di trattamento (IC 95%) per la variazione percentuale di LDL-C rispetto al basale era del -2% (-6,2% 1,5%). I due gruppi di trattamento non erano statisticamente diversi su LDL-C. Tuttavia, il limite inferiore dell'IC è stato leggermente superato dal limite di non inferiorità del -6%. Lo studio non è riuscito a dimostrare che Livalo non era significativamente diverso dall'atorvastatina nell'abbassamento di LDL-C nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e dislipidemia mista.

Tabella 9: risposta lipidica per dose di livalo e atorvastatina in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e dislipidemia mista nello studio 305 (variazione media media dalla linea di base alla settimana 12)

Le differenze di trattamento nell'efficacia nella variazione di LDL-C dal basale tra i controlli Livalo e attivi (cioè atorvastatina simvastatina o pravastatina) negli studi controllati attivo descritti sopra sono riassunte nella Figura 1.

Figura 1: differenza di trattamento nella variazione percentuale media adeguata in LDL-C tra Livalo e comparatore (atorvastatina simvastatina o pravastatina)

NL = limite di non-inferiorità.

Hefh nei pazienti pediatrici

In a double-blind placebo-controlled 12-week trial 82 pediatric patients (36 boys and 46 girls) 8 to 16 years of age with genetically confirmed HeFH fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ≥190 mg/dL or LDL-C ≥160 mg/dL with an additional cardiovascular risk factor (male gender a family history of premature CV disease presence of low HDL ( <45 mg/dL) or high TG (> 150 mg/dl) Presenza di elevata lipoproteina (A) (> 75 nmol/L) Presenza di diabete mellito di tipo 2 o presenza di ipertensione) sono state randomizzate a Livalo 1 mg 2 mg e 4 mg. La LDL-C media al basale era di 235 mg/dL (intervallo da 160,5 mg/dL a 441mg/dl). UN

Livalo significantly reduced plasma LDL-C non-hdl-c Tc E Apo-b compared to placebo. The reductions in LDL-C Apo-b Tc E non-hdl-c were dose dependent. There was no statistically significant improvement in HDL-C or Tg at any Livalo dose. See the lipid results in Table 10.

Tabella 10: risposta lipidica in pazienti pediatrici con HEFH (variazione % media dal basale alla settimana 12)

Informazioni sul paziente per Livalo

Miopatia e rabdomiolisi

Consiglia ai pazienti che Livalo può causare miopatia e rabdomiolisi. Informare i pazienti che il rischio viene aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci e dovrebbero discutere di tutti i farmaci sia da prescrizione che da banco con il proprio operatore sanitario. Istruire i pazienti a segnalare prontamente qualsiasi doverenza o debolezza del dolore muscolare inspiegabile, in particolare se accompagnato da malessere o febbre [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Disfunzione epatica

Informare i pazienti che Livalo può causare aumenti degli enzimi epatici e possibilmente insufficienza epatica. Consiglia ai pazienti di segnalare prontamente l'anoressia dell'affaticamento destra a disagio addominale Urina scura o l'ittero [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Aumento dei livelli di glucosio sierico HbA1c e a digiuno

Informare i pazienti che aumentano i livelli di glucosio sierico di HbA1c e a digiuno possono verificarsi con Livalo. Incoraggia i pazienti a ottimizzare le misure di stile di vita, tra cui l'esercizio fisico regolare mantenendo un peso corporeo sano e fare scelte alimentari sane [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Gravidanza

Consiglia ai pazienti in gravidanza e ai pazienti che rimangono incinta del potenziale rischio per un feto. Consiglia ai pazienti di informare il proprio operatore sanitario di una gravidanza nota o sospetta per discutere se Livalo debba essere sospeso [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Lattazione

Consiglia ai pazienti che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Livalo [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].